せん妄治療の成功の可否は、可逆的な原因の検出に依存している。せん妄の一般的な可逆的原因は、せん妄を誘発する薬剤であると考えられる。オーストリア・ウィーン医科大学のM. E. Friedrich氏らは、抗うつ薬および抗精神病薬による薬剤誘発性せん妄について、分析を行った。The International Journal of Neuropsychopharmacology誌オンライン版2022年2月2日号の報告。　精神科入院患者の重篤な副作用を記録するドイツ語圏の各国が参加する多施設薬物監視プログラムAMSP（Arzneimittelsicherheit in der Psychiatrie）のデータを用いて、観察研究を実施した。本研究では、抗うつ薬および抗精神病薬による治療中の薬剤誘発性せん妄について、分析を行った。　主な結果は以下のとおり。・1993～2016年の観察期間中に、参加施設110施設において、精神科入院患者43万6,565例に対し抗うつ薬および/または抗精神病薬による治療が行われていた。・せん妄が報告された患者数は、254例（抗うつ薬および/または抗精神病薬治療を行った患者の0.06％）であった。・併用療法が、せん妄発生の70.1％に関与していた。・単独または併用療法により、せん妄の発生に最も関与していた薬剤は、クロミプラミン（0.24％）であり、次いでアミトリプチリン（0.21％）、クロザピン（0.18％）であった。・単独療法において、せん妄が認められた患者は98例であり、せん妄の発生に最も関与していた薬剤は、クロザピン（0.11％）であり、次いでアミトリプチリン（0.05％）であった。・強力な抗ムスカリン作用を有する薬剤は、一般的にせん妄リスクが高かった。　著者らは「AMSPプログラムにおけるせん妄発生率は0.1％未満であり、抗うつ薬および抗精神病薬の使用がせん妄発生に関連することは少なかった。三環系抗うつ薬およびクロザピンは、せん妄発生と最も関連する向精神薬であると考えられる。これらのデータは、せん妄における抗ムスカリン作用の影響を考える上で、役立つであろう」としている。

　ガーダントヘルスジャパンは、3月10日、固形がん患者における包括的がんゲノムプロファイリング（CGP）用リキッドバイオプシー検査 Guardant360 CDx がん遺伝子パネル（Guardant360 CDx）の医療機器プログラムとしての製造販売承認を取得したと発表。　Guardant360 CDxは、ペムブロリズマブ（製品名：キイトルーダ）の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）固形がんおよびニボルマブ（製品名：オプジーボ）のMSI-High結腸・直腸がんのコンパニオン診断としての承認も取得している。　また、2021年12月、KRAS G12C阻害薬ソトラシブ（製品名：ルマケラス）のKRAS G12C変異陽性の切除不能な進行・再発非小細胞肺がんに対するコンパニオン診断として承認された。

　日本のコミュニティベースの心房細動（AF）コホートである伏見AFレジストリは、京都市伏見区で2011年3月から実施されているAF患者の前向き観察研究で、患者登録は2017年5月まで行われた。今回、2022年2月までの追跡調査データを入手できた4,489例の抗血栓療法状況および主要有害イベントの発生を調査した結果を、第86回日本循環器学会学術集会（2022年3月11日～13日）で赤尾 昌治氏（国立病院機構京都医療センター循環器内科）が発表した。なお、本結果はCirculation Journal誌オンライン版2022年3月13日号に同時掲載1）された。DOAC投与群はAF患者の有害イベントの発生率が低下　本研究が開始された2011年以降、新規の直接経口抗凝固薬（DOAC）が相次いで承認され、この10年間で心房細動の抗血栓療法が大きく変化した。今回、伏見AFレジストリに登録された4,489例（平均年齢：73.6歳［≧80歳：30.2％］、女性：40.4％、平均CHADS2スコア：2.03）を、2011～13年に登録した3,490例と、2014～17年に登録した999例の2群に分け、主要有害イベントの発生について比較検証した。　DOAC承認でAF患者の主要有害イベントがどう変化したかを比較検証した主な結果は以下のとおり。・AF患者の抗血栓療法における経口抗凝固薬の割合は、2011年は53％（ワルファリン：51％、DOAC：2％）だったが、2021年は70％（ワルファリン：18％、DOAC：52％）に増加した。経口抗凝固薬と抗血小板薬の併用は、2011年は14％だったが、2021年は7％に減少した。・AF患者の抗血栓療法において、2011～13年登録群は経口抗凝固薬投与が53％（ワルファリン：48％、DOAC：5％）、抗血小板薬投与が29％だったのに対し、2014～17年登録群は経口抗凝固薬投与が65％（ワルファリン：18％、DOAC：47％）、抗血小板薬投与が17％だった。・平均追跡期間1,844日（5.1年、最長10年）における、AF患者の主要有害イベントの発生率を2011～13年登録群と2014～17年登録群で比較すると、死亡は5.0% vs.4.2%（p＜0.01）、心不全による入院は3.1% vs.3.6%（p=0.27）、脳卒中/全身性塞栓症は2.3% vs.1.6%（p＜0.01）、大出血は2.0% vs.1.6%（p=0.07）で、心不全による入院を除く主要有害イベントの発生率が低下した。・経口抗凝固薬によるAF患者の主要有害イベントの発生率について、ワルファリン投与群とDOAC投与群で比較すると、脳卒中/全身性塞栓症のハザード比（HR）は1.17（95％信頼区間[CI]：0.97～1.41、p＝0.09）vs. 0.69（95％CI：0.49～0.96、p＝0.03）、大出血のHRは1.32（95％CI：1.08～1.61、p＜0.01）vs.0.99（95％CI：0.73～1.37、p＝0.99）で、いずれもDOAC投与群が低かった。・Cox比例ハザードモデルを用いた多変量解析より、脳卒中/全身性塞栓症の独立した危険因子として、75〜84歳（HR：1.70、95％CI：1.38～2.10、p＜0.01）、85歳以上（HR：2.27、95％CI：1.68～3.07、p＜0.01）、脳卒中/全身性塞栓症の既往（HR：1.72、95%CI：1.39～2.12、p＜0.01）、慢性腎臓病（HR：1.31、95%CI：1.07～1.60、p＜0.01）、体重50kg以下（HR：1.59、95%CI：1.24～2.05、p＜0.01）が挙げられた。・大出血の独立した危険因子として、腎機能異常（HR：1.92、95%CI：1.26～2.93、p＜0.01）、出血の既往（HR：1.77、95%CI：1.39～2.26、p＜0.01）、INR不安定（HR：2.17、95%CI：1.27～3.73、p＜0.01)、65歳以上（HR：2.17、95%CI：1.58～2.97、p＜0.01)、抗血小板薬使用（HR：1.25、95%CI：1.02～1.53、p=0.03）が挙げられた。　赤尾氏は「この10年間で抗血栓療法は大きく変遷し、心房細動患者における有害イベントの発生率は低下した」と発表を締めくくった。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）のmRNAワクチンのブースター接種は、症候性デルタ変異株感染には高い有効性を示したが、症候性オミクロン変異株感染への有効性は低いことが、カタール・Weill Cornell Medicine-QatarのLaith J. Abu-Raddad氏らが同国で行ったコホート試験で示された。ただしいずれの変異株においても、mRNAワクチンのブースター接種が、COVID-19関連の入院および死亡に対する高い保護効果をもたらすことが示されたという。NEJM誌オンライン版2022年3月9日号掲載の報告。オミクロン変異株大流行中にブースター接種者 vs.非ブースター接種者　研究グループは、2021年12月19日～2022年1月26日のオミクロン株が大流行していた期間中に、症候性SARS-CoV-2感染およびCOVID-19に関連した入院および死亡に対するワクチンブースター接種群と2回のプライマリ接種群を比較する、2つのマッチド後ろ向きコホート試験を実施した。　ブースター接種と感染の関連性を、Cox比例ハザード回帰モデルを用いて算出・評価した。　対象集団には、「BNT162b2」（Pfizer-BioNTech製）または「mRNA-1273」（Moderna製）を2回以上接種した223万9,193例（BNT162b2群129万9,010例、mRNA-1273群89万619例）が含まれた。BNT162b2群において、適格コホート群（ブースター群22万922例、非ブースター群114万168例）とマッチドコホート群（マッチドブースター群18万9,483例、マッチド非ブースター群18万9,483例）を比較、mRNA-1273群において適格コホート群（ブースター群6万7,176例、非ブースター群78万1,968例）とマッチドコホート群（マッチドブースター群6万6,191例、マッチド非ブースター群6万6,191例）を比較した。BNT162b2ブースター、オミクロン変異株の入院・死亡への有効性76.5％　BNT162b2群において、追跡期間35日後の症候性オミクロン変異株感染の累積発生率は、ブースター群2.4％（95％信頼区間[CI]：2.3～2.5）、非ブースター群4.5％（4.3～4.6）だった。症候性オミクロン変異株感染に関する同ブースター接種の有効性は、プライマリ接種群との比較で49.4％（95％CI：47.1～51.6）だったが、COVID-19関連の入院・死亡に関する有効性は同76.5％（55.9～87.5）だった。　なお、デルタ変異株（またはB.1.617.2）の症候性感染に関するBNT162b2ブースター接種の有効性は、プライマリ接種群との比較で86.1％（95％CI：67.3～94.1）だった。　一方、mRNA-1273群においては、追跡期間35日後の症候性オミクロン変異株感染の累積発生率は、ブースター群1.0％（95％CI：0.9～1.2）、非ブースター群1.9％（1.8～2.1）だった。症候性オミクロン変異株感染に関する同ブースター接種の有効性は、プライマリ接種群との比較で47.3％（95％CI：40.7～53.3）だった。また、mRNA-1273群においては、COVID-19の重症例はほとんど認められなかった。

