第25回　がん悪液質、外来で早期に気付くのがカギ！最近、緩和ケア界隈では「悪液質」が注目されています。とくにがん悪液質は新薬が登場したこともあって、話題に上ることが多くなっています。今日の質問外来のがん患者さんの家族からの相談。「もっと食べてほしいけれど、食欲がなさそう…。このまま体力が落ちるのが心配です。何かできることはありませんか？」。おそらくがん悪液質の状態かと思うのですが、あまり経験がなく、診療のヒントをお願いします。ご質問のようなシチュエーションは、悪性疾患だけでなく、進行した慢性疾患を抱える患者さんの家族との対話でもよく発生します。「食べられない」というのは患者さんのやる気や治療意欲に関わらないケースも多く、その際に考慮したいのが「悪液質」です。今回は悪性疾患に関連した、がん悪液質を取り上げます。そもそも、悪液質とは何でしょうか？ 欧州の緩和ケアの研究団体は、がん悪液質について次のように定義しています。「通常の栄養サポートでは完全に回復することができず、進行性の機能障害に至る、骨格筋量の持続的な減少（脂肪量減少の有無にかかわらず）を特徴とする多因子性の症候群」1）これだけでは、ちょっと難しく感じますね。がん悪液質の全体像としては、全身性炎症に伴った、骨格筋を含む体重減少および食欲不振が生じます。つまり、悪性疾患によって食欲が低下しているのです。この状態で周囲から「食べないと元気にならない」と言われても、患者さんは「食べたくても食べられないのに…」とよりつらくなるだけでしょう。一方で、医学知識のない家族にとって、「元気になってほしい、食事を取ってほしい」と感じるのも当然のことです。大切な人が食欲がなく、痩せていくのを見るのは家族側のつらさを助長します。つまり、「食べたくても食べられない患者さん」と「何とか食べさせたい家族」の対立構造が生まれやすいのです。この悪液質に対して、どのようにアプローチするとよいのでしょうか？ 参考になるのは、日本がんサポーティブケア学会が監修する「がん悪液質ハンドブック」です。これを見ると、がん悪液質は「できるだけ早期」に「集学的に介入する」ことが推奨されています。ポイントとなる「早期」とは、本格的な悪液質に至る前段階である「前悪液質状態」であり、この定義は「過去6ヵ月間の体重減少（5％以下）」とされています。これに気付くには、常に悪液質を疑っていないと難しいでしょう。そして「前悪液質」状態の患者の多くは外来に通院しています。そうした意味で、かかりつけ医の役割はとても大きいのです。まずは悪液質という病態を知り、早期に気付くことが大切です。その上で、食事摂取のアドバイスや、食べられない状態に対してつらい気持ちになっている家族のケアに取り組む必要があります。このケアについても、追って取り上げたいと思います。私自身、悪液質に気付くために、患者さんには「食欲がない、あるいはすぐお腹がいっぱいなったと感じますか？」、ご家族には「食が細くなったなあと感じますか？」と尋ねるようにしています。今回のTips今回のTips悪液質は早期発見と介入が大切。病態を知って気付くための工夫をしよう！1）Fearon K, et al. Lancet Oncol. 2011;12:489-95.

2024年4月からスタートする「医師の働き方改革」。その課題の一つとして医療機関側が挙げているのが医師（勤務医）の宿日直許可基準だ。日本医師会や、日本病院会などの四病院団体協議会、全国有床診療所連絡協議会の計6団体は3月18日、現状の許可基準のままでは地域の医療提供体制を縮小せざるを得なくなるなどと、許可基準の緩和などを求める要望書を後藤 茂之・厚生労働大臣に提出した。しかし、要望内容は経営者寄りで、勤務医の健康を考慮していないなどの指摘もされている。病院医療・地域医療を維持しながら、勤務医の健康を守るには、機械的な許可基準の適用ではなく、現場の実態を把握したうえでの対応が求められる。時間外労働の上限規制施行まで2年しかない同改革について振り返ってみる。2019年に働き方改革関連法が施行されたが、医師の勤務環境改善には5年の猶予が与えられ、2024年の施行と先延ばしされた。同年4月には、すべての勤務医に対して新たな時間外労働の上限規制が適用される。原則は年間960時間以下（A水準）だが、救急医療など緊急性の高い医療を提供する医療機関（B水準：地域医療暫定特例水準）や、研修医など集中的に多くの症例を経験する必要がある医師（C水準：集中的技能向上水準）は年間1,860時間以下の上限が適用される。また、医療機関の管理者には追加的健康確保措置を講じる義務が課される。それは28時間までの連続勤務時間制限、9時間以上の勤務間インターバル、代償休息、面接指導と必要に応じた就業上の措置（勤務停止）などだ。これらを実行するために、すべての病院が勤務医の労働内容の整理や労働時間の正確な把握、タスク・シフティング（業務移管）、36協定の締結、宿日直許可の取得などを進めていかなければいけない。現状の宿日直許可基準では病院存続も難しい宿日直は医療機関側が労働基準監督署に申請し、許可を得なければならない。対象業務は以下の条件を満たしていることが必要だ。（1）通常の勤務時間から完全に解放された後のものである。（2）一般の宿日直業務以外には、特殊な措置を必要としない軽度または短時間の業務に限る。（3）一般の宿日直許可条件（原則として宿直が週1回、日直が月1回以内など）を満たしている。（4）宿直の場合は十分な睡眠がとり得る。宿日直許可が認められないと、夜勤などは労働時間（時間外労働）と扱われ、960時間や1,860時間の上限規制をクリアすることは難しくなる。上限規制時間を超えれば、違法となり、割増賃金の負担も大きくなる。賃金負担から当直医の確保が困難になれば、病院としての存続も難しくなるだろう。これに対して前述の6団体は、医療機関からは「現状の許可基準では宿日直許可を取得できない」との声が上がっていると指摘。医師の宿日直は一般業種とは異なり、（1）救急外来、入院患者対応など気を張り詰めた業務が一定程度発生する。（2）宿日直中であっても、応召義務があるため対応しなければならない。（3）多くの医療機関が、大学病院からの応援に依存している。という特殊性を挙げた。そのうえで、現状の許可基準のままで、罰則付きの時間外労働の上限規制や、勤務間インターバル規制、連続勤務時間制限が導入されると、次のような懸念が生じるとした。▽上限規制を遵守するために医療提供体制を縮小せざるを得なくなる。▽上限規制により大学から他の医療機関への応援が制限されると、副業・兼業先からの収入が得られなくなった大学病院の医師が離職して、処遇の良い一般病院に移る動きが起こる。これにより、大学病院の診療・研究・教育の質の確保が困難になる。▽上限規制により大学から他の医療機関への応援が制限されると、副業・兼業先からの収入が得られなくなった大学病院の医師が離職して、処遇の良い一般病院に移る動きが起こる。これにより、大学病院の診療・研究・教育の質の確保が困難になる。医療団体は許可の判断基準・回数の緩和、罰則規定の猶予を要望「まだ続く新型コロナウイルスへの対応と、働き方改革への準備という極めて大きな2つの課題に同時に取り組むことを現場に求めるのは、現実的には非常に厳しい」としたうえで、「医師独自の宿日直許可基準」の策定を求め、以下の要望を行った。詳しく見てみる。1.宿日直許可の判断基準の緩和（1）各医師について「宿直時の睡眠時間が十分でない日」（例えば6時間未満など）が「月5日以内」であれば、宿日直を許可する。（2）宿日直中に救急などの業務が発生する場合でも、当該業務時間が「平日の業務時間と比べて一定程度の割合に収まっている」場合であれば、宿日直を許可する。（3）「とくにローリスクな分娩」が主となる産科医療機関では、分娩数にかかわらず、宿日直を許可する。ハイリスクな分娩を行う産科医療機関では、「宿日直中の分娩などの対応が月8～12件程度」であれば、宿日直を許可する。2.宿日直許可の回数の緩和（1）医師の健康に配慮しつつ、「地域医療提供体制を維持する」ために、各医師の宿直を月8回、日直を月4回まで許可する。（2）上記の宿日直回数は「他の医療機関に宿日直の応援に行く場合」と分けて取り扱う。（3）各医師の連日の「宿日直」を認める。3.行政の対応医師独自の宿日直許可基準を設定・明確化し、対応の統一を図る。実態に沿わない判断が出された場合、「相談窓口」を厚労省に設けてほしい。4.罰則規定の取り扱い許可基準を見直したとしても、全国の医療機関は新型コロナ対応にあたっており、働き方改革に取り組める状況にないことから、時間外労働の上限規制の罰則適用を数年猶予してほしい。地域医療も勤務医の健康も共に守る方途は少子高齢化が進む中、日本は先進国の中でも勤務医が慢性的に不足。医師の偏在と相まって過重労働の原因になっている。長時間労働や睡眠不足、ストレスは医療の質を落とすだけでなく、医療ミスの可能性を高める。昨今はコロナ禍で、医療の最前線で働く医師は感染リスクと隣り合わせにあり、精神的な緊張感が一層高まっている。医師の働き方を改善し、勤務環境を整備することは不可欠だ。医療機関の経営者からは「宿日直許可基準が厳格に運用されれば、地域医療提供体制、とりわけ救急医療や産科医療の提供体制が崩壊する」という声が聞こえる。だが、6団体の要望は「経営者寄りの要望で、現場の医師にとっては厳しい内容だ」との指摘もある。地域医療も、勤務医の健康も共に守るには、現場の実態に即して双方が納得できる「医師独自の宿日直基準」の策定が必要だろう。

