医学プレゼンの肝となるのは「見やすいグラフ」1）グラフはなるべく大きく作成する2）グラフの色を上手く使い分けて強調する3）2つ軸があるグラフを作成する学会発表では、ResultやDiscussionのスライドにおいて、いかに見やすいグラフをつくるかというのがカギです。文字ばかりのスライドでは聴衆は飽きてしまうため、なるべくグラフでビジュアルに訴えかけるようなスライドにするのが理想的です。つくるべきグラフは、研究の種類（例：症例報告、臨床研究、基礎研究など）や研究内容、データの種類、医局や科の好み・文化などにもよるため一概にはいえませんが、押さえておくべきポイントはいくつかあります。当然ですが、グラフは聴衆から見えないと意味がないため、なるべくスペースを確保して大きく作成するようにします。グラフのタイトル、単位、縦軸、横軸の説明、凡例などがわかりやすく、見やすい文字の大きさで記載されていることも確認しておきましょう。また、パワーポイントのデフォルトのグラフはカラフルなものが多いですが、その中で1つだけ強調したいという場合には、グレースケールのグラフを選択し、強調したいデータのみに色をつけるという工夫もできます〈図1〉。〈図1〉症例報告で臨床経過（Clinical course）を作る際、重要な検査データを時系列で示したいときに、〈図2〉のように単位が異なる複数のデータを1つのグラフにまとめる必要がでてきます。そういった時に役立つ、2軸あるグラフをつくる方法をご紹介します。まず新しい軸を作りたいグラフを右クリックし、「データ系列の書式設定」を選択します。その中で、「第2軸（上/右側）」をクリックすると〈図3〉、〈図4〉のように2軸があるグラフを作成できます。頻繁に使うテクニックですので、ぜひ覚えておきましょう。〈図2〉〈図3〉〈図4〉講師紹介

　国立精神・神経医療研究センターの住吉 太幹氏らは、「日本での大うつ病性障害関連の機能的アウトカムに関する前向き観察研究（PERFORM-J）」のデータを用いて、日本人うつ病患者における主観的認知機能を評価するための簡便な指標であるPDQ-D-5（5項目の評価尺度）の有用性を検証した。その結果、日本人うつ病患者に対するPDQ-D-5による評価は、PDQ-D-20（20項目の評価尺度）による評価を適切に反映していることが確認され、簡易版のPDQ-D-5にも、機能的アウトカム、うつ病重症度、QOLのいくつかの尺度との関連が認められた。このことから著者らは、PDQ-D-5は、認知機能に関する主観的な経験を評価するための実行可能かつ臨床的に信頼性のある尺度であり、時間的制限のある診療・相談に適用可能であるとしている。Neuropsychiatric Disease and Treatment誌2022年11月2日号の報告。PDQ-D-5スコアとDSSTスコアとの間には負の相関が認められた　PERFORM-Jでは、日本人うつ病外来患者518例を対象に、抗うつ薬治療開始後6ヵ月間の抑うつ症状、認知機能、社会的および就業的機能の重症度、QOLが評価された。本事後分析においては、20項目の評価尺度であるPDQ-D-20とPDQ-D-5との内的整合性および収束的妥当性を評価した。これらの測定値についての相関関係は、各時点および経時的に調査した。また、PDQ-D-5と、こころとからだの質問票（PHQ-9）、Montgomery Asbergうつ病評価尺度（MADRS）、数字符号置換検査（DSST）、EuroQol-5-Dimension-5-Level（EQ-5D-5L）、シーハン障害尺度（SDS）、Work Productivity and Activity Impairment（WPAI）質問票との相関関係の調査も行った。　PDQ-D-5の有用性を検証した主な結果は以下のとおり。・PDQ-D-5スコアは、良好な内的整合性を示した。・PDQ-D-5とPDQ-D-20の間には、各時点（相関係数：ベースライン時0.94、1ヵ月目0.94、2ヵ月目0.96、6ヵ月目0.96）および経時的（相関係数：0.92）に強い正の相関が観察された（すべてp＜0.0001）。・PDQ-D-5スコアとPHQ-9、MADRS、SDSスコアとの間には、正の相関が確認された。・PDQ-D-5スコアとEQ-5D-5L、DSSTスコアとの間には負の相関が認められたが、その程度はさまざまであった。・PDQ-D-5スコアと、欠勤に関する項目を除くすべてのWPAIサブスケールスコアとの間には、経時的に中程度の正の相関が認められた。

　2022年12月8日、日本ベーリンガーインゲルハイムは「膿疱性乾癬（汎発型）（GPP）のアンメットメディカルニーズと新しい治療への期待」をテーマにメディアセミナーを開催した。同セミナーで帝京大学医学部皮膚科学講座の多田 弥生氏は、GPPの現状と同年9月に承認された抗IL-36Rモノクローナル抗体「スペビゴ点滴静注450mg」（一般名：スペソリマブ［遺伝子組換え］）の国際共同第II相二重盲検比較試験（Effisayil 1試験）について講演を行った。膿疱性乾癬（汎発型）（GPP）とは　GPPは発熱や倦怠感と共に無菌性の膿疱が現れる皮膚病である。GPPは乾癬の一種で、最も一般的な乾癬である尋常性乾癬とは症状や発症までのプロセスが異なる。全身に膿疱が現れるGPPは厚生労働省が定める指定難病の1つに指定されている1）。　GPPは乾癬全体の約1％といわれており2）、難病医療費の助成を受けている患者は全国で2,058例である（2020年現在）3）。発症年齢は男性で30～39歳と50～69歳、女性では25～34歳と50～64歳にピークがあり、女性にやや多くみられる4）。　GPPの主な治療方法には全身療法、外用療法、光線療法などがあるが、急性症状の改善を目的とした治療薬はなかった。GPPの急性症状に対する日本初の治療薬スぺビゴ　そのような中、スぺビゴは急性症状の改善を目的とした、日本初の治療薬として登場した。　スぺビゴはIL-36Rに結合することにより5）、内因性リガンドによるIL-36Rの活性化と下流の炎症シグナル伝達経路を阻害し6、7）、治療効果を発揮すると考えられている。　スペビゴは点滴投与の薬剤で、過去の治療歴にかかわらずGPPの急性症状に対して使用できる。ただし、感染症や結核の既往歴、妊娠・授乳中などの場合は治療上の注意が必要となる。スぺビゴの治療は日本皮膚科学会が定める乾癬分子標的薬使用承認施設（全国で778施設［2022年10月時点］）で受けることができる。中等度から重度のGPP急性症状が認められる患者を対象としたEffisayil 1試験　スペビゴの国際共同第II相二重盲検比較試験（Effisayil 1試験）の対象はERASPEN※1診断基準によりGPPと診断された18～75歳の患者53例。スぺビゴ群およびプラセボ群に2：1で無作為に割り付け、それぞれ単回投与を行った。主な結果は以下のとおり。・主要評価項目である1週時におけるGPPGA※2膿疱サブスコア0達成率について、スぺビゴ群（35例）では54.3％が達成し、プラセボ群（18例）の5.6％に対する優越性が認められた（リスク差：48.7％、95％信頼区間[CI]：21.5～67.2）。・重要な副次評価項目である1週時におけるGPPGA※2合計スコア0/1達成率は、スぺビゴ群では42.9％が達成し、プラセボ群の11.1％に対する優越性が認められた（リスク差：31.7％、95％CI：2.2～52.7）。・1週時の重篤な有害事象発現率は、スぺビゴ群で5例14.3％、プラセボ群で3例16.7％、投与中止に至った有害事象および死亡に至った有害事象は両群共に報告はなかった。※1：European Rare and Severe Psoriasis Expert Network※2：膿疱性乾癬に対する医師による全般的評価GPP治療薬スぺビゴへの期待　スぺビゴはGPPにおける急性症状の改善の効能・効果で国内初の製造販売承認を取得した。GPPは症状による身体的ストレスや不安、周囲から理解を得にくいことによる孤独感などから、精神的ストレスを抱える患者も少なくなく、アンメットメディカルニーズ解消への貢献、ひいてはQOLの向上が期待されている。多田氏は「5割以上の方が投与後1週間で膿疱が見えなくなったことは、非常に早いし効果も高い」と述べ、講演を終えた。＜参考文献・参考サイトはこちら＞1）難病情報センター.膿疱性乾癬（汎発型）（指定難病37）.2）山本俊幸編. 乾癬・掌蹠膿疱症病態の理解と治療最前線. 中山書店;2020.3）厚生労働省. 令和2年度衛生行政報告例（令和2年度末現在）.4）日本皮膚科学会膿疱性乾癬（汎発型）診療ガイドライン作成委員会. 日皮会誌. 2015;125:2211-57.5）社内資料：非臨床薬効薬理試験（in vitro、結合親和性）（CTD 2.6.2.2）［承認時評価資料］6）社内資料：非臨床薬効薬理試験（in vitro、ヒト初代培養細胞に対する作用）（CTD 2.6.2.2）［承認時評価資料］7）社内資料：非臨床薬効薬理試験（in vitro、ヒト末梢血単核球に対する作用）（CTD 2.6.2.2）［承認時評価資料］

