2019年、抗菌薬のセファゾリンが原薬の異物混入等の理由から一時製造中止となり、供給不足が医療現場に大きな混乱をもたらした。これにより、原薬供給が海外の特定国とメーカーに集中している現状では、いったん不測の事態が生じれば医療現場に必須の薬剤が供給不能になる、という問題点が明らかになった。新型コロナウイルス感染症（COVID-19）においても、流行初期のマスク不足やワクチン確保の局面において、医薬品の国内生産の重要性が改めて注目されている。　厚生労働省はセファゾリン供給不足の事態を受け、「医療用医薬品の安定確保策に関する関係者会議」を立ち上げ、1）供給不安の予防、2）供給不安への早期対応、3）実際に供給不安に陥ったときの対応という側面から、対応策を検討してきた。　2021年1月、AMRアライアンス・ジャパン「抗菌薬の安定供給に向けたフォーラム」 が行われ、関係者会議の座長を務める清田 浩氏が「抗菌薬の安定供給について」と題した発表を行った。冒頭に清田氏は「公衆衛生は国防である」と訴え、国として一定のコストを割いたうえで取り組んでいくべき問題だと強調した。そして、2020年のあいだに関係者会議が議論し、まとめた活動として、安定確保にとくに配慮を要する「キードラッグ」の選定と国内生産への援助・備蓄についての提言、キードラッグの薬価維持、不採算抗菌薬の薬価引き上げ要望を紹介した。　続いて、厚生労働省の林 俊宏氏が関係者会議の提言を受けた政府側の具体的な取り組み予定を紹介。1）供給不安の予防として、製造工程の把握、製造の複数ソース化、薬価上の処理（不採算品目の薬価引き上げと基礎的医薬品の薬価維持）、2）供給不安への早期対応として、薬品安定供給に関するチェックリスト作成とメーカー各社による自己評価、供給不安事案の報告態勢の整備、3）供給不安に陥ったときの対応として、増産・出荷調整、迅速な承認審査、安定確保スキームの整備を行っていくことを紹介した。

　アストラゼネカ社は、2021年2月8日、第III相ADAURA試験の探索的解析の良好な結果から、オシメルチニブ、（商品名：タグリッソ）が、EGFR遺伝子変異陽性（EGFRm）非小細胞肺がん（NSCLC）患者において、術後補助化学療法歴の有無、また疾患のステージにかかわらず、無病生存期間（DFS）を延長することが示されたと発表した。これは、昨年発表された術後補助療法におけるオシメルチニブの主要評価項目であるDFSの顕著な延長という結果をさらに支持するものとしている。同試験の結果は、国際肺癌学会（IASLC）が主催する2020年世界肺癌学会（WCLC）（2021年1月開催）で発表された。　全症例を対象としたこの探索的解析において、オシメルチニブによる術後補助療法は、術後補助化学療法歴のある患者では再発または死亡リスクを84%減少させ（HR：0.16、95%CI：0.10〜0.26）、術後補助化学療法歴のない患者では77%減少させた（HR：0.23、95%CI：0.13〜0.40）。なおDFSの延長の有用性は各ステージで同程度であった。　さらに、ADAURA試験で実施された患者報告アウトカムに関する探索的事後解析では、オシメルチニブの投与を受けた患者の生活の質は維持されており、オシメルチニブ投与群とプラセボ投与群とでは身体的または精神的健康度に関して臨床的に意義のある差はなかったことが示された。　オシメルチニブの安全性と忍容性はこれまでの試験と一致しており、治験担当医師評価によるGrade3以上の有害事象発生率は、オシメルチニブ投与群で20%、プラセボ投与群で13%であった。

　ブリストル マイヤーズ スクイブは、2021年2月8日、第III相CheckMate-274試験の結果を発表。本試験において、ニボルマブ（商品名：オプジーボ）は、切除後の高リスク筋層浸潤性尿路上皮がんの全無作為化患者およびPD-L1 1%以上の患者のサブグループを対象に、術後補助療法として、有意に無病生存期間（DFS）を改善し、本試験の2つの主要評価項目の両方を達成した。　CheckMate-274試験は、筋層浸潤性尿路上皮がんの術後補助段階において免疫療法薬を評価した初めての肯定的な結果を示した第III相試験。全無作為化患者における無病生存期間中央値は、プラセボ群の10.9カ月に対し、ニボルマブ群で21.0カ月で、再発リスクを30%低減した（ハザード比[HR]0.70、98.31% 信頼区間[CI]：0.54〜0.89、p＜0.001）。PD-L1 1%以上の患者におけるDFS中央値はニボルマブ群未達、プラセボ群10.8カ月であった（HR：0.53、98.87% CI：0.34〜0.84、p＜0.001）。これらのデータは、バーチャルで開催される米国臨床腫瘍学会泌尿器がんシンポジウムにおいて、発表された。　全無作為化患者における非尿路上皮無再発生存期間（NUTRFS）中央値は、ニボルマブ群で24.6カ月、プラセボ群で13.7カ月であった。（HR 0.72、95% CI：0.58 - 0.89）。PD-L1 1%以上の患者におけるNUTRFS中央値は、ニボルマブ群で未達、プラセボ群で10.9カ月であった（HR 0.54、95% CI：0.38 - 0.77）。　ニボルマブの安全性プロファイルは、これまでに固形がんの試験で報告されたものと一貫していた。治療関連有害事象（TRAE）の発現率は、ニボルマブ群で77.5%、プラセボ群で55.5%であり、Grade3～4のTRAEの発現率は、それぞれ17.9%および7.2%であった。

　高齢者の認知症を予防することは、公衆衛生上の重要な課題である。認知症の予測因子を早期に発見し、是正することは重要であるが、定期的に収集された医療データに基づく認知症の予測因子は、すべて明らかになっているわけではない。京都大学の中奥 由里子氏らは、定期的に収集したレセプトデータを用いて、認知症診断の潜在的な予測因子を調査した。International Journal of Environmental Research and Public Health誌2021年1月13日号の報告。　新潟県の75歳以上の高齢者を対象に、2012年（ベースライン）と2016年（フォローアップ）のレセプトデータを用いて、レトロスペクティブコホート研究を実施した。年齢、性別、診断、処方箋などのベースライン特性に関するデータを収集し、その後の新規認知症診断の潜在的な予測因子との関係を調査するため、多変量ロジスティック回帰モデルを用いた。　主な結果は以下のとおり。・ベースライン時に、認知症と診断されていなかった高齢者22万6,738人をフォローアップした。・認知症と診断された高齢者は、2万6,092人であった。・交絡因子で調整した後、その後の認知症診断と有意な関連が認められた因子は、以下のとおりであった。　●脳血管疾患（オッズ比[OR]：1.15、95％信頼区間[CI]：1.11～1.18）　●うつ病（OR：1.38、95％CI：1.31～1.44）　●抗精神病薬の使用（OR：1.40、95％CI：1.31～1.49）　●催眠鎮静薬の使用（OR：1.17、95％CI：1.11～1.24）　著者らは「定期的に収集したレセプトデータを分析したところ、うつ病、抗精神病薬の使用、催眠鎮静薬の使用、脳血管疾患などの精神神経症状が、新規認知症診断の予測因子であることが明らかとなった」としている。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の入院患者において、アジスロマイシンによる治療は生存期間および臨床転帰（侵襲的人工呼吸器装着または死亡）を改善しなかったことが、無作為化非盲検対照プラットフォーム試験「RECOVERY試験」の結果、明らかとなった。英国・オックスフォード大学のPeter W. Horby氏ら「RECOVERY試験」共同研究グループが報告した。アジスロマイシンは免疫調節作用を有していることから、COVID-19に対する治療として提案されてきたが、これまでの無作為化試験では、COVID-19の治療におけるマクロライド系抗菌薬の臨床的有益性は示されていなかった。結果を踏まえて著者は、「COVID-19入院患者に対するアジスロマイシンの使用は、明らかに抗菌薬の適応である患者に制限されるべきである」とまとめている。Lancet誌オンライン版2021年2月2日号掲載の報告。通常治療単独群とアジスロマイシン併用群で28日死亡率などを比較　RECOVERY（Randomised Evaluation of COVID-19 Therapy）試験は、英国の病院176施設で進行中の無作為化非盲検対照アダプティブプラットフォーム比較試験である。研究グループは、適格基準を満たし同意が得られたCOVID-19入院患者を、通常治療群または通常治療＋アジスロマイシン（500mg 1日1回経口/静脈投与）群（以下、アジスロマイシン群）のいずれかに、ウェブシステムを用いて2対1の割合で無作為に割り付けた。投与は、10日間または退院まで（あるいはRECOVERY試験の他の治療群に割り付けられるまで）行われた。　主要評価項目は、intention-to-treat集団における無作為化から28日間の全死因死亡率であった。なお、患者と各病院の医療スタッフは治療の割り付けに関して盲検化されていないが、本試験に関わる他のすべての関係者は、臨床転帰に関するデータについて盲検化された。28日死亡率、生存退院までの期間、28日以内の生存退院率に有意差なし　2020年4月7日～11月27日に、RECOVERY試験の登録患者1万6,442例中、9,433例（57％）が適格基準を満たし、7,763例がアジスロマイシン群および通常治療群に無作為に割り付けられた（それぞれ2,582例および5,181例）。患者の平均（±SD）年齢は65.3±15.7歳で、約3分の1（2,944例、38％）が女性であった。　全体で無作為化から28日以内に、アジスロマイシン群で561例（22％）、通常治療群で1,162例（22％）が死亡した（率比：0.97、95％信頼区間[CI]：0.87～1.07、p＝0.50）。生存退院までの期間中央値は、アジスロマイシン群10日（IQR：5～＞28）、通常治療群11日（IQR：5～＞28）で、28日以内の生存退院率はアジスロマイシン群69％（1,788/2,582例）、通常治療群68％（3,525/5,181例）で（率比：1.04、95％CI：0.98～1.10、p＝0.19）、いずれも両群間で有意差は確認されなかった。　ベースラインで侵襲的人工呼吸管理を受けていない患者で、侵襲的人工呼吸管理または死亡に至った割合も有意差はなかった（リスク比：0.95、95％CI：0.87～1.03、p＝0.24）。　なお、著者は、本無作為化試験は非盲検試験であり、ウイルス量や炎症の程度、非マクロライド系抗菌薬の使用などに関する情報、ならびに放射線学的または生理学的な転帰に関する情報が不明であることを研究の限界として挙げている。

