第29回：臨床留学を志すなら知ってほしい、日・米「レジデント」の違いとは内科レジデントの総まとめになります。最初の1年はインターンと呼ばれ、次から次へと雑用の嵐でした。日本に比べて圧倒的な人数のレジデントと、ドクターで物事が動いているのは、大都市ニューヨーク特有かもしれません（ほかの都市をよく知らないので断定はできませんが）。そして、何といっても物事がアナログ！総合内科からの他科へのコンサルテーションの際、当初ポケベルだったのには面食らいました。そのためレスポンスも悪く、物事が進みにくい側面もありました。コンサルテーション1つをとっても時間が掛かり、医療リテラシーのばらつきからか、患者さんが薬を持たずにいざ緊急入院となると、普段のんでいる自分の薬がわからないというケースも往々にしてあり、確認のためにインターンが薬局へ電話、ということも多々ありました。本当に効率が悪く、人的資源の無駄かと事あるごとに思いましたし、やり取りは電話のみで、英語もなかなかきつく、不確実な仕組みだと思いました。退院時の手配や、保険によってカバーされる退院時処方がアピキサバンなのか、リバーロキサバンなのかを確認するという雑用もありました。また、リハビリ病院への転院が必要であっても、保険のレベルによって転院先の見つかりやすさも大きく異なります。雑用が多いのは、アナログ的な医療システム、複雑な社会背景や保険医療によるものと思われます。ただ、私も卒後10年を超えており、そういった雑用をかつて大学病院で経験していたため、まぁそんなものか、と思えたのはよかった（!?）のかもしれませんが、市中病院しか経験がない人にはきついかもしれません。日中の病棟業務の人は日中のみ、というのはある意味日本より良いのかもしれませんが、逆に豊富なレジデントを多数動員して夜勤は夜勤のみで行うナイトフロートという仕組みを採用しています。これにもずいぶん戸惑いました。14日中12日間は、夜8時から朝8時まで働くというシフトで、20代の同僚と共に働くアラフォーには堪えました。またICU/CCUは日中・夜勤がコロコロ変わるため、体内リズム的にきついシフトとなり、日本的な日中、夜勤、日中という連続30～36時間という勤務こそはなかったものの、私には体力的に大変なローテーションでした。そんなこんなで、米国の医療は豊富な人的資源で回っており、レジデントになると1年のうち3ヵ月ほどのエレクティブと呼ばれる選択科目があり、その際は日中の9時～5時、もしくはそれ以下のような勤務時間で好きなことを学べますし、臨床研究も選択できました。私自身、マウントサイナイのDr. Roxana Merhanの研究室に入れたのはエキサイティングで、かなり大きな経験でした。豊富な人的資源からそういった時間がとれること、またコロナ前ですが、ACC/AHAなどの学会もいくつも行くことができ (うまくそのために休めました) 、旅費まで支給してもらえるのはありがたかったです。1年に2週間×2回の休暇があるのも、日本にいた時には考えられない大きな魅力です。勤務上はきついところもありますが（私の場合、その大きな原因は英語でしたが）、Teaching roundを含め、指導医がレジデントとラウンドする際に必ずディスカッションがあり、日本の市中病院などと比べると、はるかに教育仕組みがしっかりしていますし、毎日Noon Conferenceと呼ばれるレクチャーがたくさんあるのも米国のメリットでしょう。医学部卒後のレジデントでも、しっかり3年間やれば成長できる仕組みが担保されているのは米国特有と思います（逆に指導医はレジデントから評価されているのもあります）。また、8週間中2週間は必ず外来のローテーションがあるのも日本の研修医にはない仕組みで、外来のやり方を系統立てて教わるというのも新鮮な経験ではありました。Column画像を拡大する日本のような「薬手帳」があればいいと思い、米国内科系雑誌のJ Gen Intern MedのEditorにコメントをしました1)。薬手帳についてどう説明したらよいのか、そこを伝えることが難しかったです。電子カルテ上に薬局の情報が飛ぶことはあるのですが、やはりどれを本当に飲んでいるのか、というのは確認が難しいです。米国での普及はなかなか難しいでしょうが、医療従事者への確認のみならず、薬手帳は本人が自分への健康に関心を持つには必要なものであり、改めて良いシステムであることが再認識できました。1）https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs11606-020-06372-2

大学の総長（学長）選挙では、国公私立を問わず、医学部出身と非医学部出身の候補者との一騎打ちが時々見られる。ある国立大学の総長選挙では、「医学部出身の候補者には負けられない」と非医学部出身候補が対抗心を燃やしていた。同窓ながら、学内きっての「エリート集団」である医学部への複雑な心中がうかがえる。前理事長の田中 英壽氏（75歳）が逮捕された日本大学。5期13年に及んだ長期政権成立の背景には、田中容疑者が医学部出身の総長に取り入ったことで、出世のきっかけを掴んだ構図が見える。しかし皮肉なことに、田中容疑者が脱税容疑で逮捕された発端は、側近らによる医学部附属病院をめぐる背任事件だった。1968年の日大闘争では、20億円の使途不明金疑惑で学生らから退陣を求められた古田 重二良会頭（理事長の上の役職、元柔道部主将）は、ボディーガードとして体育会学生を動員。当時、相撲部員だった田中容疑者も闘争封じ込めに関わり、日大闘争は体育会に力を持たせるルーツとなった。「アマ相撲界の大鵬」の異名を取った田中容疑者は、日大職員から理事、常務理事へと昇格、2008年には理事長の座に就く。役員就任は、総長選で応援した瀬在 幸安氏が第10代総長（在任期間1996～2005年）に当選して以降だ。瀬在氏は医学部長経験者だった。瀬在氏はその後、田中容疑者の言動や黒い噂に疑問を持ち、「反田中」に転じる。瀬在氏は、田中容疑者の異例の出世の理由として「出世欲の強さと相撲の強さ、それ以外にない」と述べている。「出世欲の強さ」は暴力団トップの影響か出世欲の強さの原点とは何だったのだろうか。「天皇」とまで呼ばれた瀬在氏の姿を取り巻きとして見てきて憧れを持ったのでは、との声がある。一方、憧れは幼馴染の暴力団元トップだったのでは、という声もある。田中容疑者は、住吉会の福田 晴瞭会長（当時、現・最高顧問、78歳）や六代目山口組の司 忍組長などとの写真や関係が報じられている。事情通は、「田中容疑者は出生地である青森県で福田氏と幼馴染だった」と話す。福田氏は、住吉会でも出世を続けてきた。住吉会は東日本最大の暴力団だ。福田氏は、その2次団体で銀座に本拠を置く小林会の若者総責任者や本部長を経て、1990年に小林会2代目を継承。住吉会では30代で常任相談役となり、その後も副理事長（1992年）、理事長（1995年）と出世していった。1998年に住吉会会長、2005年に住吉一家7代目総長を継承した。田中容疑者は1999年に日大理事、2002年に常務理事、2005年に校友会会長、2008年に理事長と、まるで福田氏の後を追うかのように出世の階段を上っていった。しかし、反対派に対する威嚇や、金まみれの体制まで暴力団的なのはいただけない。それどころか、「日大相撲部から小林会の組員になった相撲部員もいた」（前述の事情通）と打ち明ける。事件化の背景に危機管理学部教授の検察OBの存在がところで、日大には病院が2つある。学校法人本部が運営している日本大学病院（東京都千代田区）と、医学部附属板橋病院（東京都板橋区）だ。日大理事らが逮捕された背任事件の舞台となったのは、医学部附属板橋病院だ。日大医学部OBは「医学部附属病院まで本部の権力が及んでいたのは意外だった」と話す。田中派の利権漁りは、日大のあらゆるところにまで浸透していたことがうかがえるが、その分、事件化のリスクも高まるというものだ。実際、背任事件をきっかけに田中氏が脱税容疑で逮捕されたのは皮肉だ。背任事件の発覚に関しても、皮肉なことが言われている。日大は2016年に危機管理学部を新設し、検察や警察、防衛省・自衛隊OBらを教授として受け入れてきた。そのため「天下り学部」と揶揄された。警察や検察に人脈があることは、不祥事が起きた際、日大にとってメリットがあるだろう。しかし、今回は逆に作用したようだ。事情通は「彼らが後輩の現職検察官らと情報交換のために会食した際、日大の内情を話した。あまりのひどさに検察官が動いたようだ」と説明する。いくら相撲に強いとは言え、一般社会や教育の場では「ごっつぁん」体質は許されない。

　円形脱毛症は、さまざまな併存疾患と関連しており、認知症と同様の徴候が認められる疾患である。また、円形脱毛症による心理社会的なマイナスの影響は、認知症のリスク因子である社会との関与の低下につながる可能性がある。しかし、円形脱毛症と認知症との関連は、これまであまり知られていなかった。台湾・台北栄民総医院のCheng-Yuan Li氏らは、円形脱毛症と認知症リスクとの関連を調査するため、コホート研究を実施した。The Journal of Clinical Psychiatry誌2021年10月26日号の報告。　1998～2011年の台湾全民健康保険データベースより、45歳以上の円形脱毛症（ICD-9診断コード：704.01）患者2,534例および、年齢、性別、居住地、収入、認知症関連併存疾患、全身性ステロイド薬の使用、毎年の外来通院でマッチさせた対照群2万5,340例を抽出し、2013年までの認知症発症状況を調査した。潜在的な交絡因子で調整した後、マッチさせた各ペアの層別Cox回帰分析を用いて、円形脱毛症患者と対照群の認知症リスクを評価した。　主な結果は以下のとおり。・円形脱毛症患者は、対照群と比較し、すべての認知症（調整ハザード比[aHR]：3.24、95％信頼区間[CI]：2.14～4.90）、アルツハイマー病（aHR：4.34、95％CI：1.45～12.97）、不特定の認知症（aHR：3.36、95％CI：2.06～5.48）の発症リスクが高かった。・年齢と性別による層別分析では、65歳未満および65歳以上、男性および女性のいずれにおいても、すべての認知症および不特定の認知症リスクが高く、男性においてはアルツハイマー病リスクおよび65歳以上での発症リスクの増加が認められた。・観察開始後最初の1年または3年を除外した感度分析においても、一貫した結果が示された。　著者らは「円形脱毛症患者は、認知症発症リスクが高いことが示唆された。円形脱毛症と認知症リスクとの間にある根本的な病態生理を解明するためには、さらなる研究が必要である」としている。