　日本循環器学会と日本血管外科学会の合同ガイドライン『末梢動脈疾患ガイドライン（2022年改訂版）』が、7年ぶりの改訂となった。2度目の改訂となる今回は、末梢動脈疾患の疾病構造の変化と、それに伴う疾患概念の変遷、新たな診断アルゴリズムや分類法の登場、治療デバイスの進歩、患者背景にある生活習慣病管理やその治療薬の進歩などを踏まえた大幅な改訂となっている。第86回日本循環器学会学術集会（3月11～13日）で、末梢動脈疾患ガイドライン作成の合同研究班班長である東 信良氏（旭川医科大学外科学講座血管外科学分野）が、ガイドライン改訂のポイント、とくに第4章「慢性下肢動脈閉塞（下肢閉塞性動脈硬化症）」について重点的に解説した。末梢動脈疾患ガイドラインでは下肢閉塞性動脈疾患をLEADと区別　末梢動脈疾患ガイドラインで扱う末梢動脈疾患（Peripheral Arterial Disease：PAD）は、冠動脈以外の末梢動脈である四肢動脈、頸動脈、腹部内臓動脈、腎動脈、および大動脈の閉塞性疾患を指す。同じくPADと称されている上下肢閉塞性動脈疾患（Peripheral Artery Disease：PAD）との混同を避けるため、末梢動脈疾患ガイドラインでは、下肢閉塞性動脈疾患についてはLEAD、上肢閉塞性動脈疾患についてはUEADと称し、区別している。　末梢動脈疾患ガイドラインは全20章で構成されており、各章・各節の冒頭で、診療の基本となるエッセンスや最も伝えたい概念を「ステートメント」として紹介している。また、Practical Question：PQとして、12個の臨床的話題を取り上げ、実臨床でいまだ明確な方針が示されていない臨床的課題について解説している。　PADの中で最も多くかつ重要な疾患がLEADである。LEADのリスクファクターや背景疾患の管理については、心血管イベントのリスクが高く、動脈硬化の4大因子である高血圧、脂質異常症、糖尿病、喫煙の管理が基本となる。末梢動脈疾患ガイドラインでは、とくに脂質異常症について厳しい管理を推奨している。本邦では、腎不全・透析もLEAD発症の独立した危険因子として非常に頻度が高いため、今回の末梢動脈疾患ガイドラインより新たに追加された。LEADの抗血栓療法については、前回のガイドラインに記載されていた抗血小板療法に加え、DOACの登場によって抗凝固療法の項目が新たに追加された。末梢動脈疾患ガイドラインではLEADの症候別アプローチを記載　LEADは、症状や虚血の程度により治療方針が大きく変化する。そのため、末梢動脈疾患ガイドラインでは、無症候性LEAD、間歇性跛行、包括的高度慢性下肢虚血（Chronic Limb-Threatening Ischemia：CLTI）の3つに分類し、診断・治療の症候別アプローチを記載している。【無症候性LEAD】・無症候性LEADは、総じて下肢の予後が良好であるが、潜在的重症下肢虚血が一部含まれるため注意が必要である。下肢動脈病変の予防的血行再建術を行うべきではない（推奨クラスIII Harm）としている。【間歇性跛行】・間歇性跛行を訴える患者には、鑑別診断も兼ねた詳細な問診と身体診察を行う。下肢虚血の程度や間歇性跛行の機序を総合的に判断することが重要になる。病変評価には足関節上腕血圧比（ABI）の測定を行い、安静時のABIに異常を認めない場合は運動後のABI測定も推奨されている。・間歇性跛行の治療について、血行再建の要否は、日常生活で歩行機能の改善を見込めるか、運動を制限する合併疾患（狭心症、心不全、慢性呼吸器障害、筋骨格系の制限や神経障害など）の有無を評価したうえで決定する。保存的治療が優先され、末梢動脈疾患ガイドラインではとくに、運動療法の推奨が詳細に記載されている。・動脈硬化リスクファクターの是正、薬物療法、運動療法の検討を実施していない間歇性跛行患者には血行再建術は推奨されない。しかし、必要であれば次のとおり血行再建術を施行する。大動脈腸骨動脈領域はEVTを第1選択とする。総大腿動脈病変は血栓内膜摘除を第1選択とする。大腿膝窩動脈病変領域は、25cm未満の短～中区域病変はEVT、長区域病変は外科的血行再建を第1選択とする。膝下動脈病変領域では、EVTは推奨されない（推奨クラスIII No benefit）、同様に、人工血管による大腿－下腿動脈バイパスも行うべきではない（推奨クラスIII Harm）としている。【CLTI】・包括的高度慢性下肢虚血（CLTI）は、下肢虚血、組織欠損、神経障害、感染などの肢切断リスクがあり、治療介入が必要な下肢を総称する概念だ。これまでは、「重症下肢虚血（Critical Limb Ischemia：CLI）」という用語が使われていたが、背景にある生活習慣病、とくに糖尿病や腎不全の増加といった疾病構造の変化から、高度虚血だけでなく、感染等が原因で肢切断になることもありうるため、近年の実臨床を反映したCLTIという用語が使われている。・CLTIの治療方針を決定する際は、全身のリスク評価、WIfI分類での局所評価、解剖学的評価の3点について、PLANコンセプトに基づくアルゴリズムで総合的に検討する。CLTIへの血行再建を施行する際は、全身リスクと創傷範囲の評価が重要だ。血行再建の推奨は次のとおり。総大腿動脈病変は血栓内膜摘除術を第1選択とする。下腿足部動脈病変は、2年以上の生命予後が期待され、使用可能な自家静脈がある場合は、自家静脈バイパスを行うとしている。・末梢動脈疾患ガイドラインの今回の改訂で、創傷治癒、リハビリテーション、大切断、血行再建術後の薬物療法、血行再建術後の予後と二次予防といった項目が新たに追加された。末梢動脈疾患ガイドラインに動脈硬化症以外のさまざまな疾患　末梢動脈疾患ガイドラインの第6～19章には、動脈硬化症以外の原因によるPADについて、診断や治療に関する解説がなされている。東氏は「欧米のガイドラインではあまり記載されていないものも多く含んでおり、PADには動脈硬化症以外のさまざまな病因・疾患が潜んでいることを今一度振り返っていただき、治療法を誤らないためにも、ぜひ参考にしていただきたい」と、末梢動脈疾患ガイドラインの第4章以外の章の重要性についても強調。　PADは、冠動脈疾患や脳血管疾患に比べてはるかに国民の認知度が低く、予防や早期発見が遅れている。そのため、一般市民への啓発を目的として、末梢動脈疾患ガイドラインには第20章「市民・患者への情報提供」が、今回の改訂で新たに設けられた。本章では、とくに生活習慣病に伴うLEADを中心に概説している。　東氏は、今回の末梢動脈疾患ガイドライン改訂の要点として「主軸は欧米のガイドラインと呼応するように改訂したが、本邦のエビデンスをより多く取り入れ、実情に合う治療方針を目指した。本ガイドラインの英語版も作成中で、とくに民族性や文化が似ているアジア諸国の診断に役立つことを期待している」と発表を締めくくった。