　米国の中高年層において、郡レベルの経済的繁栄の相対的増加と、心血管死亡率のわずかだが相対的減少とは有意に関連していることが示された。米国・ペンシルベニア大学のSameed Ahmed M. Khatana氏らが、2010～17年の死亡率に関する後ろ向き研究で明らかにした。米国における非高齢成人の心血管死亡率は、過去10年間でその低下が停滞しており、一部の集団では増加している。この背景には所得格差の拡大があると考えられているが、心血管死亡率と景気動向が関連するかどうかはこれまで不明であった。JAMA誌2021年2月2日号掲載の報告。米国約3,000郡の経済的繁栄と心血管死亡率の変化との関連を解析　研究グループは、米国の3,123郡における経済的繁栄の7つの指標の変化と、40～64歳の居住者における郡レベルの心血管死亡率との関連を、後ろ向きに解析した。　経済的繁栄の変化は、米国国勢調査局のAmerican Community Survey 5-Year EstimateおよびBusiness Patternsデータセットから抽出した7つの経済活動の指標から成るDistressed Communities Indexに基づき、ベースライン期間を2007～11年、追跡調査期間を2012～16年として2期間の絶対変化を算出。各指標の絶対変化のスケール（0～100）で郡をランク付けし、これらランクの平均を算出して各郡の経済的繁栄の変化を決定した。平均ランクが高いほど、繁栄度の増大が大きい、または繁栄度の減少が小さいことを示す（範囲：5～92、平均±SD：50±14）。　主要評価項目は、年齢調整心血管死亡率の平均年間変化率（APC）で、一般化線形混合効果モデルを用いて経済的繁栄の変化とAPCの変化との関連を推定した。経済的繁栄の変化が最低三分位の郡は、心血管死亡率に変化なし　対象とした郡における2010年の40～64歳の居住者は1億266万852人（女性51％）で、このうち、2010～17年に97万9,228人の心血管死亡が報告されていた。　経済的繁栄の変化が最低三分位の郡では、2010～17年の年齢調整心血管死亡率に有意な変化は確認されなかった（10万人当たりの死亡［平均±SD］：114.1±47.9～116.1±52.7、APC：0.2％［95％信頼区間[CI]：－0.3～0.7］）。一方、経済的繁栄の変化が中間三分位（10万人当たりの死亡：104.7±38.8～101.9±41.5、APC：－0.4％［95％CI：－0.8～－0.1］）および最高三分位（10万人当たりの死亡：100.0±37.9～95.1±39.1、APC：－0.5％［95％CI：－0.9～－0.1］）の郡では死亡が有意に減少した。　ベースラインの経済的繁栄と人口統計学的および医療関連変数を調整すると、経済的繁栄の変化の平均ランク10ポイント上昇は、40～64歳の年間心血管死亡率の0.4％（95％CI：0.2～0.6）低下と有意に関連していた。

　不織布マスク（サージカルマスク）の上から布マスクを着用することで密着度が高まり、新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染の予防により効果的である可能性が実験で示された。米国疾病予防管理センター（CDC）が2021年2月10日に発表した。　不織布マスクや布マスクはN95マスクと比較すると密着性が低く、マスクの端、とくに左右両端から空気が漏れる可能性 がある。そこでCDCではシミュレーション実験により、不織布マスクの効果を改善するための2つの方法を評価した。1つは上から布マスクを重ねることで、もう1つはひもに結び目、タックを作る（余分な素材を顔の近くに折込んで平らにする）ことによる密着度の向上である。咳をした場合の状況をシミュレーションし、発生者と曝露者の各組合せが評価された。　シミュレーションには、エラストマー製ヘッドフォーム（発生者と曝露者）が使用され、発生者側のマウスピースから発生されたエアロゾル（＜10μm [SARS-CoV-2の感染に最も重要であると考えられるサイズ]）に対する効果が評価された。各手法について、15分間×3回の実験が行われた。　結び目等のない不織布マスクだけを着用した場合、シミュレートされた咳からの粒子の42.0％を遮断し（標準偏差[SD]：6.70）、布製マスクだけでは44.3％を遮断した（SD：14.0）のに対し、不織布マスクの上に布製マスクを重ねた場合（二重マスク）は92.5％を遮断した（SD：1.9）。　また、発生者が二重マスクをした場合、不織布マスクに結び目等を作り密着度を高めた場合に、マスクをしていない曝露者の累積曝露量は両者がマスクをしていない場合と比較してそれぞれ82.2％（SD：0.16）および62.9％（SD：0.08）削減された。　逆に発生者がマスクをしておらず、曝露者が二重マスクをした場合、不織布マスクに結び目等を作り密着度を高めた場合には、曝露者の累積曝露量はそれぞれ83.0％（SD：0.15）および64.5％（SD：0.03）削減された。　発生者と曝露者の両者が、二重マスクをした場合、不織布マスクに結び目等を作りマスクの密着度を高めた場合には、曝露者の累積曝露量はそれぞれ96.4％（SD：0.02）および95.9％（SD：0.02）削減された。　CDCでは今回の結果について、実験室レベルの検討であること等の限界に触れたうえで、マスク自体の性能にかかわらず、その密着性を高めることで効率が上昇する可能性があるとしている。布の上に布、不織布マスクの上に不織布マスク、または布の上に不織布マスクなど、マスクの他の組み合わせについては検討されていないことについても指摘している。　また、小さな子どもや髭のある男性などには一般化できない可能性もあり、一部の着用者では呼吸を妨げたり、周辺視野を妨害したりする可能性があるため、注意が必要であるとしている。

第58回　COVID-19パンデミック下の肺がん診療ステートメント：日本肺癌学会出演：千葉大学医学部付属病院 腫瘍内科　滝口 裕一氏日本肺癌学会は肺がん診療を担う医療者に向けてCOVID-19パンデミックにおける肺がんの診療指針を示す「COVID-19パンデミックにおける肺癌診療：Expert Opinion」を作成。作成委員長である滝口裕一氏に同ステートメントの目的、内容、活用方法について聞いた。参考日本肺癌学会「COVID-19パンデミックにおける肺癌診療：Expert Opinion」

