今回は、腫瘍科医の皆さまへ心毒性に関し注意している（困っている）薬剤について、がん種別にご紹介いたします。しかし、腫瘍科医の皆さま以上にお困りなのは循環器科医の皆さまではないでしょうか。日々進歩し増加する抗がん剤において、それぞれ異なる機序により出現する心毒性へ対応するための情報を集めて整理することは、循環器科医にとって最も頭の痛い問題の一つとなっているからです。さらに、最近のトピックとして臓器横断的な治療薬の登場が挙げられます。これらの心毒性へ対応するためには、ゲノム関連も含め複数の関連する科の協力と参加が必要となっています（こちらは、次回［後編］でご紹介する予定です）。CareNet.comにて行ったアンケートの結果画像を拡大する（表1）上記を基に向井氏が作成画像を拡大する心毒性は、多くのがん治療、そしてほとんどの抗がん剤で出現すると言っても過言ではありません。（表2）に主ながん治療に伴う循環器合併症［心毒性］を示します。（表2）主ながん治療に伴う循環器合併症［心毒性］画像を拡大するこの結果では、読者の皆さまが注意している薬剤として、“細胞障害性抗がん剤”が第一に挙げられています。使用頻度から言ってもやはりという結果で、前編のアントラサイクリン系抗がん剤に加え、シクロフォスファミド、タキサン系、プラチナ製剤などは重要な薬剤ですが、これらの心毒性のエビデンスはすでに確立しており、多くのガイドラインにも記載されています。ところが、実臨床での対応は決して十分とは言えない状況のようです。次に、分子標的薬、多標的チロシンキナーゼ阻害薬による頻度が高くなっています。第4回VEGFR -TKIの心毒性（草場 仁志氏・森山 祥平氏）で解説した血管新生阻害薬が心毒性の中心的存在となっています。血管新生阻害薬の心毒性には、用量依存性と時間依存性が認められており、一旦出現すると急速に進展し重篤化することが多いため、その対応には、腫瘍科医のみならず循環器科医の早期からの参加が必要と考えられています。（表3）血管新生阻害薬の投与用量/時間による血管毒性の変化画像を拡大するこのように分子標的薬は、細胞障害性抗がん剤による従来の化学療法とは大きく異なる心毒性、とくに血管毒性、腎毒性などが出現しやすく、腫瘍科医の皆さまが手強い合併症を多く経験する傾向にあるのが特徴です。また、近年開発された分子標的薬において不整脈毒性を認める薬剤が増加しています。中でもQT延長に伴う致死的不整脈や心房細動などの重篤な不整脈の管理には循環器科医の協力が必須となっています。しかしながら、これらの新しい標的に対する薬剤での心毒性発症の機序には不明な点が多く、その対応に苦慮することが少なくありません。さらに、循環器疾患に大きく影響する糖尿病などを含む代謝毒性は、免疫チェックポイント阻害薬の内分泌系irAEに加えmTOR阻害薬やPI3K阻害薬など代謝系に作用する抗がん剤を投与する際に、脂質異常症などと合わせて注意が必要です。その他、第6回新治療が心臓にやさしいとは限らない（大倉 裕二氏）で解説したように、がん治療では多種多様の薬剤が併用投与されており、支持療法に用いられる薬剤も含めそれぞれ心毒性が存在しており、添付文書に記載してある「警告」に対しては十分な注意が必要です。QT時間は心電図により容易に反復した計測が可能であり、古くから心毒性の有無を判断する指標として、CTCAE（Common Terminology Criteria for Adverse Events、有害事象共通用語規準）にも用いられてまいりました。しかし、実臨床で実際のQT時間延長の意義、QTc時間（心拍数補正）などについて、不安を抱えていらっしゃる腫瘍科医はどのくらいおられるでしょうか。この点を正しく理解いただき不安を払拭してもらうためにも、ぜひとも第二部（症例編）で取り上げ解説したいと思います。講師紹介

国内のコロナワクチン3回目接種率は、3月中旬で3割を超え、主要7カ国（G7）の最下位から何とか脱した。ただ、接種率が一定を超えると伸び悩む「7割の壁」が課題となり、依然ワクチンへの疑念や拒絶感を抱く人たちは少なくないようだ。ワクチン反対やノーマスクを訴えるデモを時折見かけるが、最近では接種に協力する医療機関に対し訴訟をちらつかせる悪質なビラが投函されている。筆者が住む自治体でも、ワクチン接種を行っている複数の医療機関に対し、訴訟を示唆するビラが投げ込まれていたようだ。中には、接種を行っていないクリニックにまで投函されており、当該の院長は困惑している。院長がワクチン接種をやめる決断をした経緯「反ワクチン運動」と言っても、欧米と日本では動機が異なる。欧米ではワクチン接種義務への反発から起きているが、日本の場合は陰謀論的な言説に惑わされている人が多いようだ。ただ、コロナワクチンを巡るさまざまな影響が明らかになりつつある中、一部の医療従事者でもワクチンへの疑念が生じているようだ。たとえば前述の院長の場合、訪問診療先の老人ホームにおいて、昨年、入居者にコロナワクチンを接種したところ、その翌日から1ヵ月以内に複数人が死亡したという。施設長は死因を「老衰」と遺族に説明したが、院長はワクチン接種との因果関係を疑っている。このようなこともあり、院長は自院でのワクチン接種を実施していない。ちなみに、ワクチン接種後の死亡として報告された事例は、今年1月下旬時点で1,400件を超えるが、厚労省は「ワクチン接種との因果関係があると結論付けられた事例はない」としている。別の医療従事者に「コロナワクチン接種後に体内で生成されるスパイク蛋白が卵巣に溜まり、長期的に不妊症を引き起こす可能性が欧米で明らかになってきている」と懸念する人もいたが、すでにさまざまな研究で、「ワクチンによる不妊」といった情報は科学的根拠がないことが立証されている。しかしながら、大量の医療情報が絶え間なく流布する中、医療従事者であっても、情報の正確さを判断するのがより難しい状況になっているといえるだろう。打たない人の理由も聞いてみた。ある会社経営者の場合、知人2人（50代と70代）が昨年、ワクチン接種直後に相次いでくも膜下出血で倒れたからだという。幸い2人とも家族に早期発見され、処置を受けたため、重い後遺症は残らなかった。会社経営者は、ワクチンの副反応によるものではないかと考えているようだ。人は時として、科学的根拠のある情報を理解しながらも、個人的な経験を無意識に優先して判断することが往々にしてあるものだ。さらに昨今では、SNSの普及によって、自分と同じ傾向の意見を見聞きし続けることで、自らの意見が増幅・強化される「エコーチェンバー現象」という言葉が話題になっているが、こうした状況も偏った思考や行動への傾倒を助長しているのかもしれない。頻繁なワクチン接種が人体の免疫に悪影響を及ぼす懸念政府は今夏にも4回目接種を行う検討に入ったが、欧州連合（EU）の欧州医薬品庁（EMA）は1月、コロナワクチンの追加接種を短い間隔で繰り返すことに懸念を表明、頻繁なワクチン接種が人体の免疫に悪影響を及ぼす可能性も指摘した。コロナ感染の後遺症は少しずつわかってきたが、コロナワクチン接種の重篤な副反応や後遺症はあまりわかっていない。政府は、国民の接種に対する疑問や不安に対して、新たな研究成果や海外の事例などに基づいて回答していくべきではないだろうか。ワクチンだけなく国や医療従事者に対する疑問も前出の会社経営者は「イスラエルや韓国などワクチン接種率の高い国々で感染爆発が起き、ワクチン接種効果が疑問視される中、ワクチンパスポートの廃止や規制解除が行われている。このような状況下、接種ありきの国のやり方に対し疑問を持つ人は少なくないのでは」と述べる。それが医療機関訴訟という行動となって表れているというのである。個々人の信条を裁判で白黒付けようという行動は、不可解で突飛としか言いようがないが、ワクチンを接種する側・される側に芽生えている不安は、納得のいく丁寧な説明でしか払拭できないのではないだろうか。