　小児集中治療室（ICU）のスタッフに対する、診療現場における心肺蘇生法（CPR）訓練と心停止に関する生理学的デブリーフィングの複合的トレーニングの実施は、通常の心停止マネジメントと比べ、小児ICUにおける心停止患児の良好な神経学的アウトカムでの退院生存を、有意に改善しなかった。米国・ペンシルベニア大学のRobert M. Sutton氏らICU-RESUS and Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Healthなどの研究グループが、無作為化試験の結果を報告した。院内心停止患児の生存退院率は約40％で、CPR中の拡張期血圧の閾値達成と心肺再開後の収縮期血圧の目標達成が、アウトカムを改善する可能性が示唆されていた。JAMA誌2022年3月8日号掲載の報告。18ヵ所の小児ICUでハイブリッド・ステップウェッジ・クラスター試験　研究グループは、米国の医療機関10施設にある18ヵ所の小児ICUを通じて、並行ハイブリッド・ステップウェッジ・クラスター無作為化試験「ICU-RESUS試験」を行った。　同試験では、無作為に2ヵ所の試験期間を継続的介入、2ヵ所を継続的コントロールに割り付け、6ヵ所はコントロールから介入へとステップウェッジに移行した。　介入期間には、ICU蘇生の質向上を目的に、（1）マネキンを使った診療現場におけるCPR訓練（各ユニット48回/月）、（2）心停止イベントに関する生理学的デブリーフィング（各ユニット1回/月）の2つのプログラムを行った（患児数526例）。コントロール期間には、通常の小児ICU心停止マネジメントを行った（患児数548例）。　主要アウトカムは退院時の良好な神経学的アウトカムで、小児脳機能カテゴリーのスコア（範囲：1［正常］～6［脳死または死亡］）が1～3、またはベースラインからの変化なしと定義した。副次アウトカムは、生存退院率だった。退院時の良好な神経学的アウトカム、生存退院率ともに両群で同等　2016年10月1日～2021年3月31日にかけて、小児ICUに入室した1,129例（年齢中央値0.6歳、女児44％）を対象に試験を開始し、うち1,074例を対象に主要解析を行った（最終追跡期間2021年4月30日）。　良好な神経学的アウトカムを有しての生存退院率は、介入群53.8％、コントロール群52.4％と両群で有意差はなかった（リスク差：3.2％［95％信頼区間[CI]：－4.6～11.4］、補正後オッズ比[OR]：1.08［95％CI：0.76～1.53］）。　生存退院率についても、介入群58.0％、コントロール群56.8％と両群で有意差はなかった（リスク差：1.6％［95％CI：－6.2～9.7］、補正後OR：1.03［95％CI：0.73～1.47］）。

　ASPECTS 5点以下の大きな虚血コアを有する症例に対する、経皮的脳血栓回収術の有効性を示唆する後方視的研究はこれまでいくつか報告されている。本研究はランダム化比較試験で、主要評価項目である90日後のmRSが0～3であった患者の割合は内科治療群が13％であったのに対して、血管内治療群が31％と有意な予後改善効果が示された。虚血コアが大きいことで再開通後の出血が危惧されるところであるが、すべての頭蓋内出血こそ血管内治療群で58％と多かったものの症候性出血は内科治療群が5％で血管内治療群が9％と有意差はなかった。　発症6時間以内の患者に対する経皮的脳血栓回収術の有効性を示した4つの試験、MR CLEAN、ESCAPE、SWIFT PRIME、REVASCATはいずれも虚血コア領域を頭部CT検査を基にしたASPECTSで評価している。各試験における血管内治療群のASPECTSは下表のとおりであった。この結果を基にこれまでは、経皮的脳血栓回収術をASPECTS 6点以上の患者に適用することが推奨されていた。　本研究は経皮的脳血栓回収術の積極的な適応拡大に道を開くものであり、治療の恩恵を受ける患者が増えることが期待される。ただし本邦に特徴的なこととして頭部MRI検査で急性期脳梗塞を診断する施設が多く、これは小梗塞でも明瞭に描出されるため領域ごとの減点法であるASPECTSでは梗塞体積が小さくともASPECTSは低くなってしまう傾向にある。MR-ASPECTSはCTよりも1点程度低くなるともいわれている。本研究も大半の症例が頭部MRI検査で評価されているので、他の人種/地域における試験との比較には注意が必要である。

第31回：循環器フェロー編始動！3年のレジデント生活を乗り切った後の景色は…？連載開始より、USMLE（米国医師免許試験）突破までの道のりや、内科レジデントとして過ごしたMount Sinai Beth Israelでの日常などについてお伝えしてきましたが、今回より、循環器内科フェローとして着任したMontefiore Medical Center/Albert Einstein Medical Collegeでの様子を綴っていきたいと思います。引き続き、どうぞよろしくお願いします。これまで述べてきた通り、内科は外科系に比べると門戸は広め（それでも近年、外国人のハードルはどんどん上がっています）ではあるものの、3年の内科レジデントを終えた後、循環器フェローに入り込むのはなかなか熾烈な競争でした。人気の診療科かつ収入も良いというところと、米国内で循環器フェローのスポット数が決まっているところも要因です。米国では、ACGME （Accredition Counsil for Graduate Medical Education）と呼ばれる組織が必要な教育をその病院が提供できるかを判断し、雇えるフェローの数を決めているからです1）。その点は日本より統率されていて、特定の診療科が過剰になることもなく （フェローを終え、専門医試験に合格しないと原則働けない）、逆に人気のない科にも人が充足されるという仕組みになっています。もちろん、国土が広大で地域間格差も当然ありますが、そこは田舎のほうが給与がよい、といったことで多少バランスを取ろうとしているようです。循環器フェローで必要な年数は3年で、循環器専門医だけでなく、心臓超音波専門医や心臓核医学専門医を取得することもできます。ただカテーテル治療にはInterventional cardiologyのフェローを1年追加する必要があります。さらにこの後、Structural heart disease fellowshipを別に1年、不整脈（EP）で2年、心不全で1年、心エコー、心臓MRI/心臓CT等のイメージングフェローで1～2年といったadvanced fellowshipなどがあり、専門によっては果てしなきトレーニング期間が続くことになります。米国のフェローのトレーニングは、レジデント同様2週間ごとのローテーション制度です。3年のうち、CCU、心エコー、カテ、EP、コンサルト、核医学があり、このほかに先天性心疾患、心臓CT/MRIといったオプションもあります。それぞれにアテンディングと呼ばれる指導医がついて指導に当たれるのは、日本よりはるかに豊富な医者の数によってトレーニングがまかなわれているメリットとも言えますが、その背後には途方もない高額な医療費によってまかなわれている事情もあります。3年目はElectiveと呼ばれ、自身の興味ある分野を集中的にとレーニングできるようになり、たとえばカテーテル治療に進みたい人は、半年以上かけてそこに注力することもできます。気になる当直頻度は、1年目は月5回、2年目は月2回程度で、日本の比にはならない米国大学病院ならではの業務量をこなすことになります。ここを超えると、3年目には当直がなくなり、年次によるQOLの差がかなり大きいと言えます。しかしながら、給料は残念ながらレジデントとほぼ同等。年間7.6万ドルでは、物価の高いNYでは赤字財政を余儀なくされることを覚悟しておいたほうがよさそうです。参考1）ACGME Program Requirements for Graduate Medical Education in Cardiovascular Disease (Internal Medicine) Column画像を拡大するこちらはワシントン記念塔の写真です。サンクスギビングと呼ばれる連休を利用してワシントンDCまで行ってきました。実は高校生の時、ニューヨークでの短期留学でもこの景色を見ています。24年前には米国で医師として働くことになるとは全く思わず、英語もしゃべることもできなかったのですが…。