【第39回】映える学会パワポの作り方！ 「ビジーなスライドで申し訳ありません」と断りを入れながら、学会会場の後ろの観衆にまったく読めないほどビジーなスライドを提示しているレジデントの皆さんに朗報！ この本を読めば、あらら、あなたのパワーポイントスライドがスッキリ！『レジデントのためのスライドのポイント―伝えるためのプレゼンスキル』梶原 浩太郎/著.　東京図書.　2020年学会などのパワポのスライドを作る際、令和の時代、さすがに明朝体で作り上げるレジデントはいないと思いますが、文字の大きさや背景の色など、最低限必要な礼儀というものがありまして。この本は、そういうパワポのノウハウに加え、話し方などのテクニックまで、レジデントが一度は当たるであろう硬い壁が氷解する本に仕上がっています。「自分のパソコンではちゃんと表示されていたのに、本番で文字がなんかズレてるぅ！！」現象、学会発表あるあるですよね。フォントにこだわりすぎて、自分のパソコンでしか表示できない有料フォントにしたせいで、本番では細～い明朝体で表示される醜態。ああッ！思い出したくない！（なにがあった）スライドを作るのが上手な人は大概、発表も洗練されていて上手です。私は学会発表のとき、基本的にポインターを使わない派なんですが、使うにしても、猫が飛びつくほど動かさない。大事です。一点集中、“全集中”のポインターですな！ 私は臨床医を15年もやってきて、今では若手医師に「へいへいkansasiiのiが1つ少ないYO！」なんて茶々を入れるくらいの存在になってしまいましたが、今度どこかから講演を依頼されたら、この本を読み込んで、素敵でナイスなスライドを作ってやろうと思います。聞くところによると、某先生はパワポすら作らずに1時間くらい話せるらしいです。そこまで行ってしまうと、もはや “無刀”の領域ですので、凡人にはマネできないですが。『レジデントのためのスライドのポイント―伝えるためのプレゼンスキル』梶原 浩太郎 /著出版社名東京図書定価本体2,800円+税サイズA5判刊行年2020年

