薬剤耐性（AMR）は、世界中で人々の健康を脅かす主要な原因となっている。これまでのAMR研究は、特定の地域における限られた病原体と薬剤の組み合わせについて、感染症の発生率や死亡数、入院期間、医療費に及ぼすAMRの影響の評価を行い、広範な地域や、病原体と薬剤の網羅的な組み合わせに関する包括的な検討は行われていないという。米国・ワシントン大学のMohsen Naghavi氏らAntimicrobial Resistance Collaboratorsは、今回、AMR負担に関して現時点で最も包括的な検討を行い、2019年に世界で495万人が細菌のAMRに関連する感染症で死亡し、このうち127万人は薬剤耐性菌感染症が直接の原因で死亡したことを明らかにした。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2022年1月18日号に掲載された。204の国と地域で、88件の病原体と薬剤の組み合わせを評価　研究グループは、2019年時点の204の国と地域における、23種の病原体および、88件の病原体と薬剤の組み合わせについて、細菌のAMRに起因する死亡と、これによる障害調整生存年数（DALY）などを推算した（ビル＆メリンダ・ゲイツ財団などの助成を受けた）。　データは、文献の系統的レビュー、病院やサーベイランスのシステム、その他の情報源から収集された。解析には4億7,100万件の患者記録や分離株が含まれ、調査地の数×年数は7,585であった。　予測統計モデルを用いて、データのない場所を含むすべての地域のAMR負担の推定値が算出された。AMR負担には、次の5つの一般的な要素が含まれた。（1）感染症に起因する死亡数、（2）特定の感染性症候群に起因する感染性の死亡の割合、（3）特定の病原体に起因する感染性症候群による死亡の割合、（4）対象となる抗菌薬に対する特定の病原体の耐性の割合、（5）この耐性に関連する死亡または感染期間の過剰リスク。　これらの要素を用いて、2つの反事実的シナリオ（AMR菌に起因する死亡、AMRに関連する死亡）に基づく疾病負担が推定された。世界全体および地域別の最終的な推定値とその95％不確実性区間（UI）が算出された。負担は下気道感染症、関連死は大腸菌、死亡はMRSAで多い　2019年、世界全体における細菌のAMRに関連する死亡数は495万件（95％UI：3.62～6.57）であり、このうちAMR菌に直接起因する死亡数は127万件（91万1,000～171万）と推定された。　地域別のAMR負担は、サハラ以南のアフリカ西部で最も高く、AMR関連の全年齢死亡割合は10万人当たり114.8件、AMR菌に起因する死亡割合は10万人当たり27.3件であった。これに対し、AMR負担が最も低かったのはオーストララシアで、AMR関連の死亡割合は10万人当たり28.0件、AMR菌に起因する死亡割合は10万人当たり6.5件だった。　また、2019年の世界全体のAMR負担は、主に3つの感染性症候群（下気道感染症/胸部感染症、血流感染症、腹腔内感染症）の割合が大きく、AMR菌に起因する死亡の78.8％をこれらが占めた。さらに、下気道感染症だけで、AMR関連死亡が150万件以上、AMR菌に起因する死亡は40万件以上に達し、最も負担の大きい感染性症候群だった。　世界全体のAMR関連死亡の最も多い原因となった病原体は大腸菌で、次いで黄色ブドウ球菌、肺炎桿菌、肺炎球菌、Acinetobacter baumannii、緑膿菌の順であった。これら6つの主要な病原体による2019年のAMR関連死亡は357万件（全495万件中）で、AMR菌に起因する死亡は92万9,000件（全127万件中）に達していた。　一方、2019年にAMR菌に起因する死亡数が10万件を超え、DALYが350万年以上であった病原体と薬剤の組み合わせは、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）（12万1,000件）だけであった。　また、AMR菌に起因する死亡数が5万～10万件の組み合わせは6つあり、死亡数が多い順に、超多剤耐性菌（XDR）を除く多剤耐性（MDR）結核菌（6万4,600件）、第3世代セファロスポリン耐性大腸菌（5万9,900件）、カルバペネム耐性Acinetobacter baumannii（5万7,700件）、フルオロキノロン耐性大腸菌（5万6,000件）、カルバペネム耐性肺炎桿菌（5万5,700件）、第3世代セファロスポリン耐性肺炎桿菌（5万100件）であった。　著者は、「AMRは、世界各地で主要な死因であり、低医療資源環境では最大の負担となっている。AMR負担と、その原因となる病原菌と薬剤の組み合わせを理解することは、とくに感染予防や管理計画、必須抗菌薬の評価、新たなワクチンや抗菌薬の研究開発に関して、十分な情報を得たうえで地域ごとの施策を決定する際にきわめて重要である。低所得国の多くでは深刻なデータ不足があり、この重要な健康上の脅威に関する理解を深めるためには、微生物学研究所の能力とデータ収集システムの拡充が必要である」と指摘している。