　外科手術の対象となるEGFR変異肺がんの特徴や予後について、肺がん治療例の全国集計を行う肺癌登録合同委員会による2010年手術例を対象とした第7次事業の報告（以下、合同員会報告）からの考察として、第62回日本肺癌学会学術集会において近畿大学の須田健一氏が発表した。　合同委員会報告のデータを用いて、EGFR変異陽性肺がん（2,410例）とEGFR変異陰性肺がん（3,370例）の臨床病理学的因子の比較や予後解析などを行った。　その結果、EGFR変異陽性肺がんは非喫煙者、女性、すりガラス陰影（GGO）、リンパ管や脈管への湿潤のない肺がんが多かった。また、多変量解析からEGFR変異陽性肺がんは変異陰性肺がんに比べて予後が良好であることが示されていた（無増悪生存期間［PFS］ハザード比［HR］：0.894、95％信頼区間：0.814～0.980、p＝0.017）。　EGFR変異は主にexon19 deletion（Del 19）と L858R point mutation（L858R）の2種類が存在する。合同委員会報告ではDel 19（983例）はL858R（1,170例）に比べて若年齢（66.1歳 vs.69.0歳）で、腫瘍サイズが大きく（2.33cm vs.2.07cm）、GGO例が多く、また病期が進むほど増える傾向がみられた。L858Rに比べDel 19で予後が悪い傾向が示されたが、予後予測因子としてのインパクトは大きいものではなかった。　EGFR変異陽性肺がん（1,120例）とEGFR変異陰性肺がん（1,550例）の初再発部位を比較したデータからは、EGFR変異陽性肺がんは、脳での再発が15.9％と、陰性の12.2％に比べ高いことが明らかになった。　日本の肺癌診療ガイドライン（2020）では、病変全体径が2cm以上の病理病期IA/IB/IIA期の完全切除腺がんに対しては、デガフール・ウラシル配合剤療法が推奨されている。デガフール・ウラシル配合剤単剤療法は、EGFR変異陰性肺がんでより治療効果が高い可能性を示唆する報告があるが、現行の化学療法の有用性は、今後のより大規模な研究で評価していく必要がある。

　ホルモン受容体陽性（HR+）/HER2陰性（HER2-）進行乳がんに対する1次治療として、アロマターゼ阻害薬（AI）とパルボシクリブの併用療法で治療中の患者のうち、疾患進行前に血液中で検出されたESR1変異を有する患者は、フルベストラントとパルボシクリブの併用療法に早期に切り替えることで、無増悪生存期間（PFS）の改善がみられた。第III相PADA-1試験の結果を、フランス・Institut Curie and Paris-Saclay UniversityのFrancois-Clement Bidard氏が発表した。・対象：アロマターゼ阻害薬とパルボシクリブの併用による1次治療中の転移を有するHR+/ HER2-乳がん患者（ECOG PS 0～2）　1,017例・試験の構成：［STEP1］組み入れ時、1ヵ月後、その後2ヵ月後おきにリキッドバイオプシーで採取した血中循環腫瘍DNA（ctDNA）からdroplet digital PCR（ddPCR）を用いてESR1変異の状況を確認［STEP2］ESR1変異が確認され、その時点で疾患進行のみられない患者（172例）を無作為化：AI＋パルボシクリブ（Pal）併用群　84例フルベストラント（Ful）＋パルボシクリブ（Pal）併用群　88例［STEP3］AI＋パルボシクリブ併用群において疾患増悪後、フルベストラント＋パルボシクリブへのクロスオーバーが認められた・評価項目：［主要評価項目］STEP2における治験担当医師評価による無増悪生存期間（PFS）、安全性（Grade3以上の血液毒性）［副次評価項目］クロスオーバー後のPFS、安全性（Grade3以上の非血液毒性、SAE）など　主な結果は以下のとおり。・データカットオフは2021年7月31日で、追跡期間中央値は34.5ヵ月（STEP1～3まで0～52ヵ月）。・STEP2での両群の患者特性は、年齢中央値がAI＋Pal群60歳vs. Ful＋Pal群62歳、術後AI療法歴を有する患者が37％ vs. 34％、ESR1変異発現までの期間12ヵ月以上が65％ vs. 61％と両群でバランスがとれていた。・STEP2の追跡期間中央値は26ヵ月。PFS中央値はAI＋Pal群5.7ヵ月に対しFul＋Pal群11.9ヵ月とFul＋Pal群で有意な改善がみられた（層別ハザード比：0.61、95％信頼区間[CI]：0.43～0.86、p＝0.005）。・安全性について、Grade3以上の血液毒性/非血液毒性いずれも両群で差はみられず、新たな安全性上の懸念も認められなかった。・STEP2のAI＋Pal群のうち、69例がPDとなり、うち47例がクロスオーバーコホートとしてFul＋Pal併用療法へ切り替えた（STEP3）。・STEP3の追跡期間中央値は14.7ヵ月。PFS中央値は3.5ヵ月（95％CI：2.7～5.1）だった。　Bidard氏はctDNAによるESR1変異のモニタリングはCDK4/6阻害薬との併用療法を最適化するために有用とし、治療中にオプションとしてこの戦略を取り入れていくことがベネフィットにつながる可能性があるとした。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）のワクチン、ChAdOx1（AstraZeneca製、ChAd）またはBNT162b2（Pfizer-BioNtech製、BNT）の2回接種後の追加接種として、7種のCOVID-19ワクチン接種による免疫原性を調べたところ、ChAd 2回接種群では7種すべてで、BNT 2回接種群では6種で、抗体および中和反応の増加が認められた。英国・サウサンプトン大学病院のAlasdair P. S. Munro氏らが、2,878例を対象に行った第II相多施設共同無作為化試験「COV-BOOST試験」の結果を報告した。Lancet誌オンライン版12月2日号掲載の報告。ワクチン2回接種後、70日・84日以降に7種ワクチンを追加接種　COV-BOOST試験は、年齢30歳以上でChAdを2回接種後70日以上、またはBNTを2回接種後84日以上経過しており、検査で確認されたSARS-CoV-2感染歴がない人を対象とした。18ヵ所の試験センターをA～Cの3グループに分け、各グループで被験者を無作為化した。　グループAでは被験者を4群（1対1対1対1）に分け、NVX-CoV2373（Novavax製、NVX）を規定量、NVXを規定の半分量、ChAd、4価髄膜炎菌結合型ワクチン（MenACWY）を接種した。　グループBでは被験者を5群（1対1対1対1対1）に分け、BNT、VLA2001（Valneva製、VLA）を規定量、VLAを規定の半分量、Ad26.COV2.S（Janssen製、Ad26）、MenACWYを接種した。　グループCでは被験者を4群（1対1対1対1）に分け、mRNA1273（Moderna製、m1273）、CVnCov（CureVac製、CVn）、BNT半分量、MenACWYを接種した。　被験者および試験スタッフは、割り付けを知らされなかった。　主要アウトカムは、安全性と反応原性、およびELISA法測定による抗スパイクIgG抗体の免疫原性。副次アウトカムは、ウイルス中和と細胞応答の評価などだった。唯一、BNT 2回接種後のVLA投与でスパイクIgG抗体増加せず　2021年6月1日～30日に3,498例がスクリーニングを受け、2,878例が試験の適格基準を満たし、COVID-19ワクチンまたはコントロールワクチンの接種を受けた。ChAd 2回接種者の年齢中央値は、若年群が53歳（IQR：44～61）、高齢群が76歳（73～78）であり、BNT 2回接種者はそれぞれ51歳（41～59）、78歳（75～82）であった。ChAd 2回接種者は、女性が46.7％、白人95.4％で、BNT 2回接種者はそれぞれ53.6％、91.9％だった。　7種のワクチンのうち、反応原性の増加が認められたのは、ChAdまたはBNTを2回接種後のm1273、BNTを2回接種後のChAdおよびAd26の3種のワクチンだった。　ChAd 2回接種者では、コントロール群に対するスパイクIgG抗体の幾何平均比（GMR）は、VLA半分量群が1.8（99％信頼区間[CI]：1.5～2.3）と最小で、m1273群が32.3（24.8～42.0）と最大だった。野生型細胞反応性に関するスパイクIgG抗体の対コントロール群GMRは、ChAd群が1.1（95％CI：0.7～1.6）と最小で、m1273群が3.6（2.4～5.5）と最大だった。 　BNT 2回接種者では、スパイクIgG抗体の対コントロール群GMRはVLA半分量群が1.3（99％CI：1.0～1.5）と最小で、m1273群が11.5（9.4～14.1）と最大だった。VLA（半分量と規定量）群はいずれも99％CI上限値が、事前に規定した最低ラインの1.75に至らなかった。野生型細胞反応性に関する対コントロール群GMRは、VLA半分量群が1.0（95％CI：0.7～1.6）と最小で、m1273群が4.7（3.1～7.1）と最大だった。これらの結果は、年齢30～69歳と、70歳以上で類似していた。　最も頻度の高い局所および全身性の有害事象は倦怠感と痛みで、70歳以上よりも30～69歳で報告例が多かった。重篤な有害事象はまれであり、ワクチン群とコントロール群で同程度だった。報告された重篤な有害事象は24件で、内訳はコントロール群とVLA群が各5件、Ad26群とBNT半分量群とChAd群とNVX群とNVX半分量群で各2件、VLA半分量群とBNT群とCVn群とm1273群が各1件だった。