レポーター紹介2021年1月15日～17日にかけてASCO-GI2021が行われた。例年、サンフランシスコで行われているシンポジウムであったが、今年は新型コロナウイルスの影響でvirtual開催となった。総論的にはPractice changingな発表はなかったものの、ASCO2020やESMO2020で発表された重要データのfollow upがなされ、evidenceがさらに補強されたように感じた。食道がん2020年は食道がんにとってpractice changingなデータが発表された年であった。1つはStage II/IIIに対する術前治療としてのCisplatin+5-FU (CF)+radiation、その後のadjuvantとしてのnivolumabの有効性を証明したCheckMate-577試験である。ASCO-GI 2021 においては、nivolumabによるadjuvantがQoLの低下を招かないことが示された（abstract#167）。Stage II/III食道がんに対する術前治療として欧米ではCF+radiationによる術前化学放射線治療が標準的であるのに対し、本邦においてはCFが標準治療である。しかし奏効率は40%と術前補助化学療法としては物足りない数字であり、すでに先鋭的な施設ではdocetaxelを加えた3剤療法であるDCFを、いわばcommunity standardとして用いている現状がある。Stage II/III食道がんに対する術前治療として果たしてDCFはCFよりも優れた治療なのか、またCF+radiationはどうなのか？という食道がんを診ている医療関係者が持つclinical questionに結論を出すべく行われてきたのが「JCOG 1109(NExT)試験」である。主要評価項目の解析は2023年に予定されているが、今回のASCO-GIでは安全性部分だけが先んじて報告された（abstract#162）。2012年12月～2018年7月に、601例が無作為化された（CF/DCF/CF-RT；199/202/200）。対象患者589例のうち、546例が手術を受けた（185/183/178）。CF-RTを受けた患者のリンパ節摘出数の中央値は、CFを受けた患者よりも有意に低く（49 vs.58、 p＜0.0001）、DCFを受けた患者におけるgrade2の周術期合併症の発生率は、CFを受けた患者よりも低いという結果であった（44.8% vs.56.2%、p＝0.036）。DCFおよびCF-RTを受けた患者の再手術および院内死亡の発生率はCFを受けた患者と差がなかったものの、CF-RTを受けた患者におけるグレード2の乳糜胸の発生率は、CFを受けた患者よりも高いという結果であった（5.1% vs.1.1%、ｐ＝0.032）。上述のようにstage II/III食道がんに対する術前治療として、本邦でstandardと言い切れないCF-RTを行ってnivolumabを投与するCheckMate-577をただちに日常診療に外挿すべきか、はたまたDCFを使用して良いものか、大変に混沌とした状況であり、JCOG1109試験で決着がつくことを期待したい。昨年発表されたもう一つの最重要な試験として、切除不能進行再発食道がんの1次治療としてFPに対するpembrolizumabの上乗せ効果を証明したKEYNOTE-590試験がある。今回のASCO-GIでCF+pembrolizumab群がCF群と比較して差がなかったというQoLデータが報告された（abstract#168）が、前述のabstract#167同様にpembrolizumabによる治療効果や毒性はQoLの違いには反映されなかったという結果であった。本邦における1日も早い1st lineでの承認が待たれる。現在2次治療として使用可能なnivolumabについてはATTRACTION-03試験（abstract#204）や前相試験であるATTRACTION-01試験(abstract#207)のそれぞれ3年、5年のfollow up dataが報告され、過去に報告された胃がん同様に奏効例で長期生存が得られることが示された。またATTRACTION-01試験における5年の無増悪生存割合が6.8%という驚くべき数字が報告され、いわゆるtail plateauが実証された形となった。このラインに対する注目される新たな治療開発としては2次治療におけるcamrelizumab（抗PD-1抗体）/apatinib（VEGFR-2を含むmulti kinase inhibitor）phase II試験を取り上げたい（abstract#215）。1次治療に不応となった食道扁平上皮がん46例に対して主要評価項目をORRとして治験治療が行われた。評価対象となった30例のORRは43.3％、median PFSは 4.07ヵ月（95％CI、3.75-NA）、3、6、9ヵ月時点での生存割合は82.2％、67.6％、61.5％であった。ICI+αが現在のトレンドであるが、1st lineからICIが使用可能な状況となる今後の開発の行方に注目が集まる。胃がん今年のASCO-GIの目玉の一つが、FGFR2bに対する抗体であるbemarituzumabの有効性を探索したphaseII試験（FIGHT）である（abstract#160）。学会前にすでにpositive resultとのプレスリリースがなされておりその結果に注目が集まっていた。FIGHT試験では、FGFR2b陽性の切除不能な局所進行性転移性胃もしくは胃食道接合部がん155例を、bemarituzumab+mFOLFOX6とplacebo+mFOLFOX6に無作為に割り付けた。主要評価項目はPFSであった。結果、bemarituzumab群はplacebo群と比較して、PFSを有意に延長することが示された（9.5ヵ月［ 95%CI：7.3～12.9］ vs.7.4ヵ月［95% CI：5.8～8.4］、HR：0.68［95% CI：0.44～1.04、p=0.0727］)。副次的評価項目であるORRは47% vs.37%であった。またOSについてはNR (95% CI：13.8～NR)vs. 12.9ヵ月(95% CI：9.1～15.0)であり、 p=0.0268、HR0.58 (95%CI：0.35-0.95)とbemarituzumab群で統計学的に有意に良好であったことは、過去の胃がんのphaseII試験を振り返ってみても特筆すべきである。またFGFR2bの免疫染色での強さ（IHC intensity）とbemarituzumabの治療効果が相関することも示された。注意すべき有害事象としては角膜障害と胃炎が報告された。以上のように期待の持てる結果であるが、ICIが1st lineの標準治療となる今後の開発をどうするか。さらには胃がんにおいてphaseIIで有望であった薬剤の多くがphaseIIIで成功できなかった過去がある。FGFR2bによる患者選択のassayとしてIHCが良さそうに見える結果ではあるが個人的には同じくligandを有する受容体型チロシンキナーゼであるMETに対する開発を思い出してしまう。今後の動向に注目したい。胃がんにとっても2020年は重要なデータ報告が相次いだ1年であった。特に1st lineからのICI使用を決定づけるCheckMate-648試験の結果は重要であり、胃がんに対するICI治療開発は多剤との併用にて加熱していくであろう。こういう状況下、nivolumab単剤での大規模なバイオマーカー探索を行ったJACCRO GC-08(DELIVER)試験の価値は日に日に大きくなっている。今回、本試験の目玉であるmicrobiomeに関するデータの一部が公表された（abstract#161）。training cohortおよびvalidation cohortにでは、それぞれ200例中188例、301例中257例で大規模なメタゲノム解析および臨床データが利用可能であった。nivolumab治療を行いnon-PDであった症例ではPDであった症例と比較して、より多様なmicrobiomeが観察された。今回の解析ではKEGG pathwayにて上皮細胞の細菌浸潤がnivolumabの臨床転帰（初回評価でのPD）と関連していることが示され（training cohort［p=0.057］、validation cohort［p=0.014］）、探索的解析により、両コホートにおいて、OdoribacterおよびVeillonellaがNivoに対する腫瘍反応と関連していることが示された。本試験では血液検体の採取も行われており、胃がんに対するnivolumabのバイオマーカーが今後の解析でより詳細に解明されることが期待される。ICIの開発は化学療法との併用から、分子標的薬や他のICI製剤などへの併用へと興味が移っている。LEAP005試験はpembrolizumabとmulti-tyrosine kinase inhibitorであるlenvatinibとの併用を複数のがん種コホートで検討したphase II試験である。胃がんコホートでは少なくとも2種類の前治療歴を有する症例が適格であった。ORRを主要評価項目としてlenvatinib 20mg 1日1回投与とpembrolizumab 200mg Q3W投与を、最大35サイクル（約2年間）投与するスケジュールで行われた。31例が登録され1例のCRを含む奏効例は3例でありORRは10％（95％CI：2～26）でDCRは48％（95％CI：30～67）であった。PFS中央値は2.5ヵ月（95％CI：1.8～4.2）。OS中央値は5.9ヵ月（95％CI：2.6～8.7）であった。28例（90％）に治療関連AEが発生し、そのうち13例（42％）にグレード3～5のAEが発生した。このpembrolizumab-lenvatinibの併用はLEAP試験として胃がんを含めさまざまながん種で展開されていく予定である。今年のASCO-GI2021で最も個人的に物議を醸しているのがstage III胃がんに対する術後補助化学療法としてのdocetaxel+S-1（DS） vs.S-1を検証したJACCRO-GC07試験のupdate報告である（abstract#159）。本試験は中間解析にてdocetaxel+S-1がS-1に対する優越性が証明できたため有効中止となっていた（Yoshida K et al. J Clin Oncol. 2019;37:1296-1304.）。その結果、DSはstage III胃がんに対する標準治療と位置付けられている。今回は試験計画通り最終登録後3年経過した時点でのRFS（relapse free survival）の解析を行ったものである。Stage III全体での解析では3年RFSにおいてDS群の67.7％がS-1群の57.4％を有意に上回った（HR：0.715、95％CI：0.587～0.871、p＝0.0008）。3y年OSにおいてもDS群が77.7％、S-1群が71.2％（HR：0.742、95％CI：0.596～0.925、p＝0.0076）であった。興味深いのはここからである。Stage IIIA, IIIB, IIICの3年RFSでサブグループ解析を行ったところ、Stage IIIAおよびIIICは全体集団を反映し有意にDSが勝る結果であり無再発生存曲線も一貫して開いていたが、Stage IIIBではDS群とS-1群では3年時点のRFSでこそわずかにDSが高く見えるが（66.14% vs. 61.61%）、見た目の生存曲線がほぼ重なるという現象がみられ（HR：0.881、95%CI：0.629～1.234、p=0.46）、さらにOSでは逆転したかのように見える (3年RFS：73.09% vs.77.23%、HR：0.988、95%CI：0.68～1.434、p=0.95)。サブグループ解析であり、これがDSの優越性を否定するものではないが、現時点でこの現象に対する合理的な説明はなされておらず、さらなる研究が必要である。大腸がん抗VEGF抗体や抗EGFR抗体の登場により、飛躍的に生存期間が延長した大腸がんであるが、これら薬剤の登場から10年が経過し、大きく治療体系が変わるほどの治療法の登場はないものの後方ラインの充実によって少しずつ生存期間を伸ばしてきた。こうした中、2020年大腸がんで発表されたpractice changingなデータといえばKEYNOTE-177であろう（Andre T, et al. N Engl J Med. 2020;383:2207-2218.）。未治療のMSI-H大腸がんに対するpembrolizumabが標準的な化学療法よりも有意にPFSを延長しQoLを維持することが報告され、本邦でも承認を待っている状況である。今年のASCOでは追加解析としてPFS2（無作為化から次の治療ラインでの進行または死因のいずれかに該当するまでの時間）のデータが報告された（abstract#6）。32.4ヵ月（24.0～48.3ヵ月）の追跡期間にてPFS2はpembrolizumabのほうが長い傾向にあることが示された（中央値未到達 vs.23.5ヵ月［HR 0.63；95％CI：0.45～0.88］）。本試験は化学療法群のIIT症例のうち59%が後治療としてICIを受けている（crossover）が、ICIを1st lineで使用することの意義が改めて示された。MSI-Hに対するICI治療として注目されるのが、nivolumabと抗CTLA-4抗体ipilimumabの併用療法である。非ランダム化マルチコホートphaseII試験であるCheckMate142の1st line cohortにおいて、nivolumab（3mg/kg）Q2W＋low dose ipilimumab（1mg/kg）Q6Wというスケジュールでの高い治療効果（ORR 69%、24ヵ月PFS 74%、24ヵ月OS 79%）が報告されてきた。今回そのupdateとしてさまざまなサブグループでの治療成績が報告された（abstract#58）。KEYNOTE-177試験のサブグループ解析においてpembrolizumabはKRAS mutation、PS-1を苦手とする結果であったが、nivolumab+low dose ipilimumabではそのような傾向は見られなかった。どういった対象で最もこの併用療法のbenefitがあるのかが明らかになれば、今後のICI単剤もしくは併用の使い分けにおいて重要である。胃がんの項でも触れたLEAP005試験の大腸がんコホートのデータも報告された（abstract#94）。2次治療に不応となったMSS大腸がん32例がpembrolizumab-lenvatinibによる治療を受けた（年齢中央値56歳［範囲36～77歳］、男性81％、3L 91％）。初回投与からデータカットオフ（2020年4月10日）までの追跡中央値は10.6ヵ月（範囲5.9～13.1）。主要評価項目であるORRは22%（95%CI：9～40）、DCRは47%(95%CI：29～65)であった。中央値で見るとPFS、OSは2.3ヵ月（95%CI：2.0～5.2）、7.5ヵ月（95%CI：3.9～NR）であったがDuration of responseは中央値未到達であり、いったん奏効すればその効果は長期持続する傾向がうかがえた。これまであまり有望なICI治療がなかったMSS大腸がんであるが、すでにICIが承認されているLEAP005胃がんコホートと比較しても期待の持てるデータに思えた。以上、数ある今年の発表の中から、小生の独断と偏見で選んだ注目演題をレポートした。2020年ASCOやESMOでも感じたが、virtual meetingは日本にいながらにしてon timeで情報が得られるメリットがある一方で、日常診療と並行して参加しなければならないというデメリットがある。こうしたvirtual meetingがnew normalなのかもしれないが、旧人類的な小生は従来のように海外に長期出張して参加するという、日常とは空間的、時間的に隔離された条件で新しい情報に没頭するという環境を懐かしく思うし、そもそも学会とはそういうものであるべきだと考えている。ワクチン摂取によって集団免疫が獲得され、コロナが収束し、皆さんとrealにお会いして自由にdiscussionできるようになる日が1日でも早く来ることを願ってやまない。それまで元気でいましょうね！