　統合失調症患者のうつ症状は、臨床アウトカムに影響を及ぼす重要な症状である。岡山大学のYuto Yamada氏らは、統合失調症患者の慢性的なうつ症状や自殺関連症状が将来の臨床アウトカムと関連しているか、向精神薬使用により臨床アウトカムの改善が認められるかについて、検討を行った。Psychopharmacology誌2022年3月号の報告。統合失調症のうつ症状に対する炭酸リチウム使用は男性で良好な臨床アウトカム　対象は、2010～11年に岡山大学病院で治療を受けた15～64歳の統合失調症の外来患者462例。最終来院時（平均年齢19.2歳）での臨床全般印象度の重症度（CGI-S）スコアと過去のうつ症状、自殺念慮、自殺企図との関連を調査した。病歴を含む複数の交絡因子による調整には、重回帰分析およびロジスティック回帰分析を用いた。　統合失調症のうつ症状や自殺関連症状と臨床アウトカムとの関連を検討した主な結果は以下のとおり。・462例中168例（36.4％）において、統合失調症発症から2年間でうつ症状が認められた。・自殺念慮歴および自殺企図歴は、臨床アウトカム悪化と関連していた。・うつ症状歴と臨床アウトカム悪化との関連は、男性では認められたが、女性では認められなかった。・統合失調症患者のうつ症状に対する炭酸リチウムの使用は、とくに男性において良好な臨床アウトカムと関連していた。・抗うつ薬治療は、男性のみで良好な臨床アウトカムとの関連が認められた。　著者らは「統合失調症患者において、慢性的なうつ症状または過去の自殺関連症状は、将来の臨床アウトカム悪化との関連が認められた。とくに男性患者において、炭酸リチウムまたは抗うつ薬の使用は推奨される可能性が示唆された」としている。

　片頭痛治療に対するカルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）を標的とした抗CGRP抗体の有効性および安全性を評価するため、中国・The First Affiliated Hospital of Wannan Medical CollageのTingting Huang氏らは、システマティックレビューおよびメタ解析を実施した。Brain and Behavior誌オンライン版2022年3月8日号の報告。　各データベース（PubMed、Embase、Cochrane Library、Chinese National Knowledge Infrastructure、WanFang Dataなど）より、片頭痛治療薬である抗CGRP抗体の2021年3月までのランダム化比較試験（RCT）を検索した。スクリーニング後、試験の方法論的質を評価した。メタ解析には、RevMan 5.3 softwareを用いた。　主な結果は以下のとおり。・26件のRCTより、2万1,736例が抽出された。・抗CGRP抗体群1万3,635例および対照群8,101例が含まれた。・メタ解析では、抗CGRP抗体は、対照群と比較し、以下のアウトカム指標で有意な効果と関連していることが示唆された。　●1ヵ月当たりの平均頭痛日数がベースラインから50％以上低下した患者数（RR：1.50、95％CI：1.39～1.62、p＜0.00001）　●抗CGRP抗体投与2時間後での無痛患者の割合（RR：1.98、95％CI：1.77～2.20、p＜0.00001）　●投与後2～24時間における無痛持続患者の割合（RR：2.18、95％CI：1.93～2.46、p＜0.00001）・抗CGRP抗体群における有害事象は、対照群と比較し、有意に多かった（RR：1.08、95％CI：1.04～1.12、p＜0.0001）。　著者らは「抗CGRP抗体は、片頭痛治療において非常に有効であるが、有害事象には注意が必要である。本メタ解析には、研究の量や質に関する制限が含まれているため、より質の高い研究により、内容が検証されるべきであろう」としている。

　家庭内感染により自身が濃厚接触者になっても、医療者は抗原検査で陰性が確認されているなどの一定の要件を満たせば出勤することができる1）。ところが抗原検査キットには、有症状の患者データを基に承認されている物2）3）もある。また、海外では無症状者のみを対象にスクリーニングすると感度や特異性が低いとの評判も抗原検査キットにはある。そこで、米国・Weill Cornell MedicineのBradley A. Connor氏らはニューヨークのある企業の従業員をスクリーニングし、無症状者のPCR検査と抗原検査の結果の有効性と推定精度を比較・分析した。その結果、従業員スクリーニングのプログラム参加者に抗原検査を繰り返した場合、新型コロナウイルスのPCR検査で真陽性と判定される推定精度が38％から92％に増加したことが示唆された。JAMA Network Open誌3月18日号のリサーチレターでの報告。無症状者の抗原検査キット、1回目陽性で2回目陰性だった人の95％はPCR陰性　この後ろ向き研究では2020年11月27日～2021年10月21日の期間、訓練を受けた担当者が参加者の中鼻甲介検体をスワブで採取し、抗原検査キットとしてQuidel社のSofia2 SARS Antigen Fluorescent Immunoassay（陽性一致率[PPA]：96.7％、陰性一致率[NPA]：100％）とAbbott 社のLumiraDx（PPA：97.6％、NPA：96.6％）、およびAbbott 社のBinaxNOW（PPA：84.6％、NPA：98.5％）を使用して検査を行った。ただし、新型コロナウイルス感染症の主要な症状をいずれかでも有する者はスクリーニングから除外された。　また、抗原検査結果が陽性だった場合には、最初の検査結果から1時間以内に2回目の抗原検査用に鼻咽頭スワブ検体を提供した。さらに鼻咽頭スワブ検体は、確認用RT-qPCR検査のために、CLIA（Clinical Laboratory Improvement Amendments）認定された検査機関にも送られた。推定精度として、PCR検査も陽性だった2回目の抗原検査陽性の割合を算出した。　無症状者の抗原検査の有効性と推定精度を比較・分析した主な結果は以下のとおり。・抗原検査を受け、分析に含まれたのは17万9,127例で、年齢中央値は36歳（範囲：18～65歳）、男性が58％、女性が36％、6％が性別不明だった。・2020年11月～2021年10月に実施された抗原検査の陽性率は0.35％（623例）で、彼らをPCR検査したところ、38％（238例）が真陽性、62％（385例）が偽陽性だった。・抗原検査の陽性者623例のうち569例（91％）では2回目の抗原検査が行われた。一致した結果が得られた224セット（異なる2つの抗原検査で連続して陽性結果を得た）のうち、PCR検査で陽性だったのは207セット（92％）だった。・最初の抗原検査が陽性で、2回目の抗原検査が陰性だった345例のうち328例（95％）はPCR検査で陰性だった。・2回目の抗原検査の全体的な推定精度は94％だった。

　妊娠中の新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）に対するワクチンの接種は、非接種者と比べて有害妊娠アウトカムのリスク増大と有意に関連しないことが示された。ノルウェー・Norwegian Institute of Public HealthのMaria C. Magnus氏らが、スウェーデンとノルウェーの妊婦約16万人を対象に行った、後ろ向きコホート試験の結果を報告した。結果について著者は「ワクチン接種の大多数は、妊娠第2～3期にmRNAワクチンを使用して行われており、今回の調査結果で考慮すべき点である」と述べている。妊娠中の新型コロナワクチンの安全性に関するデータは限定的であった。JAMA誌オンライン版2022年3月24日号掲載の報告。スウェーデン10万人超、ノルウェー5万人超を対象に試験　研究グループはスウェーデンとノルウェーでレジストリベースの後ろ向きコホート試験を行い、妊娠中の新型コロナワクチン接種後の有害妊娠アウトカムのリスクを調べた。被験者は、スウェーデンで2021年1月1日～2022年1月12日に、またノルウェーで2021年1月1日～2022年1月15日に、妊娠22週以降で単胎児を出産した妊婦15万7,521人（スウェーデン：10万3,409人、ノルウェー：5万4,112人）。　Pregnancy Register in SwedenとMedical Birth Registry of Norwayを、ワクチン接種およびその他のレジストリと結びつけ、ワクチン接種情報や被験者背景に関する情報を入手し解析した。mRNAワクチン（BNT162b2［Pfizer-BioNTech製］、mRNA-1273［Moderna製］）および1バイアルベクターワクチン（AZD1222［AstraZeneca製］）に関するデータは、全国ワクチンレジストリから得た。　主要評価項目は、早産と死産リスクで、妊娠日齢やワクチン接種（時間依存性曝露）を変数に用いたCox回帰モデルを用いて評価し、低出生体重児、アプガー指数低スコア、新生児入院のリスクは、ロジスティック回帰分析で評価。ランダム効果モデルメタ解析で、2国間の結果を統合した。妊娠中COVID-19ワクチン接種率は18％　被験者の分娩時平均年齢は31歳だった。妊娠中に新型コロナワクチンを接種したのは2万8,506人（18％）で、うちBNT162b2が12.9％、mRNA-1273が4.8％、AZD1222が0.3％だった。接種時期の内訳は、妊娠第1期が0.7％、第2期が8.3％、第3期が9.1％だった。　妊娠中の新型コロナワクチン接種は、早産（非接種群6.2/1万妊娠日vs.接種群4.9/1万妊娠日、補正後ハザード比[aHR]：0.98［95％信頼区間[CI]：0.91～1.05］、I2＝0％、異質性のp＝0.60）、死産（2.1 vs.2.4/10万妊娠日、aHR：0.86［95％CI：0.63～1.17］）、低出生体重児（7.8％ vs.8.5％、群間差：－0.6％［95％CI：－1.3～0.2］、補正後オッズ比[aOR]：0.97［95％CI：0.90～1.04］）、アプガー指数低スコア（1.5％ vs.1.6％、群間差：－0.05％［95％CI：－0.3～0.1］、aOR：0.97［95％CI：0.87～1.08］）、新生児入院（8.5％ vs.8.5％、群間差：0.003％［95％CI：－0.9～0.9］、aOR：0.97［95％CI：0.86～1.10］）の有害妊娠アウトカムについて、いずれもリスク増大との有意な関連は認められなかった。