　肺塞栓症の疑いで救急部門に搬送され、肺塞栓症除外基準（PERCルール）で除外できなかった患者について、YEARS基準とD-ダイマー年齢補正カットオフ値を組み合わせた診断戦略は、従来のD-ダイマー年齢補正カットオフ値のみによる診断戦略と比べて非劣性であることが、フランス・ソルボンヌ大学のYonathan Freund氏らが1,414例を対象に行った無作為化試験で示された。YEARS基準＋D-ダイマー診断群では、胸部画像撮影実施率も約9％低減し、救急部門入院期間は短縮したという。これまで非コントロール試験では、YEARS基準とさまざまなD-ダイマーのカットオフ値を組み合わせた診断戦略が、安全に肺塞栓症を除外できることが示されていた。JAMA誌2021年12月7日号掲載の報告。肺塞栓をYEARS基準とD-ダイマー年齢補正カットオフ値で除外　研究グループは2019年10月～2020年6月にかけて、フランスとスペインの18ヵ所の救急部門で、肺塞栓症の臨床的リスクは低いもののPERCルールで除外できなかった患者、または肺塞栓症の主観的な中等度の臨床リスクが認められた患者の合計1,414例を対象に、クラスター無作為化クロスオーバー非劣性試験を行った。追跡は、2020年10月まで行った。　各試験センターで、無作為に介入期間とコントロール期間の順序が決められた。介入期間に、YEARS基準に該当せずD-ダイマー値が1,000ng/mL未満、またはYEARS基準1以上に該当しD-ダイマー値が年齢補正カットオフ値（50歳未満は500ng/mL、50歳以上は年齢×10ng/mL）未満の患者について、胸部画像なしで肺塞栓症を除外した（726例）。　コントロール期間では、D-ダイマー値が年齢補正カットオフ値未満の場合に、胸部画像なしで肺塞栓症を除外した（688例）。　主要エンドポイントは、3ヵ月時点の静脈血栓塞栓症（VTE）の発生率で、非劣性マージンは1.35％とした。副次エンドポイントは8項目で、いずれも3ヵ月時点で評価した胸部画像撮影、救急部門入院期間、入院、非適応抗凝固療法、全死因死亡、あらゆる再入院などだった。肺塞栓除外のYEARS基準とD-ダイマー年齢補正カットオフ値の組み合わせは有効　被験者数1,414例（平均年齢55歳、女性58％）のうち、1,217例（86％）を対象にper-protocol解析が行われた。　試験期間中に、救急部門で肺塞栓症の診断を受けたのは100例（7.1％）だった。3ヵ月時点で、VTE発症は介入群1例（0.15％、95％信頼区間[CI]：0.0～0.86）に対し、コントロール群5例（0.80％、0.26～1.86）で、介入群の非劣性が示された（補正後群間差：－0.64％、片側97.5％CI：－∞～0.21）。　解析を行った6項目の副次エンドポイントのうち有意差が認められたのは、胸部画像撮影の実施率（介入群30.4％ vs.コントロール群40.0％、補正後群間差：－8.7％［95％CI：－13.8～－3.5］）、救急部門入院期間の中央値（6時間［IQR：4～8］vs.6時間［5～9］、補正後群間差：－1.6時間［95％CI：－2.3～－0.9］）の2項目のみだった。

　米国・ファイザーは12月14日付のプレスリリースで、開発中の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）新規経口治療薬であるnirmatrelvir（PF-07321332）/リトナビル配合剤（商品名：Paxlovid）について、第II/III相臨床試験（EPIC-HR）の最終データを公表した。それによると、Paxlovidを投与した高リスクの成人患者において、入院または死亡のリスクが、プラセボに比べ89％減少したという。これは、先月同社が公表した中間解析のデータとも一致している。　Paxlovidは、ファイザー社が新たに開発した抗ウイルス薬nirmatrelvirと、既存の抗HIV薬リトナビルとの合剤。今回、最終結果が公表されたEPIC-HR試験では、全登録患者（2,246例）のうち、発症3日以内に治療を開始（投与群）した場合、登録後28日目までに入院した患者は0.7％（5/697例が入院、死亡例なし）だったのに対し、プラセボ群では、入院または死亡した患者は6.5％（44/682例が入院、その後9例死亡）で、Paxlovidは入院または死亡のリスクを89％減少させた（p＜0.0001）。　また、nirmatrelvirについては、以前に同定された懸念すべき変異株（VOC）に対し、in vitroにおいて一貫した抗ウイルス活性を示しており、現在拡大が懸念されているオミクロン株に関連した3CLプロテアーゼについても強力に阻害したという。これは、nirmatrelvirがオミクロン株への強固な抗ウイルス活性を有する可能性を示唆しており、ファイザー社では、追加研究でデータ収集を進めていく方針。

　アスピリンには抗炎症効果がある。また、アスピリンは心筋梗塞などの血栓イベント予防効果もある。COVID-19はウイルス感染なので炎症が起こる。COVID-19では血栓症も増える。抗炎症効果、抗血栓効果のあるアスピリンはCOVID-19の予後改善効果があると期待された。　話は変わるが筆者はOxford大学と密接に共同研究している数少ない日本の研究者であると思う。Oxford大学は多くのカレッジからなる。臨床研究を主導するのはNuffield Department of Population Health（旧称 Clinical Trial Service Unit：CTSU）である。彼らの臨床医学における実証的ポリシーは揺るがない。バイアスをなくすために大規模ランダム化比較試験により臨床的仮説を徹底的に検証する。COVID-19 pandemicと同時に、少しでも効きそうな治療法についてランダム化比較試験を行うRECOVERY試験を開始した。本研究を主導したMartin Landray教授は筆者の長年の共同研究相手である。RECOVERY試験は次々と成果を生み出している。本年のエリザベス女王の誕生日にLandray教授はRECOVERY試験の貢献により女王陛下のknightに任命され、Sir. Martin Landray教授になった。臨床医学の貢献に対してSirの称号と名誉を与える英国の対応は日本でも真似できるかもしれない。　COVID-19の症例でもアスピリンは28日間の観察期間における血栓性イベントを5.3％から4.6％に減少させ、重篤な出血イベントを1.0％から1.6％に増加させた。つまり、簡易なランダム化比較試験でもアスピリン群ではしっかり薬剤を服用していたと想定される。しかし、死亡率には差がなかった。経過中の人工呼吸器の装着にも差がなかった。カプランマイヤーカーブを見ると、わずかにアスピリン群の予後が良いようにも見える。しかし、14,892例のランダム化比較試験では、アスピリンによる予後改善効果は否定されてしまった。　COVID-19は本当に厄介な病気である。