　統合失調症と双極性障害は、重複するポリジーン構造や臨床的類似性が認められるものの、臨床的には非類似の特性を有する別疾患である。両疾患において、皮質下容積の特定の違い、皮質下の違いによる臨床的特徴への影響については、不明なままである。岐阜大学の大井 一高氏らは、統合失調症患者、双極性障害患者、健康対照者における皮質下容積の違いについて検討を行った。また、統合失調症と双極性障害の患者における特定の皮質下容積に対する臨床的特徴への影響についても、併せて調査した。Journal of Psychiatry & Neuroscience誌2022年3月1日号の報告。　単一施設の単一スキャナを用いて、対象患者413例（統合失調症：157例、双極性障害：51例、健康対照：205例）より、3T MRIにおけるT1強調画像を収集した。T1強調画像の処理、皮質下脳容積をセグメント化するため、FreeSurfer ver. 6.0を用いた。7つの皮質下領域（視床、尾状核、被殻、淡蒼球、海馬、扁桃体、側坐核）の違いについて、群間比較を行った。また、統合失調症と双極性障害の患者における皮質下容積と臨床的特徴との相関についても調査した。　主な結果は以下のとおり。・7つの皮質下領域のうち、統合失調症患者は健康対照者と比較し、左側視床（Cohen d＝－0.29、p＝0.00583）、両側海馬（左側Cohen d＝－0.36、p＝0.000885）（右側Cohen d＝－0.41、p＝0.000115）、左側扁桃体（Cohen d＝－0.31、p＝0.00402）の容積が有意に小さかった。・双極性障害患者は健康対照者と比較し、両側海馬（左側Cohen d＝－0.52、p＝0.00112）（右側Cohen d＝－0.58、p＝0.000030）の容積のみが有意に小さかった。・統合失調症患者は双極性障害患者と比較し、両側扁桃体（左側Cohen d＝－0.43、p＝0.00422）（右側Cohen d＝－0.45、p＝0.00456）の容積が有意に小さかった。・統合失調症患者の左側扁桃体容積の小ささは、より若年での発症と有意な相関が認められた（r＝0.22、p＝0.00578）。・本研究では、双極性障害患者のサンプルが限られていたため、同疾患の臨床サブタイプや症状エピソード歴に基づいた層別化による皮質下容積の違いを評価することができなかった。　著者らは「臨床的に類似した統合失調症と双極性障害を鑑別するうえで、扁桃体容積の違いが推定バイオマーカーとなりうる可能性が示唆された」としている。

　2022年2月、RET遺伝子異常を有する甲状腺がんに対しRET阻害薬セルペルカチニブの適応が承認された。甲状腺がんにおける新たな治療選択肢セルペルカチニブの役割について、日本医科大学 内分泌外科学分野の杉谷 巌氏が紹介した。　甲状腺がんの大半は予後良好だが、予後不良な高リスク群の存在が明らかに　甲状腺がんの多くは予後良好だが、低分化がんや髄様がんの一部は良好ではない。また近年、甲状腺がんの約90％を占め、従来は予後良好とされていた乳頭がんの一部に予後の悪い高リスク群が存在することが明らかになった。甲状腺がんの治療は分子標的薬の登場で進化した　高リスク群の治療は、甲状腺全摘を主体とした隣接臓器の切除やリンパ節郭清である。全身療法としては放射性ヨウ素内用療法（RAI）とTSH（甲状腺刺激ホルモン）抑制療法があるが、分化がんのみが対象で、未分化がんや髄様がんには適応がない。　そのような中、2010年代に分子標的薬が臨床導入される。いずれも血管阻害作用を主体とするソラフェニブ、レンバチニブ、バンデタニブの3剤である。　分子標的薬は、対処方法がなかった根治切除不能、RAI抵抗性の進行症例に適用され、甲状腺がんの治療を進化させる。ただし、これら分子標的薬が使えるのはいずれも治療後期であり、根治切除、RAIの使用が前提となる。甲状腺がんにみられるRET遺伝子異常は点突然変異と融合遺伝子の2種　ゲノム研究の進化により、甲状腺がんの遺伝子異常が解明される。その結果、甲状腺がんのドライバー遺伝子としてRET遺伝子が同定された。　甲状腺がんにみられるRET遺伝子異常は、点突然変異と融合遺伝子の2種である。遺伝性髄様がんでは90％に生殖系列のRET変異があり、通常の髄様がんでは60％以上にRET変異が認められる。乳頭がんの10〜20％にRET融合遺伝子が発現する。　RET遺伝子異常がある甲状腺がんは、異常がない腫瘍に比べ、有意に予後が良くない。セルペルカチニブのRET遺伝子異常を有する甲状腺がんでの有効性　2021年に登場したRET阻害薬セルペルカチニブは、点突然変異と融合いずれのRET遺伝子異常においても細胞内のシグナル伝達を阻害する。　RET遺伝子異常を有する甲状腺がんでのセルペルカチニブの有効性は、2020年に発表された国際共同第I/II臨床試験「LIBRETTO-001試験」で示されている。この試験で、セルペルカチニブは、標準的な1次治療歴のないRET融合遺伝子陽性の分化がんでは100％、同じく標準的な1次治療歴のないRET遺伝子変異陽性の髄様がんでは63.3％と優れた奏効率を示した。　RET遺伝子異常を有する甲状腺がんへのセルペルカチニブの保険適応は、今年（2022年）2月に承認された。RET遺伝子異常の発見と治療薬セルペルカチニブの臨床導入は、血管新生阻害薬に続き、甲状腺がん治療に進歩をもたらすと期待される。