　BNT162b2（Pfizer-BioNTech製）ワクチンは、新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）のオミクロン変異株に関連した入院リスクを、5～11歳の小児で約3分の2に低減することが示された。12～18歳の青少年では、2回接種の入院に対する保護効果は、デルタ変異株よりもオミクロン変異株で低下したが、いずれの変異株についてもワクチン接種による重症化を予防する効果が認められたという。米国疾病予防管理センター（CDC）のAshley M. Price氏らによる診断陰性症例対照試験の結果で、NEJM誌オンライン版2022年3月30日号で発表された。5～11歳、12～18歳のCOVID-19入院・重症化に対するワクチン有効性を推定　研究グループは、診断陰性デザインによる症例対照試験で、検査で確定した新型コロナウイルス感染症（COVID-19）による入院および重症化（生命維持装置使用や死亡に結び付くなど）へのワクチンの有効性を評価した。　2021年7月1日～2022年2月17日にかけて、米国23州・31ヵ所の病院で、COVID-19患者とその対照（非COVID-19患者）を登録。COVID-19患者と対照における、ワクチン完全接種群（mRNAワクチンBNT162b2を2回接種から2週間以上経過）と非接種群のオッズ比を比較し、ワクチン有効性を推定した。オッズ比比較は、12～18歳の患者でワクチン接種からの経過期間別に、また5～11歳と12～18歳の患者ではデルタ変異株流行期間（2021年7月1日～12月18日）とオミクロン変異株流行期間（2021年12月19日～2022年2月17日）それぞれについて行った。デルタ変異株流行期、12～18歳の入院に対するワクチン有効性は92～93％　COVID-19患者群1,185例（1.043例［83％］がワクチン未接種、生命維持装置使用291例［25％］、死亡14例）、対照群1,627例が試験に登録された。　デルタ変異株流行期間中、12～18歳のCOVID-19入院に対するBNT162b2ワクチン有効性は、ワクチン接種後2～22週間で93％（95％信頼区間[CI]：89～95）、23～44週間で92％（80～97）だった。　オミクロン変異株流行期間中、12～18歳（ワクチン接種からの経過日数中央値：162日）のCOVID-19入院に対するワクチン有効性は40％（95％CI：9～60）、重症化に対しては79％（51～91）であり、非重症化に対しては20％（－25～45）だった。　オミクロン変異株流行期間中の5～11歳のCOVID-19入院に対するワクチン有効性は、68％（95％CI：42～82、ワクチン接種からの経過日数中央値：34日）だった。

ロシアによるウクライナ侵攻が始まり、1ヵ月が過ぎようとしています。世界中がウクライナに注目し、遠く離れた日本でも連日報道が続いています。日に日に悪化していく報道内容に心が痛みます。私がドイツで勤務していた“Klinkum　Karlsburg”は旧東ドイツの地区にあり、旧ソ連が建てた病院でした（元々は糖尿病の専門病院で、後に心臓センターが付け加えられることとなります）。ドイツの辺境にある病院で、院内の医師の大半はドイツ人ではありませんでした。ちょうど私が勤務していたとき、私と同じくらいのキャリアの心臓外科医がほかに2人いました。仕事の内容も似通って、早い話がまあ、手術の取り合いをしていた三人組だったのですが、残りの2人がウクライナ人とロシア人でした。ウクライナからきたシュリフカは割とお調子者で、人当たりはいいけど都合が悪くなったらすぐいなくなる要領のいいタイプでした。奥さんは身長180cm以上あって、めちゃくちゃ綺麗な人でした。顔も小さくて、「なんでこんな田舎にモデルがいるんだ？」と思っていたら、シュリフカの奥さんとわかって…そのときは衝撃と嫉妬の気持ちで心が溢れかえりそうでした。一方、ロシア人のディーチェはいつも難しい顔をしてて文句ばかり言うやつでしたが、仕事は最後までキッチリやり抜くタイプでした。文句を言いながらですが。こちらは離婚していて10代でできた子供はすでに大学生で、世界中を飛び回っているとのことでした。ウクライナとロシアの微妙な関係よく3人で部屋にこもって病棟の雑務をこなすことが多かったのですが、彼らは時にロシア語でコミュニケーションを取り合っていました。私はロシア語はわからないのですが、彼らが病院（主に上級医達）の悪口を言っていることは何となく伝わりました（ウクライナ語とロシア語はかなり近い言語だそうで、シュリフカはロシア語を普通に話していました）。働き初めの頃にウクライナ人のシュリフカもロシア人と思っていて、「ロシアのどこから来たの？」と聞いたことがありました。シュリフカはオーバーに驚きながら「ヘイ！　ケンタ！　俺はウクライナ人だよ！」と言われました。シュリフカが去った後、ポーランド人の同僚から、「今のはだめ。ケンタはもっと東ヨーロッパの勉強をしなさい」と厳しいお叱りを受けました。言っちゃいけないワードでした。ただ、なぜドイツに来たのか？　その問いに対する答えは2人とも同じでした。「自国では、医者でも食っていけないから」ロシアもウクライナも自国の経済状況は極めて劣悪で、汚職が横行しているので真面目に生きていくことができないと2人は口をそろえて話していました。日本人の臨床留学は原則的に日本に帰る前提ですが、彼らは文字通り祖国を捨ててやってきます。ドイツ語の勉強のモチベーションも違うし、仕事でちゃんと評価されようと必死なのが伝わりました。ディーチェはドイツ内の他の病院へ移ったのですが、シュリフカは今でもGreifswaldにいて、出世したポジションでやっているそうです。ですが、今回のロシアのウクライナ侵攻に対してシュリフカはかなり怒っていて、メールしたときもかなり強い言葉を使ってロシアを非難していました。連日フェイスブックでもロシアに対するキツいコメントを残していたのですが…。今この原稿を書いている2日前に彼の故郷が空爆を受けたとのニュースが流れ、それから彼の書き込みがなくなってしまいました。メールも既読がつかなくなりました。現在の彼の心中は想像することもできません…。今回のウクライナ侵攻は、私にとって人ごとではない距離で起こった事件です。どう転んでも、もう元通りにはならないんでしょうね…。それでも、1日も早い事態の収束を祈ります。