　実臨床での一般的用量でサイアザイド系利尿薬のクロルタリドン（国内販売中止）とヒドロクロロチアジドを比較した大規模プラグマティック試験において、クロルタリドン投与を受けた患者はヒドロクロロチアジド投与を受けた患者と比べて、主要心血管アウトカムのイベントまたは非がん関連死の発生は低減しなかった。米国・ミネソタ大学のAreef Ishani氏らが、1万3,523例を対象に行った無作為化試験の結果を報告した。ガイドラインではクロルタリドンが1次治療の降圧薬として推奨されているが、実際の処方率はヒドロクロロチアジドが圧倒的に高い（米国メディケアの報告では150万例vs.1,150万例）。研究グループは、こうした乖離は、初期の試験ではクロルタリドンがヒドロクロロチアジドよりも優れることが示されていたが、最近の試験で、両者の効果は同程度であること、クロルタリドンの有害事象リスク増大との関連が示唆されたことと関係しているのではとして、リアルワールドにおける有効性の評価を行った。NEJM誌オンライン版2022年12月14日号掲載の報告。 非致死的心筋梗塞と非がん関連死の複合アウトカムの初回発生を比較　研究グループは、米国の退役軍人医療システムに加入する65歳以上で、ヒドロクロロチアジド（1日25mgまたは50mg）を服用する患者を無作為に2群に分け、一方にはヒドロクロロチアジドを継続投与、もう一方にはクロルタリドン（1日12.5mgまたは25mg）に処方変更し投与した。　主要アウトカムは、非致死的心血管イベント（非致死的心筋梗塞、脳卒中、心不全による入院、不安定狭心症による緊急冠動脈血行再建術）、および非がん関連死の複合アウトカムの初回発生とした。安全性（電解質異常、入院、急性腎障害など）についても評価した。低カリウム血症の発生がクロルタリドンで有意に高率　計1万3,523例が無作為化を受けた。被験者の平均年齢は72歳、男性97％、黒人15％、脳卒中または心筋梗塞既往10.8％、45％が地方在住だった。また、1万2,781例（94.5％）がベースラインで、ヒドロクロロチアジド25mg/日を服用していた。各群のベースラインの平均収縮期血圧値は、いずれも139mmHgだった。　追跡期間中央値2.4年で、主要アウトカムイベントの発生率はクロルタリドン群10.4％（702例）、ヒドロクロロチアジド群10.0％（675例）で、ほとんど違いはみられなかった（ハザード比[HR]：1.04、95％信頼区間[CI]：0.94～1.16、p＝0.45）。主要アウトカムの個別イベントの発生率も、いずれも両群で差はなかった。　一方で、低カリウム血症の発生は、クロルタリドン群（6.0％）が、ヒドロクロロチアジド群（4.4％）よりも有意に高率だった（HR：1.38、95％CI：1.19～1.60、p＜0.001）。

　米国で原発性脳腫瘍患者の人種と、外科医による手術推奨の傾向について調べたところ、黒人患者に対しては、対白人患者に比べ、外科医が手術をしない選択肢を推奨する割合が高いことが示された。米国・ミネソタ大学のJohn T. Butterfield氏らが、レジストリベースのコホート試験で明らかにし、Lancet誌2022年12月10日号で発表した。著者は、「米国では原発性脳腫瘍患者への手術推奨において人種格差が存在する。その格差は、臨床的、人口統計学的、特定の社会経済的要因とは無関係なものであり、さらなる研究で、こうした偏見の原因を明らかにし、手術における平等性を強化する必要がある」とまとめている。新たに6種の脳腫瘍診断を受けた20歳以上を対象に分析　検討では、Surveillance, Epidemiology, and End Results（SEER）データベース（1975～2016年）と、American College of Surgeons National Cancer Database（NCDB、2004～17年）のデータが用いられた。　新たに髄膜腫、膠芽腫、下垂体腺腫、聴神経鞘腫、星細胞腫、乏突起膠腫の診断を受けた20歳以上で、腫瘍サイズと手術に関する推奨についての情報が得られた患者を対象に分析を行った。　主要アウトカムは、外科医が原発性脳新生物の診断時に、外科的切除の非実施を推奨するオッズ（OR）だった。臨床要素や人口統計学的要因、社会経済学的要素を盛り込み、多重ロジスティック回帰分析で評価した。黒人患者への手術非実施推奨の傾向は、直近10年間の限定データでも　SEERとNCDBのデータにおいて、髄膜腫はSEERに6万3,674例、NCDBに22万2,673例、膠芽腫はそれぞれ3万5,258例と10万4,047例、下垂体腺腫は2万7,506例と8万7,772例、聴神経鞘腫は1万1,525例と3万745例、星細胞腫は5,402例と1万631例、乏突起膠腫は3,977例と9,187例が含まれていた。　臨床要素や、保険の状況、居住地域が農村部か都市部かなどの人口統計学的要因とは独立して、黒人患者に対しては外科医が手術の非実施を推奨する確率が高く、SEERデータセットを基に白人患者と比較した補正後ORは、髄膜腫が1.13（95％信頼区間[CI]：1.06～1.21、p＜0.0001）、膠芽腫が1.14（1.01～1.28、p＝0.038）、下垂体腺腫が1.13（1.05～1.22、p＜0.0001）、聴神経鞘腫は1.48（1.19～1.84、p＜0.0001）だった。　さらに、人種が不明の患者に対しても、外科医が手術の非実施を推奨する確率は、下垂体腺腫（補正後OR：1.80、95％CI：1.41～2.30、p＜0.0001）、聴神経鞘腫（1.49、1.10～2.04、p＝0.011）で高かった。　NCDBデータセットを用いた検証解析でも、黒人患者に対し外科医が手術非実施を推奨する確率が高いことが確認され、補正後ORは、髄膜腫が1.18（95％CI：1.14～1.22、p＜0.0001）、膠芽腫が1.19（1.12～1.28、p＜0.0001）、下垂体腺腫が1.21（1.16～1.25、p＜0.0001）、聴神経鞘腫が1.19（1.04～1.35、p＝0.0085）であり、患者の合併症とは独立していた。　SEERデータセットで直近10年間に限定し分析したところ、黒人患者に対する手術の非実施を推奨する確率は、髄膜腫（補正後OR：1.18、95％CI：1.08～1.28、p＜0.0001）、下垂体腺腫（1.20、1.09～1.31、p＜0.0001）、聴神経鞘腫（1.54、1.16～2.04、p＝0.0031）で高かった。

　第一三共株は、バレメトスタット（製品名：エザルミア）について、2022年12月20日、国内で新発売したと発表。　同剤は、再発又は難治性の成人T細胞白血病リンパ腫（ATLL）患者を対象とした国内第II相臨床試験の結果に基づき、2021年11月に希少疾病用医薬品の指定を受け、2022年9月に「再発又は難治性の成人T細胞白血病リンパ腫」を適応として国内製造販売承認を取得した。　バレメトスタットは、多くの血液がんで発現しているヒストンメチル化酵素であるEZH1およびEZH2を選択的に阻害する薬剤として第一三共が創製し、世界で初めて発売した薬剤である。・販売名：エザルミア錠50mg、同錠100mg・一般名：バレメトスタットトシル酸塩・効能又は効果：再発又は難治性の成人T細胞白血病リンパ腫・用法及び用量：通常、成人にはバレメトスタットとして200mgを1日1回空腹時に経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。・薬価：エザルミア錠50mg 1錠 6,267.70円、エザルミア錠100mg 1錠 12,017.00円・製造販売承認日：2022年9月26日・薬価基準収載日：2022年11月16日・発売日：2022年12月20日・製造販売元：第一三共株式会社

　新型コロナウイルス感染症の感染症法上の位置付けについて議論が進んでいる。その判断には、病原性（重篤性）と感染力、それらによる国民への影響を考慮する必要があるが、病原性（重篤性）の参考となる重症化率と致死率について、12月21日に開催された新型コロナウイルス感染症対策アドバイザリーボードで報告された。重症化率・致死率ともに昨年夏から大きく低下しており、病原性が低いとされるオミクロン株が流行株の主体となっていること、多くの人が自然感染あるいはワクチンによる免疫を獲得したことが要因と考えられている。　今回報告された重症化率と致死率は、石川県、茨城県、広島県のデータから、2021年7～10月（デルタ株流行期）、2022年1～8月（オミクロン株流行期）に診断された新型コロナウイルス感染者のうち死亡/重症化した割合と死亡した割合を算出している。参考データとしての季節性インフルエンザの重症化率と致死率は、レセプト情報・特定健診等情報データベースにおいて2017年9月～2020年8月までに診断または抗インフル薬を処方された患者のうち、28日以内に死亡または重症化した割合と死亡した割合を算出したもの。重症化の定義やデータソース、集計方法などが異なるため、比較する際には留意が必要である。■重症化率（60歳未満、60・70代、80歳以上の順）2021年7～10月：0.56% 、3.88%、10.21% 2022年1～2月：0.03%、1.22%、5.04%2022年3～4月：0.03%、0.79%、3.50%2022年5～6月：0.01%、0.34%、1.66%2022年7～8月：0.01%、0.26%、1.86%＜参考＞季節性インフルエンザ：0.03%、0.37%、2.17%■致死率（60歳未満、60・70代、80歳以上の順）2021年7～10月：0.08%、1.34%、7.92%2022年1～2月：0.01%、0.70%、4.57%2022年3～4月：0.01%、0.43%、3.12%2022年5～6月：0.00%、0.14%、1.53%2022年7～8月：0.00%、0.18%、1.69%＜参考＞季節性インフルエンザ：0.01%、0.19%、1.73%注）新型コロナウイルス感染症の数字は、療養および入院期間が終了した際のステータス、または期間終了日から30日以上経過した時点でのステータスに基づいて算出しているため、とくに致死率については過少である可能性がある。