　現在のように飽食の時代では「ダイエット」は老若男女に共通する課題であり、コロナ禍の今は「外出ができない」「運動が難しい」などの制約から、その意識はさらに高まっている。こうした環境下で人々のダイエットの意識はどのようなものがあるであろう。ダイエットの成功率「100％」「75％」の人ほど「やせ型」が多い　株式会社アイスタットは、3月21日にアンケートを実施した。アンケートは、セルフ型アンケートツール“Freeasy”を運営するアイブリッジ株式会社の全国の会員30～59歳の300人が対象。■調査概要形式：WEBアンケート方式期日：2022年3月21日対象：セルフ型アンケートツール“Freeasy”の登録者300人（30～59歳）を対象■アンケートの概要・最近、話題のダイエット方法の効果は、信用できないと思っている人が約8割近く。「肥満型」の人ほど効果が信用できる、「やせ型」の人ほど効果が信用できない。・「効果が期待できるダイエット法」「現実的にできそうなダイエット法」は、どちらも「間食・おやつ・飲酒量の制限」が第1位。・ダイエットの成功率「100％」「75％」の人ほど「やせ型」が多く、成功率「0％」「25％」の人ほど「肥満型」が多い。・ダイエットを成功させる秘訣の第1位は「持続」が48.3％、第2位は「手軽」の32.7％。・「規則正しい食生活」「体を動かしている」「間食・おやつ・飲酒量の制限」を心がけている人は、「やせ型」が最も多い。ダイエットを必ず成功させる人は9.9％、1割弱という統計結果　質問1で「最近、本やテレビ、Webなどで話題のダイエット方法の効果」（単一回答）について聞いたところ、「あまり信用できない」が51.7％で最も多く、「まったく信用できない」が25.3％、「やや信用できる」が19.7％の順だった。信用有無別の分類では、「信用できる」が23％、「信用できない」が77％で、約8割近くの回答者が不信を感じている結果だった。　質問2では2つの質問として（1）「ダイエットで効果が期待できる内容はどれか」（複数回答）と（2）「実際にダイエットをしようと思ったとき、現実的にできそうな内容、もしくはすでに経験した内容」（複数回答）について聞いた。（1）の「ダイエットの効果が期待できる内容」では、「間食・おやつ・飲酒量の制限」が48.7％で最も多く、「食事制限（回数・量・カロリーなど）」が39.0％、「ウォーキング・散歩」が38.3％だった。また、（2）の「できそうなダイエット方法」などでは、「間食・おやつ・飲酒量の制限」が31.7％で最も多く、「特になし」が26.7％、「ウォーキング・散歩」が28.7％だった。　質問3で「ダイエットの経験」（単一回答）について聞いたところ、「1度もない」が43.0％で最も多く、「過去にしたことがある」が35.3％、「現在している」が21.7％の順だった。経験有無別の分類では、「経験あり」が57％、「1度もない」が43％で、「経験あり」が上回った。また、体型との関連では、「現在ダイエット中」と回答した人の体型は「肥満型」が最も多く、「ダイエットの経験が1度もない」と回答した人の体型は「やせ型」が最も多い結果だった。　質問4で「現在ダイエット中」「過去ダイエット経験あり」と回答した171名に「ダイエットを始めたときの成功率（ベスト体重まで戻る確率）」（単一回答）について聞いたところ、「成功率50％→成功、失敗の確率は半々」が33.3％で最も多く、「成功率75％→成功は3/4の確率」が24.6％だった。一方、「成功率100％必ず成功」の人が9.9％と1割弱であったという統計結果から、ダイエット成功へのハードルの高さが見受けられた。　質問5で「ダイエットを成功させるコツや秘訣」（複数回答）について聞いたところ、「続けること」が48.3％で最も多く、「手軽にできること」が32.7％、「長い目でみること」が28.3％の順だった。なお体型別では、「手軽にできること」「苦痛を伴わないこと」「ジムやエステなど他人の力を借りること」を回答した人は「肥満型」で最も多かった。　質問6で「日頃の生活習慣」（複数回答）について聞いたところ、「体重計にのって自身の体重を把握している」が29.0％で最も多く、「規則正しい食生活を心がけている（回数・量、栄養バランスなど）」が25.7％、「適度な運動を実施している」が23.7％の順だった。体型別では、「規則正しい食生活を心がけている」「普段の生活の中で、意識して体を動かしている」「間食・おやつ・飲酒量を摂りすぎないようにしている」と回答した人はやせ型で多く、「適度な運動を実施している」と回答した人は「普通体型」で多かった。　質問7で「現在の体型」（単一回答）について聞いたところ、「普通体型」が48.0％で最も多く、「ぽっちゃり型」が23.3％、「やせ型」が15.7％の順だった。「肥満型」を回答した人の属性では「40代」「男性」「未婚」「専業主婦」で多かった一方で、「やせ型」を回答した人の属性では「30代」「男性」「未婚」「有職者」で多かった。