新型コロナ感染流行下において、「中止すべき」「再度延期すべき」との声が上がる中、半ば強行で開催された東京オリンピック・パラリンピック。感染拡大の余波で予選に出られず出場を辞退する選手が出たり、医療者の動員に批判の声が高まったり、暑さから直前に開催時間が変更される競技があったりなど、異例づくしの大会となりました。その中にあって日本は金27、銀14、銅17の計58個のメダルを獲得し、過去最多だった2016年リオデジャネイロ大会の41個の記録を大きく更新しました。今回、CareNet.comでは、会員医師にオリンピック、パラリンピックそれぞれで「記憶に残ったメダリスト」を聞きました（敬称略）。【オリンピック編】1位　【金メダル】 卓球混合ダブルス／伊藤 美誠、水谷 隼卓球の新種目「混合ダブルス」。優勝決定戦では、序盤は高い技術を発揮する中国の圧倒的優勢で進むものの、その後日本が3ゲームを連取し逆転。そこから激しく打ち合う接戦となるも、攻めの打撃がさえわたる日本が競り勝った。伊藤・水谷ペアはこの種目の初代王者、さらにオリンピック卓球競技で日本勢初の金メダルを獲得した。写真：アフロスポーツ2位　【金メダル】 野球／侍ジャパン2008年の北京大会以来、13年ぶりにオリンピック競技として復活した野球では、日本代表・侍ジャパンが正式競技採用後初となる金メダルを獲得した。開催国として金メダル獲得期待の重圧がかかる中、稲葉 篤紀監督率いるチームは中堅から若手選手までがバランスよく力を発揮し、本大会を5戦5勝の無敗で終え、金メダルを獲得した。写真：青木紘二/アフロスポーツ3位 【金メダル】 ソフトボール／代表チーム野球同様、北京大会以来の採用となったソフトボール。エースでチーム最年長39歳の上野 由岐子投手と、今大会の活躍で日本代表の新たな顔になったチーム最年少20歳の後藤 希友投手の2人が中心となって投げ、決勝では長年のライバルである米国を2対0で破り、金メダルを獲得した。4位　【金メダル】 スケートボード男子ストリート／堀米 雄斗今大会から採用された新競技・スケートボード。手すりや階段など街中のようなコースで技を競う「ストリート」の男子部門の決勝では、世界ランキング2位の堀米 雄斗が高難度の大技を次々と決め、初代金メダリストとなった。10代後半で米国に移住し、プロとして活躍する同選手の姿も話題となった。5位　【金メダル】 スケートボード女子ストリート／西矢 椛スケートボード女子ストリートでは西矢 椛（もみじ）が13歳で金メダルを獲得、史上最年少のオリンピック金メダリストの記録を更新、日本人女性として初の21世紀生まれの金メダリストともなった。スケートボードではこのほか女子パークで四十住 さくらが金、開 心那が銀メダルを獲得するなど、日本選手の強さと若さに注目が集まった。【パラリンピック編】1位　【金メダル】 車いすテニス男子シングルス／国枝 慎吾車いすテニスの国枝 慎吾が、「記憶に残ったパラリンピック選手」として2位に4倍近くの差を付けての1位に。グランドスラム車いす部門で男子世界歴代最多となる計46回（シングルス25回、ダブルス21回）優勝の記録保持者である同選手が、今回のパラリンピックでも見事シングルスで金メダルを獲得した。写真：青木紘二/アフロスポーツ2位　【金メダル】 ボッチャ／杉村 英孝2010年に初めて日本代表に選出され、2012年ロンドン大会に初出場。2016年リオ大会ではキャプテンとしてメダル獲得に貢献した。3回目のパラリンピック出場となる本大会では個人戦の金メダルのほか、団体戦でも銅メダルを獲得した。3位　【銀メダル】 車いすテニス女子シングルス／上地 結衣ロンドン大会でパラリンピック初出場を果たし、その2年後には世界ランキング1位を獲得、今大会も世界ランキング2位で迎えた。開会式で聖火リレーの最終ランナーの大役も務め、前回大会の銅メダルを上回る銀メダルを獲得した。アンケート概要アンケート名『2021年振り返り企画！今年の漢字と印象に残ったオリパラ選手をお聞かせください』実施日2021年11月15日調査方法インターネット対象CareNet.com会員医師有効回答数1,059件※アンケート設問中、一部選手のメダルの種類に誤りがありました。お詫びいたします。

コロナ禍、受診者が激減したがん検診こんにちは。医療ジャーナリストの萬田 桃です。医師や医療機関に起こった、あるいは医師や医療機関が起こした事件や、医療現場のフシギな出来事などについて、あれやこれや書いていきたいと思います。先週は約2年ぶりに人間ドックを受診しました。諸般の事情から、近所の民間病院のドックを受けたのですが、なかなか興味深い体験をしました。そこのドックを選んだ理由の一つは、胃の検査がX線ではなく内視鏡検査であること（未だにバリウムを飲むX線検査だけの医療機関が多い）でした。ただ、実際に行ってみると、人間ドック専用のスペースや検査機器があるわけではなく、受診者は通常の診療を受ける患者の間に入って、さまざまな検査を進めていくシステム（眼底検査は眼科外来に、というように）でした。ドック専門の医療機関ではない病院が、自費の人間ドック受診者を受け入れる際に用いられる手法です。しかし、このコロナ禍の中、健常な一般人（＝私）を、患者が診療を待つ各診療科を回らせるのはリスクが高過ぎるのではないでしょうか（そもそも、その病院はまだ面会禁止中でした）。所見があると内視鏡検査に進んで二度手間になるX線検査ではなく内視鏡検査を受けられたのはよかったのですが、コロナ感染の不安を感じた1日でした。ということで、今回はコロナ禍の中、受診者が激減し、大きな問題になっているがん検診について書いてみたいと思います。折も折、週刊文春の12月16日号では、「15種類のがんを判定できる」と鳴り物入りで全国展開中のHIROTSバイオサイエンスの線虫がん検査キット「N-NOSE」が、「『精度86%』は問題だらけ」と報道され、話題となっています。がん検診や、がんの簡易検査でいったい何が起きてきるのでしょう。がん診断件数、胃がん13.4％減、大腸がん10.2％減1ヵ月ほど前の11月4日、日本対がん協会は、2020年に新たに診断されたがんの件数が前年に比べて約1割減った、とする調査結果を発表しました。調査は、同協会とがん関連3学会（日本癌学会、日本癌治療学会、日本臨床腫瘍学会）が共同で、全がん協会加盟施設、がん診療連携拠点病院、がん診療病院、大学病院など486施設に対し、今年7月〜8月に行ったものです。回答を得た105施設では、2020年のがん診断件数は8万660件で、2019年の8万8,814件より8,154件（9.2％）少なく、治療数（外科的・鏡視下的）も減ったことがわかりました。最も減少幅が大きかったのは胃がんで13.4％減。続いて大腸がん10.2％減、乳がん8.2％減、肺がん6.4％減、子宮頸がん4.8％減という結果でした。日本対がん協会はこの結果について、「がん診断の減少は早期が顕著なため、進行期の発見の増加が心配されます。さらに治療や予後の悪化、将来的にはがん死亡率の増加するおそれもあります」とコメントしました。調査結果を報道した11月4日付の朝日新聞は、全国から患者が集まる公益財団法人がん研究会有明病院（東京都江東区）の結果も伝えています。それによれば、「紹介されて来る患者が減り、去年の手術数は前年から15%減った。胃がん全体の手術数は32%減だった。進行度を表すステージ別でみると、ほかのステージでは大きな差がないのに、最も早期の『ステージIA』では50%も減っていた」とのことです。院内がん登録全国集計では全登録数が6万409件減少さらに11月25日には、国立がん研究センターが2020年の院内がん登録全国集計報告書を公表しました。この報告書でも日本対がん協会の調査と同様の傾向が見て取れます。同報告書によると、2019年と比較して、院内がん登録病院の約7割に当たる594施設で全登録数が6万409件（施設平均4.6％）減少した、とのことです。全国集計では、20年の1年間にがんの診断や治療を受けた患者の院内情報について、院内がん登録を実施した863施設から集めた104万379例のデータを分析。がん診療連携拠点病院等450施設での5大がんの全登録数の推移を見ると、肝臓がんは男女ともにほぼ横ばいでしたが、男性では胃・大腸がん、女性では乳房・胃がんの減少が大きかった、とのことです。とくに胃がんでは、前年の登録数に比べて男性で11.3％、女性で12.5％も減少していました。また、2016～2020年の院内がん登録全国集計のすべてに参加した735施設を対象に、診断月、発見経緯、病期等の要因別の登録数について、2016～2019年の4年平均と2020年を比較したところ、2020年の全登録数は4年平均と比べて98.6％減少。診断月別では、緊急事態宣言が出ていた5月に登録数の減少が見られ、がん検診発見例、検診以外の発見例ともに減少を認めたそうです。11月25日に開いた記者会見で同センターの担当者は、「自覚症状など検診以外の発見例でも登録数が減少している。新型コロナウイルスの感染拡大により、一定の受診控えが生じていた可能性がある」と説明したとのことです。がん検診受診者数の減少と医療機関の受診・通院控えが影響こうした診断件数の減少の原因の一つが、がん検診受診者数の減少であることは間違いありません。2020年4～5月の緊急事態宣言の際には、自治体などで実施されるがん検診が相次いで中止されました。日本対がん協会の調査では、20年のがん検診の受診者数は前年に比べて約3割減だったそうです。この他、医療機関への受診・通院控えの影響も指摘されています。コロナ禍、医療機関を受診すること自体が感染リスクを高めるため、少々体の具合が悪くても受診を先延ばしにしてしまう人が増えたわけです。この受診控えは、生活習慣病など、慢性疾患の患者にも起きたため、他の病気での通院をきっかけにがんが見つかるケースも減ったとみられています。そもそも低いがん検診の受診率にコロナが追い打ちそもそも日本は、欧米の先進諸国に比べ、がん検診の受診率が極めて低い状況にあります。コロナ禍前の2019年の受診率は、男性の肺がん検診受診率53.4％を最高に、その他の胃がん、大腸がん、乳がん、子宮頸がんは3〜4割台です。この数字は、OECD加盟諸国と比べて極めて低水準で、例えば乳がん検診、子宮頸がん検診の受診率は、米国では80%以上、英国では70％以上です。そんな状況で新型コロナウイルスの感染拡大が起こったわけで、数年後に進行がんの患者が医療機関に殺到する可能性も考えられます。今後、がん検診の受診率をどう上げていくかは、日本のがん医療にとって喫緊の課題と言えそうです。がん検診避け自費の線虫検査に走る人の意識とは日本のがんの早期発見がそのような深刻な状況に置かれた中、週刊文春の12月16日号では、「15種類のがんを判定できる」と全国展開中のHIROTSUバイオサイエンスの線虫がん検査キット「N-NOSE」が、「『精度86%』は問題だらけ」と報道し、医療界に衝撃を与えています。そもそも、死亡率減少のエビデンスが確立している5大がんの検診の受診は控えながら、エビデンス不透明かつ15のがんも発見できると喧伝する保険外の検査に走る人々の意識も謎です。苦しい検査よりラクで手軽な検査に手が伸びてしまうのは、「がんは切らずに治せる」という言葉にすがる人々との意識と、ある意味共通しているのかもしれません。では、線虫がヒトの尿を“嗅ぎ分けて”がんを判定するという「N-NOSE」のいったい何が問題視されているのでしょうか？（この項続く）。