四百五十七の段　2022年を終えるにあたってついに2022年最後の「新・徒然草」になってしまいました。この1年、私にとって最大の出来事。それはWeb小説を書き始めたことです。思えば2020年10月のこと。日本脳神経外科学会第79回学術総会で「脳外科医として、モノ書きとして」という演題で発表をいたしました。その時に、座長の先生に「ぜひ、若い人たちに夢を与えるような脳外科の小説を書いてください」と言われたのです。以来、そのことはずっと頭の中に残っていました。そして、ついに今年の2月からWeb小説の執筆を始めたのです。サイトは「カクヨム」、ペンネームは「hekisei」。毎日1000字くらいずつ書いては投稿しております。が、正直なところ、毎日締め切りがあると苦しい！これまでに書いた量は約30万字、文庫本にして3冊分になりました。内容ですが、架空の脳神経外科医、「オレ」を主人公にした青少年向きのもの。還暦過ぎたジジイだと読者にガッカリされそうなので、「オレ」は40代半ばくらいの設定。もちろん、舞台もエピソードもすべて架空のものです。とはいえ、非医療従事者向けかつ毎日締め切りなので設定がガバガバ。ケアネットの「新・徒然草」の記事が細部まで何度も確認しているのとは対照的です。さて、「カクヨム」の中での私の位置付けですが、読者から評価された星がようやく200個を超えた程度。星の数が1万とか2万とかいう化け物のような小説がウヨウヨしている中では埋もれてしまっています。でも、そのくらいのほうが、戦い甲斐がありますね。読者の中で興味を持たれた方がおられたら、ぜひWeb小説も読んでみてください。我と思わん方は、書くほうにも挑戦してみてはいかがでしょうか。最後に1句追われたり　大晦日まで　締め切りに

1.ソトラシブの承認（CodeBreaK 100試験とCodeBreaK 200試験）KRAS遺伝子変異陽性は、EGFR遺伝子変異に次いで本邦では多い遺伝子変異である。このKRAS遺伝子変異のうち、KRAS G12C遺伝子変異陽性を対象としたソトラシブが2次療法以降での使用で日常臨床に導入された。ソトラシブの重要な試験としては、KRAS G12C遺伝子変異陽性の非小細胞肺がん（126例）を対象としたPhase II試験（CodeBreaK 100試験：Skoulidis F, et al. N Engl J Med. 2021;384:2371-2381.）において、奏効率37.1％、無増悪生存期間（PFS）中央値6.8ヵ月、全生存期間（OS）中央値12.5ヵ月であり、毒性も下痢・悪心・倦怠感・肝障害を認めるものの比較的軽度であった。また、ソトラシブとドセタキセルを比較したPhase III試験（CodeBreaK 200試験：Johnson ML, et al. ESMO 2022.）も報告され、PFS中央値はソトラシブ群が5.6ヵ月、ドセタキセル群が4.5ヵ月で、ハザード比（HR）は0.66（95％信頼区間[CI]：0.51～0.86）であった。奏効率はソトラシブ群が28.1％、ドセタキセル群が13.2％でp＜0.001とソトラシブ群が有意に高かった。また、OS中央値はソトラシブ群が10.6ヵ月、ドセタキセル群が11.3ヵ月でHRは1.01（95％CI：0.77～1.33）で有意差は認めなかった（クロスオーバー率26.4％）。2.術前化学療法：ニボルマブ・プラチナ併用療法（CheckMate-816試験）本年度のトピックは周術期治療が中心であったと思われるが、切除可能非小細胞肺がん（腫瘍径≧4cmまたはリンパ節転移陽性）に対するニボルマブ・プラチナ併用療法（3週間ごとに3サイクル）のネオアジュバント療法については、CheckMate-816試験（Forde PM, et al. N Engl J Med. 2022;386:1973-1985.）が報告されている。この試験は、ニボルマブ・プラチナ併用療法とプラチナ併用療法の術前化学療法を比較するPhase III試験で行われ、中間解析におけるイベントフリー生存期間（EFS）中央値は、ニボルマブ・プラチナ併用療法群で31.6ヵ月、プラチナ併用療法群では20.8ヵ月で、ニボルマブ・プラチナ併用療法群で有意に改善した（HR：0.63、97.38％CI：0.43〜0.91、p＝0.005）。また、病理学的complete response（pCR）はニボルマブ・プラチナ併用療法群の24％に対し、プラチナ併用療法群は2.2％であった（p＜0.0001）。OSのHRは0.57（99.67％CI：0.3〜1.07）とニボルマブ・プラチナ併用療法群で良好だが統計学的有意差は示しておらず、長期フォローアップの結果が待たれるところである。3.術後化学療法：アテゾリズマブ（IMPower010試験）完全切除されたIB-IIIA期（TMS分類第7版）の非小細胞肺がん患者を対象とし、プラチナ併用療法による術後化学療法終了後のアテゾリズマブ療法（3週間ごと、1年投与）が日常臨床に導入された。術後化学療法アテゾリズマブの重要な試験として、完全切除されたIB-IIIA期（TMS分類第7版）の非小細胞肺がん患者を対象とし、アテゾリズマブを支持療法と比較したPhase III試験（IMPower010試験：Felip E, et al. Lancet. 2021;398:1344-1357.）が報告された。その結果、PD-L1陽性のII-IIIA期（882例）における無再発生存期間（DFS）中央値は、アテゾリズマブ群で未到達、支持療法群で35.3ヵ月であり、HRは0.66（95％CI:0.50～0.88）と統計学的に有意に改善した。なお、DFSのHRは、PD-L1 50％以上では0.43（95％CI:0.27～0.68）と良好であったのに対して、PD-L1 1-49％では0.87（95％CI:0.6～1.26）であり、PD-L1の発現で効果が異なる傾向が示された。さらに、先日のWCLC 2022（Felip E, et al. WCLC 2022.）では、フォローアップ期間延長の結果が示され、36ヵ月時点での生存率はそれぞれ82.1％と78.9％であった（HR：0.71、95％CI：0.49～1.03）。4.術後化学療法：オシメルチニブ（ADAURA試験）完全切除されたIB-IIIA期（TMS分類第7版）に対するEGFR遺伝子変異陽性の非小細胞肺がん患者を対象とし、3年間のオシメルチニブ療法（1日80mg［1錠］）が日常臨床に導入された。術後化学療法オシメルチニブの重要な試験として、完全切除されたIB-IIIA期（TMS分類第7版）に対するEGFR遺伝子変異陽性の非小細胞肺がん患者を対象とし、オシメルチニブをプラセボと比較したPhase III試験（ADAURA試験：Wu YL, et al. N Engl J Med. 2020;383:1711-1723.）（682例）が報告され、EGFR遺伝子変異陽性のII-IIIA期における24ヵ月時点での無再発生存率は、オシメルチニブ群で90％、プラセボ群で44％、HRは0.17（99.06％CI：0.11～0.26）と統計学的に有意に大きく改善した。なお、EGFR遺伝子変異陽性のIB-IIIA期における24ヵ月時点での無再発生存率は、オシメルチニブ群で89％、プラセボ群で52％であり、HRは0.20（99.12％CI：0.14～0.30）で、統計学的に有意に改善した。さらに、先日のESMO 2022（Tsuboi M, et al. ESMO 2022.）では、フォローアップ期間延長の結果が示され、Stage II/IIIAのDFS中央値は、オシメルチニブ群65.8ヵ月、プラセボ群21.9ヵ月で、HRは0.23（95％CI：0.18〜0.30）であった。また、Stage IB-IIIAのDFS中央値はオシメルチニブ群65.8ヵ月、プラセボ群28.1ヵ月で、HRは0.27（95％CI：0.21〜0.34）であった。5.外科の切除　肺葉切除vs.肺区域切除2cm以内の小細胞はいがんにおける肺区域切除と肺葉切除を比較したPhase III試験（JCOG0802/WJOG4607L: Saji H, et al. Lancet 2022:399:1607-1617.）が報告された。登録患者は、無作為割り付けの後、肺葉切除術（554例）または肺区域切除術（552例）（肺区域切除術群では、22例が肺葉切除に変更）が施行されている。5年全生存率は肺区域切除術群で94.3％、肺葉切除術群で91.1％であり、HRは0.663（95％CI：0.474～0.927、非劣性p＜0.0001、優位性p＝0.0082）と肺区域切除術群が統計学的に有意に良好であった。また、5年無再発生存率は肺区域切除術群で88.0％、肺葉切除術群で87.9％であり、HRは0.998（95％CI：0.753～1.323、p＝0.9889）であった。局所再発率は肺区域切除術群で10.5％、肺葉切除術群で5.4％（p＝0.0018）であり、肺区域切除術群で高いものの、術後呼吸機能低下については肺区域切除術群のほうが肺葉切除術群より有意に軽いことが報告され、条件がそろった場合の縮小手術の有用性が証明された。6.HER2陽性非小細胞肺がんのトラスツズマブ デルクステカン（ADC）トラスツズマブ デルクステカンは、抗体にトラスツズマブ、薬物がデルクステカンで構成されている。HER2陽性非小細胞肺がんにおけるトラスツズマブ デルクステカンの有効性と安全性を確認したPhase II試験（DESTINY-Lung01試験：Li BT, et al. N Engl J Med. 2022;386:241-251.）が報告された。非小細胞肺がんでは初となる免疫薬物複合体（ADC）の有効性を示した報告である。91例の患者が参加しており、奏効率55％（95％CI：44～65）で、病勢コントロール率は92％（95％CI：85～97）であった。また、治療奏効期間は9.3ヵ月（95％CI：5.7～14.7）、PFS中央値は8.2ヵ月（95％CI：6.0～11.9）、OS中央値は17.8ヵ月（95％CI：13.8～22.1）であった。主な毒性は血液毒性であったが、死亡例も含む肺障害も報告されている。今後、日常臨床への導入が進むと思われるが、毒性にも注意を払う必要があるといえる。7.ICI＋Chemo、ICI＋ICIの5年生存の発表PD-L1 50％以上のペムブロリズマブの5年生存率が31.9％と報告（Reck M, et al. J Clin Oncol. 2021;39:2339-2349.）され、ドライバー遺伝子変異陰性非小細胞肺がんでも長期生存の期待が高まってきている中、今年はESMO 2022において、扁平上皮がんのPhase III試験であるKEYNOTE-407試験の5年生存率（Nivello S, et al. ESMO2022.）と非扁平上皮がんのPhase III試験であるKEYNOTE-189試験の5年生存率（Garassino MC, et al. ESMO2022.）が報告された。5年生存率は、PD-L1の発現に関わらない全体集団において、KEYNOTE-407試験ではペムブロリズマブ・プラチナ併用療法群で18.4％、KEYNOTE-189試験ではペムブロリズマブ・プラチナ併用療法群で19.4％であった。さらにPD-L1 50％以上、PD-L1 1-49％、PD-L1陰性におけるペムブロリズマブ・プラチナ併用療法群の5年生存率は、KEYNOTE-407試験では、それぞれ23.3％、20.6％、10.7％であり、KEYNOTE-189試験では、それぞれ29.6％、19.8％、9.6％であった。プラチナ併用療法は短期の病勢増悪を防ぐという意味では重要であるが、長期生存への寄与という点では十分でないのかもしれない結果であった。また、同時期にニボルマブ＋イピリムマブ療法の5年生存の結果も報告された（Brahmer JR, et al. J Clin Oncol. 2022 Oct 12. [Epub ahead of print]）。同試験ではPD-L1陽性の5年生存率は24％であり、その中でもPD-L1 50％以上の5年生存率は32％、PD-L1 1-49％の5年生存率は16％であった。それに対して、PD-L1陰性の5年生存率は19％であった。長期生存の観点からは、ニボルマブ＋イピリムマブ療法はPD-L1陰性では良好な生存率を示したのに対し、PD-L1陽性ではイピリムマブの上乗せ効果が限定的である可能性が示されており、イピリムマブの効果を予測するバイオマーカーの開発が待たれるところである。免疫チェックポイント阻害薬の日常臨床導入により、一般臨床においても、ドライバー遺伝子変異陰性非小細胞肺がんでも長期生存が期待できるようになりつつあることは、意義が大きいことである。