第6回　過去のものとは言わせない～SU薬の底力～最近、新薬に押されてめっきりと処方数が減ったSU薬。低血糖を来しやすい、血糖変動が大きくなるなど罵詈雑言を並べ立てられ、以前はあれほど活躍していたのにもかかわらず、いまや悪者扱いされている。私が研修医のころは、経口薬といえばSU薬（BG薬はあったもののほとんど使われなかった）、注射剤といえばインスリン（それも速効型と中間型の2種類しかない）、加えて経口薬とインスリンの併用などはご法度だった時代である。同じような時代を生きてきた先生方にこのコラムを読んでいただけるか不安だが、今回はSU薬をテーマに熟年パワーを披露してみたい。最近の若手医師はこの薬剤をほとんど使用しなくなり、臨床的な手応えを知らないケースも多いだろう。ぜひ、つまらない記事と思わずに読んでいただきたい。もしかしたら考え方が変わるかもしれない。SU薬は、スルホンアミド系抗菌薬を研究していた際に、実験動物が低血糖を示したことで発見されたというユニークな経緯を持つ。1957年に誕生し、第一～三世代に分けられ、現在使用されているのは第二世代のグリベンクラミドとグリクラジド、第三世代のグリメピリドである。血糖非依存性のインスリン分泌促進薬で、作用機序は膵臓のβ細胞にあるSU受容体と結合してATP依存性K+チャネルを遮断し、細胞膜に脱分極を起こして電位依存性Ca2+チャネルを開口させ、細胞内Ca2+濃度を上昇させてインスリン分泌を促進する。血糖降下作用は強力だが、DPP-4阻害薬やGLP-1受容体作動薬と違い、血糖非依存性のため低血糖には注意が必要で、日本糖尿病学会の治療ガイドには、使用上の注意として（1）高齢者では低血糖のリスクが高いため少量から投与を開始する、（2）腎機能や肝機能障害の進行した患者では低血糖の危険性が増大する、と記載されている。この2点に気を付けていただければ、コストパフォーマンスが最も良好な薬剤かと思われる。まずはこの一例を見ていただきたい。75歳男性。罹病歴29年の2型糖尿病で、併存疾患は高血圧、脂質異常症、高尿酸血症および肺非結核性抗酸菌症。三大合併症は認めていない。α-GI薬から開始し、その後グリニド薬に変更したが、14年前からSU薬＋α-GI（グリメピリド1mg＋ボグリボース0.9mg/日）に変更。体重も大きな増減なく標準体重を維持し、HbA1cは6％台前半で低血糖症状もなく、経過は良好であった。そこで主治医は、朝食後2時間値70～80mg/dLが時折見られることから無自覚低血糖の可能性も加味し、後期高齢者になったのを機にグリメピリドを1mgから0.5mgに減量したところ、HbA1cがなんと1％も悪化してしまった。症例：血糖コントロール（HbA1c）および体重の推移この患者には肺病変があるのでもともと積極的な運動はできず、HbA1cの季節性変動もない。また、食事量も変わりなく体重変化もないため、SU薬の減量がもっともらしい原因として考えられた。よって、慌てて元の量に戻したケースである。このような症例に出くわすことは、同世代の先生方には十分理解してもらえるだろう。いわゆる「由緒正しき日本人糖尿病」で、非肥満のインスリン分泌が少し低い患者である。これを読んでも、あえてSU薬を使う必要があるのかという反論もあろう。新しい経口糖尿病治療薬は、血糖降下作用のみならず大血管障害などに対し少なくとも非劣性であることが必要だが、最近の薬剤はむしろ大血管障害や腎症に対しても優越性を持つ薬剤が出てきているではないか。さらには、血糖依存性で低血糖が起こりにくく、高齢者にも使用しやすい。確かにそのとおりなのだが、エビデンスでいうとSU薬も負けてはいないのだ。次に説明する。最近の報告も踏まえたSU薬のエビデンス手前みそにはなるが、まずはわれわれの報告1）から紹介させていただく。2型糖尿病患者における経口血糖降下薬の左室心筋重量への影響画像を拡大するネットワークメタ解析を用いて、2型糖尿病患者における左室拡張能を左室心筋重量（LVM）に対する血糖降下薬の効果で評価した結果、SU薬グリクラジドはプラセボと比較してLVMを有意に低下させた唯一の薬剤だった（なお、この時SGLT2阻害薬は文献不足により解析対象外）。左室拡張能の関連因子として、酸化ストレス、炎症性サイトカイン、脂肪毒性、インスリン抵抗性、凝固因子などが挙げられるが、なかでも線溶系活性を制御する凝固因子PAI-1（Plasminogen Activator Inhibitor-1）の血中濃度上昇は、血栓生成の促進、心筋線維化、心筋肥大、動脈硬化の促進および心血管疾患の発症と関連し、2型糖尿病患者では易血栓傾向に傾いていることが知られている。このPAI-1に着目し、2型糖尿病患者におけるSU薬の血中PAI-1濃度への影響をネットワークメタ解析で比較検討したところ、グリクラジドはほかのSU薬に比して血中PAI-1濃度を低下させた2）。これは、ADVANCE研究においてグリクラジドが投与された全治療強化群では心血管疾患の発症が少なかったことや、ACCORD研究においてグリクラジド以外の薬剤が投与された治療強化群での心血管疾患発症抑制効果は見られなかったことなど、大規模試験の結果でも裏付けられる。また、Talip E. Eroglu氏らのReal-Worldデータでは、SU薬単剤またはメトホルミンとの併用療法はメトホルミン単独療法に比べて突然死が少なく、さらにグリメピリドよりグリクラジドのほうが少ないという報告3）や、Tina K. Schramm氏らのnationwide studyでは、SU薬単剤はメトホルミンと比較して死亡リスクや心血管リスクを増加させるが、グリクラジドはほかのSU薬より少ないという報告4）もある。過去のものとは言わせない～SU薬の底力～以上より、SU薬のドラッグエフェクトによる違いについても注目すべきだろう。SU薬は血糖降下作用が強力で安価なため、世界各国では2番目の治療薬として少量から用いられており、わが国でも、やせ型の2型糖尿病患者の2～3剤目として専門医に限らず多く処方されている。結論として、SU薬の使用時は単剤で用いるよりは併用するほうが望ましく、少量で使用することにより安全で確実な効果が発揮できる薬剤だと理解できたかと思う。また、私見ではあるが、高齢者糖尿病が激増している中で、本来ならインスリンが望ましいが、手技的な問題や家庭状況により導入が難しい例、あるいは厳格なコントロールまでは必要ないインスリン分泌の少ない例などは良い適応かと考える。おまけに、とても安価である。決してお払い箱の薬剤ではないことも付け加えさせていただく！1）Ida S, et al. Cardiovasc Diabetol. 2018;17:129.2）Ida S, et al. Journal of Diabetes Research & Clinical Metabolism. 2018;7:1. doi:10.7243/2050-0866-7-1.3）Eroglu TE, et al. Br J Clin Pharmacol. 2021;87:3588-3598.4）Schramm TK, et al. Eur Heart J. 2011;32:1900-1908.