　ブロナンセリンは、統合失調症治療に用いられる第2世代抗精神病薬であり、経口剤（錠剤、散剤）だけでなく経皮吸収型製剤としても使用可能な薬剤である。岐阜大学の大井 一高氏らは、統合失調症患者に対しブロナンセリンの経口剤から経皮吸収型製剤への切り替えを行うことにより、錐体外路症状（EPS）の減少および/または薬物動態安定による抗パーキンソン薬の投与量減少に寄与するかについて、52週間の非盲検試験の事後分析を実施し、評価を行った。Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry誌オンライン版2021年11月3日号の報告。　統合失調症患者155例をコホート1またはコホート2のいずれかにエントリーした。コホート1では、97例に対しブロナンセリンの錠剤8～16mg/日を6週間投与した後、同薬剤の経皮吸収型製剤40～80mg/日へ切り替えて1年間投与を行った。なお、経皮吸収型製剤の投与量は、錠剤の投与量に基づき決定した。コホート2では、ブロナンセリンの経口剤（錠剤、散剤）投与後の58例に対し、同薬剤の経皮吸収型製剤40mg/日から開始し40～80mg/日に切り替える治療を1年間継続した。3ヵ月、6ヵ月、12ヵ月の時点での経皮吸収型製剤開始後のEPSの変化および抗パーキンソン薬の投与量の変化は、薬原性錐体外路症状評価尺度（DIEPSS）、抗パーキンソン薬のビペリデン換算量でそれぞれ評価した。　主な結果は以下のとおり。・155例中EPSにより経皮吸収型製剤を中止した患者は、コホート1の4例のみであった。・両コホートにおける経皮吸収型製剤開始後のDIEPSS合計スコアの平均変化では、統計学的に有意な改善が認められた。【コホート1】3ヵ月時点：－0.44±1.50（p＝0.013）6ヵ月時点：－0.07±1.78（p＝0.73）12ヵ月時点：－0.14±1.37（p＝0.44）【コホート2】3ヵ月時点：－0.16±1.32（p＝0.40）6ヵ月時点：－0.74±1.92（p＝0.020）12ヵ月時点：－0.81±2.22（p＝0.047）・抗パーキンソン薬のビペリデン換算量は、経皮吸収型製剤開始後、有意な変化は認められなかった。　著者らは「ブロナンセリンの経皮吸収型製剤は、同薬剤の錠剤や散剤と比較し、EPSのリスクを減少させるために効果的な投与経路であると考えられる」としている。

　進行非小細胞肺がん（NSCLC）に対する1次治療としてのニボルマブとイピリムマブの併用療法は、PD-L1の発現状態、非扁平上皮がんまたは扁平上皮がんの組織型にかかわらず、化学療法と比較して長期的な生存効果を示すことがCheckMate 227試験の4年間追跡結果から示された。この結果の概要が、第62回日本肺癌学会学術集会において、がん研究会有明病院の西尾誠人氏によって紹介された。ニボルマブ・イピリムマブ併用群の化学療法群に対するOSのハザード比は0.76・対象：未治療のPD-L1発現1％以上（Part1a）および1％未満（Part1b）のStageIVまたは再発NSCLCの初回治療患者（PS 0～１、組織型問わず）・試験群：ニボルマブ＋イピリムマブ併用群（NIVO+IPI群）　　　　　ニボルマブ単剤群（TPS1％以上）（NIVO群）　　　　　ニボルマブ+化学療法群（TPS1％未満）（NIVO+Chemo群）・対照群：化学療法（組織型により選択）単独（Chemo群）・評価項目：［複合主要評価項目］高TMB（≧10/メガベース）患者におけるNIVO+IPI群対Chemo群の無増悪生存期間（PFS）、PD-L1発現（≧1％）患者におけるNIVO+IPI群対Chemo群の全生存期間（OS）［副次評価項目］高TMB（≧13/メガベース）かつPD-L１発現（TPS1％以上）患者におけるNIVO群対Chemo群のPFS、高TMB（≧10/メガベース）患者におけるNIVO+Chemo群対Chemo群のOS、PD-L1なしまたは低発現（TPS1％未満）患者におけるNIVO+Chemo群対Chemo群のPFS、そのほか奏効率（ORR）、奏効期間（DoR）、安全性など　主な結果は以下のとおり。・PD-L1発現率1％以上の患者集団（1,189例）のOS中央値は、ニボルマブ・イピリムマブ併用群、ニボルマブ単独療法群、化学療法群でそれぞれ17.1ヵ月、15.7ヵ月、14.9ヵ月であり、4年OS率はそれぞれ29％、21％、18％であった。・ニボルマブ・イピリムマブ併用群の化学療法群に対するOSのハザード比（HR）は、0.76（95％信頼区間[CI]：0.65～0.90）であった。・以上の結果は、非扁平上皮がんと扁平上皮がんで層別して解析しても一貫していた。・PD-L1発現率1％未満の患者集団（550例）のOS中央値は、ニボルマブ・イピリムマブ併用群、ニボルマブ/化学療法併用群、化学療法群でそれぞれ17.2ヵ月、15.2ヵ月、12.2ヵ月であり、ニボルマブ・イピリムマブ併用群の化学療法群に対するOSのHRは0.64（95％CI：0.51～0.81）であった。・4年間の長期観察において、安全性に関する新たな懸念は示されなかった。

　21遺伝子乳がんアッセイ（Oncotype DX、Exact Sciences製）による再発スコアは、ホルモン受容体陽性、HER2陰性、腋窩リンパ節転移陰性の乳がんにおける化学療法の効果の予測に有用であることが確認されている。米国・エモリー大学Winshipがん研究所のKevin Kalinsky氏らは、今回、リンパ節転移陽性乳がんにおける21遺伝子アッセイの有用性を検討し、再発スコアが25点以下の閉経前女性では、術後の化学療法＋内分泌療法（化学内分泌療法）は内分泌療法単独と比較して、無浸潤病変生存と無遠隔再発生存の期間を延長する一方で、同様の病態の閉経後女性では化学療法の利益はないことを示した（RxPONDER試験）。研究の詳細は、NEJM誌オンライン版2021年12月1日号で報告された。9ヵ国632施設の無作為化試験　研究グループは、21遺伝子アッセイはリンパ節転移陽性乳がん女性における術後化学療法の利益を予測可能かの検証を目的に、前向き無作為化臨床試験を行った（米国国立がん研究所［NCI］などの助成を受けた）。本試験では、2011年2月～2017年9月の期間に、9ヵ国632施設で参加者の無作為化が行われた。　対象は、年齢18歳以上で、ホルモン受容体陽性、HER2陰性、1～3個の腋窩リンパ節転移（Stage N1）を有し、再発スコア（0～100点、点数が高いほど予後不良）が25点以下の遠隔転移のない非炎症性乳がんで、初回手術としてセンチネルリンパ節生検または腋窩リンパ節郭清を受けており、タキサン、アントラサイクリンあるいはこれら双方を含む化学療法レジメンが適応となる女性であった。　被験者は、化学内分泌療法または内分泌療法のみを受ける群に無作為に割り付けられ、15年間追跡された。　この試験の主要な目標は、無浸潤病変生存期間に及ぼす化学療法の効果を評価することであり、再発スコアと化学療法の効果の関連が検討された。無浸潤病変生存期間は、無作為化の日から、浸潤病変の初回再発（局所、領域、遠隔）、初発の新規浸潤がん（乳がん、他の種類のがん）、全死因死亡が発生するまでの期間と定義された。副次エンドポイントは無遠隔再発生存などであった。閉経後女性では術後化学療法を安全に回避可能　5,018例（年齢中央値57.5歳［IQR：18.3～87.6］、閉経前33.2％、閉経後66.8％）が解析に含まれた。化学内分泌療法群が2,511例、内分泌療法単独群は2,507例であった。事前に規定された3回目の中間解析で、無浸潤病変生存期間に及ぼす化学療法の利益は閉経状況によって異なること（p＝0.008）が明らかとなったため、閉経前と閉経後に分けて解析が行われた。　閉経後女性では、5年無浸潤病変生存率は化学内分泌療法群が91.3％、内分泌療法単独群は91.9％であり、化学療法の利益は示されなかった（ハザード比[HR]：1.02、95％信頼区間[CI]：0.82～1.26、p＝0.89）。また、5年無遠隔再発生存率にも、両群間に差は認められなかった（94.4％ vs.94.4％、HR：1.05、95％CI：0.81～1.37、p＝0.70）。　これに対し、閉経前女性の5年無浸潤病変生存率は、化学内分泌療法群が93.9％と、内分泌療法単独群の89.0％に比べ有意に良好であった（HR：0.60、95％CI：0.43～0.83、p＝0.002）。5年無遠隔再発生存率も同様に、化学内分泌療法群で高かった（96.1％ vs.92.8％、HR：0.58、95％CI：0.39～0.87、p＝0.009）。閉経前女性では、再発スコアの上昇に伴って、化学療法の相対的な利益が増加することはなかった。　著者は、「1～3個の腋窩リンパ節転移を有し、再発スコアが0～25点の閉経後乳がん女性では、無浸潤病変生存や無遠隔再発生存を損なわずに、術後化学療法を安全に回避可能であることが示された。対照的に、1～3個の腋窩リンパ節転移を有する閉経前乳がん女性では、再発スコアがかなり低い患者であっても、化学療法の利益が大きいことがわかった」としている。