第42回　誤嚥性肺炎と緩和ケア誤嚥性肺炎は、主に高齢者を中心に誤嚥を契機とした肺炎を繰り返す病態です。プライマリ・ケアや在宅医療では必ず遭遇するでしょう。病院勤務をしていると、繰り返し入院してくる患者さんもいます。こうした誤嚥性肺炎に対する緩和ケアにはどのようなポイントがあるのでしょうか？今日の質問訪問診療で長年診ている患者さん。ここ1年で誤嚥性肺炎を2回発症し、入院しています。ときどき発熱もあり、そうした時に肺炎を起こしていたのかもしれません。すでに90歳、終末期の話し合いが必要かとも感じているのですが、何に注意するとよいでしょうか？球麻痺を来す神経難病や、脳血管障害のようにさまざまな病態が誤嚥性肺炎の原因となります。頭頸部がんや手術の影響で嚥下機能が障害されることもあります。ただ、今回のような訪問診療では、認知症とフレイルが進行した高齢者が、栄養摂取が困難となっている中での誤嚥性肺炎に最も多く遭遇するでしょう。「発熱の度に絶食し、抗菌薬の点滴治療」というのが、よくある対応でしょう。ただ、発熱の度に絶食をしていると栄養状態はどんどん悪化していきます。これは難しい問題ですよね。さて、ここで皆さんに質問です。あなた自身が、「食べたら肺炎を起こすかもしれないので、経口摂取は止めておきましょう」と言われたとしたら、どのように感じますか？「肺炎はつらいので食べるのは我慢します」と言う方もいれば、「いやいや、肺炎は気になるけど、できるだけ口から食べたいです」と言う方もいるでしょう。それはさまざまな経験や状況によっても変わるでしょう。嚥下機能の改善が難しい状況や、終末期を視野に入れた誤嚥性肺炎の緩和ケアでは、こうした「何を目指すか」を考えることが大切です。一言で言えば「アドバンス・ケア・プランニング（ACP）が大切です」といった感じですが、これってなかなか実践するのが難しいですよね。とくに、在宅医療の現場だと、言語聴覚士などの専門職の意見を参考にすることも難しい場面が多いでしょう。ここでは、急性期病院に入院した際の話し合いを在宅退院する際に共有する、などの工夫が求められます。そうした話し合いの先に、患者さんごとに、「この方の場合は、在宅での点滴加療が最善だろう」と関係者間で共有されます。誤嚥性肺炎の緩和ケアは、増悪を繰り返し、時に入院も要する疾患の特性上、医療機関を超えた地域レベルでの連携が求められる分野なのです。今回のTips今回のTips誤嚥性肺炎の緩和ケアは、複数の医療機関の多職種で連携しながら取り組むことがポイント。