　塩野義製薬は1月31日付のプレスリリースで、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）治療薬として開発中の経口薬（S-217622）について、軽症・中等症および無症候のSARS-CoV-2感染者へ投与した際の、ウイルス力価の変化量を検討した第II/III相試験のデータを発表した。それによると、実薬投与群におけるSARS-CoV-2陽性患者の割合が、3回投与後の時点で、プラセボ群と比べ最大80％減少したことを示したという。　S-217622は、塩野義製薬が北海道大学との共同研究により創製した3CLプロテアーゼ阻害薬。新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）はウイルスの増殖に必須の3CLプロテアーゼを有し、本治療薬は3CLプロテアーゼを選択的に阻害することで、SARS-CoV-2の増殖を抑制する。　第II/III相試験では、軽症・中等症および無症候のSARS-CoV-2感染が確認された日本成人を対象に、本治療薬を1日1回、5日間経口投与した際の抗ウイルス効果ならびに安全性を評価した。その結果、実薬投与群におけるウイルス力価陽性患者（≧0.8Log10 [TCID50/mL]）の割合は、3回投与後（投与開始4日目）の時点で、プラセボ群と比べ63～80％の減少を示した。本試験における高度な有害事象および重篤な有害事象は確認されず、忍容性が確認された。　プレスリリースと同日に開示された同社の2021年度第3四半期決算説明会資料1）には、第II/III相臨床試験のうちPhase 2a partの6日目までのデータが記載されており、本治療薬がオミクロン株を含め、幅広い株に対して活性を示したことも明らかにされている。　塩野義製薬では、2021年12月に商用に向けた本治療薬の初回ロットの製造を完了しており、本年3月までに100万人分の提供体制を構築し、4月以降は年間1,000万人分以上を生産予定。

　モルヌピラビルはSARS-CoV-2や他のRNAウイルスに対して活性を有するリボヌクレオシドアナログである。RNA依存性RNAポリメラーゼに作用することによりウイルスRNAの配列に変異を導入し、ウイルスの増殖を阻害する。今回、重症化リスクを有する非重症COVID-19患者に対するモルヌピラビルの有効性と安全性を検討した第III相プラセボ対象ランダム化二重盲検試験の結果がNEJM誌オンライン版に報告された。被験者1,433例を対象とした解析では、プラセボ投与群（699例）の重症化が68例（9.7％）だったのに対し、モルヌピラビル投与群（709例）では48例（6.8％）であった（相対リスク減少率：30％）。死亡者数はプラセボ投与群9例（1.3％）に対してモルヌピラビル投与群では1例（0.1％）であり、モルヌピラビル投与群で少数であった。劇的な効果とはいえないものの、非重症COVID-19に対して一定の重症化予防効果を示した。　サブグループ解析の結果をみてみると、発症4～5日目の患者、肥満患者（BMI 30以上）、ベースラインのSARS-CoV-2抗体陰性の患者（未感染者）でモルヌピラビルの有効性を認めた。既感染者より未感染者に対してモルヌピラビルが有効性を示す理由が明確でないが、発症時のウイルス量が多い方が有効性を期待できる結果となっており、関連が推察される。　高濃度酸素投与が必要な重症患者、発症6日目以降の患者、新型コロナウイルスワクチン接種者、人工透析患者等は、本試験から除外された。これらの患者に対する有効性は確立していないことに注意が必要である。　本試験の結果を参考に、本邦においても2021年12月24日に特例承認された。発症早期の重症化リスク因子を有するCOVID-19患者に対して適応があり、妊婦、または妊娠している可能性のある女性には投与できない。本薬剤は非重症COVID-19患者に対する国内初の経口抗ウイルス薬である。治療の選択肢が増えたこと、外来患者に対して投与できることは、医療者側にとっても大きなメリットとなる。副反応についての情報はまだ不十分であり、さらなる知見の集積が必要である。