新型コロナウイルス感染症に対する最初のワクチン承認は2月12日に厚生労働省の薬事・食品衛生審議会（薬食審）医薬品第二部会で審議されることが決まり、ここでの承認は確実とみられている。ところが同じ厚労省薬食審医薬品第二部会は昨年12月21日の審議で富士フイルム富山化学が有する抗インフルエンザ薬ファビピラビル（商品名：アビガン）の新型コロナに対する適応拡大について承認を見送った。実はこの一件、今でもネットでは話題となっており、一部には「富士フイルム富山化学が厚労省の天下りを受け入れないから、嫌がらせをされた」などという見当違いな陰謀論まで展開されている。また、そこまでひどくはないものの、中には医療従事者が必ずしも科学的とは言えない見地から、今回の承認先送りを批判しているケースも見受けられる。承認先送りにはなんの矛盾もないそもそもアビガンの適応拡大に関する承認先送りに関しては、厚労省から記者向けに「薬食審で単盲検試験という設定が結果に与えた影響について議論され、現時点で得られたデータから有効性を明確に判断することは困難との結論になった」旨が説明されている。加えて承認不可ではなく、富士フイルム側が中国、ロシア以外での製造販売ライセンスを供与しているインドの製薬大手ドクター・レディーズ・ラボラトリーズがアメリカやクウェートで実施しているプラセボ対照の二重盲検試験の結果を待って判断する方針を示している。ただ、この直後に富士フイルム側が単盲検試験という設定について、一部の報道機関の取材に「審査機関に提示して合意を得たもの」とコメントしたことが、「お役所の手続きに従ったのになぜ？」というあらぬ憶測を呼んだとみられる。ちなみにここで言う審査機関とは、製薬企業が新薬の製造承認を申請した際に提出したデータの1次的審査をする厚労省所管の独立行政法人「医薬品医療機器総合機構（PMDA）」のことである。PMDAは製薬企業が新薬候補の動物実験やヒトでの臨床試験を行う際の法令への適合や科学的妥当性などを助言する事前相談業務も行っているのは周知のこと。今回のような緊急性の高い医薬品では、製薬企業はほぼ確実にPMDAに事前相談するはずであり、富士フイルム側の「合意を得たもの」というコメントも事前相談でのことを指すと思われる。ただ、これまで分かっている断片的な情報から判断したとしても、事前相談でPMDAが単盲検試験での臨床試験実施に同意していたことと、今回の承認先送りは何ら矛盾しない。まず、事前相談に当たって富士フイルム側は国内外も含めた臨床試験計画の全貌、つまり国内で単盲検試験、アメリカ、クウェートで二重盲検試験を実施することはPMDAに説明していたはずである。そう考えると、国内の単盲検試験はあくまで海外で二重盲検試験を行うという「保険」がついてのPMDAの「同意」であったことは想像に難くない。そもそも多くの医療従事者がご存じのように、歴史的に日本は新薬候補の臨床試験環境が良好とは言えない。たとえば、アメリカは医療保険が民間保険中心で一部には無保険者もいるため、臨床試験参加で治療機会を得ようとする人もいる。この結果、臨床試験実施の最大の難関である患者確保が従来から比較的容易である。しかし、国民皆保険制度の中で、有病者は安価に最善の治療を行われるのが当たり前の日本では、従来から実質無治療のプラセボ投与の可能性がある二重盲検試験は容易に実行できなかったのが実状だ。そして今回の新型コロナは致死率2％とはいえ死ぬ感染症。昨年来、タレントの志村 けんさんや岡江 久美子さんがこの感染症で命を落としたニュースに多くの人が接している。臨床試験環境が良くないベースの上に、死ぬかもしれない感染症という明確なイメージが流布されている中で、無治療に当たってしまうかもしれないプラセボ対照の二重盲検試験では感染者は参加をかなり尻込みしてしまうはずである。一方で中等症から数時間で一気に重症化することがある新型コロナの特性を考えると、二重盲検試験では医師もが試験参加に躊躇する可能性もある。これは臨床試験参加中の患者で急速な重症化が起きた場合、医師は最短で最適な対処法を模索しなければならず、急変する患者を目の前に関係各方面に連絡を取り、対象患者の試験脱落とキーブレイクを要請する手間暇が必要になるからだ。さらに生活習慣病などと違って、いつどこで患者が発生するかわからない感染症では、臨床試験の実施そのもののハードルがもともと高い。さらに世界的に見ると感染者が少ないという日本の現状は公衆衛生上好ましいことだが、この感染症に対する臨床試験環境としては好ましくないという皮肉な現実もある。いずれにせよ緊急性も踏まえ、日本で円滑な臨床試験を実施するためには単盲検試験という設定は致し方なかったと考えるのが順当だ。こうしたことなどを考えると、富士フイルム富山化学もPMDAも日本国内では単盲検試験という、とりあえず走り出しやすいスキームで先行し、そこで極めて良好な結果が得られた場合はその段階で、そうでなかった場合は二重盲検試験の結果を待って薬食審が適切に判断してくれるだろうという腹積もりがあったと思われる。臨床試験での気になるバイアスさてそこで行われた臨床試験だが、新型コロナウイルスのPCR検査で陽性となり、重篤ではないが胸部画像での肺病変（いわゆる肺炎）や37.5℃以上の発熱がある20～74歳までの入院患者156人が対象となった。患者全員に標準的な肺炎治療を行いながら2群に分け、一方にアビガン、もう一方にプラセボをそれぞれ追加投与した。主要評価項目は「症状（体温、酸素飽和度、胸部画像所見）の軽快かつPCR検査で陰性化するまでの期間」、副次評価項目は「有害事象」と「7段階スケールによる患者状態推移」である。主要評価項目はより具体的には▽体温の改善（37.4℃以下）▽酸素飽和度の改善（96％以上）▽胸部画像所見が最悪の状態から改善、の3条件が満たされた症例で1回目のPCR検査を実施し、そこからさらに48時間後に2回目のPCR検査を実施して2回とも陰性だった患者だけを選び出し、アビガンあるいはプラセボの投与開始から1回目のPCR検査陰性までの期間を比較するというものだ。この結果は論文では公表されていないが、富士フイルム側が公表したプレスリリースでは主要評価項目はアビガン投与群で11.9日、プラセボ投与群では14.7日となり、調整後ハザード比（HR）は1.593 (95％信頼区間[CI]：1.024～2.479、p=0.0136) となり、アビガン投与群で有意に症状を改善する可能性が示された。きわめておおざっぱな言い方をすれば、アビガン群で症状改善までの期間が3日弱短縮したわけだが、単盲検試験である前提で気になるのがPCR検査前の3条件のうちの「胸部画像所見判定」である。論文未発表のため画像判定の際、画像診断の評価を主目的とする臨床試験のように評価者2人以上での判定を突き合わせているかは定かではない。ただ、この感染症に対する労力、緊急性、医療現場のマンパワーの現状などを考えると、シンプルな主治医判定になっている可能性が十分考えられる。となると、わずか3日弱の差にこの「バイアス」が含まれているという非常に微妙な結果になる。この結果を前提に、催奇形性という重大な副作用の可能性が指摘されていることも加味すると、薬食審の委員が承認に慎重になってしまうのは不自然ではなく、むしろ当然とさえいえるだろう。承認を海外試験に託して良いものかそして薬食審で承認先送りにした際に結果を待つとされていた二重盲検試験のうち、クウェートでの試験結果の一部を1月27日、ドクター・レディーズ・ラボラトリーズがニュースリリースで公表している。試験は中等症から重症で入院中の新型コロナ患者353人を対象に症状改善までの時間を評価したが、アビガンを投与されたグループとプラセボを投与されたグループでは統計学的有意差が認められなかったとのこと。ただ、参加患者をよりリスクの低い（おそらく中等症）患者181人のみに絞って解析すると、アビガンを投与されたグループではプラセボを投与されたグループに比べて退院までの期間が3日短縮したという。もっとも一般的にエンドポイントの設定で「退院」はバイアスが入る余地があるソフトエンドポイントに分類されるため、これまた何とも微妙な結果となっている。残るはアメリカでの二重盲検試験だが、同試験が軽症から中等症者を対象に症状改善や入院・ICU入りリスクの軽減を評価する目的で行っているというと聞くと、正直ややため息が出てしまう。何でもかんでも難癖をつけるつもりはないのだが、新型コロナの軽症者はほぼ無治療でも回復するのが常識と言われている中で、この設定が妥当と言えるのか、そしてはたまたこの設定で劇的な効果は示せるのか、との疑念がわいてくる。いずれにせよ、何とも悩ましい「メード・イン・ジャパン・メディスン」なのである。

　双極性障害（BD）患者の最大40％は、最初にうつ病と診断されており、情緒不安定は両疾患で共通して認められる。しかし、認知的再評価による感情調節の違いが、BDとうつ病を鑑別するのに役立つかは、よくわかっていない。オーストラリア・シドニー大学のSabina Rai氏らは、寛解期BD患者とうつ病患者の感情調節について、調査を行った。Bipolar Disorders誌オンライン版2020年12月25日号の報告。　年齢、性別、うつ病重症度をマッチさせた寛解期BD患者38例、寛解期うつ病患者33例、健康対照者37例を対象に、fMRIスキャン中の感情調節認知再評価タスクを調査した。対象者には、画像の再評価（Think条件）、ネガティブな画像を受動的に見る（Watch条件）、ニュートラルな画像を受動的に見る（Neutral条件）のいずれかを行い、その影響を評価した。感情調節に特有の神経回路における再評価（Think条件vs.Watch条件）および反応性評価（Watch条件vs.Neutral条件）についてグループ間での違いを調査するため、放射化分析、結合性解析を用いた。　主な結果は以下のとおり。・グループとは無関係に、Watch条件では、Think条件およびNeutral条件と比較し、最もネガティブに評価した。また、Neutral条件と比較し、Think条件では、よりネガティブな評価であった。・とくに、BD患者では、うつ病患者と比較し、再評価における前帯状皮質膝下部（sgACC）活性の低下が認められたが、反応性評価においては、sgACC活性がより大きかった。・うつ病患者では、BD患者と比較し、反応性評価において右扁桃体の活性がより大きかった。・タスク関連の連結性は、グループ間で差は認められなかった。　著者らは「寛解期BD患者およびうつ病患者は、感情的な情報を処理および調整するうえで、異なる脳領域と関与していることが示唆された。これらの違いは、両疾患を鑑別し、BDの根底にある病態生理への新たな洞察を検討するうえで役立つ可能性がある」としている。