2022年に発表、論文化された造血器腫瘍の重要トピックを大阪医療センター 柴山 浩彦氏が一挙に解説。今年の造血器腫瘍領域におけるプラクティスチェンジの要点がわかる。1）Polatuzumab vedotin in previously untreated diffuse large B-cell Lymphoma. （Tilly H, et al. N Engl J Med. 2022;386:351-363.）未治療のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）に対する標準治療は、2000年代初頭に抗CD20抗体薬のリツキシマブが登場して以降、CHOP療法と併用するR-CHOP療法が、約20年間、標準治療であった。これまで、さまざまな治療法がR-CHOPと比較されてきたがR-CHOPを凌駕する治療法はなかった。抗CD79ｂ抗体にリンカーを介してMMAEを結合した抗体薬物複合体のポラツズマブ ベドチン（Pola）をオンコビンと入れ替えたPola-R-CHP療法を二重盲検法でR-CHOPと比較したPOLARIX試験において、主要評価項目のPFSについて有意にPola-R-CHP療法が優る結果が示された。本試験の結果を基に、日本でも未治療DLBCLに対し、Pola-R-CHP療法が保険適応となり、新たな標準治療となる可能性が示された。2）Overall survival with brentuximab vedotin in stage III or IV Hodgkin’s lymphoma.（Ansell SM, et al. N Engl J Med. 2022;387:310-320.）未治療の進行期ホジキンリンパ腫に対し、標準治療であったABVD療法と、抗CD30抗体にリンカーを介してMMAEを結合した抗体薬物複合体のブレンツキシマブ ベドチン（アドセトリス）をブレオマイシンと入れ替えたA-AVD療法を比較した試験（ECHELON-1試験）にて、主要評価項目のmodified PFSは有意にA-AVD療法が優り、その結果は、NEJM誌に報告された。この結果によって、日本では未治療ホジキンリンパ腫に対するA-AVD療法が保険適用で使用可能となっている。その後、ECHELON-1試験は6年間のフォローアップが実施され、全生存期間（OS）についても、有意にA-AVDを受けた患者群がABVDを受けた患者群よりも優れていることが示された。この結果によって、A-AVD療法は未治療の進行期ホジキンリンパ腫に対する真の標準治療とみなすことができると考えられた。3）Ibrutinib plus bendamustine and rituximab in untreated mantle-cell lymphoma.（Wang ML et al. N Engl J Med. 2022;386:2482-2494.）Efficacy and safety of ibrutinib combined with standard first-line treatment as substitute for autologous stem cell transplantation in younger patients with mantle cell lymphoma: results from randomized triangle trial by the European MCL network.（ASH 2022 ＃1：プレナリー演題)再発・難治のマントル細胞リンパ腫（MCL）に対し、BTK阻害薬のイブルチニブは、保険適用での単剤治療が認められている。自家移植併用大量化学療法の適応とならない高齢未治療MCLに対し、BR療法との併用の第III相試験（プラセボとの比較、SHINE試験）の結果が約7年のフォローアップののちに2022年のASCOにて発表され、NEJM誌にpublishされた。主要評価項目の無増悪生存期間（PFS）においてイブルチニブ併用群が有意に優れているという結果であった。同様に、自家移植の適応となる未治療MCLに対し、自家移植を行わずとも、イブルチニブをR-CHOP/R-DHAP療法に併用し、その後、イブルチニブの維持療法を行うことで、FFS、OSともに差がみられなかったという結果が2022年ASHにおいてプレナリー演題として報告された。以上の2試験の結果、未治療MCLに対してはイブルチニブ併用の化学療法ののち、イブルチニブを維持療法として継続する治療が新たな標準治療となることが示された（日本では、2022年12月10日時点で未治療MCLに対するイブルチニブは未承認）。4）Triplet therapy, transplantation, and maintenance until progression in myeloma.（Richardson PG, et al. N Engl J Med. 2022;387:132-147.）自家移植併用メルファラン大量化学療法（Auto）の適応となる未治療多発性骨髄腫患者においては、ボルテゾミブ、レナリドミド、デキサメサゾン併用療法（VRD療法）を3～4サイクル行い、自家末梢血幹細胞採取を行ったあと、Autoを行い、その後、レナリドミドやイキザゾミブによる維持療法を行うのが標準療法とされている。本試験（DETERMINATION試験）では、VRDを8サイクル行い、その後レナリドミドの維持療法を行う群と、3サイクル後にAutoを行い、その後2サイクルのVRDを追加したあとレナリドミドの維持療法を行う群にランダム化し、PFS、奏効率、OSを比較している。その結果、主要評価項目のPFSではAutoを行った群で有意に優れていたがCR以上の奏効率、OSには差を認めなかった。この試験の結果から、Up-frontのAuto治療は、全患者に画一的に行うより、患者ごとに決定することも許容されることが示された。5）Treatment of adults with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic Leukemia-from intensive chemotherapy combinations to chemotherapy-free regimens: A review.TKIが登場し、Ph+ALLの治療成績は格段に向上した。現在の未治療Ph+ALLの標準治療は、TKIと化学療法の併用治療を行い、血液学的寛解を得たのちに、適格症例においては同種移植を行うこととなっている。最近になって、TKI（ダサチニブやポナチニブ）とCD3XCD19二重抗体薬のブリナツモマブを併用したケモフリー治療によるPh+ALLに対する良好な治療成績が報告されている。本論文では、それらの臨床試験の結果をレビューしており、第１寛解期における同種移植の役割を疑問視している。今後、TKI＋ブリナツモマブのケモフリーレジメンによる治療で、分子学的寛解が得られた場合は、従来の化学療法や同種移植は不要となる可能性が示唆されている。6）Second-line Tisagenlecleucel or standard care in aggressive B-cell lymphoma. （Bishop MR, et al. N Engl J Med. 2022;386:629-639.）Axicabtagene Ciloleucel as second-line therapy for large-B cell lymphoma.（Locke FL, et al. N Engl J Med. 2022; 386:640-654.）Lisocabtagene maraleucel versus standard of care with salvage chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation as second-line treatment in patients with relapsed or refractory large B-cell lymphoma (TRANSFORM): results from an interim analysis of an open-label, randomised, phase 3 trial. （Kamdar M, et al. Lancet. 2022;399:2294-2308.）再発・難治性DLBCLに対し、現在、日本では3種類のCD19-CAR-T細胞治療（Tisa-cel、Axi-celLiso-cel）を保険適用で行うことができる。それぞれのCAR-T治療をDLBCLの標準的2次治療（自家移植併用大量化学療法：Auto）と比較する試験が実施され、その結果が発表された。対象となる患者背景に違いを認めたり、標準治療群で、実際に、Autoが実施できた患者の割合が異なったりしており、これらの試験を横並びに比較することはできないが、主要評価項目のEFS（Event-free survival）において、Axi-celとLiso-celは標準治療群よりも有意に優れていたが、Tisa-celは差がなかった。これらの試験結果より、一部の患者において、2次治療としてのCAR-T治療の有用性が認められることが明らかとなったが、CAR-T治療は高額であり、実施できる施設も限られていることから、どのような患者に2次治療としてCAR-T治療を行うべきか、今後の実臨床での症例の蓄積を待つ必要がある。7）Treatment outcomes after undetectable MRD with first-line ibrutinib (Ibr) plus venetoclax (Ven): Fixed duration treatment (placebo) versus continued Ibr with up to 5 years median follow-up in the CAPTIVATE study.（ASH 2022 #92）CLLの治療において、BTK阻害薬（イブルチニブやアカラブルチニブ）単剤治療が、抗CD20抗体と化学療法薬を組み合わせた免疫化学療法よりもPFSやOSが優れていることが示されている。ただし、BTK阻害薬単剤治療では、深い奏効が得られることは稀であり、長い期間治療を継続する必要がある。BTK阻害薬のイブルチニブとBCL-2阻害薬のベネトクラクスを併用することで、約1年間の固定期間の治療で、MRD陰性の深い奏効が得られ、MRD陰性が得られた症例では、継続治療が不要であることが、本年のASHにおいて、4～5年のフォローアップのデータとして示された。今後、とくに、若年のCLL患者に対しては、BTK阻害薬、BCL-2阻害薬、さらに抗CD20抗体薬を併用するケモフリーレジメンで、約1年程度の固定期間の治療を行い、MRD陰性を目指す治療法が標準治療となる可能性が示された。

搬送困難例がじわじわ増加皆さんの勤務する病院での救急受け入れ状況はどうでしょうか？ 「ベッドの空きがないので受け入れ無理です」という医療機関がどうやら増えてきているそうで、冬に満床になりやすいという日本独自の事情がここにきて悪影響しているのかもしれません。新型コロナ疑いの事例は、救急要請があった時点で、相当の確率で入院が想定されるわけですから、隔離可能なベッドが確保されていることが条件になってしまいます。救急部での初療は可能かもしれませんが、帰宅可能ではなく入院が必要な新型コロナとなってしまうと、そこから再び転院の打診をするというのは非効率的と言わざるを得ません。過去のインフルエンザシーズンで、個室が無い場合、やむを得ずカーテン隔離した大部屋に入院いただくということもあったかもしれませんが、新型コロナの患者さんを一般病棟の大部屋に入院させるのは、まだ理解が得られないと思います。そのせいもあってか、第4波あたりから問題になっていたことがいよいよ表面化してきました。すでに平時から救急搬送が滞ってしまうようになりました。現在、都市部では結構搬送困難例が増えてきており、知り合いの救急隊員も「なかなか搬送できない」と嘆いていました。新型コロナ自体は軽症者が多いので、「重症コロナが搬送できず自宅で死亡」といったアルファ株・デルタ株の頃に苦しんだようなジレンマはありませんが、コロナ禍に入ってじわじわと救急搬送困難例が増えてきているのがグラフからもわかります（図）。波と波の間の平時でも、全国の救急搬送困難例は約2,000件あったわけで、救急隊員としても「どの病院もなかなか引き受けてくれない」感覚を持っていたことでしょう。画像を拡大する図. 各消防本部からの救急搬送困難事案に係る状況調査（抽出）の結果（各週比較）1）救急車に抗原検査キットを常備栃木県や大分県では、救急車に抗原検査キットを常備して、搬送前の患者が新型コロナに感染しているかどうか確認できる仕組みを導入しています。もちろん、抗原陰性で搬送してみたが、PCRは陽性だったという事態はありえるわけで、気休めにすぎないかもしれません。しかし、「車内での抗原検査は陰性です」という情報は、搬送を受ける側としてもありがたいかもしれません。ユニバーサルに搬送例全員の検査をするわけにはいかないので、たとえば大分県では、あくまで発熱や全身倦怠感などの感染症らしい所見がある搬送事例で、なおかつ医療機関から2回以上断られた場合に適用する取り決めとなっています。プレホスピタルで工夫しなければ、非コロナの患者さんすら搬送できないというのはやはり異常事態なので、政府として何らかの策を早期に現場に下ろさないといけないと思っています。参考文献・参考サイト1）総務省消防庁 各消防本部からの救急搬送困難事案に係る状況調査（抽出）の結果

　高齢者の認知症予防には、余暇の活動が重要であるといわれている。しかし、認知症リスクと楽器の演奏との関連は、あまりわかっていない。国立循環器病研究センターのAhmed Arafa氏らは、高齢者における楽器の演奏と認知症リスクとの関連を調査するため、プロスペクティブコホート研究のシステマティックレビューおよびメタ解析を実施した。その結果、楽器の演奏と高齢者の認知症リスク低下との関連が確認された。著者らは、高齢者の余暇の活動に、楽器の演奏を推奨することは意義があると報告している。BMC Neurology誌2022年10月27日号の報告。　楽器を演奏する高齢者におけるプールされた認知症リスクのハザード比（HR）および95％信頼区間（CI）を算出するため、ランダム効果モデルを用いた。研究全体の不均一性の評価にはI2、出版バイアスの評価にはfunnel plotの非対称性検定、バイアスリスクの評価には修正済みニューカッスル・オタワスケールを用いた。　主な結果は以下のとおり。・3件のプロスペクティブコホート研究（米国：2件、日本：1件）が適格基準を満たした。・メタ解析では、楽器の演奏は、高齢者の認知症リスクの低下と有意に関連していることが示唆された（HR：0.64、95％CI：0.41～0.98）。・研究全体で、有意な異質性（I2＝23.3％、p＝0.27）または出版バイアス（z＝－1.3、p＝0.18）は確認されなかった。