大量退職の責任を取って理事長は3月末で辞任こんにちは。医療ジャーナリストの萬田 桃です。医師や医療機関に起こった、あるいは医師や医療機関が起こした事件や、医療現場のフシギな出来事などについて、あれやこれや書いていきたいと思います。東京都心では、週末の雨のせいもあって、あっという間に桜が散ってしまいました。私は先週末、少々用事があって京都と東京・浅草を訪れました。どちらの街も、コロナ禍前のように観光客でごった返していました。ひとつ気になったのは、京都、浅草ともに、どう見ても似合っていない着物を纏った多くの若い女性が、慣れない草履を履いてよろよろと街を歩いていたことです。昔は見なかった光景です。どうやら、春休み、レンタル着物で観光するのが流行っているようです。それはそれで風情のあることですが、春とは言ってもまだ風が冷たい中、浴衣に毛が生えたような薄手の着物で歩く女性たちはとても寒そうで、風邪をひくのではないかと心配になってしまいました。さて、今回は、「第99回　背景に府立医大と京大のジッツ争い？滋賀・大津市民病院で医師の大量退職が発覚」で書いた、地方独立行政法人・市立大津市民病院（401床）の医師大量退職に関する続報です。京都大学からの派遣医師の大量退職の原因をつくったとされる北脇 城理事長は混乱の責任を取って3月末で辞任しました。北脇理事長の医師に対するパワハラの有無について調べていた第三者委員会も3月末に報告書をとりまとめ、公表しました。ただ、その報告書は北脇理事長がかなり強引な診療科再編を行おうとしたにもかかわらず、「パワハラはなかった」とするもので、事件の早期の幕引きを狙ったとしか見えない内容でした。外科・消化器外科・乳腺外科、脳神経外科、泌尿器科、計19人が退職意向経緯を簡単におさらいしておきます。大津市民病院では今年2月初旬に外科・消化器外科・乳腺外科の医師9人が3月末～6月末に退職する意向であることが発覚。その後、脳神経外科の全医師5人が4月以降に、さらには泌尿器科の5人も9月末までに退職することが明らかになりました。退職の意向を示したのはいずれも京大医学部から派遣されていた医師です。京都府立医科大学出身の北脇理事長（当時）が各診療科に対して行った再編提案などに納得できなかった京大側の関係医局が医師派遣取り止めを決断した、という構図です。19人もの医師の大量退職は全国メディアでも大きく報道され、大津市議会や滋賀県議会でも診療への影響が問題視されました。その後、代わりの医師確保も難航し、混乱は一向に収束しませんでした。年度末が近づいた3月24日、佐藤 健司・大津市長は記者会見において、北脇理事長が「大きな混乱を招いた責任は大きい」として31日付で辞任すると明らかにしました。同理事長は辞任、4月1日以降、理事長職は空席となっています。なお、退職意向を示した医師のうち4人が北脇理事長らからパワハラがあったと訴えており、事が表沙汰になった後、病院が弁護士2人で構成された第三者委員会を設置し、関係者へのヒアリングなどを進めてきました。その検証結果の報告書が理事長辞任報道の4日後の3月28日に公表された、というわけです。報告書の要旨については、大津市民病院のホームページにも掲載されました。「『パワーハラスメント』に該当するような言動は認められない」報告書は、外科医師からのハラスメントと脳外科医師からのハラスメントを分けて、別々に検証しています。外科医師からのハラスメント申告について報告書は、2021年9月に「理事長が副院長（外科系医師）に対し、外科の業績不振を理由に挙げて、京都府立医科大学から消化管チームを招聘することを決断したとして、副院長ほか複数名の医師が退職することを求めたことが認められる」としています。そしてこの際、「『業績不振』の原因が現外科チームにあることや、現外科チームでは今後改善の見込みがないことについて合理的根拠が示されず、また現外科チームに問題があると考えるのであれば、先に派遣元である京都大学から別のチームに交替してもらうよう打診するという選択肢があったにもかかわらず、先に京都府立医科大学から消化管チームを招聘する話を持ち出した」とし、このことが「外科チームや京都大学側の不信感を招いた。このような話の進め方が、後の混乱につながったものと考えられる」と、北脇理事長の話の進め方の不合理さを指摘しています。一方の脳神経外科医師からのハラスメント申告については、「理事長が脳神経外科の診療部長に対し、脳血管障害の科を新設して外部から医師を招聘することを提案し、それに併せて現脳神経外科チームの人員削減を求めたことが認められる」「理事長から、脳神経外科の『業績不振』について診療部長の責任を問う発言があった」としています。その上で、「新設する科への医師の招聘は、理事長らからまず現脳神経外科チームの派遣元である京都大学に対し人員派遣を要請したものの、断られたため京都府立医科大学からの招聘を念頭に話を進めており、話の進め方に特段問題となる点は見当たらない。ただ、外科の事案で醸成された不信感が、脳神経外科にも派生したと考えられる」としています。報告書は、全体として北脇前理事長の、各診療科の運営等に関する言動がさまざまな混乱をもたらしたこことを認めつつも、「退職を求めるにあたって人格を否定するような言動や、過度に威圧的な言動がなされたとは認められず、『パワーハラスメント』に該当するような言動は認められない」（外科）、「時に表現がきつくなった場面もあったが、人格を否定するような内容はなく、面談全体を通して診療部長の医師としての技量への敬意も表されていることからすると、『パワーハラスメント』とまでは認められない」（脳神経外科）とし、それぞれ、パワーハラスメントの存在がなかったと結論付けています。「内部検証手続きの進め方に不備も規定違反はなし」なお、ハラスメント申告の内部検証手続きの進め方についても、「申告者である副院長からヒアリングを行わなかったことは、音声記録の検証によって足りるとの判断に基づくものではあったが、内部統制推進室が作成して法人内に周知している手続フロー図に反しており、少なくとも当該フロー図と異なる手順で進めることについて副院長に丁寧に説明すべきであった」「申告者においてハラスメントの当事者と認識していた院長を、検証者の人として選んだことは、検証の公平性に疑問を抱かせる点で不適切であった。また、申告者に調査結果を伝える際、ハラスメントに該当しないという結論のみ伝え、理由の説明が一切なかったことも、申告者の納得性の点にもう少し配慮が必要であった」と、全体の手続きの問題点を指摘はしています。しかし、こちらも「内部検証手続において、法令および内部規程の違反は認められない」と結論付けています。なお、同報告書を受けて、大津市民病院は同日、「調査報告においては、第三者委員会から、公平かつ中立な視点に立って、『ハラスメントか否か』ということだけではなく、当院の再建およびより良い地域医療構築のための具体的な提言をいただいております。第三者委員会からのご提言につきましては、重く受けとめ、今後の法人運営に活かしてまいります」「4月1日から外科医師4名が着任することが決まっております。外科以外の診療科におきましても、患者の皆様をはじめ市民の皆様が安心していただける診療体制の確保に引き続き努めてまいります」とのコメントを発表しています。また、佐藤市長は、「市民や患者に不安を招いた法人の責任は極めて重いとの認識に変わりはない。法人と診療科の双方責任者との間で意思疎通を図り、互いが信頼できる関係づくりに注力することを求める」とコメントしています。府立医大のジッツを広げたいという強い意向が働いていた可能性混乱の張本人だった北脇元理事長が辞任し、第三者委員会も「パワハラなし」の調査結果を出したことで、世間的には早期に幕引きを図ったように見えます。できるだけ早く事態を収め、新体制での医師確保を急ぎたかった独立行政法人の出資者である大津市の意向も強く働いたに違いありません。仮にパワハラが存在せず、純粋に経営的な観点からの派遣医局変更だったとすれば、北脇元理事長が辞任する必要はないわけで、そこには「業績不振」を理由にしてまで自身の出身母体である府立医大のジッツを広げたい、という強い意向が働いていた可能性は否定できません。実際、北脇元理事長が就任した2021年春の時点で、府立医大の脳神経外科が大津市民病院をジッツにしようとしていたとの証言もあります。ただ、今回、北脇元理事長を“パワハラ有罪”としてしまっては、府立医大と大津市民病院との関係が悪化し、京大のみならず府立医大からの医師派遣にも支障を来しかねません。その意味で、「パワハラなし」の認定は大津市民病院の医療体制を安定化させるためには不可欠だったと言えるでしょう。新理事長にどこの大学出身者を選ぶか？とは言え、産経新聞等の報道によれば、報告書本体ではジッツ争いに対する苦言ともとれる指摘もなされています。「現外科チームでは今後改善の見込みがないことについて合理的根拠が示されず、先に京都府立医科大学から消化管チームを招聘する話を持ち出した」ことに対して、「理事長、院長が京都府立医大の『医局』の出身者であることと相まって、病院における京都府立医大の勢力を高めるため理不尽に退職を迫っているとの不信感を抱かせた」とし、「理事長の話の進め方は、病院、地域医療の発展のため努力・貢献してきた外科医師の心情に対する配慮が不十分で、京都大学側の不信感を醸成して今日の混乱につながった」と、強く非難しているのです。こうした問題点の指摘を踏まえ、大津市と地方独立行政法人・大津市民病院が次の新理事長にどこの大学出身者を選ぶかが注目されます。再度、府立医大出身者を理事長に招けば、同じような事態が起こる可能性もあります。そうした意味では、歴史的な背景から、京阪神では圧倒的なジッツの多さを誇るとされる府立医大の今後の動きも、気になるところです。

　多くの第2世代抗精神病薬（SGA）は、体重増加や心血管代謝系の副作用の発現と関連している。抗精神病薬関連の体重増加は治療中断と関連しており、再発や入院のリスクを高める可能性がある。米国・AlkermesのMichael J. Doane氏らは、経口SGAによる治療を開始した統合失調症または双極I型障害で、中程度から重度の体重増加リスクを有する患者における臨床的に有意な体重増加、治療中断、心血管代謝系副作用の発症について評価した。BMC Psychiatry誌2022年2月14日号の報告。　患者レベルのレセプトデータおよび電気カルテデータ（2013年1月～2020年2月のOM1 Real-World Data Cloud）より、中程度から重度の体重増加リスクを有する経口SGAの使用経験のない患者を抽出した。SGAを開始する12ヵ月前と3ヵ月後の両方の時点で1回以上の体重測定を行った患者を対象に、体重の継続的な変化、臨床的に有意な体重増加（ベースラインから7％以上および10％以上の増加）、治療中断（切り替え、中止）、心血管代謝系副作用の発症について分析を行った。　主な結果は以下のとおり。・統合失調症患者8,174例および双極I型障害患者9,142例のコホートにおけるフォローアップ期間の中央値は、それぞれ153.4週間および159.4週間であり、ベースライン時の肥満の割合は、それぞれ45.5％、50.7％であった。・SGA治療中の体重増加率は、統合失調症患者で3.3±7.2％、双極I型障害患者で3.7±7.0％であった。体重増加率は、低体重/正常体重の患者で最も高かった（統合失調症患者：4.8±8.1％、双極I型障害患者：5.5±8.7％）。・フォローアップ期間中に治療中断（主に中止）に至った患者は96％以上であった。・臨床的に有意な体重増加と治療中断は、それぞれ治療開始後13週以内、14週以内に認められた（中央値）。・臨床的に有意な体重増加と治療中断が認められた患者の約75％は、フォローアップ期間中にベースライン時の体重に戻らなかった。・ベースライン時に心血管代謝系の異常が認められなかった患者のうち、統合失調症患者の14.7％、双極I型障害患者の11.3％は、SGA治療開始12ヵ月以内に1つ以上の異常が発現していた。発現率は、ベースライン時の過体重/肥満患者、臨床的に有意な体重増加を発現した患者で高かった。　著者らは「統合失調症または双極I型障害患者では、SGA治療初期に体重増加や治療中断が認められることが、リアルワールドデータより示唆された。初期治療薬を切り替えまたは中止した場合でも、治療に伴う体重増加の改善は認められなかった。また、心血管代謝系副作用の発現率は、治療開始12ヵ月以内で増加していた。統合失調症または双極I型障害患者は、心血管代謝系の異常リスクが一般集団よりも高く、SGAに関連する体重増加は、これらのリスクを悪化させる可能性がある」としている。