　仏・French National Agency for Medicines and Health Products SafetyのMarie Joelle Jabagi氏らが75歳以上のフランス人において、BNT162b2mRNAワクチン（以下、ファイザー社ワクチン）接種後の重度心血管イベントの発症について短期リスクを評価。その結果、急性心筋梗塞、脳卒中、および肺塞栓症の発生率の増加は、ワクチン接種14日後に見られなかったことを明らかにした。なお、先行のイスラエルと米国の研究でも、ファイザー社ワクチン接種後42日と21日において、心筋梗塞、肺塞栓症、脳血管イベントのリスクは増加しなかったと報告している。JAMA誌オンライン版2021年11月22日号のリサーチレターに掲載された。　研究者らは、フランスの国民健康データシステムを使用し、75歳以上でかつ2020年12月15日～2021年4月30日に急性心筋梗塞、出血性脳卒中、虚血性脳卒中、肺塞栓症と診断されて入院した患者（ワクチンの接種は問わない）を適格者として検証を行った。調査方法には自己対照ケースシリーズ法を用い、心血管イベントに依存する曝露、ワクチン接種のキャンセルや延期または短期の死亡率を増加させる可能性のある死亡率に関連する高いイベントを調査した。その際、イベントに先行する曝露のみが考慮された。曝露リスクの間隔は2回のワクチン接種後それぞれ1～14日で、曝露リスク間隔はさらに1～7日目と8～14日目に細分化された。ワクチン接種日以外は非リスク期間と見なされた。イベントとワクチン接種の両方のバックグラウンド率の変化を考慮するため、一時的（7日単位）に調整された相対発生率（RI）を計算した。　主な結果は以下のとおり。・2021年4月30日時点で、75歳以上の約390万人がファイザー社ワクチンを1回以上接種し、320万人が2回接種をしていた。・そのうち、観察期間中に1万1,113例が急性心筋梗塞で入院（そのうち1回以上ワクチン接種を受けたのは58.6％）し、1万7,014例が虚血性脳卒中（同54.0％）、4,804例が出血性脳卒中（同42.7.％）、7,221例が肺塞栓症（55.3％）で入院した。・ワクチン1回目、2回目いずれかの接種後14日間に、有意なリスク増加は見られなかった。・心筋梗塞のRIは、 1回目が0.97（95％信頼区間[CI]：0.88～1.06）、2回目が1.04（同：0.93～1.16）だった。虚血性脳卒中では１回目が0.90（同：0.84～0.98）、2回目が0.92（同：0.84～1.02）。出血性脳卒中は1回目が0.90（同：0.78～1.04）および2回目は0.97（同：0.81～1.15）。肺塞栓症は0.85（同：0.75～0.96）、2回目は1.10（同：0.95～1.26）だった。・2つの細分化された曝露間隔（1～7日および8～14日）において、心血管イベントの有意な増加はいずれも観察されなかった。

　製薬企業というのは戦略的な情報企業だと思う。経口Xa阻害薬アピキサバン、リバーロキサバンが世界で毎年1兆円以上売れている。現状をつくるために、製薬企業はきわめて巧みな情報統制を行った。非弁膜症性心房細動は、心不全、突然死などのリスクのマーカーである。しかし、「非弁膜症性心房細動＝脳血栓塞栓症」と徹底的に宣伝した。確かに、心房細動症例に脳卒中が多いことはFramingham研究が示した事実である。しかし、脳血栓塞栓症が多いことは誰も示していない。部分的に真実を入れた広報はプロパガンダの初歩である。将来を見越してしっかりとストーリーをつくった能力には敬服する。　筆者は経口Xa阻害薬など（DOAC）の開発を主導したが、途中で限界が明確に見えてしまった。しかし、企業は第III相試験の結果を徹底的に使ってDOACを広報した。心房細動の脳卒中予防試験は4種のDOACにとっておおむね成功であった。成功の最大の鍵は対照群をPT-INR 2-3のワルファリン治療としたところにあった。実臨床ではPT-INR 2程度を標的としていた医師が多かったのではないだろうか？ PT-INR 2-3を過去の標準治療とする明確な根拠はなかった。PT-INRが高くなれば頭蓋内出血、出血性脳卒中が増える。DOAC開発試験の有効性エンドポイントは脳卒中であったため、出血性脳卒中は有効性エンドポイントとなる。まったくの嘘ではない。部分的な真実を入れたプロパガンダはワルファリン群との比較でも成功であった。　ランダム化比較試験を実行していないと気付かないが、DOAC開発試験のワルファリン群のPT-INRは通常の臨床と同じ方法で計測されたわけではない。医師も患者も、ワルファリン服用なのか、DOAC服用なのかわからない。そこで、ベッドサイドで採血して、割り付け番号を入れるとワルファリン群ではPT-INRが、DOAC群では嘘の値が出るPOC装置が使われた。POCによる計測は検査室と同じではない。さまざまにワルファリン群に制限をかけてようやくDOACの認可・承認に至った。　特許期間には膨大な利潤がある。DOAC開発企業・株主は大きなメリットを得た。しかし、特許は喪失する。低分子化合物なので原価数十円に近いジェネリック品に置き換わる。利潤が年間兆円規模となると次が苦しい。血液凝固第XI因子は出血を惹起しない抗凝固標的として以前から注目されていた。Xa阻害薬が売れている間は、XI阻害薬への期待などを企業は話せない（自らのXa阻害薬の欠点：出血リスクを自ら認めることになるので…）。しかし、Xa阻害薬の特許が切れたら、スムーズに次につながる新薬が欲しい。 AXIOMATIC-TKR試験の結果は、経口薬milvexianに血栓イベント抑制効果があること、効果に用量依存性がありそうなこと、重篤な出血リスクは増えなそうことを示唆した。　製薬企業はDOACからXI阻害薬へのスムーズな転換への論理を示せるだろうか？ 本研究は第III相試験の用量決定には役立つと想定される。DOACの開発ではワルファリンのPT-INRの恣意的な調節により、一種、人工的な差を出すことに成功した。今後第III相に進むとすれば、市場規模の大きな血栓症ではDOACとの比較試験が必要となる。DOACに勝る有効性、安全性を第III相試験で示しても、マーケットでの競争は安価なDOACのジェネリック品となる。世界の俊英を集めた巨大製薬企業のブレインたちは、次世代の巨大な利潤に向けたmilvexianの絵を描けるだろうか？　筆者は、新薬の価格を著しく釣り上げて特許期間内のみ巨額の利潤を得る現在のモデル自体の転換が必要と考えている。さまざまな意味で期待を持たせる論文であった。

薬局で新型コロナウイルス感染症に対する医療用の抗原定性検査キット（以下、検査キット）を販売できるようになって2ヵ月半がたちました。いざ販売しようと思うと、選定や陳列で迷った方も多いのではないかと思います。厚生労働省から11月19日に事務連絡「新型コロナウイルス感染症流行下における薬局での医療用抗原定性検査キットの取扱いに関する留意事項について」が出され、追加の留意事項が示されました。検査キットを販売する際の注意事項が明確になりましたので、気になった点をピックアップしてみます。1. 陳列などについて入手希望者が容易に認識できるよう、調剤室以外での陳列や空箱の陳列は差し支えない。販売に当たっては、薬剤師による説明、使用に当たっての留意事項を理解していることの確認などが必要である。2. 広告などについて「医療用検査キットを取り扱っている」旨を薬局内・薬局の店頭・隣接店舗へ掲示、薬局のホームページやチラシなどへ掲載することも差し支えない。入手希望者がその製品が医療用検査キットであることをより容易に認識できるよう、名称・製造販売者名・販売価格・医療用検査キットと空箱の写真を使用することは差し支えないが、受診が不要であるなどの不適切な表示やその他の事項に関する広告を行ってはいけない。入手希望者が研究用検査キットと医療用検査キットとを混同することがないよう、また、研究用検査キットについて診断目的と誤認することがないように特段留意する必要がある。3. その他薬局が、他の薬局の求めに応じて医療用検査キットを分割して当該薬局に販売（授与）することも差し支えない。医療用検査キットは体外診断用医薬品であることから、これまで薬局での陳列が認められていませんでした。また、広告は医薬品等適正広告基準にのっとる必要があり、研究用検査キットに比べて表示や販売方法が限定されていました。今回の事務連絡により、医療用検査キットの陳列・広告が緩和されることになります。空箱を陳列しているだけでも調剤を待つ患者さんの興味を引くことができるのではないかと思います。事務連絡には、販売可能な医療用検査キットのリスト（11月17日時点）や、消費者庁と厚生労働省の連名で作成されたポスターも入っていますので、ぜひ一読をおすすめします。ポスターには、研究用検査キットと医療用検査キットの違いや購入希望者は薬剤師に相談することなど、一般の方々への注意事項が記載されていて、そのまま薬局へ掲示ができるものです。最後に検査後の説明について。医療用検査キットの販売の目的は新型コロナウイルス感染症の拡大防止です。陽性や症状のある場合はすぐに医療機関を受診してもらい、陰性の場合であっても偽陰性の可能性を考慮して外出時の感染対策を続けてもらうなどの指導もしっかり行ってください。参考1）事務連絡「新型コロナウイルス感染症流行下における薬局での医療用抗原定性検査キットの取扱いに関する留意事項について」｜厚生労働省（mhlw.go.jp）