　わが国の肺がん遺伝子検査、初回治療前のマルチ遺伝子検査が十分行われていない可能性が示唆された。　非小細胞肺がんでは、バイオマーカー検査の結果に基づき治療を選択する。近年、RET、KRAS、NTRK遺伝子が検査項目に加えられ、バイオマーカー検査はシングルプレックスからマルチプレックスに移行しつつある。西日本がん研究機構（WJOG）では、わが国の肺がん約1,500例のバイオマーカー検査の実施状況と治療の実態を調査し、肺がん診療の問題点を可視化することを目的とした後ろ向き調査WJOG15421L（REVEAL）試験を実施している。第63回日本肺癌学会学術集会では、同試験からバイオマーカー検査の実態について鳥取大学の阪本 智宏氏が発表した。　主な結果は以下のとおり。・2020年7月1日〜2021年6月30日に29施設から1,500例が登録され、そのうち1,479例を対象にバイオマーカー検査実施状況を後ろ向きに調査した。・マルチ遺伝子検査実施は1,478例中705例（47.7％）、単一遺伝子検査実施例は848例（57.3％）、そのうちマルチと単一、両方の検査を実施したのは280例（18.9％）であった。・マルチ検査の67.2％（705例中474例）はオンコマインDx Target TestマルチCDx（オンコマインDxTT）であった。・遺伝子別の検査実施率は、EGFR 84.2％、ALK 78.8％、ROS1 72.8％、BRAF 54.3％、MET 54.4％だった。・BRAFとMETの検査実施率は他の3遺伝子に比べて低かったが、ほとんどがマルチ検査であった。・オンコマインDxTTの成功率は、最も低いROS1で91.9％、最も高いALKでは99.1％で、すべて90％を超えていた。・遺伝子異常の陽性率は、EGFR 25.1％、ALK 2.9％、ROS1 1.6％、BRAF 1.1％、MET 1.7％であった。・陽性率を組織別に見ると、EGFRでは腺がん30.4％、非腺がん3.7％、ALKではそれぞれ3.3％と1.9％、ROS1では2.1％と0.3％、BRAFでは1.2％と0.8％で、いずれも腺がんで高かった。一方、METでは、それぞれ1.6％と2.1％で、非腺がんにも見られた。・マルチ遺伝子検査が行われない要素はPS3〜4、扁平上皮がん、合併症ありであった。　マルチ遺伝子検査の実施割合は約半数だった。しかし、扁平上皮がん、合併症有、PS不良例では実施割合が低い傾向にあり、マルチ遺伝子検査が十分に行われていない可能性が示唆されている。

　アストラゼネカとSmart119は、12月14日付のプレスリリースで、医療機関と救急隊における第Xa因子阻害剤服用中の出血患者を対象とした情報共有システムを構築し、病院到着時に患者の服用薬剤を特定することで、迅速かつ適切な処置を目指すと発表した。　直接作用型第Xa因子阻害剤を含む抗凝固薬は、非弁膜症性心房細動患者の脳梗塞予防や静脈血栓塞栓症の治療・再発予防を目的として広く使用されている。その一方で、服用中は通常より出血が起こりやすい状態となるため、事故や転倒などのきっかけで、大出血につながるリスクが高くなる。抗凝固薬服用中の患者において大出血が発現した際、抗凝固薬の中和剤を止血処置の一環として投与することで、出血の増大を抑えられる可能性がある。中和剤を適切に使用するためには、患者の服薬情報の把握が必要となるが、現状、救急隊の病院到着時に約30%の患者で、服用薬剤が特定できないと報告されている。 　この現状を改善する1つの策として、アストラゼネカとSmart119の2社は、あらかじめ患者の服薬情報をデータベースに集約し、出血発現時に救急隊がSmart119を通じ、これらの情報を把握、搬送先の医療機関と迅速に情報共有できるシステムを構築するという。このシステムの構築は、i2.JP（アイツー・ドット・ジェイピー：Innovation Infusion Japan）―「患者中心」の実現に向けて、医療・ヘルスケア業界はどうあるべきか、といった難題の解決策を探るべく発足―というオープンなコミュニティにおいて、Smart119が運用する救急医療情報システム「Smart119」を活用するというアイデアから生まれた。　アストラゼネカは、「患者中心」の実現を目指す中で、抗凝固薬服用患者に対して、有事の際に一刻も早く適切な処置を届けることができるようSmart119と協力しながら取り組んでいく、としている。

　世界の20の高所得国と上位中所得国の、周産期アウトカムに関する人種および民族性の影響について解析した結果、母体特性を調整後、白人女性の産児との比較において、十分なサービスを受けていないグループで黒人女性の産児の周産期アウトカムが、評価した項目すべてで不良であることが示された。他のグループ（南アジア系、ヒスパニック系、その他）では、アウトカム項目によりリスクに差異があった。また、周産期有害アウトカムへの人種・民族性の影響について、地域差は認められなかった。英国・バーミンガム大学のJameela Sheikh氏らInternational Prediction of Pregnancy Complications（IPPIC）Collaborative Networkが、妊娠219万8,655例のメタ解析を行い、Lancet誌2022年12月10日号で報告した。これまで、妊娠アウトカムへの人種・民族性の影響に関するエビデンスは、特定の国および医療制度内で行われた個々の研究に限定されていた。新生児死亡、死産、早産、SGA児への人種・民族性の影響を評価　研究グループは、高所得国と上位中所得国の妊娠アウトカムへの人種・民族性の影響を評価し、格差がある場合はその大きさが地域によって異なるかを確認した。IPPICネットワークの妊娠合併症に関する試験データを用いて、個々の参加者データ（IPD）メタ解析を行った。　完全データセットは、94試験、53ヵ国の453万9,640例の妊娠から構成された。解析は、2以上の人種・民族グループ（白人、黒人、南アジア系、ヒスパニック系、その他）の周産期アウトカム（新生児死亡、死産、早産、在胎不当過小［SGA］児）を報告していた試験を対象とした。評価は2段階ランダム効果IPDメタ解析法にて行い、有向非巡回グラフ（directed acyclic graph：DAG）で選択した交絡変数（母親の年齢、BMI値、出産歴、教育レベル）に対する多重代入法を行った。　主要アウトカムは、新生児死亡と死産。副次アウトカムは、早産、SGA児であった。人種・民族と周産期アウトカムの関連を、多変量ロジスティック回帰モデルを用いて推算。白人女性を対照群とするオッズ比（OR）と95％信頼区間（CI）値を報告し評価した。また、地域ごとの試験のサブグループ解析も行った。白人女性の産児と比べて黒人女性の産児は、新生児死亡・死亡リスクは2倍　20の高所得国と上位中所得国からの51試験、妊娠219万8,655例が、今回のIPDメタ解析の包含基準を満たした。　新生児死亡のリスクは、白人女性の産児と比べて黒人女性の産児は2倍高かった（OR：2.00、95％CI：1.44～2.78）。死産も同様であり（2.16、1.46～3.19）、また早産のリスク（1.65、1.46～1.88）、SGA児のリスク（1.39、1.13～1.72）も高かった。　ヒスパニック系女性の産児は、白人女性の産児と比べて新生児死亡リスクが3倍高かった（OR：3.34、95％CI：2.77～4.02）。南アジア系女性の産児は早産（1.26、1.07～1.48）、SGA児（1.61、1.32～1.95）のリスクが高かった。人種・民族性の早産およびSGA児への影響は地域による差異はみられなかった。

　中等症～重症のアトピー性皮膚炎（AD）の成人患者に対し、開発中のヒト型抗OX40モノクローナル抗体rocatinlimabは、プラセボと比較して症状スコアの有意な改善を示し、投与終了後もほとんどの患者で改善が維持された。忍容性は良好であった。米国・マウント・サイナイ・アイカーン医科大学のEmma Guttman-Yassky氏らが国際多施設第IIb相二重盲検プラセボ対照試験の結果を報告した。Lancet誌オンライン版2022年12月9日号掲載の報告。4用量設定で対プラセボの有効性と安全性を評価　試験は、中等症～重症AD成人患者におけるrocatinlimabの有効性と安全性を評価することを目的とし、米国、カナダ、日本、ドイツの65の2次または3次医療センターで行われた。試験適格は、ADが確認された（American Academy of Dermatology Consensus Criteriaまたは各国診断基準による）中等症～重症の患者。重症度はEczema Area and Severity Index（EASI）スコア16超、検証済みInvestigator's Global Assessment for Atopic Dermatitisスコア3（中等症）または4（重症）で定義し、スクリーニングとベースラインにおいて皮疹が体表面積の10％以上にみられ、局所治療では効果不十分または局所治療が不適当の治療歴（1年以内）がある患者とした。　適格患者は二重盲検下で無作為に5群に割り付けられ（1対1対1対1対1）、rocatinlimabを4週ごと（150mgまたは600mg）もしくは2週ごと（300mgまたは600mg）あるいはプラセボの皮下投与を18週目まで受けた（最終投与は16週目）。被験者は18週時点で、18週間の延長試験（18～36週目）に組み込まれ実薬が投与された（rocatinlimab群に割り付けられていた被験者は同じ用量を、プラセボ群に割り付けられていた被験者は2週ごと600mgを投与）。さらに、投与中止後に20週間のフォローアップを受けた。　主要エンドポイントは、16週時点で評価したEASIスコアのベースラインからの変化率（％）。EASIスコアは延長試験期間、フォローアップ中にも評価した。評価対象は、無作為化を受け試験薬を投与され、ベースライン後（16週時点またはそれ以前で）EASIスコアが得られた全無作為化患者とした。　安全性は、無作為化を受け試験薬を投与された全患者を対象に評価（無作為に割り付けられた試験群で解析）した。16週時のEASIスコアの変化率、プラセボ群－15.0％、rocatinlimab群－61.1～－48.3％　2018年10月22日～2019年10月21日に、274例（女性114例［42％］、男性160例［58％］、平均年齢38.0歳［SD 14.5］）がrocatinlimab群（217例［79％］）またはプラセボ群（57例［21％］）に無作為に割り付けられた。　ベースラインから16週のEASIスコアの最小二乗平均％変化は、プラセボ群（－15.0％［95％信頼区間[CI]：－28.6～－1.4］）と比較して、rocatinlimab全用量群で有意に低かった。rocatinlimab各用量群の同変化率は、4週ごと150mg投与群－48.3％（－62.2～－34.0、p＝0.0003）、4週ごと600mg投与群－49.7％（－64.3～－35.2、p＝0.0002）、2週ごと300mg投与群－61.1％（－75.2～－47.0、p＜0.0001）、2週ごと600mg投与群－57.4％（－71.3～－43.4、p＜0.0001）。　二重盲検試験期間中にrocatinlimab群で最も一般的にみられた有害事象（rocatinlimab全投与群の患者の5％以上でプラゼボ群よりも一般的にみられた有害事象）は、発熱（36例［17％］）、鼻咽頭炎（30例［14％］）、悪寒（24例［11％］）、頭痛（19例［9％］）、アフタ性潰瘍（15例［7％］）、悪心（13例［6％］）であった。死亡例はなかった。