　トラスツズマブおよびタキサン系薬剤による治療歴のあるHER2陽性の切除不能または転移のある乳がん患者において、抗HER2抗体薬物複合体トラスツズマブ デルクステカン（商品名：エンハーツ）はトラスツズマブ エムタンシン（同：カドサイラ）と比較し、病勢進行または死亡のリスクを有意に低下させることが認められた。スペイン・International Breast Cancer CenterのJavier Cortes氏らが、世界15ヵ国169施設で実施された無作為化非盲検第III相試験「DESTINY-Breast03試験」の中間解析結果を報告した。本試験での発現率はこれまでの臨床試験に比べ数値的に低かったもののトラスツズマブ デルクステカンの投与は間質性肺疾患の発現と関連しており、著者は「臨床使用においては慎重なモニタリングが不可欠」と注意を促したうえで、「トラスツズマブ デルクステカンは、トラスツズマブとタキサン系薬剤、ならびにペルツズマブによる治療歴のあるHER2陽性転移性乳がん患者に対する有効な新しい治療薬である」とまとめている。NEJM誌2022年3月24日号掲載の報告。主要評価項目はPFS、副次評価項目はOSとORR　研究グループは、2018年7月20日～2020年6月23日に、トラスツズマブとタキサン系薬剤による治療歴のあるHER2陽性の切除不能または転移性乳がん患者524例を、トラスツズマブ デルクステカン（5.4mg/kg、3週間間隔で静脈内投与）群とトラスツズマブ エムタンシン（3.6mg/kg、3週間間隔で静脈内投与）群に、ホルモン受容体の状態（陽性または陰性）、ペルツズマブ治療歴、内臓転移の有無を層別因子として1対1の割合に無作為に割り付けた。　主要評価項目は盲検下独立中央判定（BICR）による無増悪生存（PFS）、主要な副次評価項目は全生存（OS）、その他の副次評価項目はBICRおよび治験担当医師判定による客観的奏効率（ORR）、治験担当医師判定によるPFS、および安全性であった。トラスツズマブ デルクステカンは病勢進行または死亡のリスクを72％低下　追跡期間中央値がトラスツズマブ デルクステカン群16.2ヵ月、トラスツズマブ エムタンシン群15.3ヵ月において、PFS期間中央値はトラスツズマブ デルクステカン群は未到達、トラスツズマブ エムタンシン群は6.8ヵ月（95％信頼区間[CI]：5.6～8.2）であった。12ヵ月時点のPFS率はそれぞれ75.8％（95％CI：69.8～80.7）、34.1％（27.7～40.5）で、病勢進行または死亡のハザード比は0.28（95％CI：0.22～0.37、p＜0.001）であった。　また、12ヵ月時のOS率は、トラスツズマブ デルクステカン群94.1％（95％CI：90.3～96.4）、トラスツズマブ エムタンシン群85.9％（80.9～89.7）で、死亡に関するハザード比は0.55（95％CI：0.36～0.86、p＝0.007）であり、事前に規定した有意水準（p＜0.000265）を満たさなかった。　ORRは、トラスツズマブ デルクステカン群79.7％（95％CI：74.3～84.4）、トラスツズマブ エムタンシン群34.2％（28.5～40.3）であった。　全Gradeの副作用発現率は、トラスツズマブ デルクステカン群98.1％、トラスツズマブ エムタンシン群86.6％、Grade3/4の副作用発現率はそれぞれ45.1％、39.8％であった。間質性肺疾患はトラスツズマブ デルクステカン群で27例（10.5％）、トラスツズマブ エムタンシン群で5例（1.9％）に認められ、いずれもGrade3以下であった。

　BNT162b2ワクチン（Pfizer-BioNTech製）の2回目接種から中央値で10.8ヵ月後に行われた3回目接種は、プラセボ接種（BNT162b2ワクチン2回接種）と比べ、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に対する有効率が95.3％であった。ブラジル・オズワルドクルス財団のEdson D. Moreira氏らが、米国、南アフリカ共和国、ブラジルの123施設で実施した無作為化プラセボ対照第III相試験「C4591031試験」の結果を報告した。積極的なBNT162b2ワクチンの接種は、新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染によるCOVID-19パンデミック下での重要な予防手段となりうる。ワクチンの2回目接種から6ヵ月後には液性免疫が低下するという報告を踏まえ、16歳以上への3回目（ブースター）接種の安全性と有効性に関するデータが必要とされていた。Lancet誌オンライン版2022年3月23日号掲載の報告。2回接種済みの約1万人を、3回目接種群とプラセボ群に無作為化　研究グループは、2021年7月1日～8月10日に、BNT162b2ワクチン30μgの2回目接種を6ヵ月以上前に完了している参加者1万136例を、BNT162b2ワクチン3回目接種群（5,088例）またはプラセボ接種群（5,048例）に無作為に割り付けた。　安全性の主要評価項目は、接種1ヵ月後までの有害事象および接種6ヵ月後までの重篤な有害事象。有効性の主要評価項目は、接種後7日目までのCOVID-19発症とした。新たな安全性シグナルなし、心筋炎や心膜炎の症例は報告されず　ワクチン3回目接種を受けた参加者は5,081例、プラセボ接種を受けた参加者は5,044例であった。ワクチン2回目接種から3回目接種までの期間中央値はワクチン群10.8ヵ月、プラセボ群10.7ヵ月であり、追跡期間中央値は2.5ヵ月であった。　ワクチン3回目接種による局所および全身の反応原性イベントは概して低グレードであり、新たな安全性シグナルは確認されず、心筋炎や心膜炎の症例は報告されなかった。接種後1ヵ月以内の有害事象の発現率は、ワクチン群（5,055例）で25.0％、プラセボ群（5,020例）で6.5％、データカットオフ日2021年10月5日までの重篤な有害事象の発現率はそれぞれ0.3％、0.5％であった。　SARS-CoV-2感染歴がなく評価が可能であった参加者において、3回目接種後7日目までのCOVID-19発症はワクチン群で6例、プラセボ群で123例に認められ、相対的なワクチン有効率は95.3％（95％信頼区間[CI]：89.5～98.3）であった。