　大鵬薬品とその米国子会社のTaiho Oncologyは、2022年3月30日、前治療歴を有するFGFR2遺伝子再構成（融合遺伝子を含む）を伴う進行胆管がんを対象とした共有結合型FGFR阻害薬futibatinib（TAS-120）の新薬承認申請を、米国食品医薬品局（FDA）が優先審査指定で受理したと発表。　米国における同剤の申請は、FGFR2遺伝子融合またはその他の再構成を有する切除不能な局所進行・転移肝内胆管がん患者103例を対象とした第IIb相試験であるFOENIX-CCA2試験データに基づくもの。　胆管がん（肝内、肝外含む）は、米国では毎年約8,000例が新たに診断され、全世界では10万人あたり0.3～6人が胆管がんに罹患している。主に65歳以上に多く、治療選択肢は限られており、10～16%に腫瘍特異的に発現しハイブリッド遺伝子を形成するFGFR2遺伝子再構成（融合遺伝子を含む）が認められる。　futibatinibは、FGFR1、2、3、4を不可逆的かつ選択的に阻害する経口チロシンキナーゼ阻害薬である。FGFR1-4のATP結合部位に結合し、シグナル伝達経路を阻害することで腫瘍細胞の増殖を抑制し細胞死を誘導する。胆管がん治療薬として、2018年5月にFDAのオーファンドラッグ指定を、また2021年4月に前治療歴を有するFGFR2遺伝子再構成を伴う進行胆管がんに対するブレイクスルーセラピー指定を受けていた。

　とくに若い男性で、ごく稀ではあるもののmRNAワクチン接種後の心筋炎の発生が報告されている。1回目よりも2回目接種後に多い傾向が報告されているが、3回目接種後の発生率についてのデータは十分でない。イスラエル国防軍医療部隊のLimor Friedensohn氏らは、同軍の新兵における3 回目のワクチン接種と心筋炎リスクとの関連について、解析結果を報告。JAMA誌オンライン版2022年3月17日号にリサーチレターとして掲載された。　2021年8月15日、イスラエル国防軍（IDF）は、ファイザー社のBNT162b2ワクチンによる3回目接種を開始した。本研究では、2021年9月30日までにBNT162b2の3回目接種を受け、2021年10月14日までに心筋炎と診断されたすべての軍人を対象としている。心筋炎が疑われる症例はすべて病院に紹介され、診断は、臨床検査、心電図、心エコー、心臓MRI所見に基づき行われた。すべての診断は、独立した心臓専門医によって再確認されている。集計データをもとに、ワクチン接種後1週間と2週間における心筋炎発症率を算出した。　主な結果は以下の通り。・12万6,029人のIDF隊員がBNT162b2ワクチンによる3回目接種を受けた。・男性の79％、女性の90％が18～24歳だった。・追跡期間中、9例（すべて若い男性）が心筋炎と診断された。1例はCOVID-19後に発生したため除外され、残りの8例は診断時のRT-PCR検査で陰性だった。・4例は接種後1週間以内に、3例は接種後8～10日目、1例は接種後2週間以上経ってから症状が出た（解析からは除外）。・全例で不整脈やうっ血性心不全の兆候はなく、軽症だった。また退院時に心臓に損傷が残っていないことも確認された。・3回目のワクチン接種後1週間および2週間における心筋炎の発生率は、それぞれ10万回接種当たり3.17（95％CI：0.64～6.28）および5.55（95％CI：1.44～9.67）だった。・心筋炎の症例はすべて若い男性（18～24歳）であったため、この特定の集団に対する発生率をみると、3回目のワクチン接種後1週間および2週間における心筋炎の発生率は、それぞれ10万回接種当たり6.43（95％CI：0.13～12.73）、11.25（95％CI：2.92～19.59) と推定された。　本研究における心筋炎発生率は、同様のイスラエル軍集団における2回目のワクチン接種後1週間に観察された発生率（10万回接種当たり5.07）よりも低かった。一方で18～24歳の男性における心筋炎発生率は、フォローアップ期間や心筋炎の定義が異なるため単純な比較には注意が必要なものの、米国の男性集団で観察された値（10万回接種当たり5.243）よりも高かった。　著者らは、本研究の限界として心筋炎と診断された症例数が少ないこと、主に若い男性が多い集団を対象としていることを挙げたうえで、3回目接種後の心筋炎リスクは2回目接種後と比較して低い可能性が示唆されたとし、この理由については今後の研究が必要としている。

　医学生が経験する不当な扱いは、燃え尽き症候群（burnout）と関連することが指摘されている。米国・イェール大学公衆衛生大学院のBethelehem G. Teshome氏らは、医学生のアイデンティティの複数の側面（性・人種/民族・性的指向）を考慮して、その不当な扱いや差別との関連を検討し、複数の周縁化されたアイデンティティを持つ医学生は、在学中に不当な扱いや差別を受けることが多く、それが燃え尽き症候群と関連する可能性があることを示した。研究の成果は、BMJ誌2022年3月22日号に掲載された。米国の3万人の学生の後ろ向きコホート研究　研究グループは、学部教育における医学生への不当な扱い、燃え尽き症候群、複数の周縁化されたアイデンティティの関連を評価する目的で、横断的調査と後ろ向きコホート研究を行った（米国国立一般医科学研究所［NIGMS］などの助成を受けた）。　対象は、米国医学校協会（AAMC）の認定を受けた米国の140の医学校を、2016年と2017年に卒業した3万651人であった。　歴史的に周縁化されたアイデンティティの個々の組み合わせに基づいて、自己申告による性、人種/民族、性的指向の違いによるグループ別の検討が行われた。多変量線形回帰モデルを用い、Oldenburg Burnout Inventory for Medical Students（16項目）で評価された燃え尽き症候群の2つのディメンション（疲労、離脱）に関して、不当な扱いと差別を考慮しつつ、固有のアイデンティティを持つグループと燃え尽き症候群との関連が解析された。不当な扱いと差別は、LGBの非白人女性で最も多い　3つの周縁化されたアイデンティティ（女性、非白人、レスビアン/ゲイ/バイセクシュアル［LGB］）を持つ学生で、複数の種類の不当な扱いを繰り返し経験したとの回答（299人中88人［29.3％］、p＜0.001）および複数の種類の差別を繰り返し経験したとの回答（299人中92人［30.6％］、p＜0.001）の割合が最も高かったのに対し、異性愛の白人男性の学生では前者が7.8％、後者は1.8％といずれも最も低かった。　また、疲労は、周縁化されたアイデンティティの数が増えるほど平均スコアが高くなった。さらに、LGBの非白人女性は、異性愛の白人男性と比較した場合の不当な扱いや差別による疲労の平均スコアの差が最も大きかった（補正後平均差：1.96、95％信頼区間[CI]：1.47～2.44）。　不当な扱いや差別は、すべてのアイデンティティ・グループで疲労の程度を高めたが、個々のアイデンティティ・グループと燃え尽き症候群との関連を完全に説明することはできなかった。　一方、離脱の平均スコアは、不当な扱いや差別により、非白人の学生は白人の学生に比べて高く（補正後平均差：0.28、95％CI：0.19～0.37）、LGBの学生は異性愛の学生よりも高かった（0.73、0.52～0.94）。対照的に、女性の学生は、他の周縁化されたアイデンティティの有無にかかわらず、離脱の平均スコアが低かった（例：男性と比較した女性の補正後平均差：－0.76［95％CI：－0.85～－0.68］、異性愛の白人男性と比較した異性愛の非白人女性の補正後平均差：－0.41［－0.54～－0.29］など）。　女性の学生で不当な扱いと差別の補正を行うと、女性の学生における効果が大きくなったことから、負の交絡との関連性が示唆された。　著者は、「これらの知見は、周縁化されたアイデンティティに対する不当な扱いや差別が燃え尽き症候群の発現に一定の影響を及ぼしている可能性を示唆する。また、アイデンティティの一面にのみ注目すると、複数の周縁化されたアイデンティティを持つ学生が学習環境で経験する被害の程度を過小評価する可能性も示された」とまとめている。