　パーキンソン病では黒質線条体ニューロンの鉄濃度が上昇しており、酸化ストレスや細胞死に関与していると考えられる。実際、初期の研究では鉄のキレート剤であるdeferiproneがパーキンソン病患者の鉄濃度を減少させることが示唆されているが、その効果については不明であった。FAIR PARK-II試験はドーパミン製剤をまだ投与されていない、パーキンソン病と新規に診断された372例においてdeferiproneの有効性と安全性を評価した第II相プラセボ対照無作為化比較試験であった。36週の観察期間においてプラセボ投与群と比べてdeferiprone投与群ではMRIで黒質線条体の鉄濃度は低下したが、パーキンソン病の評価スコア（MDS-UPDRS）が悪化したという否定的な結果であった。鉄はチロシン水酸化酵素に対するコファクターとしてドーパミン合成、ミトコンドリアの酸化的リン酸化、酸素輸送に関与しているという側面もあるので、パーキンソン病症状が悪化したのはdeferiproneがチロシン水酸化酵素の活性を低下させたためかもしれない。

ドネペジルの貼付薬、使いどころは筆者は、コリンエステラーゼ阻害薬（ChE-I）の貼付薬を使うことが少なくない。ことに嚥下障害のある人、多剤・多量処方の人などではありがたい。また食欲不振の人で食欲が増すことを時に経験する。3種類のChE-Iのうち、リバスチグミンだけは貼付薬として流通している。本家のドネペジルでも以前から貼付薬開発の話があったが、容易でないという噂は前から聞いていた。この11月、帝國製薬のドネペジルを成分とする貼付薬であるアリドネパッチ27.5mgと55mgが承認された。適応は、アルツハイマー型認知症における認知症症状の進行抑制とされる。資料によれば、「通常、軽度～中等度のアルツハイマー型認知症患者にはドネペジルとして、1日1回27.5mgを貼付する。高度のアルツハイマー型認知症患者にはドネペジルとして、27.5mgで4週間以上経過後、55mgに増量する。なお、症状により1日1回27.5mgに減量できる。本剤は背部、上腕部、胸部のいずれかの正常で健康な皮膚に貼付し、24時間毎に貼り替える」とされる1）。本剤の登場で治療の選択肢が増すことはありがたい。やはり嚥下障害のある人、多剤・多量処方の人がターゲットだろう。筆者は、心密かに、「食欲に悪影響しないドネペジル張り薬」であって欲しいと期待している。というのはリバスチグミン治験に関する強い思い出があるからだ。この薬は、最初は飲み薬として試された。ところが胃腸症状と食欲不振が実に多くの患者で認められた。これを克服すべく貼付薬にリフォームしてなされた2回目の治験が成功した。筆者はいずれの治験にも参加したが、びっくりしたのは、食欲がむしろ改善するという効果が少なからぬ例で見られたことである。同じ成分の薬で、経口か皮膚吸収かで反対の効果なんて！ という予想外の経験をしたわけだ。gantenerumabの試験結果をどう読み解く？さてこの数年、世界レベルの大きな治験がなされ、有力な疾患修飾薬として期待されていたのがgantenerumabであった。2022年11月、MCIと早期アルツハイマー病患者を対象にIgG1 mabである本剤の効果を評価したGRADUATE I試験、GRADUATE II試験の結果が発表された2）。両試験とも臨床症状の悪化抑制を検証した主要評価項目で有意差が得られなかった。この主要評価項目とは116週時点のCDR-SB（Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes）のベースラインスコアからの変化量である。CDR-SBでは、記憶、見当識、判断力と問題解決、地域社会活動、家庭生活および趣味、介護状況を含む6つの領域について、認知機能と日常生活能を評価されたが、有意な効果が認められなかった。さらに、アミロイドβの除去レベルは想定より低かった。なお本剤の忍容性は、皮下による投与を含め、良好であった。実薬群において、浮腫または滲出液を伴うARIA-Eの発生は25％にみられたが、ほとんどが無症候性であり、投与の中断に至った例は少数であった。以上の結果は、副作用は少なかったが、効果も得られなかったと要約される。これらにより本剤の開発は中止になった。さてlecanemabに続くかと期待されたこのgantenerumabの失敗があっても、これからは疾患修飾薬の治験結果の発表・申請が続々となされるであろう。そこで承認されたとしても、今後の課題は少なくない。とくに重要と考えられるのは以下である。1）薬価と保険収載の有無、2）適応となるアルツハイマー病患者の特性、3）新薬が効く者・効かぬ者（レスポンダーか否か）の投与前判断が挙げられる。1）については、以前にも書いたが、保険収載にならず、費用が噂される年間数百万円であるのなら、新薬は多くの患者さんにとって福音とはならない。2）については若年性、遺伝性、初期・前駆期が基本である。しかしこの3項目に絞っても、投与要件の選び方によっては、数十万人の患者さんが投与対象になるかもしれない。となると国家財政にさえ少なからぬ影響を与えると役所側が考える可能性もある。3）が、臨床家にとって今後の最大の責務になるだろう。経験的にアミロイドPETや遺伝性の有無、発症年齢、認知機能テストの成績などと治療効果が相関するわけではない。それだけにエビデンスある予測の実現は容易ではない。おわりに、最近の新薬開発では、これまできわめて低いとされた脳血管関門(BBB)通過率をいかにして高めるかが大きなポイントだと聞く。ここが改善されたら、薬剤製造コストは下がり治療効率は上がって、これらの問題の克服につながるのではと期待される。参考1）厚生労働省「令和4年11月25日医薬品第一部会 事後ブリーフィング資料」2）Roche discontinues clinical trials of gantenerumab, after GRADUATE studies　fail to meet their primary endpoints / Alzheimer Europe