　医療連携の一環として活用される紹介状。正式名称は「診療情報提供書」である。かかりつけ医が高度医療の必要があると判断して患者を紹介したり、その逆で患者の病状が安定したからとかかりつけ医などに戻ってもらう際に使用したりする。だが、この紹介状が名ばかりで実際の情報提供になっていないことがあるらしい。そこで今回、ケアネットでは会員医師1,000人を対象に『紹介状で困ったこと・良かったこと』に関するアンケートを実施した。紹介状に対する不満、開業医「紹介したのに返信がない」が1番　開業医、勤務医各500人にアンケートしたところ、大多数が紹介状の内容に不満を感じており、1番の理由は開業医では「紹介したのに返信がない」、勤務医では「紹介状が手書きで読めない」だった。実際に開業医に対して紹介状の記載ツールを伺ったところ、手書きと回答した方は31％で、年代が上がるほどその割合は増えていた。　次に不満を感じる理由として、開業医は「患者の転帰情報が送られてこない」、勤務医は「患者の丸投げと感じる」を挙げているが、それらの不満コメントをみると開業医だからといって勤務医だけに不満があるわけではなく、開業医同士、勤務医同士でも意見はあるようだ。＜開業医の不満＞・外科術後患者で術後診断がない（60代、消化器科）・紹介状と、受診したときの処方などの内容が違っていた（60代、外科/乳腺外科）・紹介先から初診診察医が変更になったので新たに紹介状を書くように言われた（60代、整形外科）・92歳で心不全持ちなど、どう見ても外来手術適応外の患者を外来手術目的で紹介してくる開業医の先生が困る（50代、眼科）＜勤務医の不満＞・かなりの重症患者を連絡なしで患者家族の運転する車で飛び込み受診された（40代、腎臓内科）・患者の希望と記載してあるが、実際は丸投げであったこと（30代、循環器内科/心臓血管外科）・広告の裏紙を使った紹介状で、しかも殴り書きで来たことがある（40代、血液内科）・手書きで判読が困難な紹介状や略語は困ります。（紹介状を）書く際には略語は使いません（60代、循環器内科/心臓血管外科）　このほか、それぞれの医師が「良かったと感じた紹介状」や「書く際に心掛けていること」についてもアンケート結果を公開している。アンケート結果の詳細は以下のページに掲載中『受け取った紹介状、開業医/勤務医がモヤっとする第1位は？』＜アンケート概要＞●タイトル：紹介状で困ったこと・マナー違反と思ったことを教えてください●内容：紹介状のやり取りで開業医/勤務医それぞれが困っていること、良かったと感じたことを調査●実施期間：2022年2月24日（木）●調査方法：インターネット●対象：30代以上の会員医師 1,000人（開業医：500人、勤務医：500人）

　わが国の2型糖尿病は欧米に比較してインスリン分泌能低下がメインの病態である患者が多いことが知られている。以前はSU薬中心であった2型糖尿病の治療が、2009年にDPP-4阻害薬が上梓されてからは、かなり多くの患者で使用され、SU薬の使用量が大きく減少した。さらにGLP-1受容体作動薬はDPP-4阻害薬に比較して、より血糖低下効果が大きく、食欲抑制効果なども併せ持っていることから、その使用患者は増加してきており、とくに週1回注射のGLP-1受容体作動薬の登場後は、幅広い患者で使われるようになってきている。このようにインクレチン関連薬の有用性が認知されている中、新たなインクレチン関連薬としてGIP/GLP-1受容体作動薬「tirzepatide」が登場し、現在次々と臨床試験の結果が報告されてきている。　今回の論文はtirzepatideのインスリンへの追加の有効性、安全性を検証した第III相試験「SURPASS-5」である。40週でのHbA1cの低下効果は2％以上であり、現在使用されているGLP-1受容体作動薬の臨床試験結果と比較しても大きな低下効果である。これまでGIPは脂肪細胞に作用し体重を増加させる方向に働くと考えられていたが、tirzepatideでは用量依存性に5～8kg台の体重減少効果が認められた。もちろんインスリン使用量の減量も認められている。週1回投与であることも本剤の魅力である。消化器症状を主体とした有害事象は、GLP-1特有のものであり、一定数の出現が認められている。投与量増量のタイミングなどをうまく調整することで、より安全に本剤の有効性を引き出せる可能性がある。本論文の結果から、新たなインクレチン関連薬tirzepatideが本邦でも使用できるようになれば、さらに幅広い患者での良好な血糖および体重コントロールに寄与できることが期待できると考える。