　ホルモン受容体（HR）陽性の男性乳がん患者において、標準的内分泌療法によるエストラジオール値の変化は不明である。今回、ドイツ・Kliniken Essen-MitteのMattea Reinisch氏らが第II相無作為化試験で調べたところ、アロマターゼ阻害薬（AI）またはタモキシフェンにゴナドトロピン放出ホルモンアナログ（GnRHa）を併用した群では、エストラジオール値が持続的に低下することが示された。JAMA Oncology誌オンライン版2021年2月4日号に掲載。　本研究の対象は、ドイツ国内のブレストユニット24施設から2012年10月～2017年5月に組み入れられたHR陽性乳がんの男性患者56例で、タモキシフェン単独、タモキシフェン＋GnRHa、AI＋GnRHaの3群に無作為に割り付けた。主要評価項目はベースラインから3ヵ月後のエストラジオール値の変化、副次評価項目は6ヵ月後のエストラジオール値の変化と、他の内分泌パラメータ、有害事象、性機能、生活の質の3ヵ月および6ヵ月後の変化とした。　主な結果は以下のとおり。・男性患者（年齢中央値：61.5歳、範囲：37～83歳）56例中52例が治療を開始し、3例（各群1例）が早期に治療中止した。50例が主要評価項目について評価可能であった。・3ヵ月後のエストラジオール値の中央値は、タモキシフェン群では67％増加（＋17.0 ng/L）、タモキシフェン＋GnRHa群では85％減少（－23.0ng/L）、AI＋GnRHa群では 72％減少（－18.5ng/L）がみられた（p＜0.001）。・6ヵ月後のエストラジオール値の中央値は、タモキシフェン群では41％増加（＋12 ng/L）、タモキシフェン＋GnRHa群では61％減少（－19.5ng/L）、AI＋GnRHa群では64％減少（－17.0ng/L）がみられた（p＜0.001）。

　中国で、冠動脈疾患に対するスタチン使用が臨床ガイドラインで強く推奨され始めた翌年以降に、スタチンの効果を検証するとして実施された不必要な（redundant）無作為化比較試験は2,000件超で、これら試験の被験者で対照群に割り付けられ、スタチンを服用しなかった被験者で発生した主要有害心イベント（MACE）は3,000例以上で、うち死亡が約600例だった。米国・ジョンズ・ホプキンズ大学のYuanxi Jia氏らが、2019年までに発表された冠動脈疾患に対するスタチンの無作為化比較試験を再調査し、明らかにした。不必要な臨床試験は資源を浪費し、とくにプラセボ対照試験の設定では、効果的な治療が受けられない患者に害を及ぼす可能性がある。科学出版物の最大の生産国となっている中国本土での臨床試験については、その必要性が深刻な課題になっていることが懸念されていた。今回の結果を踏まえて著者は、「患者を保護するため不必要な臨床試験を改める早急な改革が必要だ」とまとめている。BMJ誌2021年2月2日号掲載の報告。ガイドライン推奨後2008年以降の試験について検証　研究グループは、中国本土で冠動脈疾患患者を対象に行われたスタチンを評価する不必要な臨床試験を特定し、それらの試験でスタチン治療が行われなかった患者が経験した過剰なMACE発生件数を推定するため断面調査を行った。　2019年12月までの文献データベースを検索し、中国本土で冠動脈疾患の患者を対象に行った、スタチンとプラセボまたは無治療を比較した2,577件の無作為化試験について分析を行った。被験者総数は25万810例で、冠動脈疾患の種別は問わなかった。　「不必要な臨床試験」の定義は、スタチン使用が臨床ガイドラインで強く推奨され始めた翌年2008年以降に、臨床試験が継続中または開始された試験とした。　主要アウトカムは、不必要な臨床試験の被験者で対照群に割り付けられ、スタチン治療を受けられなかったことにより発生した過剰なMACEの発生数、すなわちスタチンを服用していれば回避可能だった過剰なMACEの発生数だった。　また、スタチンの効果の統計的有意性が示された時点を確認するため、累積メタ解析も実施した。回避可能だったMACEは3,470例、死亡は559例　2008～19年に発表された「不必要な臨床試験」は2,045件で、対照群の被験者総数は10万1,486例、スタチン非投与は2万4,638人年だった。　報告された過剰なMACEは、3,470例（95％信頼区間[CI]：3,230～3,619）だった。　内訳をみると、死亡559例（95％CI：506～612）、心筋梗塞の新規発症または再発973例（897～1,052）、脳卒中161例（132～190）、血行再建術83例（58～105）、心不全398例（352～448）、狭心症の再発または悪化1,197例（1,110～1,282）、およびその他のMACEが99例（69～129）だった。

　新型コロナウイルスのワクチン接種が世界中で始まり、接種者は1億人を突破した。2月下旬より医療者を対象に接種が始まる日本でも、さまざまな新型コロナワクチンに関する情報が次々と飛び込んできており、そんななかで医師のワクチンに対する心境に変化はあるのだろうかー。　今回、医師の接種希望に関する心境の変化やその理由を探るため、昨年10月に会員医師へ行った新型コロナワクチン接種に関するアンケートの回答者1,027人に対し、2回目のアンケートを実施した［1月27日（木）～2月3日（水）］。980人から回答を得た結果より、医師のワクチン接種希望者は1回目のアンケートでは61.2％だったのが、2回目では82％に増加したことが明らかになった。　本アンケートでは30代以上の医師（勤務医、開業医問わず）を対象とし、新型コロナワクチン接種希望の有無や現状での懸念点などについて調査。集計結果を年代や病床数、診療科で比較した。また、今回のアンケートでは新型コロナ患者の対応有無で接種希望に違いがあるのかも比較するため、Q1では新型コロナ患者の対応状況を確認した。ワクチン接種希望の本音と建前　ワクチン接種の希望について質問（「Q2：ワクチンを接種したいとお考えですか？」）したところ、82％（799人）の医師が「はい」と回答。10月時点のアンケートと比較して、各年齢や各診療科で希望者が増加していた。とくに糖尿病・代謝・内分泌内科（46％→75％）、救急科（36％→79％）、脳神経外科（44％→81％）での伸びが顕著であり、主な理由として「接種に伴う問題が少しずつ明らかになってきた（50代、救急科）」「若干の有害事象はあるが大きな問題でないこと（50代、糖尿病・代謝・内分泌内科）」「ワクチンの効果が見え始めているので接種しようと考えを改めた（50代、脳神経外科）」など、安全性に関する情報が入手できるようになってきた影響が大きいようだ。一方で、「医療従事者が接種しなければ誰も接種しないと思う（30代、内科）」「医療従事者は仕方ない（60代、脳神経外科）」など、職務上やむを得ないというコメントもみられた。新型コロナ患者の対応有無で接種希望に差　さらに、新型コロナ対応医師（510人）の接種希望者が86％（440人）であったのに対し、未対応医師（470人）では76％（359人）と、対応状況によって接種意向に10％の差がみられた。　このほか、アンケート結果ではワクチンを希望しない医師に対し「どのような状況になったら接種したいか」を、10月と比べて心境に変化のあった医師に対し「その理由はなにか」を尋ね、回答を得た。アンケート結果の詳細は以下のページに掲載中。「新型コロナワクチン接種に対する1月時点の意向をお聞かせください」