1 疾患概要■ 定義エルドハイム-チェスター病（Erdheim-Chester disease：ECD）は、1930年にJakob ErdheimとWilliam Chesterによって初めて報告された組織球症の一病型である。類縁疾患としてランゲルハンス細胞組織球症（Langerhans cell histiocytosis：LCH）が挙げられる。対称性の骨病変と特徴的な画像所見を有し、骨、心臓・大血管、皮膚、中枢神経、内分泌系、腎・後腹膜などの多臓器に浸潤しさまざまな症状を起こす全身疾患である。■ 疫学ECDはまれな疾患であり2004年の時点で報告数は世界で100例にも満たなかったが、ここ15年ほどで認知度が上昇したことにより報告数が増加した。2020年の報告では世界で1,500例以上とされており、国内でも2018年時点で81例が確認されている。好発年齢は40～70歳で、男性が約7割を占める。小児例はまれで、その多くがECDとLCHを合併する混合型組織球症に分類される。 ECDの1割に骨髄異形成/骨髄増殖性腫瘍を合併していたとの報告があり、これらの症例は非合併例と比べて高齢で混合組織球症の割合が多いとされている。■ 病因ECDが炎症性の疾患か、あるいは腫瘍性の疾患かは長らく不明であったが、近年の研究でMAPK（RAS-RAF-MEK-ERK）経路に関連した遺伝子変異が細胞の増殖や生存に関与していることが報告され、腫瘍性疾患と考えられるようになってきている。変異の半数以上はBRAF V600Eの異常である。■ 症状ECDの症状および臨床経過は侵襲臓器と広がりによって症例ごとに大きく異なってくる。病変が単一臓器に留まり無症状で経過する例もある一方、多発性・進行性の臓器障害を起こし診断から数ヵ月で死亡する例もある。最も一般的な症状は四肢の骨痛（下肢優位）で、全体の半数にみられる。そのほか、尿崩症・高プロラクチン血症・性腺ホルモン異常などの内分泌異常、小脳失調症・錐体路症状などの神経症状、冠動脈疾患、心膜炎、心タンポナーデなどの循環器系の異常に加え、眼球突出、黄色腫などの局所症状など非常に多彩である。その他、発熱・体重減少・倦怠感などの非特異的な全身症状がみられることもある。一人の患者がこれらの症状を複数併せ持つことも多く、その組み合わせもさまざまである（図、表1、2）。図　ECDの主要症候（Goyal G, et al. Mayo Clin Proc. 2019;94:2054-2071.より改変）表1　わが国におけるECD症例の臓器病変（出典：Erdheim-Chester病に関する調査研究）画像を拡大する表2　わが国におけるECD症例の症状（出典：Erdheim-Chester病に関する調査研究）画像を拡大する■ 分類WHO分類の改定第4版ではリンパ系腫瘍のうち、組織球および樹状細胞腫瘍に分類されている。また、2016年改定の組織球学会分類では「L」（ランゲルハンス）グループに分類されている。■ 予後ECDの予後はさまざまで、主に病変の部位と範囲に左右される。高齢患者、心病変、中枢神経病変を有する患者ではがいして予後不良である。2000年代前半の報告では3年生存率50％程度であったが、近年では診断と治療の進歩によって5年生存率80％程度にまで上昇してきている。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）ECDは症状が極めて多彩であることから診断が困難であり、過去の報告でも発症から診断までの中央期間は数ヵ月から数年と言われている。診断の主体は組織診断だが、症状や画像所見を含めて総合的に判断することになる。形態学的所見としては、泡沫状（黄色腫様）細胞質を持つ組織球の増殖と背景の線維化を認め、ほとんどの症例で好酸性細胞質を有する大型組織球やTouton型巨細胞が混在する。免疫組織学的所見としてCD68、CD163、CD14、FactorXIIIa、Fascinが陽性、CD1a、 CD207（Langerin）は陰性である。S-100蛋白は通常陰性だが陽性のこともある。ECD患者の約10～20％にLCHを合併し、同一生検組織中に両者の病変を認めることもある。画像所見としては、単純X線撮影における長管骨骨端部の両側対称性の骨硬化や99Tc骨シンチグラフィーにおける下肢優位の長管骨末端への対称性の異常集積を認める。PET-CTは診断だけでなく活動性の評価や治療効果判定にも有用である。CTの特徴的所見として大動脈周囲の軟部陰影（coated aorta）や腎周囲脂肪織の毛羽立ち像（hairy kidney）を認めることがある。診断時には中枢病変の精査のためのGd造影頭部MRIや血液検査にて内分泌疾患、下垂体前葉機能、腎機能、CRPの評価も行うことが推奨されている。造血器腫瘍を合併する例もあるため、血算異常を伴う場合は骨髄穿刺を検討すべきである。鑑別診断として、LCHのほかRosai-Dorfman病、若年性黄色肉芽腫、ALK陽性組織球症、反応性組織球症などが挙げられ、これらは免疫染色などによって鑑別される。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）以前はLCHに準じて副腎皮質ステロイドや抗がん剤などによる治療が行われていたが、効果は限定的であった。その後interferon-α（IFN-α）が全生存期間を延長することが報告され、ガイドラインで第1選択薬として挙げられている。また、BRAF遺伝子変異陽性のECDに対するBRAF阻害薬の有効性も報告されており、2017年にはベムラフェニブが米国FDAで承認されている。ただし、わが国ではこれらの薬剤は保険適用外となっている。第1選択薬のIFN-αは300万単位を週3回皮下投与が通常量だが、重症例では600～900万単位週3回の高容量投与も考慮される。また、PEG-IFNαで135ugを週1回皮下投与、重症例では180ugを週1回投与する。これらは50～80％の奏効率が期待されるが、半数程度に疲労感、関節痛、筋肉痛、抑うつ症状などの副作用がみられ、忍容性が問題となる。BRAF阻害薬（ベムラフェニブ）はBRAF遺伝子変異陽性のECDに効果が認められているが、皮膚合併症（発疹、扁平上皮がん）、QT延長などの副作用があり、皮膚科診察、心電図検査などのモニタリングが必要である。副作用などでIFNαが使用できない症例についてはプリンアナログのクラドリビンなどが検討される。副腎皮質ステロイド、手術、放射線療法は急性期症状や局所症状の緩和に使用されることがあるが、単体治療としては推奨されない。その他、病変が限局性で症状が軽微な症例については対症療法のみで経過観察を行うこともある。4 今後の展望ECDの病態や臨床像は長らく不明であったが、ここ20年ほどで急速に病態解明が進み、報告数も増加してきている。ベムラフェニブ以外のBRAF阻害薬やMEK阻害薬などの分子標的療法の有用性も報告されており、今後のさらなる発展とわが国での保険適用が待たれる。5 主たる診療科内科、整形外科、皮膚科、眼科、脳神経外科など多岐にわたる※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報日本の研究.com　　Erdheim-Chester病に関する疫学調査（医療従事者向けのまとまった情報）Erdheim-Chester Disease Global Alliance（医療従事者向けのまとまった情報）1）Diamond EL, et al. Blood. 2014;124:483-492.2）Toya T, et al. Haematologica. 2018;103:1815-1824.3）Goyal G, et al. Mayo Clin Proc. 2019;94:2054-2071.4）Haroche J, et al. Blood. 2020;135:1311-1318.5）Goyal G, et al. Blood. 2020;135:1929-1945.公開履歴初回2022年3月16日