第130回：ニボルマブの肺がんネオアジュバント、米国で電撃承認

第131回：Mask ＭandateからMask Welcomeへ 米国のCOVID-19事情

第132回：ウクライナ危機と臨床治験

十数年ぶりに訪れた日大板橋病院こんにちは。医療ジャーナリストの萬田 桃です。医師や医療機関に起こった、あるいは医師や医療機関が起こした事件や、医療現場のフシギな出来事などについて、あれやこれや書いていきたいと思います。この週末は、「まん延防止等重点措置」も解除されたということで、茨城県桜川市で有機農業を営む大学の先輩宅へ農作業の支援に行ってきました。一昨年末、食道がんの手術をした先輩は、術後しばらくは激ヤセし、体力も落ちて、農業も開店休業の状態でした。しかし、約1年かけてリハビリに励んだ結果、農業再開の目処が立ち、「レタスやネギの定植を行うので手伝いに来てほしい」という応援依頼が来たのです。というわけで、仲間と馳せ参じたのですが、働いたのは土曜午前のみ。午後から雨が降って来たので、納屋で仲間とお酒を飲みながら、麻雀をしてその日は終わりました。手積みの麻雀は久しぶりで、皆ミスを連発。こちらも相応のリハビリが必要と感じた次第です。さて、今回は、「第100回　私が見聞きした“アカン”医療機関（前編）時間外接種費用の上乗せ不正請求、処方箋の応需義務違反」「第101回　私が見聞きした“アカン”医療機関（中編）　オンライン診療、新しいタイプの“粗診粗療”が増える予感」と続けてきた、最近私や知人が体験した“アカン”医療機関の最終回です。最後は私の体験です。2ヵ月ほど前にある取材で、日本大学医学部附属板橋病院（東京都板橋区）を訪れました。日大板橋病院を訪れるのは実に十数年振りでしたが、病院に加え、隣の医学部の建物もボロボロなのに驚きました。昨年から今年にかけて同病院の建て替え計画を巡る背任事件や、同大学の前理事長の脱税事件が大きな社会問題となって世間を騒がせました。訪れた同病院は外観を見るだけでも、さすがにこれは全面建て替えが必要だ…と実感できるほどでした。【その4】全国有数の大学病院で和式便器とはさて、取材時間よりも早く病院に着いたため、周囲をウロウロ見学しているうちに便意を催してしまった私は、病院本館1階の外来診療フロアに入って、トイレを探しました。やっと見つけた男子トイレで「大」の扉を開くと、そこにあったのは和式便器でした。今どき、都内有数の大学病院の外来が和式便器とは、正直驚きました。「トイレは和式じゃないと」という患者に配慮した結果なのでしょうか？ 仮にそうだとしても、この和式便器では虚弱な高齢者は用を足せません。足せたとしても立ち上がれないでしょう。病院がボロボロであること以前に、この時代、高齢者が多数訪れる外来のトイレが和式便器というのは“アカン”ですね。相撲部OBだという前理事長であっても、75歳の身体でこのトイレを使ったら、用を足した後はもう立ち上がれなかったのではないでしょうか。ということで、私自身も立ち上がれない恐怖もあったため、フロアの他のトイレを探し、なんとか洋式便器を見つけて事なきを得ました。震度6強～7の地震で倒壊・崩壊の危険性が「高い」と診断調べてみるとこの日大板橋病院は、いわくつきの建物でした。2018年3月、東京都は、1981年の法改正前の旧耐震基準で建てられた東京都内の大規模な商業ビルやマンションなどについて耐震診断を行い、その結果を公表しています。それによれば、地上8階、地下2階の日大板橋病院は、震度6強～7の地震で倒壊・崩壊の危険性が「高い」と診断されていたのです。同病院が現在の地に新築移転したのは、万国博覧会が大阪で開かれた1970年と今から半世紀も前です。その後、板橋キャンパスにはさまざまな建物が建てられましたが、病院本体はその時のままです。病院の隣に建っている医学部の臨床教育棟などはひょっとしたらそれよりも古いかもしれません。日大への2021年度私学助成金は全額不交付に一方、今回の前理事長の脱税事件や元理事らによる背任事件を受け、文部科学省と日本私立学校振興・共済事業団は、日大への2021年度の経常費補助金（私学助成金）を全額不交付とする決定を1月26日に下しています。前理事長の所得税法違反事件や元理事らによる背任事件といった不祥事が相次ぎましたが、大学が説明責任などを十分に果たしていないことから、とくに厳しい処分が下された模様です。日大には、2020年度は全国の私大で2番目（一番は早稲田大学）に多い約90億円が交付されていました。不交付の場合は原則として翌年度も不交付になり、その後も当面減額されるのが通例です。不交付や減額が複数年続くとすると、その金額は300〜400億円近くに上るとみられます。ちなみに日大は2018年度もアメリカンフットボール部の反則タックル問題や医学部の不適切入試を受け、私学助成金が35％減額されています。「都内トップクラスの患者数を受け入れ」た意味私学助成金の不交付や減額によるマイナスは、新病院の建て替え費用と匹敵するほどの額とも言われています。そうなると、私学助成金の不交付の穴を、これまで積み立てて来た新病院の建設費用を取り崩して埋めることになるかもしれません。そう考えると、日大板橋病院が、コロナ対応で「都内の患者数受け入れトップクラス」（NHKニュースなど）と頑張った意味も見えてきます。ちなみに同病院は2022年2月時点で、新型コロナの中等症や重症患者向けに60床を確保していました。こうしたコロナへの積極対応は、一連の事件による、日大のイメージダウンを挽回するだけでなく、コロナ病床に対する補助金で金銭的ダメージもカバーしようという経営的な意図もあったと考えられます。大学病院クラスでコロナに積極的に取り組めば、数十億円規模の利益が出ているはずです。これで私学助成金90億円のマイナスの幾ばくかは埋め合わせることができるでしょう。いずれにせよ、大地震で災害医療の拠点となるはずの大学病院が倒壊しまっては、それこそ洒落にもなりません。倒壊の恐れのない、洗浄機付き洋式便器がしっかり設置された新しい病院が早くできることを願っています。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）との関連が報告されている脱毛症患者について、米国・マイアミ大学のBetty Nguyen氏らが系統的レビューとメタ解析を実施。男性型脱毛症は、重症新型コロナウイルス感染症のリスク因子である可能性が認められ、一方で休止期脱毛症は新型コロナウイルス感染症の後遺症としての出現が認められること、また円形脱毛症は概して、円形脱毛症既往患者に再発として認められることを報告した。新型コロナウイルス感染症は男性型脱毛症、休止期脱毛症、円形脱毛症と関連することが示されているが、これまで包括的なデータ分析は行われていなかった。JAAD International誌オンライン版2022年2月22日号掲載の報告。休止期脱毛症はコロナ後遺症として出現　研究グループは、システマティックレビューとメタ解析にて、新型コロナウイルス感染症関連の脱毛症のタイプ、発生率、時期および臨床アウトカムの特徴付けを行った。PubMed/MEDLINE、Scopus、Embaseにて、“脱毛症（alopecia）”または“髪（hair）”およびCOVID-19の検索単語を用いて、2019年11月～2021年8月に発表された論文を検索した。　新型コロナウイルス感染症と脱毛症におけるメタ解析の主な結果は以下のとおり。・新型コロナウイルス感染症を有した脱毛症患者について描出した41の原著論文を特定した。・レビューには、新型コロナウイルス感染症を有した脱毛症患者1,826例（平均年齢54.5歳、男性54.3％）を包含した。・最も一般的にみられた脱毛症のタイプは、男性型脱毛症（全体の30.7％、男性では86.4％）、休止期脱毛症（19.8％、男性では19.3％）、円形脱毛症（7.8％、男性では40.0％）であった。・男性型脱毛症を呈したコロナ陽性患者全員が、男性型脱毛症既往であり（100％）、男性型脱毛症は、新型コロナウイルス感染症に先んじて認められた。・休止期脱毛症を呈したコロナ陽性患者は、概して休止期脱毛症は非既往で（93.6％）、休止期脱毛症は新型コロナウイルス感染症によって新たに引き起こされたものであった。・円形脱毛症を呈した新型コロナウイルス陽性患者は、ほとんどが円形脱毛症既往で（95.1％）、円形脱毛症は概して円形脱毛症既往の患者で発生が認められるものであった。