　新型コロナに対する治療の一環として自然感染から回復した患者血漿を投与する療法が試みられている。これと同様の治療法はS蛋白の種々なる領域に対するMonoclonal抗体治療である（本誌論評-1326参照）。しかしながら、Monoclonal抗体製剤は高価であり世界のすべての地域で簡単に施行できる方法ではなく、費用対効果の面から安価な回復期血漿療法（一種のPolyclonal抗体療法）が多くの国で試みられている。　患者の回復期に得られた血漿を新たな患者に輸血する方法はエボラ出血熱、SARS、MERS、鳥インフルエンザなど種々の感染症において施行されてきた。新型コロナにあっても、ニューヨーク州Andrew Cuomo知事は回復期血漿を新たな感染者に投与することを表明した（2020年3月24日）。これを受け、米国FDAは回復期血漿の緊急使用を承認した。米国における動向を受け本邦の厚生労働省も回復期血漿投与を保険適用外治療として承認した。　非盲検化観察研究では回復期血漿投与を有効とする報告が多いが（Shen C, et al. JAMA. 2020;323:1582-1589.、Liu STH, et al. Nat Med. 2020;26:1708-1713. ）、RCTによる検討結果は本法の臨床的効果を必ずしも肯定するものではなかった。インド39施設におけるRCT（PLACID trial、中等症の患者が対象、対照群：229人、血漿投与群：235人、輸血：ランダム化時と24時間後の2回に分けて200mLずつ投与）では、輸血後7日以内のウイルス陰性化率は血漿投与群で有意に高く臨床所見も改善することが示された（Agarwal A, et al. BMJ 2020;371:m3939.）。しかしながら、経過観察中の中和抗体価、種々の炎症マーカー（LDH、CRP、D-dimer、Ferritin）、28日以内の重症化率、死亡率は両群間で有意差を認めず、回復期血漿投与の臨床的効果は非常に限られたものであることが示唆された。アルゼンチンの12施設で施行されたRCT（PlasmAr trial、肺炎を認めた中等症患者が対象、対照群：105人、血漿投与群：228人、輸血：IgG抗体価が800倍以上のものを500mL、症状発現後8日以内）では、血中のウイルスに対するIgG抗体価は輸血後2日目において血漿投与群で有意に高値であったものの、それ以降では対照群との間で有意差を認めなかった（Simonovich VA, et al. N Engl J Med. 2020 Nov 24. [Epub ahead of print]）。輸血30日後の臨床所見、死亡率は両群で差がなく、血漿投与の臨床的に意義ある効果は確認されなかった。一方、PlasmAr trialと同様にアルゼンチンで施行された入院高齢者を対象とした別のRCT（75歳以上、あるいは、65～74歳で危険因子としての併存症を少なくとも1つ有する高齢者を対象、対照群：80人、血漿投与群：80人、輸血：症状発現より3日以内）では、回復期血漿投与が呼吸不全への進展（SpO2：93％以下 or RR：30/min以上）を阻止したと報告された。しかしながら、Life-threating state（ARDS、MOF、死亡など）への進行は、対照群と血漿投与群で有意差を認めなかった。以上のように、回復期血漿治療を有効とも無効ともいえない状況が続いていたが、各試験における解析対象者数が少なかったことが回復期血漿治療に関する是非の判断を困難にした要因の一つであった。　以上の問題を解決するため、2021年1月13日、米国Mayo Clinic主導で施行された多数例（PCR確定、18歳以上の入院患者3,082人）を対象とした観察研究の結果が報告された（Joyner MJ, et al. N Engl J Med. 2021 Jan 13. [Epub ahead of print]）。この観察研究では、S蛋白に対する特異的IgG抗体価がウイルスに対する中和抗体価と比例するものと仮定し、輸血したIgG抗体価をもとにLow titer群（n＝561）、Middle titer群（n＝2,006）、High titer群（n＝515）の3群に分類してS蛋白を標的としたPolyclonal IgG抗体の効果が解析された。重要な知見として、輸血後30日以内の死亡率は、Low titer群に比べHigh titer群で有意に低く、その効果は機械呼吸を導入されていなかった比較的重症度の低い症例で顕著であったことが示された。さらに、早期に輸血した対象（診断後3日以内）の生命予後は、遅く輸血した対象（診断後4日以上）に比べて有意によかった。Mayo Clinicの治験結果は、回復期血漿治療はできる限り早く感染初期の比較的軽症の時点で導入すべきもので、かつ、S蛋白に対するIgG抗体価が高い血漿を輸血すべきであることを示唆している。Mayo Clinicの試験結果は、回復期血漿治療の本質が生体内ウイルス量の制御であることを考えると十分に納得いくものであり、回復期血漿治療の臨床的有効性を確実に示したものと評価できる。　回復期血漿治療において今後注意しなければならない問題は、ウイルスの変貌（遺伝子変異）である。武漢原株に始まり、2020年春から秋ごろまではD614G変異株（S蛋白の614部位のアミノ酸がアスパラギン酸［D］からグリシン［G］に置換）が世界に流布するウイルスの主体を占めていた。それ故、現状の回復期血漿はD614G変異株のS蛋白に対するPolyclonal抗体を保有する血漿だと考えなければならない。2020年12月以降、英国、南アフリカ、ブラジルにおいてD614G株からさらに変異したN501Y変異株（S蛋白の501部位がアスパラギン［N］からチロシン［Y］に変異）が世界の多くの地域で検出されるようになった（Kirby T. Lancet Respir Med. 2021;9:e20-e21.）。N501Y株に関する正式名称は、英国株：B.1.1.7、南アフリカ株：B.1.351、ブラジル株：P.1である。これら3種類のN501Y変異株は互いに独立したウイルスであり、各地域でD614G株から独自に進化を遂げたものである。これら3種類のN501Y変異株にあって、南アフリカ株、ブラジル株のS蛋白における変異は相同性が高く、“免疫回避変異”を有することが判明している（Ho D, et al. Res Sq. 2021 Jan 29. [Epub ahead of print]）。すなわち、南アフリカ株、ブラジル株に対しては、D614G株に罹患した人から集積した回復期血漿のウイルス予防効果が低く、今後は、流行しているウイルス株に対応した血漿を集積していく必要がある。この点は、種々のMonoclonal抗体製剤、現行のワクチンに関しても同様に成立する内容であり、ウイルス制御を目的とする各治療分野にあって新たな変異株を標的とした治療法の確立を目指す必要がある。　2020年の夏、オランダ、デンマークのミンク農場で人からミンクへの感染、ミンクから人への逆感染が発生した（214例）。コロナはほぼすべての哺乳動物に感染し（Lam SD, et al. Sci Rep. 2020;10:16471.）、他の哺乳動物から人へ逆感染する場合には予測できない遺伝子変異を有している可能性がある。それ故、人類の中でのウイルス変異に加え他の哺乳動物内での変異についても細心の注意を払う必要があることを付け加えておきたい。

　径が3mm以下の冠動脈小血管に対するDCBとDESの成績を比較した、all-comerの無作為化非劣性試験であるBASKET-SMALL 2において、3年の長期成績が報告された。本試験では、1年でのDCBのDESに対する非劣性がすでに報告されている。　対象患者はDCB群382症例とDES群376症例であり、今回の解析では、3年間のMACE（心臓死、心筋梗塞、TVR）を主要評価項目としている。DAPT期間は、ACS症例では両群とも12ヵ月、非ACS症例ではDCB群で1ヵ月、DES群で6ヵ月が推奨された。DCB群の5％で、ベイルアウトのステント留置が必要であった。　MACE（15％、HR＝0.99、p＝0.95）、心臓死（5％ vs.4％、HR＝1.29、p＝0.49）、心筋梗塞（6％、HR＝0.82、p＝0.52）、TVR（9％、HR＝0.95、p＝0.83）のいずれにおいても、DCB群とDES群の群間に差を認めなかった。ステント血栓症、major bleedingにも有意差を認めなかった。DESとしてTaxus ElementとXienceが用いられているが、DCBとXienceの成績にも差はなさそうである。すなわち、3年の長期にわたって、DESと同等のDCBの成績が示されたことになる。　本試験の結果から判断すると、3mm以下の冠動脈小血管に対しては、DCBとDESは同等、あるいはステントレスである（体内留置異物がない）こととDAPT期間を短くできることを加味すれば、DESよりもDCBが優れているようにも思われる。ただし、ステントを必要としない良好な拡張が得られることが必要である。もう一つ、血管の開存・虚血の解除という点で、必ずしもDCBとDESが同等とは限らないことに注意が必要である。3mm以下の小血管では再狭窄が必ずしもTVRにつながらない可能性が、3mm以上の血管よりも大きいであろう。このことは理解したうえで、「径が3mm以下の冠動脈小血管」に対しては、DESと同等のDCBの有用性・安全性が確認された結果といえる。