手術直後の女性患者への準強制わいせつ罪に問われた執刀医が、逮捕・勾留・起訴された事件。一審では無罪判決となったが、控訴審では懲役2年の実刑判決が東京高裁より言い渡されていた。執刀医側の上告を受けて出された今回の最高裁判決は「東京高裁への差戻し」。弁護人の1人である水沼 直樹氏に、実際に法廷で論じられた争点と今後について解説いただく。1.事件概要（1）概要本件は、2016年5月、右胸部の良性腫瘍（再発）摘出術を受けた患者Aが、術後約30分間に2度回診に訪れた執刀医Xから、健側の右胸部を舐められたと訴えたことから始まった事件です。科学捜査研究所は、Aの右胸からXのDNA型と一致するDNA（定量値1.612ng/μL）が検出され、またアミラーゼ検査が陽性であったと鑑定しています。これに対し、Xは、Aの被害申告は、Aが術後せん妄（覚醒時せん妄）により幻覚を体験したに過ぎない、と逮捕当初から一貫して主張しています。当時の患者がせん妄状態にあり幻覚体験をしたか否か、検出されたDNA定量検査の結果を信用できるかが争われました。（2）裁判の経緯東京地裁では、当時の患者がせん妄により幻覚体験をした可能性があることを主な根拠に、事件そのものがなかったと推認して無罪判決を言い渡しました（詳細は「判決の争点」前編・後編を参照）。これに対して東京高裁は、DSM-5等により診断した弁護側証人の証言の信用性を否定し、診断基準を使用せずせん妄による幻覚の可能性を否定した検察側証人の証言の信用性を肯定して、懲役2年の実刑判決を言い渡しました（詳細は「控訴審、逆転有罪判決の裏側」前編・後編を参照）。なお、東京高裁はDNA定量値については一切証拠調べをしませんでした（詳細は脚注1））。2.上告での活動弁護人は、上告するとともに、10名を超える専門家（大学教授を中心としたDNAの専門家およびせん妄の専門家）の意見書を提出しました。その要旨は、当時のAがせん妄状態にあり幻覚体験していた可能性が高いこと、DNA定量検査は検査原理に反し検査結果に信用性がないこと、鉛筆書きのワークシートが消しゴムで消されたり加筆されたりしており、科学鑑定とは言い難いこと、DNA抽出液が廃棄されているなど再現性がない等の意見が寄せられました（詳細は「判決の争点」前編を参照）。3.最高裁判決内容最高裁は、東京高裁が信用できるとした検察側証人の「見解が医学的に一般的なものではないことが相当程度うかがわれる」として、その証言の信用性を否定しました。他方で、DNAが多量に付着しているとすると、A証言の信用性が肯定できると見る余地もあるため、本件DNA定量検査が検査原理に反して実施されていたことや、標準資料の増幅曲線や検量線が作成されていないことが検査結果にどのような影響を与えるのか、いまだ不明なところがあるため、これを審理する必要があるとして、原判決を破棄し、東京高裁に差戻しました。4.最高裁判決の評価本判決に対しては、さまざまな評価があります（脚注1-2））。しかし少なくとも、一審で検査プロトコルに反したリアルタイムPCRの定量検査の結果に科学的信頼性のないことを専門家が証言しており、新たな証拠調べをする必要性が乏しいと思われます。また、アミラーゼ検査が陽性であったことを示す写真もゲル平板も存在しませんので、アミラーゼ検査が陽性であった証拠は、鉛筆書きされたワークシートの「＋」との記載と、鉛筆書きして消しゴムで消したり書き直したりした検査担当者の法廷証言しかありません。このような事実関係に鑑みれば、本件については、最高裁は、新たに東京高裁で審理を求めるまでもなくすでに提出されている証拠を基に、破棄自判して無罪とすべきであったと思います（その意味で本判決は不当判決だと考えています）。なお、検察官は、控訴審の段階で、検査ノートを鉛筆書きして良いとの書籍等を証拠請求していますが、これらが明らかに科学的常識に反していることはいうまでもありません。5.今後の動向今後は、最高裁が指示した、DNA定量検査の結果である1.612ng/μLの正確性、その意味合い等について、東京高裁で審理されることとなります。そして、その結果を前提に、せん妄状態にあり幻覚体験をしたことが疑われるAの証言がどこまで事実として認定できるのか、すなわち被害体験が事実であったといえるのかどうかを、新たな裁判官で構成された東京高裁が判断することになります。脚注1）令和4（2022）年2月19日付東京新聞26面では、元東京高裁部総括判事の門野 博弁護士が『「まだ、科学鑑定で有罪にできる道がある」と検察側に助け舟を出したような印象だ。今回の事件ではDNA型鑑定に使われた試料が廃棄され再鑑定ができない上、実験記録が鉛筆で書かれるなど、捜査の過程に不備がある。科学的証拠の有罪の根拠とするには理論に寸分の緩みもあってはならず、最高裁がこの問題点に言及しなかったのは残念だ。』と述べたと報道されている2）江川 紹子氏著『“手術後わいせつ事件”の最高裁判断に江川紹子が疑義…「疑わしきは検察の利益」でよいのか』では「最高裁は、肝心の点で判断を避け、結論を先送りして、高裁に委ねた。最高裁が役割を放棄した以上、高裁は司法の責任において、司法における「科学的な証拠」とは何か、という問題に正面から向き合ってほしい。」と述べている講師紹介