　インターネット・ゲーム依存は、小児や若年成人に負の影響を及ぼす可能性のある精神疾患の1つである。台湾・中央研究院のChuan-Hsin Chang氏らは、インターネット・ゲーム依存に対する薬物療法および心理社会的介入の推定効果を包括的に比較するため、ランダム化比較試験や最新メタ解析を用いて、メタ回帰分析を行った。International Journal of Environmental Research and Public Health誌2022年2月24日号の報告。　インターネット依存およびインターネット・ゲーム依存に対する介入を検討した研究（2000～17年）をPubMed、MEDLINE、Cochrane Library、Airiti Libraryより検索した。選択された29論文より124研究が抽出された。対象は、小児、若年成人のインターネット依存およびインターネット・ゲーム依存患者5,601例。　主な結果は以下のとおり。・プールされた標準化平均差（SMD）のメタ解析では、インターネット依存およびインターネット・ゲーム依存に対する治療介入の高い効果が示唆された（予備的ランダム効果：1.399、95％信頼区間：1.277～1.527）。・交絡リスク（年齢、出版年、対象者の種類、研究の種類）で調整した後、最も効果的な治療オプションは、薬物療法と認知行動療法（CBT）またはマルチレベルカウンセリング（MLC）の併用療法であることが明らかとなった。・より効果的な測定方法は、オンラインで過ごす時間（p＝0.006）またはインターネット依存の重症度（p＝0.002）に関する尺度を使用することであった。・うつ病を合併している患者では、他疾患を合併している若年患者と比較し、アウトカム不良であった。・対応するモデルの適合度指数は、τ2＝1.188、I2-Residual＝89.74％、Adjusted-R2＝16.10％であった。　著者らは「インターネット・ゲーム依存の若年患者にとって、薬物療法とCBTまたはMLCの併用療法は、効果的な治療戦略である可能性が示唆された」としている。

　Merck社は、2022年3月17日、第III相KEYNOTE-091試験（EORTC-1416-LCG/ETOP-8-15-PEARLS）の結果を発表した。　PD-L1発現の有無にかかわらず、外科的切除後のStage IB期（≧4 cm）〜IIIAの非小細胞肺がん（NSCLC）に対するペムブロリズマブの術後補助療法が、主要評価項目の1つである無病生存期間（DFS）を有意に延長した（HR：0.76、95% CI：0.63〜0.91、p＝0.0014）。DFS中央値はペムブロリズマブ53.6ヵ月で、プラセボ42.0ヵ月であった。このデータは、欧州臨床腫瘍学会（ESMO）のバーチャルプレナリーで発表されている。　もう1つの主要評価項目であるPD-L1高発現（TPS≧50%）では、いずれの投与群でもDFSの中央値は未達であった。ペムブロリズマブでDFSを延長したが、事前に設定された統計学的な有意性は示されていない（HR：0.82、95%CI：0.57〜1.18、p＝0.14）。　主な副次評価項目である全生存期間（OS）のデータはimmatureであり、今回の中間解析の時点では統計学的な有意水準に達していなかった。試験では引き続きTPS≧50%の患者集団におけるDFSのほか、OSについて評価を実施する。本試験におけるペムブロリズマブの安全性プロファイルは、これまでに報告されている試験の結果と一貫していた。

　2020～21年の2年間における新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の世界的流行による全体的な死亡への影響は、COVID-19のみに起因する死亡よりもはるかに大きく、全年齢層における世界的な超過死亡の割合は10万人当たり平均120人であり、300人を超えた国は21ヵ国に及ぶことが、米国・ワシントン大学のHaidong Wang氏らCOVID-19 Excess Mortality Collaboratorsの調査で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2022年3月10日号に掲載された。超過死亡を系統的解析で評価　研究グループは、2020年1月1日～2021年12月31日の期間の、191の国と領土、および252の地域におけるCOVID-19の世界的流行による超過死亡の推定を目的に、COVID-19関連死亡の報告書を系統的に解析した（ビル＆メリンダ・ゲイツ財団などの助成を受けた）。　この調査では、上記期間とその最大11年前までの期間における週ごとまたは月ごとのあらゆる原因による死亡（総死亡）の報告書が、世界74の国と領土、および266の地域（低・中所得国の31の地域を含む）から収集された。また、インドの12州から超過死亡データが得られた。　経時的な超過死亡者数は、観測死亡者数（死亡登録の遅れや、熱波などの異常気象の影響を受けた期間のデータは除外）から予測死亡者数を差し引いた値とされた。予測死亡者数の推定には6つのモデルが用いられ、最終的な推定値はこれらを融合したモデルに基づいて算出された。　世界的な死亡記録は不完全であるため、総死亡のデータがない地域や期間の超過死亡率を予測する統計モデルが構築された。国、地域、世界レベルでの超過死亡者数の平均値と95％不確実性区間（UI）が算出され、最終的なモデルに基づいてサンプル以外での予測妥当性の検証が行われた。COVID-19関連の超過死亡率、報告されている死亡率の3.07倍　2021年12月31日までの2年間に、世界で報告されたCOVID-19による死亡者数は594万人であったが、COVID-19の世界的流行による超過死亡者数は1,820万人（95％UI：1,710万～1,960万）と推定された。　この期間の世界の全年齢層におけるCOVID-19による死亡率は人口10万人当たり39.2人で、COVID-19の世界的流行による超過死亡率は人口10万人当たり120.3人（95％UI：113.1～129.3）であり、超過死亡率の実際の死亡率に対する比は3.07（2.88～3.30）であった。超過死亡の負担の程度には各国で大きなばらつきが認められ、COVID-19の世界的流行による超過死亡率が人口10万人当たり300人を超えたのは21ヵ国であった。　地域別でCOVID-19による超過死亡者数が多かったのは、南アジア（527万人［95％UI：471万～570万］）、北アフリカ/中東（173万人［157万～199万］）、東ヨーロッパ（139万人［137万～141万］）の順であった。　国別でCOVID-19による超過死亡者数が多かったのは、インド（407万人［95％UI：371万～436万］）、米国（113万人［108万～118万］）、ロシア（107万人［106万～108万］）、メキシコ（79万8,000人［74万1,000～86万7,000］）、ブラジル（79万2,000人［73万～84万7,000］）、インドネシア（73万6,000人［59万4,000～95万5,000］）、パキスタン（66万4,000人［49万8,000～84万7,000］）の順であった。　これらの国のうち、超過死亡率が最も高かったのは、ロシア（人口10万人当たり374.6人［95％UI：369.7～378.4］）とメキシコ（325.1人［301.6～353.3］）であり、ブラジル（186.9人［172.2～199.8］）と米国（179.3人［170.7～187.5］）は同程度であった。　日本は、COVID-19による死亡者数が1万8,400人、COVID-19の世界的流行による超過死亡者数は11万1,000人（95％UI：10万3,000～11万6,000）であった。また、COVID-19による死亡率は10万人当たり7.3人、COVID-19の世界的流行による超過死亡率は10万人当たり44.1人（95％UI：41.0～46.4）であり、超過死亡率の実際の死亡率に対する比は6.02（5.58～6.33）だった。　著者は、「それぞれの国・地域から実際に報告されたCOVID-19による死亡と、COVID-19関連の超過死亡との間に認められた大きな差は、COVID-19対策やモニタリング、評価の取り組みでは、超過死亡推定値の使用が重要であることを浮き彫りにするものである」としている。