第20回　痛み診療のコツ・治療編（2）神経ブロック・その3前回は、トリガーポイント（TP）ブロックに焦点を当てて解説しました。今回は、自律神経ブロックとしてよく知られる星状神経節ブロックについて説明したいと思います。星状神経節ブロックとは上部交感神経節（C3の高さ）、中部交感神経節（C6の高さ）、下部交感神経節（C7の高さ）が連鎖していますが、そのうち下部神経節と上胸部交感神経節が融合して星のような形態を呈しており、これを星状神経節と呼んでいます（図1）。これら一連の交感神経幹は、頭部、頸部、上肢を支配しています。画像を拡大する（1）星状神経節ブロックの適応疾患交感神経幹の支配領域から考慮して、片頭痛、群発頭痛、筋緊張性頭痛、不定型顔面痛、肩凝り、頸椎神経根症、帯状疱疹痛および帯状疱疹後神経痛などの頭頸部の疼痛疾患が適応になります。疼痛疾患ではありませんが、顔面神経麻痺、突発性難聴、多汗症なども適応になります。Burger病、Raynaud病、凍傷、塞栓などの上肢の循環不全に伴う痛みや、肩関節周囲炎、急性および慢性血栓性静脈炎、血栓性浮腫、術後リンパ性浮腫などの炎症・浮腫に伴う痛みなども適応になります。また、交感神経節ブロックですので、反射性交感神経萎縮症、カウザルギー、幻肢痛、断端痛も適応とされています。その他、アレルギー性鼻炎や喘息にも有効性が認められます。（2）星状神経節ブロックの実際患者さんに仰臥位を取ってもらいます。ブロックベッドであれば、頭部の部分を下げますが、通常のベッドであれば肩の下に薄い枕を入れて、首をやや伸展し、ごく軽く顎を前方に突き出していただきます。胸鎖関節より2.5cm上方、正中線より1.5cm外側を刺入点とします（図2）。使用する針は、2.5cm25Gを用います。星状神経節へのアプローチには、傍気管的接近法、前方的接近法及び後方的接近法があります。傍気管的接近法は、わかりやすく施行しやすいので、よく用いられます。具体的には、左手の示指と中指で総頸動脈を外側に引き寄せ、針を皮膚に直角に、総頸動脈と気管との間を通過するように刺入します。針先が第7頸椎横突起にぶつかったら、0.5cmほど引き戻し、吸引テストを十分に施行したうえで1％メピバカイン5mL注入します（図3）。画像を拡大する画像を拡大する（3）星状神経節ブロックの効果判定Horner症候群の発現でブロック効果がわかります。すなわち、眼球結膜の充血と流涙瞳孔縮小眼瞼下垂と眼裂狭小顔面や上肢の温感顔面や上肢の発汗減少鼻閉などが見られれば、ブロック効果が判定できます。（4）合併症気胸、胸痛　呼吸困難血管内注入による局所麻酔薬中毒でけいれんが生じる。クモ膜下腔注入による呼吸困難上喉頭神経麻痺による嗄声、嚥下困難、呼吸困難上腕神経叢麻痺喘息発作硬膜外ブロックなどが見られることがあります。そのため、少なくとも10分間は仰臥位を保ち、枕により頭部を高くします。少なくとも1時間は飲食を禁止します。両側ブロックは、同時には禁忌です。以上、星状神経節ブロックを取り上げ、その意義、適応、使用される薬物、合併症などについて述べました。痛みを有する患者さんに接しておられる先生方に少しでもお役に立てれば幸いです。次回は、知覚神経と交感神経を同時にブロックする、代表的で応用範囲の広い硬膜外ブロックについて解説します。1）花岡一雄監修. 疼痛コントロールのABC　日本医師会雑誌. 1998;S1042）花岡一雄他、ペインクリニック実践ハンドブック　南江堂　1994；10-15

三百六十一の段　魔の10分を制する第3波のコロナ感染者数はピークを過ぎたとはいえ、すんなり下がってくれません。まだまだ油断大敵のようです。先週は、飲食店経営の患者さんからも苦しい状況を聞かされました。なにしろ客が来ないので、昼の弁当販売が主体だそうです。でも、売れるのは300円台の安いものばかり。儲けが出ないので経営が苦しく、奥さんとの喧嘩が絶えないそうです。中島「あの1日6万円の補助っていうのは、助けにならないんですか？」患者「期待しているんですけど、いつになったら頂けるのやら」時短協力金が支給されるまで何とか凌いでほしいですね。さて、話は変わって先日のこと。頭痛を主訴に、母親と共に受診したのは20代の女性です。中島「頭痛の原因について何か心当たりはありますか？」母親「筋トレをするようになってから頭が痛いと言い出したんですよ」中島「なんでまた急に筋トレなんかしようと思ったんですか」患者「もうちょっと痩せようと思って」中島「食事のほうも減らしたんですか？」患者「そうですね」念のため、身長と体重を聞いてみましょう。中島「身長は150センチくらいですか？」患者「そんなもんです」中島「体重は？」患者「そ、それは言えません」カルテには60何キロとか書いてあります。中島「急に体重が減ると、頭が痛くなる人が多いように思いますよ」患者＆母親「本当ですか？」中島「原因はわかりませんが、そんな患者さんは沢山みてきました」一応、私なりの理屈はあるのですが、読者の皆様に馬鹿にされたくないので披露するのはやめておきます。中島「何事も過ぎたるは及ばざるがごとし、少しずつ痩せるといいですよ」患者「どうやったらいいのですか？」中島「実は無理せずに痩せる方法があるんです」患者＆母親「なになになに、教えて、教えてー！」患者さんのみならず、お母さんも身を乗り出してきました。中島「まず、食べるのを我慢するのではなく、食べ過ぎないようにするわけです」空腹なのに食べてはならない、というのはつらいですよね。そうではなく、つい食べ過ぎてしまうのを防ぐわけです。中島「そのためには『魔の10分』を制することです」患者＆母親「魔の10分？」中島「そうです。人間、満腹になってから『腹一杯』と感じるまでに10分ほどのタイムラグがあるわけです」正確には10分だったかな、20分だったかな。でも、10分と断言した以上、このまま押し通します。中島「たとえば、夕食後に、まだ少し足りないな、と思ったとしましょう」患者＆母親「ええ」中島「そこで時計を見るわけです。たとえば午後7時45分だったらですね、それから10分待つ」患者＆母親「……」中島「午後7時55分になってもまだ物足りなかったら、何か追加で食べましょう」患者＆母親「食べてもいいわけですね」中島「ええ。でもほとんどの場合、10分も待っているうちに満腹になってしまいます」患者＆母親「ホントですか？」中島「本当です」私自身いつも心掛けていますが、10分もしたら食べること自体に興味がなくなってしまうんですね、不思議なことに。中島「この方法にはもう1つの効能があります」患者「ほかにもあるんですか」中島「いつのまにか胃が小さくなってしまうわけです」いつも食べ過ぎていたら知らないうちに胃が大きくなり、腹八分目だと胃が小さくなる、というのが私の考えです。胃が大きくなってしまうと、いつも空腹感に悩まされてしまいます。中島「あと、間食を減らすことですね。絶えず何か口にしているということはありませんか？」母親「あります、あります」患者「ついお菓子を食べてしまうんです」中島「魔の10分を制することも大切ですが、間食を控えることも大切です」母親「それ、わかっていてできないんですよ、この子は」患者「お母さんも食べているじゃないの！」患者＆母親「どうしたらいいんですか？」中島「いい方法があります」患者＆母親「教えて、教えてー！」私自身がやってみて効果があった方法を伝授しました。私の場合、よくあるのが、日曜日の自宅でケアネットの原稿を書きながら、ついヒョイパク、ヒョイパクとお菓子を食べてしまうことです。この必敗パターンにどう対抗するのか。中島「意志の力に頼ってはなりません。環境です、環境こそがポイントです」患者「どうも甘いものの誘惑に弱いんで」中島「大丈夫です。私がしているのは、ポテトチップスやチョコレートなどを別の部屋のクローゼットの棚に置いておくやり方です」患者「へっ？」中島「この方法は効果抜群です。何か口に入れたいと思っても、わざわざ寒い部屋にいってクローゼットを開けて棚の上に手をのばして1つだけとるわけですから、もう面倒で面倒で仕方ありません。すぐに間食を減らすことができます」母親「なーるほど」そういえば、似たようなことを思い出しました。アメリカ駐在で、たちまちタバコを止めることができた知人の話です。オフィスが75階にあったので、タバコを吸うためには毎回1階まで下りてビルの外に出なくてはならなかったとか。喫煙の誘惑も、エレベーターを使う手間に勝てなかったそうです。まさしく意志の力より環境の力。というわけで、大きなお腹を抱えながらも人様に偉そうな講釈をしてしまいました。ダイエット＆エクササイズ、永遠の課題ですね。最後に1句立春の　寒き部屋に　菓子隠す