ワクチンで予防できる疾患：肺炎球菌感染症肺炎球菌感染症とは肺炎球菌の感染による疾病の総称であり、肺炎、中耳炎、副鼻腔炎、髄膜炎などが含まれる。肺炎球菌は主に鼻腔粘膜に保菌され、乳幼児では40〜60％と高頻度に、成人ではおよそ3〜5％に保菌されている1)。感染経路は飛沫感染であり、小児の細菌感染症の主な原因菌の1つである。また、成人の市中肺炎の起因菌では38％と最も多い2)。肺炎球菌が髄液や血液などの無菌部位に侵入すると、菌血症を伴う肺炎、髄膜炎、敗血症などの侵襲性肺炎球菌感染症（invasive pneumococcal disease：以下「IPD」）を引き起こす。治療は抗菌薬投与および全身管理であるが、近年は薬剤耐性菌の出現も問題となっている3)。わが国の成人IPDの好発年齢は60～80代で4,5)、基礎疾患があることは発症や重症化のリスクとなる3,6)。65歳以上の成人（以下「高齢者」）の罹患率はおよそ5/10万人・年であり、致命率は6％台と高い1)。成人の肺炎球菌感染症とりわけIPDの発症や重症化の予防には、日常診療における基礎疾患の管理とともに肺炎球菌ワクチンの接種が重要である3,6)。ワクチンの概要肺炎球菌の病原因子の中で最も重要なものは、菌の表層全体を覆う莢膜である。この莢膜は多糖体からなり、97種類の型が報告されている3)。ある莢膜型の肺炎球菌に感染するとその型に対する抗体が獲得され、同じ型には感染しなくなるが、別の型には抗体がないため感染が成立し、発症する7)。そのため肺炎球菌による発症や重症化を予防するには、さまざまな莢膜型の抗体をあらかじめ獲得しておく必要があり7)、肺炎球菌ワクチンは莢膜多糖体を抗原としている。国内では以下の2つのワクチンが承認されているが、それぞれカバーする莢膜型の数や種類、免疫応答の方法などが異なる（表）。以下に2つのワクチンの特徴を述べる。1）23価肺炎球菌莢膜ポリサッカライドワクチン（PPSV23）〔商品名：ニューモバックスNP〕23価肺炎球菌莢膜ポリサッカライドワクチン（以下「PPSV23」）は、莢膜多糖体からなる不活化ワクチンで、23種類の莢膜型を有する。PPSV23接種による免疫応答では、T細胞を介さないため免疫記憶は獲得されず、B細胞の活性化によりIgG抗体のみが獲得される。IgG抗体は経年的に減弱し、減弱するとワクチン血清型の菌に対して予防効果は期待できなくなる3)。PPSV23の予防効果としては、接種により高齢者のワクチン血清型のIPDを39％減少させ8)、すべての肺炎球菌による市中肺炎を27.4％、ワクチン血清型の肺炎球菌による市中肺炎を33.5％減少させたと国内より報告されている9)。PPSV23は2006年に販売開始となり、2014年から5年間限定で65歳、70歳、75歳、80歳、85歳、90歳、95歳および100歳になる人を対象に定期接種となった。2019年度以降はさらに5年間の期限で、同年齢を対象に定期接種が継続されている10)。初回接種後の予防効果は3〜5年で低下する11)。再接種による予防効果について明確なエビデンスは報告されていないが、再接種後の免疫原性は初回接種時と同等であり、初回接種時と同等の予防効果が期待されている12)。また、再接種時の局所および全身性の副反応の頻度は初回接種時より高いことに注意が必要だが、いずれも軽度で許容範囲と考えられている12)。以上より症例によっては追加接種を繰り返してもよいと考えられ、接種後5年以上の間隔をおいて再接種することができる12)。2）沈降13価肺炎球菌結合型ワクチン（PCV13）〔同：プレベナー13水性懸濁注〕沈降13価肺炎球菌結合型ワクチン（以下「PCV13」）は、莢膜多糖体に無毒化したジフテリア蛋白を結合させた蛋白結合型の不活化ワクチンで、13種類の莢膜型を有する。PCV13接種による免疫応答は、T細胞とB細胞を介している。まず、樹状細胞に抗原が提示されてT細胞の活性化を誘導する（T細胞依存型）。ついで活性したT細胞とB細胞の相互作用によりB細胞が活性化する。その後、形質細胞によるIgG抗体の産生とメモリーB細胞による免疫記憶が獲得される。そのため記憶された莢膜型の菌が侵入すると速やかにIgG抗体産生能が誘導（ブースター効果）され免疫能が高まる3)。小児に対する7価肺炎球菌結合型ワクチン（PCV7）は2010年より販売開始となり、同年に接種費用の公費助成が開始された。2013年4月より定期接種となり、同年11月よりPCV13に切り替えられた。予防効果として、PCV7・PCV13の導入により小児のIPD、とくに髄膜炎は87％も激減したと報告されている4)。一方、2014年より高齢者に対しても適応が拡大され、任意接種することが可能となった。PCV13接種により高齢者のワクチン血清型のIPDを47〜57％減少させ、ワクチン血清型の肺炎（非侵襲型）を38〜70％、すべての原因の肺炎を6〜11％減少させたとの予防効果が諸外国より報告されている13)。さらに2020年5月からは、高齢者のみならず全年齢に適応が拡大され、全年齢の「肺炎球菌感染症に罹患するリスクが高い人」に接種が可能となった。また、PCV13接種には集団免疫効果が認められており、小児へのPCV7およびPCV13接種の間接効果（集団免疫）により、成人IPD症例のPCV13血清型（莢膜型）は劇的に減少した3)。その一方で、PCV13に含まれない血清型が増加するなど血清型置換が報告されている3)がこの問題は後述する。表　肺炎球菌ワクチン（PPSV23とPCV13）の比較画像を拡大する接種のスケジュール1）23価肺炎球菌莢膜ポリサッカライドワクチン（PPSV23）〔商品名：ニューモバックスNP〕【定期接種】これまでにPPSV23を1回も接種したことがなく、以下（1）（2）にあてはまる人は定期接種として1回接種できる。（1）2019年度から2023年度末までの5年間限定で65歳、70歳、75歳、80歳、85歳、90歳、95歳および100歳になる人。なお、2023年度以降は65歳になる年度に定期接種として1回接種できる見込みである。（2）60〜64歳で、心臓、腎臓、呼吸器の機能に障害があり、身の回りの生活が極度に制限されている人。ヒト免疫不全ウイルス（HIV）で免疫機能に障害があり、日常生活がほとんど不可能な人。【任意接種】2歳以上で上記以外の人。接種後5年以上の間隔をおいて再接種することができる12)。2）沈降13価肺炎球菌結合型ワクチン（PCV13）〔同：プレベナー13水性懸濁注〕【定期接種】小児（2ヵ月以上5歳未満）以下のように接種開始時の月齢・年齢によって接種間隔・回数が異なることに注意する。（〔1〕1回目、〔2〕2回目、〔3〕3回目、〔4〕4回目）［接種開始が生後2ヵ月～7ヵ月に至るまでの場合（4回接種）］〔1〕〔2〕〔3〕の間は 27 日以上（27～56日）、〔3〕〔4〕の間は 60日以上の間隔をあけて（12～15ヵ月齢で）接種する 。［接種開始が生後7ヵ月～12ヵ月に至るまでの場合（3回接種）］〔1〕〔2〕の間は 27日以上（27～56日）、〔2〕〔3〕の間は 60日以上の間隔をあけて（12ヵ月齢以降で）接種する。［接種開始が12ヵ月～24ヵ月に至るまでの場合（2回接種）］〔1〕〔2〕の間は 60日以上の間隔をあけて接種する。［接種開始が24か月-5歳の誕生日に至るまでの場合（1回接種）］1回のみ接種する。【任意接種】5歳以上の罹患するリスクが高い者：1回1回のみ接種する。日常診療で役立つ接種ポイント1）PPSV23の推奨（1）2歳以上の脾臓を摘出した患者肺炎球菌感染症の発症予防として保険適用されるが、より確実な予防のためには摘出の14日以上前までに接種を済ませておくことが望ましい。（2）2歳以上の脾機能不全（鎌状赤血球など）の患者（3）高齢者（4）心臓や呼吸器の慢性疾患、腎不全、肝機能障害、糖尿病、慢性髄液漏などの基礎疾患がある患者（5）免疫抑制作用がある治療が予定されている患者。治療開始の14日以上前までに接種を済ませておくことが望ましい。2）PCV13の推奨（1）乳幼児（生後2ヵ月～5歳未満：定期接種）IPDは、とくに乳幼児でリスクが高く、5歳未満の致命率はおよそ1％と報告され14)、後遺症を残す危険性もある。そのため乳児であっても、接種が可能となる生後2ヵ月以上ではワクチン接種をされることを強く勧める。（2）基礎疾患がある5〜64歳の人2017年時点のIPDの致命率は、6〜44歳で6.2％、45〜64歳で19.5％と高く、基礎疾患を有することがリスクとなることが報告されている6)。基礎疾患（先天性心疾患、慢性心疾患、慢性肺疾患、慢性腎疾患、慢性肝疾患、糖尿病、自己免疫性疾患、神経疾患、血液・ 腫瘍性疾患、染色体異常、早産低出生体重児、無脾症・脾低形成、脾摘後、臓器移植後、髄液漏、人工内耳、原発性免疫不全症、造血幹細胞移植後など6,15)がある人には、本人・保護者と医師との話し合い（共有意思決定）に基づいてワクチン接種をされることを勧める。詳しくは「6歳から64歳までのハイリスク者に対する肺炎球菌ワクチン接種の考え方」（2021年3月17日）を参照。（3）基礎疾患がある高齢者、高齢者施設の入所者 基礎疾患（慢性的な心疾患、肺疾患、肝疾患、糖尿病、アルコール依存症、喫煙者など）がある高齢者では、本人・家族と医師との話し合い（共有意思決定）に基づいてワクチン接種することを勧める11)。とくに、髄液漏、人工内耳、免疫不全（HIV、無脾症、骨髄腫、固形臓器移植など）の患者には接種を勧める11)。高齢者施設の入所者も医師と相談して接種することを勧める11)。3）高齢者に対するPPSV23とPCV13の接種に関する考え方これまで高齢者に対するPPSV23とPCV13の接種について国内外で議論されてきたが、現時点での日本呼吸器学会・日本感染症学会の合同委員会による「考え方」16)を紹介する。【PPSV23未接種者に対して】（1）まず定期接種としてPPSV23の接種を受けられるようにスケジュールを行う。（2）PPSV23とPCV13の両方の接種をする場合には（1）を考慮しつつPCV13→PPSV23の順番で接種し、PCV13接種後6ヵ月〜4年以内にPPSV23を接種することが適切と考えられている。この順番の利点は、成人ではPCV13接種後に、被接種者に13の血清型の莢膜抗原特異的なメモリーB細胞が誘導され、その後のPPSV23接種により両ワクチンに共通した12の血清型に対する特異抗体のブースター効果が期待されることである。ただし、この連続接種については海外のデータに基づいており、日本人を対象とした有効性、安全性の検討はなされていない。【PPSV23既接種者に対して】PPSV23接種から1年以上あけてからPCV13接種を行う。詳細は以下の図1と「65歳以上の成人に対する肺炎球菌ワクチン接種に関する考え方（第3版）」を参照。図1　65歳以上の成人に対する肺炎球菌ワクチン接種の考え方（2019年10月）（日本感染症学会/日本呼吸器学会　合同委員会）画像を拡大する今後の課題・展望小児へのPCV7およびPCV13接種の間接効果（集団免疫）により、成人IPD症例のPCV13血清型（莢膜型）は劇的に減少したが、一方でPCV13に含まれない血清型が増加し、血清型置換が報告されている3)（図2）。図2　小児へのPCVs導入後のIPD由来株の莢膜型変化画像を拡大する2018年の厚生労働省の予防接種基本方針部会では、国内のIPDや肺炎原因菌の血清型分布などを検討しPCV13を高齢者に対する定期接種に指定しないと結論された17)。また、米国予防接種諮問委員会（ACIP）において、PPSV23はこれまで同様に推奨されたが、小児へのPCV13定期接種の集団免疫効果により高齢者の同ワクチン血清型の感染が劇的に減少したことから費用対効果も考慮し、高齢者へのPCV13の定期接種や一律のPCV13-PPSV23の連続接種は推奨しない方針に変更され、患者背景を考慮してPCV13接種を推奨することとされた13)。PCV13は高齢者の定期接種には指定されていないものの、接種しないことが勧められているわけではなく、その効果や安全性は確認されており13)、患者背景を考慮して接種する必要があることに注意する。とくに基礎疾患がある高齢者、高齢者施設の入所者には積極的に接種を勧めたい。また、2016年時点の高齢者のPPSV23接種率は40％ほど1)に留まっており、接種率のさらなる向上が必要である。基礎疾患を有することはIPDの重症化のリスクであり、日常診療における基礎疾患の管理とともに、適切にPPSV23やPCV13の接種を勧め、被接種者と共有意思決定を行い（shared decision making）、接種を実施し患者や地域住民をIPDから守りたい。わが国では成人IPDの調査・研究に限界があるが、前述の通りIPD症例の莢膜型の変化が報告4)されており、将来的にはさらに多くの血清型をカバーするワクチンやすべての肺炎球菌に共通する抗原をターゲットとした次世代型ワクチンの開発が望まれ、今後の動向にも注目したい3,6,18)。参考となるサイト（公的助成情報、主要研究グループ、参考となるサイト）1）23 価肺炎球菌莢膜ポリサッカライド ワクチン(肺炎球菌ワクチン) ファクトシート. 平成30(2018)年5月14日.国立感染症研究所.2）13価肺炎球菌コンジュゲートワクチン（成人用）に関するファクトシート. 平成27年7月28日.国立感染症研究所. 3）65歳以上の成人に対する肺炎球菌ワクチン接種に関する考え方（第3版 2019-10-30）日本呼吸器学会呼吸器ワクチン検討WG委員会/日本感染症学会ワクチン委員会・合同委員会4）「6歳から64歳までのハイリスク者に対する肺炎球菌ワクチン接種の考え方」（2021年3月17日）.日本呼吸器学会呼吸器ワクチン検討委員会/日本感染症学会ワクチン委員会/日本ワクチン学会・合同委員会.5）こどもとおとなのワクチンサイト1）国立感染症研究所. 23 価肺炎球菌莢膜ポリサッカライド ワクチン(肺炎球菌ワクチン) ファクトシート. 平成30(2018)年5月14日. 2018.（2021年8月9日アクセス）2）Yoshii Y, et al. Infectious diseases. 2016;48:782-788.3）生方公子,ほか. 肺炎球菌感染症とワクチン. 2019.（2021年8月10日アクセス）4）Ubukata K, et al. Emerg Infect Dis. 2018;24:2010-2020.5）Ubukata K, et al. J Infect Chemother. 2021;27:211-217.6）Hanada S, et al. J Infect Chemother. 2021;27:1311-1318.7）生方公子, ほか. 肺炎球菌. 重症型のレンサ球菌・肺炎球菌感染症に対するサーベイランスの構築と病因解析、その診断・治療に関する研究.（2021年8月10日アクセス）8）新橋玲子, ほか.成人侵襲性肺炎球菌感染症に対する 23 価肺炎球菌莢膜ポリサッカライドワクチンの有効性. 2018; IASR 39:115-6.（2021年8月10日アクセス） 9）Suzuki M, et al. Lancet Infect Dis. 2017;17:313-321.10）厚生労働省. 第27回厚生科学審議会予防接種・ワクチン分科会予防接種基本方針部会　資料. 2019.（2021年8月10日アクセス）11）World Health Organization. Releve epidemiologique hebdomadaire. 2008;83(42):373-384.12）肺炎球菌ワクチン再接種問題検討委員会. 肺炎球菌ワクチン再接種のガイダンス(改訂版). 感染症誌. 2017;9;:543-552.（2021年8月10日アクセス）13）Matanock A, et al. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2019;68:1069-1075.14）国立感染症研究所. 資料3 13価肺炎球菌コンジュゲートワクチン（成人用）に関するファクトシート. 平成27年7月28日. 第1回厚生科学審議会予防接種・ワクチン文科会予防接種基本方針部会ワクチンに関する小委員会資料. 2015.（2021年8月9日アクセス）15）日本呼吸器学会呼吸器ワクチン検討委員会/日本感染症学会ワクチン委員会/日本ワクチン学会・合同委員会. 「6歳から64歳までのハイリスク者に対する肺炎球菌ワクチン接種の考え方」（2021年3月17日）. （2021年8月9日アクセス）16）日本呼吸器学会呼吸器ワクチン検討WG委員会/日本感染症学会ワクチン委員会・合同委員会. 65歳以上の成人に対する肺炎球菌ワクチン接種に関する考え方（第3版 2019-10-30）. 2019.（2021年8月9日アクセス）17）厚生労働省. 第24回厚生科学審議会予防接種・ワクチン分科会予防接種基本方針部会 資料 2018.（2021年8月9日アクセス）18）菅　秀, 富樫武弘, 細矢光亮, ほか. 13価肺炎球菌結合型ワクチン（PCV13）導入後の小児侵襲性肺炎球菌感染症（IPD）の現状. IASR Vol. 39 p112-113. 2018.（2021年8月10日アクセス）講師紹介