100回記念、「身近で下世話な話題」集こんにちは。医療ジャーナリストの萬田 桃です。医師や医療機関に起こった、あるいは医師や医療機関が起こした事件や、医療現場のフシギな出来事などについて、あれやこれや書いていきたいと思います。心配していたMLBの労使交渉が3月10日（現地時間）、やっと合意しました。短縮が決まっていたレギュラーシーズンは従来どおり162試合で行われ、開幕も4月7日に決まりました。その後日本人選手の交渉も急進展、鈴木 誠也選手はサンディエゴ・パドレス、菊池 雄星投手はトロント・ブルージェイズと合意したとの報道もありました。と、ほっとしていたら、MLB好きの大学時代の友人から「エンゼルスの開幕戦のチケットがあるのだが、行きませんか？」とのお誘いが。「神宮に行きませんか」くらいの軽いノリの文面でしたが、球場はカリフォルニア州アナハイムです。彼は昨秋、コロナ禍の中、日本からシアトルまで大谷 翔平選手のホームランをわざわざ観に行った強者です。一瞬心が動きましたが、本連載含めいくつかの原稿の締め切りもあり、泣く泣く断念しました。さて、この連載も100回を迎えました。大きな事件や、医療政策などを取り上げて、偉そうな意見を述べてきたのですが、知人からは「もっと身近で下世話な話題も読みたい」と言われることも度々でした。今回も、旭川医科大学をクビではなく辞任となった吉田 晃敏・前学長の一件か、所得税法違反罪で検察側から懲役1年を求刑された田中 英寿・日本大学前理事長のことでも書こうと思っていたのですが、100回記念ということで少し趣向を変え、最近私や知人が体験した“アカン”医療機関について、書いてみたいと思います。内容としては10年前にフジテレビ系列で放映された、ダウンタウン司会の「爆笑 大日本アカン警察」をイメージしていただければと思います。【その1】ワクチン接種の時間外接種費用上乗せを不正請求ワクチンの3回目接種が各地で進んでいますが、知人がツイッターに投稿した写真を見て、衝撃を受けました。知人は土曜日に近くのかかりつけの診療所に3回目接種のために訪れたそうです。接種時間は11時過ぎだったのですが、医療機関に提出した問診票をふと覗いたところ、下の段にある医療機関記入欄の「時間外」の欄にはなぜかチェックが…。そして手書きの文字で12時過ぎの時間が。知人は「何か変だな」と感じ、その部分を携帯で撮影、ツイッターに上げたわけです。これはワクチンの時間外の接種費用上乗せを狙ったものと推察されます。ワクチン接種を通常の診療時間外に行う場合は2,070円→2,800円と730円上乗せされます。休日の場合は、2,070円→4,200円と2,130円上乗せされます。「時間外」の欄のチェックは、看護師によってごく当たり前のように行われていたそうです。1人730円でも、100人分なら7万3,000円になります。休日も混ぜるとなると、相当な金額になります。日本医師会の肝いりで進められた個別接種ワクチンの個別接種は「第72回　今さら「手紙」で協力求める日医・中川会長、“野戦病院”提言も動かない会員たちにお手上げ？」でも書いたように、日本医師会の肝いりで強引に進められました。しかし、診療所を含めることによって、ワクチンの配送や管理、接種登録が煩雑になることや集団接種への人員が割けないなど、さまざまな問題も発生。結果として接種推進の妨げの一因ともなりました。結局、個別接種は診療所医師がコロナ禍で存在感を示しつつ、手軽に臨時収入を稼ぐ手段となったわけですが、今でも診療所でのワクチン接種には、接種促進を理由に業務内容の割に手厚い報酬が用意されています。週100回以上、週150回以上を続ける場合にも上乗せ“特典”があります。にもかかわらず、こんなセコい不正請求もしているとは……。通常のレセプトの審査よりチェックが甘いと見ての時間外請求だとしたら悪質です。こうした医療機関は多くはないとは思いますが、これは“アカン”ですね。【その2】「薬がないから処方箋は受け取れない」と応需義務違反の薬局次は私の家族の体験です。1ヵ月ほど前に、家族が国立系のある病院を受診しました。年数回、定期的に通っている病院です。受診を終え、電車に乗って自宅に帰り、いつも利用している近所の個人経営の薬局に処方箋を持っていったのですが、そこの男性薬剤師から、「この処方箋は薬がないから受け取れない」と拒否されてしまったのです。処方箋は、バルプロ酸（デパケン）錠90日分でした。後発品メーカーの自主回収については、約1年前に「第53回　まだまだ続く日医工自主回収、ジェネリックが再び『ゾロ』と呼ばれる日」で書きましたが、その後、日本ジェネリック製薬協会および各社の自主的な製造過程の点検が行われ、多くの薬剤で未だに供給不足が続いています。バルプロ酸についても、1社の徐放顆粒が供給停止となり、その後すべての剤形で先発品、後発医薬品ともに、出荷調整が続いているようです。「正当な理由」に当たらず明らかに薬剤師法21条違反家族は「ないのなら、在庫がある薬局を教えて下さい。薬剤師会などで、薬の在庫の情報共有とかはしていないのですか」と聞いたのですが、男性薬剤師は「そんなことしていない。処方箋を発行した病院に問い合わせてみてくれ」と、最後まで処方箋の受け取りを拒否しました。「薬がないから処方箋を受け取れない」というのはいただけません。薬剤師には処方箋の応需義務があります。薬剤師法21条の「調剤に従事する薬剤師は、調剤の求めがあつた場合には、正当な理由がなければ、これを拒んではならない」に基づくものです。「正当な理由」については、薬局業務運営ガイドライン（厚生省薬務局長通知　平成5年4月30日　薬発第408号）に例が挙げられていますが、薬剤がなくて断っても「正当」とみなされるケースについては、「患者の症状等から早急に調剤薬を交付する必要があるが、医薬品の調達に時間を要する場合。但し、この場合は即時調剤可能な薬局を責任をもって紹介すること」と、他の薬局を紹介せよ、と明記されています。3月5日、日本薬剤師会は山本 信夫会長を次期会長に選びました。なんと5選目だそうです。会見では「医療の中で、薬剤師の担う責任の重さを実感させるとともに、処方医との連携体制をさらに強化しつつ、薬物治療に関する薬剤師・薬局業務の新たな可能性が示唆された」と語ったとのことですが、末端会員の薬局では今でもこんな応需義務違反が堂々と行われています。これは全く“アカン”ですね。ちなみに家族は、街の薬局を何軒か回って、やっと40日分だけ在庫がある薬局を見つけ、事なきを得ました。90日分が揃ったのは約1週間後でした。次回も、引き続き“アカン”医療機関を紹介します（この項続く）。

感染者数・死者数ともに過去最多となったオミクロン株（BA.1）による第6波のピークは越えたとみられ、ワクチン3回目接種が進みつつある中、4回目接種についても政府が検討をはじめている。免疫学の視点からみた4回目接種の必要性や既感染者へのワクチン接種について、宮坂 昌之氏（大阪大学免疫学フロンティア研究センター招へい教授）に話を伺った。4回目接種は必要か？その時期は？～免疫学の視点から［宮坂昌之氏インタビュー 前編］―4回目接種の必要性やその時期について、現時点ではどのようにお考えですか？まず1つ言えることは、4回目がいつ必要になるかということは現時点でははっきりしていないものの、必要になったときに遅れずに対応できるように、国としては準備をしておかないといけないと思います。そのうえで、ワクチンの有効性は大きく年齢依存的・かつ個人差があり、とくに高齢者では2回接種しても抗体がしっかり作れない人というのが存在します。例えば下記は和歌山県での2回接種6ヵ月後のS抗体値を年齢別にみたものですが（高齢者施設での職員を含む100人の調査）、75歳を超えると2回接種後でも十分に抗体を作れない人の頻度が高くなっていることがわかります。抗体価は時間に応じてさらに減少していくので、3回目の追加接種が必要になってきます。画像を拡大する2回接種しても抗体価が上がらなかった人たちについても、多くは3回目の接種で大きく抗体価を上げることができます。しかし同時になかには2回接種しても3回接種しても反応しない人というのが一定数存在し、高齢者ほど多くなります。S抗体値はウイルスの初期防御に重要な役割を果たすので、これが低くても細胞性免疫やナチュラルキラー細胞などが働き、2回接種していれば重症化予防効果は期待できますが、ブレークスルー感染の大きな原因の1つとなっていると考えられます。またオミクロン株は免疫回避性があり中和抗体ができにくく、下記は査読前のデータですが、2回接種だけでは不十分なことがわかります。3回目の接種によって、BA.1だけでなく今後日本でも置き換わりが進む可能性のあるBA.2に対しても、中和抗体価を上げることができています。一方で、今後は3回目接種によって上がった抗体価も下がっていくと考えられ、いずれかのタイミングで4回目接種が必要となると考えますが、それがいつかに関しては、次に現れる変異株がどのような特徴を持つかによるでしょう。画像を拡大する免疫学の立場から言えることは、1回より2回、2回よりも3回免疫をつけたほうが免疫は長続きします。1回接種では2～3ヵ月、2回接種では4～6ヵ月で抗体価が下がり、3回接種では6～8ヵ月続いているという報告がありますが、それが1年続くかは分かりません。上記左図の追加接種2週間後のオミクロン株に対する中和抗体価のばらつきをみてもわかるように（100～1万ほどの幅）、個人差が大きいことにも注意が必要です。適切な接種時期を考えるうえで重要なもう一つの視点としては、接種間隔が短すぎてもよくない可能性です。下記は1回目と2回目の接種間隔を4週か16週かで比較したデータですが、16週としたほうがオミクロン株を含む種々の変異株に反応する良質な中和抗体が得られています。これは1回目接種後にリンパ球が十分に成熟する機会が与えられると、2回目に抗原が入ってきたときに十分に抗体を作る能力ができるのだと考えられます。画像を拡大する3回目の接種に関しても、2回目接種後2～3ヵ月などあまり早くに接種すると、抗体価は一時的に上がるものの、早く下がってしまうというデータがでてきています。イスラエルはこの状態に該当してしまっているのではないでしょうか。おそらく4回目接種についても同じことがいえる可能性が高く、感染性がより高いなどひどく恐い変異株が入ってきていない限り、半年ないし8ヵ月など、データをみながら十分な間隔を空けて慌てずに4回目接種を行っていけばよいと思います。ワクチン接種は接種者本人が得られる直接効果だけでなく、感染伝播に対しても大きな防御効果を発揮します。ワクチンを接種した人が感染しても、のどの中に抗体が存在するわけなので、そこにウイルスが増えたとしても、抗体にくるまれた形でくしゃみや咳によってウイルスが排出されます。中和抗体にくるまれたウイルスは、感染能力が下がります。PCRでは同じウイルス量が検出されますが、感染性のあるウイルス量はぐんと下がるのです。したがってやはり集団としての感染リスクを下げるには、3回目までの接種ももちろん重要ですし、時期を見極めながら4回目接種も行っていくことが必要となってくると考えています。―既感染者へのワクチン接種や、再感染リスクについてはどのように考えればよいでしょう？ウイルス感染によってできた免疫とワクチン接種によってできた免疫を比較すると、ワクチン接種では約9割の人に免疫を作ることができるのに対し、感染者の場合はウイルスによる感染の度合いや個人の免疫能力に左右されるので、次の感染時に確実に中和できる免疫ができているかというと、やはりワクチン接種のほうが確度が高いと言えます。先ほどの査読前データの右図をみると、BA.1感染者の血清には、中国での元の株（図中WA）・BA.2いずれも中和する抗体が確認されており、BA.1感染者はこの中和抗体がある間、BA.2にすぐには感染しにくいと考えられます。一方、英国からのデータをみると、デルタ以前の株への感染者の抗体はオミクロン株を認識しにくく、再感染する可能性が高いことが示唆されています。下図の通り、オミクロン株が流行するまでは再感染する人はそれほど多くなかったのに対し、オミクロン株流行下では急激に増加しています。今後出てくる変異株の特徴にもよりますが、既感染者もいずれかのタイミングでワクチン接種を受けておくほうが有利だと思います。画像を拡大する（インタビュー：2022年3月11日、聞き手・構成：ケアネット　遊佐 なつみ）