　抗TNFα抗体製剤は、炎症性腸疾患（IBD）などの免疫介在性炎症性疾患の治療に頻繁に用いられる生物学的製剤の1つだ。これまで抗TNFα抗体製剤は、肺炎球菌やインフルエンザワクチン接種後の免疫応答を減弱させ、重篤な呼吸器感染症リスクを増加させることが知られていた。しかし、SARS-CoV-2（新型コロナウイルス）ワクチンに対するデータは不足していた。英国・Royal Devon and Exeter NHS Foundation TrustのSimeng Lin氏らは、インフリキシマブ（抗TNFα抗体製剤）またはベドリズマブ（腸管選択的抗α4β7インテグリン抗体製剤）で治療中のIBD患者において、2回目の新型コロナウイルスワクチン接種後の抗体濃度やブレークスルー感染の頻度を比較した。Nature Communications誌2022年3月16日号の報告。　研究グループは、2020年9月22日～12月23日の間に、英国の92医療機関に来院したIBD患者7,226例を連続して登録した。そのうち新型コロナウイルス感染歴のないインフリキシマブ治療中の2,279例とベドリズマブ治療中の1,031例を対象とした。被験者はファイザー製BNT162b2ワクチン、アストラゼネカ製ChAdOx1 nCoV-19ワクチンのいずれかを接種し、2回目のワクチン接種から14～70日後に抗体が測定された。　主な結果は以下のとおり。・2回目のBNT162b2ワクチン接種後、インフリキシマブ治療群はベドリズマブ治療群と比べて抗SARS-CoV-2スパイク（S）受容体結合ドメイン（RBD）抗体の幾何平均濃度（SD）が低く、半減期が短かった（566.7 U/mL［6.2］vs.4,555.3 U/mL［5.4］、p＜0.0001、26.8日［95％CI：26.2～27.5］vs.47.6日［45.5～49.8］、p＜0.0001）。・ChAdOx1 CoV-19ワクチンでも同様に、インフリキシマブ治療群はベドリズマブ治療群と比べて抗S RBD抗体の幾何平均濃度が低く、半減期が短かった（184.7 U/mL［5.0］vs.784.0 U/mL［3.5］、p＜0.0001、35.9日［34.9～36.8］vs.58.0日［55.0～61.3］、p＜0.0001）。・新型コロナウイルスのブレークスルー感染は、インフリキシマブ治療群はベドリズマブ治療群と比べて頻度が高かった（5.8％［201/3,441］vs.3.9％［66/1,682］、p＝0.0039）。・ワクチン接種前に新型コロナウイルス感染歴がある患者では、治療薬にかかわらず、より高く持続した抗体レベルが認められた。　著者らは「抗TNFα抗体製剤で治療中の、リスクを有する患者においては、個々に適したワクチン接種スケジュールの検討が必要な可能性がある」と述べた。

　生殖細胞系列のBRCA遺伝子変異陽性（gBRCAm）かつHER2陰性の高リスク早期乳がん患者に対する、オラパリブ（商品名：リムパーザ）の術後投与が、全生存期間（OS）を有意に延長した。本試験（第III相OlympiA試験）の主要評価項目は無浸潤疾患生存期間（iDFS）であり、主要解析結果は、2021年の米国臨床腫瘍学会年次総会で初めて発表され、NEJM誌に同時掲載されている。今回、2022年3月16日に行われた欧州臨床腫瘍学会のバーチャルプレナリーで、OSの最新の結果が発表された。・対象：根治的局所療法および術前/術後薬物療法が完了したgBRCAmかつHER2陰性の高リスク早期乳がん患者　1,836例・試験群：オラパリブ（300mg、1日2回）を1年間投与　921例・対照群：プラセボ（1日2回）を1年間投与　915例・評価項目：［主要評価項目］ITT集団におけるiDFS［副次評価項目］遠隔無再発生存期間（DDFS）、OS、QOL、安全性など　今回発表された主な結果は以下のとおり。・OSにおいて、オラパリブはプラセボと比較し、死亡リスクを32％低下させた（ハザード比：0.68、98.5％信頼区間：0.47～0.97、p＝0.009）。・3年生存率は、プラセボ群89.1％ vs.オラパリブ群92.8％であった。・4年生存率は、プラセボ群86.4％ vs.オラパリブ群89.8％であった。・本試験におけるオラパリブの安全性および忍容性プロファイルは、過去の臨床試験のプロファイルと一貫していた。　また、2022年3月11日、AstraZenecaおよびMerck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.（北米およびカナダ以外ではMSD）は、第III相OlympiA試験の結果に基づき、オラパリブがgBRCAmかつHER2陰性の高リスク早期乳がん患者に対する術後薬物療法として、米国で承認を取得したことを発表した。