第6回　英語で「また連絡します」は？Thank you for seeing our patient.（私たちの患者を診てくれてありがとうございます）Anytime. I’ll touch base with you later.（もちろんです。あとでまた連絡しますね）《例文1》I believe ischemia is unlikely, but I will dig into this case and touch base with you later.（虚血の可能性は低いと思いますが、もう少し症例の詳細を見てからまた連絡します）《例文2》Let’s touch base on our project today.（私たちのプロジェクトについて今日話し合いましょう）《解説》“I’ll touch base with you later.”英語圏で働いたことのない方には、あまりなじみのない表現かもしれません。意味は“I’ll contact you.”と同じで、「また連絡するよ」といった意味です。しかし、“contact”では味気がないので、ちょっとスパイスの効いたこの表現が頻繁に用いられるのでしょう。“base”は野球の「ベース」がその由来となっているようです。野球の世界でベースに触れていればセーフ（＝安心）、という意味から派生して、さまざまな意味で「アウト」にならないように「連絡を取り合う」という意味の慣用句となったようです。この“touch base”を用いる場合、単なる「連絡する」ではなく、「何か共通の課題やプロジェクトがある際に連絡を取る」というニュアンスで用いられます。米国の病院で研修医として働いていると、たとえば指導医から「あの症例についてあとでまた話そう、いろいろ調べてまた伝えるよ」といった状況で、よくこの“I’ll touch base with you.”と声を掛けられます。臨床現場に限らず、とても使いやすい表現なので、ぜひ身に付けてください。英語表現で1つ先の“塁”を狙えるかもしれません。講師紹介