感染者数・死者数ともに過去最多となったオミクロン株（BA.1）による第6波のピークは越えたとみられ、ワクチン3回目接種が進みつつある中、4回目接種についても政府が検討をはじめている。宮坂 昌之氏（大阪大学免疫学フロンティア研究センター招へい教授）へのインタビュー後編では、今後登場する新たなワクチンの4回目接種における可能性や小児へのワクチン接種について話を伺った。今後登場する新たなワクチンの可能性は～免疫学の視点から［宮坂昌之氏インタビュー 後編］―交互接種の有効性について、免疫学の観点からはどのように考えますか？ 今後登場するかもしれない新たなワクチンについても同じことが期待できるのでしょうか？当初英国で多く使われたアストラゼネカ社のウイルスベクターワクチンの接種後に、mRNAワクチンを接種した場合、同じウイルスベクターワクチンを接種した場合より高い有効性が報告されました。また、mRNAワクチンどうしの交互接種の場合でも、他社のワクチンを接種したほうがおおむね良い結果がでているようです。B型肝炎ワクチンなどですでによくわかっていることですが、100人にワクチンを打つと5人ぐらいノンレスポンダーが発生します。この人たちは肝炎ウイルスワクチンに一切反応できないかというとそうではなくて、A社のワクチンでは反応しなかったが、B社のワクチンでは反応できたという例が報告されています。ファイザー社とモデルナ社のmRNAワクチンで言えば、同じスパイクタンパク質であっても作り方が違うことで、Bに反応できなくてもB‘には反応できるということが免疫の世界では起こり得ます。抗原を変えるということは全然悪いことではなくて、マイナスはむしろ考えにくく、変えてよくなることの方が通常は多いと考えられます。また、1～2回目の接種で基礎免疫ができていれば、新型コロナウイルス反応性のT細胞とB細胞の数が増えていて、スパイクタンパク質（抗原）が入ってきたときの親和性が高まり準備態勢が整った状態（少量の抗原でも認識できる状態）といえます。たとえ1～2回目のワクチンとしてみたときにmRNAワクチンに効果が劣るものだったとしても、4回目のワクチンとしては十分に使えるものがでてくる可能性はあるでしょう。―小児へのワクチン接種が開始されましたが、効果の持続期間が短いという報告もあります。小児へのワクチン接種についてはどのようにお考えですか？基本的には若ければ若いほど自然免疫の力も獲得免疫の力も高く、感染時の新型コロナ反応性T細胞の働きも成人よりも小児で高くなっています。ところがB細胞をみてみると、抗体は作られるものの抗体価が早く低下してしまうという傾向が報告されています。小児がワクチンを打つべきかどうかとなったときに、私はよく下記のスライドを使って説明しています。両親がまずきちんとワクチンを打っていれば、アルファ株感染の場合で約70％、デルタ株感染の場合でも約60％子どもへの家庭内感染リスクを下げることができます。画像を拡大するまた、オミクロン株流行下で小児がどれくらい感染し、入院者がでているかをみてみると、ヨーロッパでは感染者・入院者ともに急激に増加しています。一方成人では感染者の増加に比して入院者はそれほど増加していません。この原因はオミクロン株が重症化しにくいことに加えて、成人のワクチン接種率が例えばイギリスでは70％以上など非常に高かったことが寄与したと考えられます。日本でもオミクロン株流行下で小児感染者が増えたことは間違いないと思いますが、入院者がどれくらい増えたかというデータはまだ出てきていません。そのデータもみながら判断していく必要があるとは思いますが、現段階では、慌てて5～11歳にもワクチンを打つべきかという議論はあるべきだと思います。私は今の段階では、12歳以上は2回の接種を、成人は追加接種も含めてしっかり受けたうえで、5～11歳については家庭の状況次第ではないかと思っています。ワクチンはゼロリスクではないので、例えば家に高齢者がいる場合や、両親の職業上小児が学校で感染してくることによる影響が大きい場合など、ケースバイケースで親御さんが判断して、打つ人がいてもいいし打たない人がいてもいいという位置づけであるべきではないかと考えています。画像を拡大する（インタビュー：2022年3月11日、聞き手・構成：ケアネット　遊佐 なつみ）

　片頭痛と認知症リスクとの相関を明らかにするため、中国・The First Hospital of Jilin UniversityのWei Jiang氏らは、包括的なシステマティックレビューおよびメタ解析を実施した。Aging Clinical and Experimental Research誌オンライン版2022年1月31日号の報告。　PubMed、EMBASE、Cochrane library databasesより、システマティックに検索した。血管性認知症を含む認知症患者の片頭痛について報告されたコホート研究（プロスペクティブおよびレトロスペクティブ）およびケースコントロール研究を抽出した。プールされた効果を分析し、95％信頼区間（CI）を用いて、相対リスクの評価を行った。　主な結果は以下のとおり。・9件の研究（コホート研究：7件、ケースコントロール研究：2件）より、29万1,549例が抽出された。・片頭痛患者では、すべての原因による認知症リスクが高いことが示唆された（相対リスク：1.33、95％CI：1.16～1.53）。・4件の研究におけるプールされた結果の分析では、片頭痛が血管性認知症リスクの増加と関連していることが示唆された（相対リスク：1.85、95％CI：1.22～2.81、p＝0.004）。　著者らは「片頭痛は、認知症とくに血管性認知症のリスク因子である可能性が示唆された。片頭痛と認知症との関連、その潜在的な病態生理学的メカニズムを明らかにするためには、さらなる研究が求められる」としている。

　日々の生活でビタミンDが不足すると免疫力を低下させる可能性があり、長期間の屋内生活での運動不足（骨刺激不足）では骨粗鬆症への影響も懸念される。新型コロナウイルス感染症（COVID-19）が蔓延する環境下で、医療従事者の長期間の屋内生活での影響はどのようなものがあるだろうか。　国立成育医療研究センター（理事長：五十嵐 隆氏）の「ナショナルセンター職員における新型コロナウイルス感染症の実態と要因に関する多施設共同観察研究」グループは、感染者の易感染性や重症化要因を評価する目的で、COVID-19患者受け入れ病院である同センターのハイリスク医療従事者361人（男性87人、女性274人）を対象に、2021年3月1日～5日に調査を行い、その結果を発表した。　調査の結果、対象者にはビタミンDの欠乏が顕著にみられた。そのため医療従事者だけでなく、長期間の屋内生活をしている方には、適度な日光浴もしくはビタミンDの補充（食事、サプリメント、薬剤）が重要である可能性が示唆された。屋内生活が長いときに意識したいビタミンDの摂取【背景・目的】　COVID-19の最大の特徴は、ウイルス側の感染性および病原性の変化に加え、感染者（ホスト側）の年齢や基礎疾患などによる病状の多様性にある。この点に着目し、ホスト側の易感染性もしくは重症化要因を評価するために、感染防御能力低下、動脈硬化、耐糖能異常、肝・腎機能障害、栄養低下、骨髄機能低下のスクリーニング調査を行った。【結果概要】 ・本調査で顕著に異常を認めたのはビタミンDであり、性別、年齢を問わず多くの研究参加者で不足していた。・COVID-19の防御対策や、医療従事による長期間の室内生活が紫外線吸収の低下を招いたことが原因の1つとして考えられる。・ビタミンDには多様な生理作用があり、細胞の分化・増殖や免疫機構、骨代謝と深くかかわっている。・ビタミンD不足においては、感染防御能力の低下に加え、骨代謝の低下と運動不足(骨刺激不足)による骨粗鬆症や、それに起因する骨折への注意が必要。【今後の展望・発表者のコメント】　ビタミンDを補充する方法はまちまちだが、日光（紫外線）曝露、経口摂取とそれに加え薬剤（活性型ビタミンD3製剤）の補充により免疫能力の改善、骨粗鬆症の予防が期待される。この調査は医療従事者を対象とした調査結果だが、コロナ禍で長期間の屋内生活をしている方は、適度の日光浴やビタミンDの補充を行い、ビタミンD不足を起因とする感染防御能力の低下、骨代謝の低下と運動不足による骨粗鬆症や、骨折への注意が必要と警鐘を鳴らしている。