第74回　肺がん2021Wrap Up　（1）標的治療薬出演：兵庫県立がんセンター 副院長（医療連携・医療情報担当） 兼 ゲノム医療・臨床試験センター長 呼吸器内科部長　里内 美弥子氏2021年肺がんの重要トピックを兵庫県立がんセンターの里内 美弥子氏が一挙に解説。これだけ見ておけば、今年の肺がん研究の要点がわかる。

小児用の新型コロナワクチン「コミナティ筋注5～11歳用」今回は、小児用のSARS-CoV-2（新型コロナウイルス）ワクチン「コロナウイルス修飾ウリジンRNAワクチン（SARS-CoV-2）（商品名：コミナティ筋注5～11歳用、製造販売元：ファイザー）」を紹介します。これまで新型コロナワクチンの接種対象外であった5～11歳の小児が適応となるため、小学校などでの集団感染や子供が発端となる家庭内感染を抑えることが期待されています。＜効能・効果＞本剤は、SARS-CoV-2による感染症の予防の適応で、2022年1月21日に特例承認されました。接種対象は5歳以上11歳以下の小児です。なお、本剤の予防効果の持続期間は確立していません。＜用法・用量＞日局生理食塩液1.3mLで希釈し、1回0.2mLを合計2回、通常3週間の間隔で筋肉内に接種します。１回目の接種から3週間を超えた場合には、できる限り速やかに2回目の接種を実施します。本剤は2回接種により効果が確認されているため、原則として、同一の効能・効果をもつ他ワクチンと混同することなく2回接種します。＜供給・保管に関する注意＞本剤は冷蔵庫（2～8℃）で解凍後、10週間の保存が可能であり、超低温冷凍庫の設備は必須ではありません。30℃を超えない室温で解凍する場合は、解凍開始から24時間以内（一度針を刺した後の時間を含む）に使用します。希釈後は2～30℃で12時間までの保存が可能となっています。＜安全性＞臨床試験で報告された主な副反応は、注射部位疼痛84.3％、疲労51.7％、頭痛38.2％、発赤・紅斑26.4％、腫脹20.4％、筋肉痛17.5％、悪寒12.4％などでした。また、重大な副反応として、ショック、アナフィラキシー、心筋炎、心膜炎（いずれも頻度不明）が報告されています。＜患者さんへの指導例＞1.このワクチンを接種することで新型コロナウイルスに対する免疫ができ、新型コロナウイルス感染症の発症を予防します。2.本剤の接種当日は激しい運動を避け、接種部位を清潔に保ってください。3.医師による問診、検温および診察の結果から、接種できるかどうかが判断されます。発熱している人などは、本剤の接種を受けることができません。4.合計2回を3週間の間隔で筋肉内に接種します。1回目の接種から3週間を超えた場合は、できる限り速やかに本剤の2回目の接種を受けてください。5.本剤の接種直後または接種後に、心因性反応を含む血管迷走神経反射として、失神が現れることがあります。接種後一定時間は接種施設で待機し、帰宅後もすぐに医師と連絡を取れるようにしておいてください。6.接種後は健康状態に留意し、接種部位の異常や体調の変化、高熱、痙攣など普段と違う症状がある場合には、速やかに医師の診察を受けてください。7.心筋炎、心膜炎が疑われる症状（胸痛、動悸、むくみ、呼吸困難、頻呼吸など）が認められた場合には、すみやかに医師の診察を受けてください。＜Shimo's eyes＞本剤は12歳以上が対象のmRNAワクチン「コミナティ筋注」（2021年2月承認）と同一有効成分であり、11歳以下であっても使用できる小児用新型コロナワクチンとして初めて特例承認されました。5～11歳を対象に行った海外の臨床試験では、90.7％の有効性が確認されています。本剤は、希釈後の濃度が従来製剤の半分になるように調整されており、0.2mLで有効成分10μg（12歳以上への投与量の3分の1）が投与されます。従来製剤とは希釈液量が異なるので代用はできません。デッドボリュームの少ない注射針またはシリンジを使用した場合、10回分を採取することができます。1回量0.2mLを採取できない場合は、残量は使わずに廃棄します。従来製剤のバイアルキャップは紫色ですが、取り違えを防ぐため、小児用の本剤はオレンジ色となっています。そのほか、両剤の違いは「適正使用ガイド」にまとめられています。

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解決！医師への伝え方相談所残薬の調整を処方前に手紙で依頼講師：狭間　研至氏 ／ ファルメディコ株式会社 代表取締役 医師・薬学博士

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