　筆者は題名を見て奇妙だなと思った。整形外科術後の静脈血栓リスクが高いことは広く知られている。がんの症例の血栓イベントリスクも高いと思う。しかし、本研究では「非心臓手術症例」を対象としている。方法の部分で著者も記載しているように、血栓リスクの高い整形外科手術とそうでない非整形外科手術をあえて研究対象として包括したとしている。血栓リスクの高い症例と低い症例をあえて包括して論じる意味は出血が不可避な「手術」に対するDOACと低分子ヘパリンの有効性と安全性に注目したのであろうか？ 結果の実臨床への応用は難しいけれど題名の通りに抗凝固薬のbenefitとharmに関するエビデンスの提供を目指した研究かもしれない。　抗凝固薬なしに比較するとDOAC、低分子ヘパリンでは血栓イベントリスクは低そうだが、出血リスクは相応に高そうとの結果は驚きに値しない。ネットワークメタ解析なので単純なランダム化比較試験とは異なる。血栓イベントがDOAC、低分子ヘパリンで減ることはnetwork certainty of evidenceが高いのでランダム化比較試験の結果と同様「reduced」の用語が使用されている。しかし、出血の増加についてはnetwork certainty of evidenceがmoderateなので「probably increased」と用語の使用に注意が払われている。DOACと低分子ヘパリンの比較もなされている。ネットワークメタ解析になって結果がさらに直感しにくくなった。臨床家でもネットワークメタ解析の基本をしっかり理解する必要があるのかもしれない。

血管収縮作用を伴わない経口片頭痛発作治療薬「レイボー錠50mg/100mg」今回は、セロトニン（5-HT）1F受容体作動薬「ラスミジタンコハク酸塩錠（商品名：レイボー錠50mg/100mg、製造販売元：日本イーライリリー）」を紹介します。本剤は、5-HT1F受容体に選択的に作動する世界初のジタン系薬剤であり、血管収縮作用を伴わないことから、従来の片頭痛発作治療薬が使えなかった患者への効果も期待できます。＜効能・効果＞本剤は、片頭痛の適応で、2022年1月20日に承認されました。＜用法・用量＞通常、成人にはラスミジタンとして1回100mgを片頭痛発作時に経口投与します。ただし、患者の状態に応じて1回50mgまたは200mgを投与することができます。頭痛の消失後に再発した場合は、24時間当たりの総投与量が200mgを超えない範囲で再投与可能です。なお、本剤は片頭痛発作時のみに使用し、予防的には使用できません。＜安全性＞片頭痛患者を対象とした日本人および外国人の臨床試験（併合）において、本剤の服用後48時間以内に発現した副作用は、評価対象4,625例中1,884例（40.7％）に認められました。主な副作用は、浮動性めまい863例（18.7％）、傾眠317例（6.9％）、錯感覚276例（6.0％）、疲労201例（4.4％）、悪心200例（4.3％）、無力症107例（2.3％）、感覚鈍麻96例（2.1％）、筋力低下93例（2.0％）、回転性めまい89例（1.9％）などでした。なお、重大な副作用としてセロトニン症候群（0.1％未満）が報告されています。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、セロトニン受容体に作用して片頭痛を改善します。片頭痛発作が起こり始めたら、我慢せず早めに服用しましょう。発作の予防には使用しないでください。2.服用後にいったん片頭痛が治まり、もし再び痛みが戻ってきた場合、再度このお薬を服用することができます。その場合は、24時間で合計200mgを超えないようにしてください。3.眠気、めまい等が現れることがあるので、本剤服用中は自動車の運転など危険を伴う機械の操作に従事しないようにしてください。4.この薬は苦味を感じることがあるため、噛んだり割ったり砕いたりせず、そのまま服用してください。5.飲酒によって鎮静作用などが強まる可能性があるので、ご注意ください。 ＜Shimo's eyes＞本剤は、血液脳関門を通過し、5-HT1F受容体に選択的に結合する世界初のジタン系薬剤です。中枢での疼痛情報の伝達を抑制し、末梢では三叉神経からの神経原性炎症や疼痛伝達に関わるカルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）やグルタミン酸などの放出を抑制することで、片頭痛発作に対する作用を示すと考えられています。現在、片頭痛の急性期治療薬として、軽度～中等度の片頭痛発作に対してはアセトアミノフェン、NSAIDsなどが使用され、中等度以上の片頭痛発作に対してはトリプタン系薬剤などが使用されています。2000年以降、トリプタン系薬剤の登場により画期的に進歩しましたが、トリプタン系薬剤は有効性を示さない症例も認められます。また、トリプタン系薬剤の持つ血管収縮作用により、脳梗塞や心筋梗塞、血管狭窄などがある脳血管疾患の患者には禁忌となっています。これに対し、本剤は血管収縮作用を示さないことから、脳心血管疾患の既往または合併症を有するなどでトリプタン系薬剤が使えなかった片頭痛患者にも使用できます。効果発現は投与30分～1時間後と比較的早期であり、服用24時間後の頭痛消失の持続において、プラセボ群との間に有意差が認められました。また、片頭痛患者を対象とした外国第III相CENTURION試験において、トリプタン系薬剤では効果不十分であった患者集団で服用2時間後に頭痛消失および頭痛改善が認められた割合は、本剤投与群とプラセボ群との間に有意差が認められました。一方で、本剤は中枢神経抑制作用を有することから、とくに高齢者では浮動性めまい、傾眠などによる転倒に注意が必要です。また、本剤を服用中の飲酒は中枢神経抑制作用を強める恐れがあり、なるべく避けるべきでしょう。SSRIやSNRI、三環系抗うつ薬などのセロトニン作動薬やMAO阻害薬などは、セロトニン症候群の発症リスクから併用注意となっています。今後、脳心血管疾患を有する患者には本剤を使用し、中枢神経抑制作用を有する薬剤を使用している患者では、トリプタン系薬剤を考慮するなどの薬剤選択が考えられます。片頭痛は日常生活および社会活動に大きな支障を来す疾患のため、生活習慣の改善を踏まえたサポートを心掛けましょう。参考1）PMDA 添付文書　レイボー錠50mg／レイボー錠100mg

第22回　英語で「痰が出る」は？Do you cough up any phlegm?（痰は出ますか？）Yes, I cough up bloody phlegm from time to time.（はい、時々血の混じった痰が出ます）《例文1》His phlegm was green.（彼の痰は緑色でした）《例文2》I do not have any phlegm. I just have dry cough.（痰は絡まないです。乾いた咳が出るだけです）《解説》「喀痰の有無」は発熱や上気道症状で受診した患者の問診で重要で、聞く頻度も高いと思いますが、とっさに英語で表現するのは意外と難しいのではないでしょうか。喀痰は、医学用語では“sputum”（スピュータム）ですが、患者さんには伝わりにくく、一般的には“phlegm”（フレム）を使います。“g”は発音しません。“cough up”は「咳をして何かが上にあがってくること」を意味し、“cough up phlegm”は「咳をして痰を出す」ことになります。よって、喀痰の有無は“Do you cough up any phlegm?”で聞くことができます。なお、医学用語としてカルテや論文に書いたり、プレゼンしたりする場合には、「喀痰を伴う湿性咳嗽」は“productive cough”、「喀痰を伴わない乾性咳嗽」は“nonproductive cough”と表現することも、覚えておくと役に立つでしょう。講師紹介

本書のコンセプトは、「論文×ネコ」、ネコにまつわるエピソードをもとに、臨床論文との付き合い方を学んでみませんか？論文を執筆し、医学雑誌掲載に至るのは困難な作業です。学会発表も大きな苦労を伴います。それを日本語ではなく、外国語である英語で行うのは偉業ともいうべき作業です。英語の論文を読むことすら、大きなエネルギーを要します。そんな皆さんの“論文”に対する苦手意識を払拭するために生まれたのが本書です。論文の意味をすばやく掴むコツや、論文投稿の際に知っていたほうがよい情報を、ネコにまつわるエピソードにからめ、くすっと笑いながら気軽に読める内容にまとめました。論文への壁を払拭し、論文に慣れ親しみ、そして最終的にはスラスラと論文を書くことができるようになる！ という崇高な目標を掲げつつ、基本ゆる～く、時にピリッと、医学論文の読み書きに使える小ネタが満載です。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。※ご使用のブラウザによりPDFが読み込めない場合がございます。PDFはAdobe Readerでの閲覧をお願いいたします。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。※ご使用のブラウザによりPDFが読み込めない場合がございます。PDFはAdobe Readerでの閲覧をお願いいたします。    ネコの手も借りたい！　ニャンとも楽しい臨床論文との付き合い方定価3,080円（税込）判型A5判変型頁数190頁発行2022年4月著者中川 義久（滋賀医科大学内科学講座循環器内科教授）