　バイエル薬品は、2022年3月11日、経口アンドロゲン受容体阻害薬（ARi）ダロルタミド（製品名：ニュベクオ）について、遠隔転移を有する前立腺がんの適応追加を厚生労働省に申請した。　今回の申請は、転移を有する前立腺がん患者を対象とした第III相ARASENS試験のデータに基づくもの。ARASENS試験のデータでは、アンドロゲン遮断療法（ADT）＋ドセタキセルにダロルタミドを加えた併用療法が、ADT＋ドセタキセルの併用療法と比較して全生存期間（OS）を有意に延長することが示された。　このデータは、2022年2月にサンフランシスコで開催された米国臨床腫瘍学会泌尿器生殖器がんシンポジウム（ASCO GU）で発表されると同時にNEJM誌に掲載された。　同剤は転移を有するホルモン感受性前立腺癌（mHSPC）を対象とした第III相試験（ARANOTE試験）や、再発リスクが高い限局性前立腺がんの術後補助療法としてダロルタミドを評価するANZUP主導の第III相試験（DASL-HiCaP試験、ANZUP1801）など、さまざまな病期の前立腺がんを対象とした検討が進められている。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の世界的流行が、健康、社会、経済の指標の男女差に及ぼした最も大きな影響は、新たな不平等を生み出すというよりも、以前から広く存在していた不平等を強化したことであり、とくに女性は男性に比べ、雇用の喪失や家事の増加、無報酬の介護義務による仕事の断念の割合が高い点が懸念材料であることが、米国・ワシントン大学のLuisa S. Flor氏らの調査で明らかとなった。研究の詳細は、Lancet誌オンライン版2022年3月2日号で報告された。5つのカテゴリーに関する指標を193ヵ国で包括的に再検討　研究グループは、健康関連、社会的、経済的な幅広い指標に関して、COVID-19が男女差に及ぼした間接的な影響の評価を目的に、包括的な調査を行った（ビル＆メリンダ・ゲイツ財団の助成を受けた）。　解析には、2020年3月～2021年9月の193ヵ国のデータが用いられた。次の5つのカテゴリーに関する指標の、公表されているデータセットを再検討し、COVID-19の世界的流行の影響が評価された。　（1）ワクチンへのためらい（接種サービスが利用可能なのに拒否）と接種（完全接種者）、（2）保健サービス（医療全般・性と生殖に関する健康・予防医療・薬剤の入手・健康製品［眼鏡、補聴器、杖など］の入手の混乱）、（3）経済上および仕事関連の心配事（雇用喪失、収入喪失、家事の増加、他人の世話の増加、介護が原因の離職）、（4）教育（学校の中途退学、適切な遠隔学習）、（5）家庭と地域社会での安全性（性差に基づく暴力増加の認識、家庭での不安感）。　混合効果回帰とガウス過程回帰、ブートストラップ法を用いて、すべてのデータソースが統合された。基礎データとモデル化過程の不確実性を考慮したうえで、混合効果ロジスティック回帰モデルを使用して、世界および地域別の男女差（gender gap）の検討が行われた。ワクチンへのためらいや接種には差がない　COVID-19の世界的流行の開始以降、雇用喪失の割合は高く、男性よりも女性で顕著に高率であるが、男女とも着実に減少する傾向がみられた。2021年9月の時点で、女性の26.0％（95％不確実性区間[UI]：23.8～28.8）、男性の20.4％（18.2～22.9）が、COVID-19の世界的流行期間中の雇用喪失を報告した。　回答者の半数以上が、COVID-19の世界的流行の期間中に、家事や他人の世話が増えたと報告しており、北アフリカと中東を除き、女性が男性よりも有意に高率であった。最も男女差が大きかったのは、他人の世話の増加が高所得国で女性が男性の1.10倍に、家事の増加は中央ヨーロッパ、東ヨーロッパ、中央アジアで女性が男性の1.22倍となっていた。　同期間中に、どの地域でも女性は男性に比べ、介護が原因で仕事を辞めたとの報告が多く、この性差は時間の経過に伴って拡大した。2020年3月の時点で、介護が原因の離職の世界的な割合は、女性が男性の1.8倍であり、2021年9月には2.4倍に拡大していた。　同期間中の学校の中途退学の割合は、全体では6.0％（95％UI：5.98～6.02）であった。学校閉鎖以外の理由による中途退学の報告は、女性/女児が男性/男児の1.21倍（95％UI 1.20～1.21）だった。最も性差が大きかったのは、中央ヨーロッパ、東ヨーロッパ、中央アジア（女性が男性の4.10倍）と南アジア（同1.48倍）であった。　性差に基づく暴力の報告の割合は、女性が53.7％（95％UI：53.6～53.8）、男性は43.7％（43.7～43.8）であり、女性が男性の1.23倍（1.22～1.23）であった。最も頻度が高かったのは、中南米諸国とカリブ海諸国（61.2％、95％UI：60.9～61.5）、高所得国（59.9％、59.6～60.3）、サハラ以南のアフリカ諸国（56.7％、56.4～56.9）だった。　2021年9月の時点で、ワクチンへのためらいや接種には有意な男女差は認められなかった。　著者は、「社会はいま、重大な局面を迎えており、男女平等（gender equality）に向けた重要な進展がCOVID-19の世界的流行によって停滞したり、逆行したりしないように、女性/女児の能力開花（empowerment）への投資が必要とされている」としている。

　大気汚染への短期曝露が乾癬フレアのトリガー要因である可能性が示唆された。イタリア・ベローナ大学のFrancesco Bellinato氏らが症例クロスオーバーと断面調査法による観察試験の結果を報告した。　再燃と寛解を繰り返す慢性炎症性疾患の乾癬は、感染症やストレスフルなライフイベント、薬剤など特定の環境要因によって再燃が引き起こされる可能性が示唆されているが、大気汚染がトリガー要因なのかについては不明なままである。JAMA Dermatology誌オンライン版2022年2月16日号掲載の報告。　研究グループは、大気汚染への短期曝露が乾癬フレアに関連するかどうかを調べるため、症例クロスオーバーと断面調査法の両者を取り入れた観察試験を行った。2013年9月～2020年1月に縦断的に集めたデータを後ろ向きに解析。対象は、ベローナ大学病院の外来皮膚科クリニックを受診した慢性尋常性乾癬患者であった。　症例クロスオーバー解析には、「3～4ヵ月の期間中における2つの連続した評価時点の間にPASIが5以上上昇した場合」と定義された乾癬フレアを、1回以上有した患者を含んだ。断面的解析には、6ヵ月以上あらゆる全身性治療を受け、2回連続して行ったPASIの評価結果がグレード2以上であった患者を包含した。　主要評価として、乾癬フレア群と対照受診群の、それぞれ先行する60日間における大気汚染物質（一酸化炭素、二酸化窒素、その他の窒素酸化物、ベンゼン、粗大粒子状物質［PM10、直径2.5～10μm］、微小粒子状物質［PM2.5、直径＜2.5μm］）の平均および累積（曲線下面積[AUC]）濃度を比較した。　主な結果は以下のとおり。・解析には、計957例の患者（フォローアップ受診4,398回）が包含された。平均年齢は61歳（SD 15）、男性602例（62.9％）であった。・イタリア環境保護研究所（ISPRA）の公式オープンソースの速報から取得した1万5,000超の大気汚染物質の濃度測定値を用いて解析を行った。・全体コホートのうち乾癬フレアを有する患者369例（38.6％）が、症例クロスオーバー解析に包含された。・すべての汚染物質の濃度は、乾癬フレア前60日間（フレア時のPASI中央値：12［IQR：9～18］）のほうが、対照となる受診前60日間（PASI中央値：1［1～3］）よりも有意に高かった（p＜0.001）。・断面解析では、評価前60日間のPM10曝露平均20μ/m3超（補正後オッズ比[aOR]：1.55、95％信頼区間[CI]：1.21～1.99）およびPM2.5曝露平均15μ/m3超（1.25、1.0～1.57）が、PASI 5以上の悪化のリスクと関連していた。・さまざまな曝露の遅れや治療タイプを補正して評価のトリメスターを層別化した感度解析でも、同様の結果が得られた。

　2022年3月11日、モデルナ・ジャパン株式会社（以下モデルナ社）はメディアセミナー「この春の感染拡大を見据えた3回目追加接種の必要性～Long COVID リスク等も視野にいれて～」を開催した。　本セミナーでは、はじめにモデルナ社 代表取締役社長の鈴木 蘭美氏より、コロナワクチンの開発と最新パイプラインについての説明が行われた。　コロナワクチンに関しては本年秋頃の追加接種の可能性を見込み、モデルナ社ではオミクロン株用を含む追加接種用の2価ワクチンを開発中だという。またmRNA医薬品創出技術を生かしたパイプラインについては、サイトメガロウイルス感染症ワクチン、MSD社と共同開発のがんに対するワクチン、アストラゼネカ社と共同開発の心臓発作時の損傷を防ぐ新薬など、グローバルで計44の新薬開発プロジェクトが進行している。パイプラインの中には新型コロナウイルス・インフルエンザ・RSウイルスに対する3種混合ワクチンも含まれており、2023年秋までの提供開始を目指しているという。　3回目接種と今後のワクチン開発について、鈴木氏は「できるだけ多くの方に3回目のワクチン接種を受けてもらい、免疫を備えてもらいたい。ワクチンのリーディングカンパニーとして、（今後の感染状況が）最悪の場合を想定して最善を備えたいと思っている」と強く語った。　続いて、国際医療福祉大学の和田 耕治氏より、第7波を見据えたワクチン戦略についての講演が行われた。　和田氏は、ワクチン接種状況のデータや自主調査の結果から3回目接種の遅れを指摘、国内外における3回目接種による重症化予防効果のデータを示し、とくに高齢者と基礎疾患のある成人に対する早期接種の重要性を述べた。また、英国のCOVID-19ワクチンサーベイランスレポート1）のデータを用いて、モデルナワクチンとファイザーワクチンの混合接種を含んだ3回目接種による発症予防効果についての解説を行った。　モデルナ社では、3月11日から5月10日まで、60名のサッカー選手が所属クラブの公式Twitterアカウントで、「#GoGoGo 3回目接種」のハッシュタグを付けて3回目接種を支援するツイートを行うキャンペーンを実施している。

　経カテーテル大動脈弁留置術（TAVR）成功後の心房細動患者に対するエドキサバンとビタミンK拮抗薬の有効性と安全性を比較したENVISAGE-TAVI AF試験の日本人サブ解析の結果、臨床アウトカムにおけるエドキサバンとビタミンK拮抗薬の違いはごくわずかだったことを、帝京大学の渡邊 雄介氏が第86回日本循環器学会学術集会（2022年3月11～13日）のLate Breaking Clinical Trialsで報告した。　ENVISAGE-TAVI AF試験は、日本を含む14ヵ国173施設が参加した非盲検無作為化比較試験。TAVR成功後の心房細動患者においてエドキサバン（60mg/日もしくは30mg/日）とビタミンK拮抗薬の有効性と安全性を最大3年間比較した。有効性に関する主要アウトカムは有害臨床イベント（全死因死亡、心筋梗塞、虚血性脳卒中、全身性塞栓イベント、人工弁血栓症、大出血）の複合、安全性に関する主要アウトカムは大出血だった。全体集団ではエドキサバン群がビタミンK拮抗薬群に対し非劣性を示すこと、および大出血発生率が高いことが報告されているが、わが国ではTAVRを受ける患者は小柄な女性が多く、抗血栓療法による出血リスクに影響する可能性がある。そこで、日本人においても全体の結果と一致するか評価するべくサブ解析を実施した。　主な結果は以下のとおり。・日本人患者は159例（エドキサバン群82例、ビタミンK拮抗薬群77例）で、エドキサバン群とビタミンK拮抗薬群における平均年齢は84.3±4.7歳と83.4±4.0歳、体重は53.8±10.1kgと53.1±10.3kg、BMIは22.1±3.4と22.3±3.2、投与量を減量した患者の割合は85.4%と85.7%であった。・有害臨床イベントの累積発生率は日本人集団のほうが全体集団より低かった。エドキサバンのビタミンK拮抗薬に対するハザード比（HR）は、全体集団が1.05（95%CI：0.85～1.31）、日本人集団が0.85（同：0.38～1.90）と同様だった。・大出血の累積発生率は全体集団と日本人集団で同程度だった。エドキサバンのビタミンK拮抗薬に対するHRは、全体で1.41（95%CI：1.03～1.91）、日本人集団で1.17（同：0.45～3.05）と日本人集団で若干低かった。・消化管の大出血は、全体集団ではエドキサバン群で多かったが（5.4%/人年vs.2.7%/人年、HR：2.03、95％CI：1.28～3.22）、日本人集団ではエドキサバン群3例（2.8%/人年）、ビタミンK拮抗薬群4例（4.1%/人年）だった。　これらの結果から、渡邊氏は「エドキサバンがTAVR施行後の日本人心房細動患者に対するビタミンK拮抗薬の代替治療となりうることが示唆される」とまとめた。

　駆出率が保持された心不全（HFpEF）に対して有効な薬物療法がないなかで、左心房の負荷を軽減する心房間シャントデバイス（IASD System II、Corvia Medical）の留置がHFpEF患者の運動時のPCWPを有意に低下し、1年後の心不全入院を減らす傾向（p＝0.06）があることがHasenfuβらのREDUCE LAP-HF I試験により示され、にわかに注目を集めることとなった。　しかしながら、LVEF≧40％の心不全626例に対する無作為化第III相試験であるREDUCE LAP-HF II試験において、同デバイスの経カテーテル的留置を受けた群は、対照群と比較し有意な臨床効果が示されなかった。本試験は89施設による国際共同試験で、スクリーニング時に心エコーと運動時の血行動態検査（PCWPなど）を行い、対照群はシャム手技を受け最大24ヵ月の観察が行われた。主要エンドポイントとして、心血管死、非致死性虚血性脳卒中、心不全イベント、KCCQサマリースコアの変化を用いて、重要なものから階層的に検定していくFinkelstein-Schoenfeld法（WIN比）にて統計解析が行われた。シャム群と比較した心房間シャント療法群のWIN比は1.0で有意差はなく、主要評価項目の個別の要素にも有意差はなかった。本試験は多大な労力をかけたわりに非常に残念な結果となってしまった。　あくまでもおまけの解析であるが、事前規定のサブグループ解析において、シャム群と比較して心房間シャント療法群では、運動時の肺動脈圧が70mmHg超の群、右心房容積係数が大きい群、男性という3つのサブグループでむしろ治療が有害であった。また、運動時の最大PVRが基準値上限を超える188例をPost-Hoc解析したところ心不全イベントがさらに増加したが、運動時の最大PVRが基準値上限を超えない患者でのWIN比は1.28（p＝0.032）であった。このデバイスは現在のところHFpEF患者全体に対する有効な治療法ではないと考えられるが、非常に多数例で運動時の血行動態を調べたことで、結果的にHFpEFやHFmrEFにおいて右心房機能（圧―容積関係）や肺血管抵抗の低酸素に対する反応性などの不均一性にも注目すべきであることが示唆された。　このシャントデバイスは欧州で利用可能である。欧州における製造販売後臨床試験のREDUCE LAP-HF III試験では、薬物療法に効果無効のHFpEFまたはHFmrEFに対し同デバイスを留置した患者が追跡されている。SGLT2阻害薬やARNIのHFpEFないしはHFmrEFに対する有効性が示唆されている現在、心房間シャントデバイスは付加的な治療でしかなく、他の薬剤と併用した際の有効例の探索やシャントサイズの最適化などが今後焦点になってくると考えられる。