2022年に発表、論文化された泌尿器がんの重要トピックを国立がん研究センター東病院 腫瘍内科 近藤千紘氏が一挙に解説。今年の泌尿器がんにおけるプラクティスチェンジの要点がわかる。2022年のプラクティスチェンジ進行腎がんにおける標準治療は、免疫チェックポイント阻害薬 （ICI） の併用療法およびICIと血管新生阻害チロシンキナーゼ阻害薬 （TKI） の併用療法が主流になっている。2022年2月に、4種類目のICI＋TKI療法である、ペムブロリズマブ＋レンバチニブが適応承認となり、日常診療で用いられるようになった。この試験結果で、これまでの標準治療であったスニチニブと比較を行ったICI＋TKI療法はすべて主要評価項目を達成したことになり、プラクティスチェンジとなったと結論付けられる。【CLEAR試験：307/KEYNOTE-581試験】また、腎がん領域では初となる術後薬物療法のペムブロリズマブが8月24日に保険適応を取得した。腎がんの術後薬物療法の開発は、TKIやmTOR阻害薬でこれまで評価されてきた。これらの薬剤は長期投与に伴う有害事象が問題となり、減量、中止をやむなくされることもあり、主要評価項目の無再発生存割合 （DFS）の延長は達成できても全生存割合 （OS）の改善までは示されず、各国で適応を取得するまでには至らなかった。ペムブロリズマブは、ICIで術後薬物療法の意義を検証した初の第III相試験であったが、DFSの延長という主要評価項目の達成のみで、保険適応を取得した。TKI単独療法と異なり、有害事象が比較的軽度であったことや、対象となる患者選択に成功した試験の結果を反映していると考えられる。【KEYNOTE-564試験】尿路上皮がんにおいて、ICIによる術後薬物療法として初となるニボルマブの保険適応が3月28日に承認された。尿路上皮がんのICIは、進行再発の2次治療としてペムブロリズマブが、1次治療のプラチナ併用化学療法後の維持療法としてアベルマブがすでに標準治療となっており、今回の保険承認は、さらに前の段階である術後における再発抑制効果を示したという薬物療法の歴史的な進歩の結果といえる。【CheckMate 274試験】非筋層浸潤性膀胱がんの術前化学療法では、長らくMVAC療法が無治療に比べてOSを改善する治療のエビデンスがあるとされてきた。しかしながら、毒性の強さには問題があることから、進行再発症例にて用いられるゲムシタビン＋シスプラチン （GC）療法を用いることもガイドライン上では勧められてきた。進行再発症例におけるエビデンスとして、dose-dense MVAC療法は、MVAC療法に比べて安全性が高まり、病理学的奏効（pCR）割合が増加する治療法として注目され、術前化学療法での役割を期待された。2022年3月にJournal of Clinical Oncologyに出版された、筋層非浸潤性膀胱がんにおける術前療法としてのdose-dense MVAC（dd-MVAC）療法とGC療法のランダム化比較第III相試験の結果は、術前化学療法を考えさせられる重要なエビデンスであった。【VESPER試験：GETUG/AFU V05試験】【CLEAR試験; 307/KEYNOTE-581試験】1）2）CLEAR試験は、進行淡明細胞腎細胞がん患者を対象にレンバチニブ＋ペムブロリズマブ併用療法（Len+Pem）および、レンバチニブ＋エベロリムス併用療法（Len+Eve）をスニチニブ単剤（Sun）と比較するランダム化比較第III相試験であり、1069例の対象症例が各群に1:1:1でランダム化割付された。主要評価項目は独立中央画像判定による無増悪生存期間（PFS）であり、2つの試験治療群のSunに対するハザード比（HR）は0.714と設定されていた。Len＋Pemには90%の検出力および両側α=0.045を、Len＋Eveには70%の検出力および両側α=0.0049で統計設定された。3群に割り付けられた患者背景に偏りはなく、Len+Pem群のIMDC予後因子分類ではFavorable/Intermediate/Poor riskに27.0/63.9/9.0%が含まれていた。PFS中央値は、Len＋Pem群は23.9ヵ月、Len＋Eve群は14.7ヵ月、Sun群は9.2ヵ月であり、Len＋Pem群のSun群に対するHRは0.39（95%信頼区間[CI]：0.32～0.49、p＜0.001）、Len＋Eve群のSun群に対するHRは0.65（95%CI：0.53～0.80、p＜0.001）であり、いずれも優越性が示された。Key Secondary endpointのOSにもαが配分されており、中間解析時点においてLen+Pem群でα=0.0227、Len＋Eve群でα=0.0320が優越性の基準とされていた。観察期間中央値26.6ヵ月の時点のOS中央値は、Len＋Pem群 到達せず、Len＋Eve群 到達せず、Sun群 30.7ヵ月であり、Len＋Pem群のSun群に対するHRは0.66 （95%CI：0.49～0.88、p＜0.001）、Len＋Eve群のSun群に対するHRは1.15（95% CI：0.88～1.50、p＜0.30）であり、Len+Pem群のみ優越性が示された。客観的奏効割合（ORR）は、Len＋Pem群で71.0%、Sun群で36.1%であり、奏効期間中央値はそれぞれ25.8ヵ月および14.6ヵ月であった。安全性において、Grade3以上の重篤な有害事象がLen＋Pem群は82.4%、Sun群は71.8%であったが、プレドニゾロン換算で40mg以上のステロイド使用は15%と比較的少ない印象の結果となっている。【KEYNOTE-564試験】3）4）この試験は、腎がん術後で再発ハイリスクの定義にあてはまる症例を、ペムブロリズマブあるいはプラセボで1年間治療を行い、主要評価項目はDFS、HR：0.67を片側α=0.025、検出力95%で検証する統計設定であった。また1回目の中間解析において、α=0.0114を消費することとしていた。報告は、1回目の中間解析、観察期間中央値24.1ヵ月時点のものである。994人の患者が2群にランダムに割り付けられた。再発ハイリスクの定義は、T2で核異型度4あるいは肉腫様分化あり、T3以上、N1、転移巣切除後（M1 NED）であったが、実際のペムブロリズマブ群の患者背景はintermediate-to-highリスクのT2-3N0M0が86.1%、high riskのT4あるいはN1が8.1%、M1 NEDが5.8%であり、プラセボ群もほぼ同等の割合であった。DFSは両群ともに中央値に到達しなかったが、HR：0.68（95%CI：0.53～0.87、p=0.002）であり、ペムブロリズマブはプラセボと比較し再発のリスクを32%減少した。OSの結果はイベント数が少なく比較は困難であった。安全性に関し、重篤な有害事象はペムブロリズマブ群で32.4%、プラセボ群で17.7%とペムブロリズマブ群で多く認めたが、死亡はそれぞれ0.4%と0.2%と大きな差はなかった。なお、観察期間中央値30.1ヵ月時点のアップデートの結果が報告されたが、intermediate-to-highリスクのHRは0.68（95%CI：0.52～0.89）、highリスクのHRは0.60（95%CI：0.33～1.10）、M1 NEDのHRは0.28（95%CI：0.12～0.66）であり、いずれのリスクでも効果は十分ありそうだが、とくにM1 NEDにおいては治療の意義が大きいことが示唆される結果であった。【CheckMate 274試験】5）この試験は、筋層浸潤性尿路上皮がんの術後薬物療法として、ニボルマブとプラセボを比較したランダム化第III相試験であり、主要評価項目をDFSとし全体集団とPD-L1陽性（腫瘍のPD-L1発現;TPSで1%以上と定義）集団の両者に設定した。全体集団において、87%の検出力で両側α=0.025としHR：0.72、PD-L1陽性集団において、80%の検出力で両側α=0.025としHR：0.61を検証する統計設定となっていた。1回目の中間解析で全体集団ではα=0.01784、PD-L1陽性集団ではα=0.01282を消費することがあらかじめ決められていた。1回目の中間解析において、709例の患者がランダムに2群に割り付けられ、PD-L1陽性は282例であった。観察期間中央値は20.9ヵ月の時点であったが、全体集団のDFS中央値はニボルマブ群で20.8ヵ月、プラセボ群で10.8ヵ月であり、HR：0.70（95%CI：0.55～0.90）、p＜0.001であった。またPD-L1陽性集団においては、HR：0.55（98.72%CI：0.35～0.85）、p＜0.001と良好な結果を示した。なおOSの結果は現時点で報告はない。安全性においては、重篤な有害事象はニボルマブ群で42.7%、プラセボ群で36.8%であったが、新たなシグナルは認められなかった。本試験は、術後のニボルマブを検証した試験であったが、これまでの術後治療の試験にはない広い対象症例を含んでいた。シスプラチンに適格となる筋層浸潤膀胱がんでは術前化学療法（NAC）を行うことが標準であるため、このような集団では術後にypT2以上の残存病変がある場合に本試験に適格となった。一方シスプラチンに不適格となる筋層浸潤膀胱がんでは、NACのエビデンスはないため手術をまず行い、術後にカルボプラチンを含む化学療法を行うことを検討する。また上部尿路がんは術前の組織診断や病期診断が困難であるため、まず手術を選択することが多い。これらの手術先行症例においては、pT3以上であった場合にこの試験の対象となった。日常診療において、ニボルマブを必要な患者に届けるためには、術前からの治療計画を医療者だけでなく患者にも共有し、適切に治療を進めることが大切と思われる。【VESPER試験; GETUG/AFU V05試験】6）7）フランスで行われた周術期化学療法のランダム化比較第III相試験である。転移のない筋層浸潤性膀胱がんの患者をDose-dense MVAC療法（メトトレキサート30mg/m2 day1、ビンブラスチン3mg/m2 day2、ドキソルビシン30mg/m2 day2、シスプラチン70mg/m2 day2、G-CSF day3～9、2週ごと）6サイクルと、GC療法（ゲムシタビン1250mg/m2 day1、8、シスプラチン70mg/m2 day1、3週ごと）4サイクルの2群にランダムに割り付け、術前の症例は化学療法後に膀胱全摘術を行い、術後の症例は膀胱全摘後に化学療法を行った。主要評価項目は3年PFSであった。493例がランダム化され、PFS中央値はddMVAC群で64%、GC群で56%、HRは0.77（95%CI：0.57～1.02）、p=0.066であり、ネガティブな結果であった。副次評価項目であるpCR割合は、ddMVAC群で42%、GC群で36%（p=0.20）、OSはimmatureな段階ではあるが、ddMVAC群に良好な傾向（HR：0.74、95%CI：0.47～0.92）を認めていた。安全性では、重篤なものは両群同等であったが、ddMVAC群で多かったのは、貧血と無力症、消化器毒性であった。手術関連の合併症はGC群で20例、ddMVAC群で14例であった。NACかAdjuvantかを層別化因子に設定していたが、患者背景はAdjuvant症例においてリンパ節転移陽性がGC群73%、ddMVAC群60%、NAC症例ではcT4がGC群1.8%、ddMVAC群4.1%などと偏りがみられた。3年PFSにおける予後因子の多変量解析において、術前後の選択と化学療法の違いにinteractionがあったことから、Adjuvant症例とNAC症例は区別して検討することが望ましいと判明した。NAC症例においては、3年PFSはddMVAC群で66%、GC群で56%、HR：0.70（95%CI：0.51～0.96）、p=0.025であった。この結果を受けて米国National Comprehensive Cancer Network（NCCN）ガイドラインでは、ddMVAC療法をPreferred regimenに指定した。このレジメンを実際に適用する場合には、本試験に登録された患者背景から、63歳前後（最高でも68歳まで）であることも考慮して十分な副作用対策を講じる必要があると考える。参考1）Motzer R, Alekseev B, Rha SY, et al. Lenvatinib plus Pembrolizumab or Everolimus for Advanced Renal Cell Carcinoma. N Engl J Med 2021, 384:1289.2）Motzer R, Alekseev B, Rha SY, et al. Lenvatinib plus Pembrolizumab or Everolimus for Advanced Renal Cell Carcinoma. N Engl J Med 2021, 384:1289.3）Choueiri TK, Tomczak P, Park SH, et al. Adjuvant Pembrolizumab after Nephrectomy in Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2021, 385:683.4）Powles T, Tomczak P, Park SH, et al. Pembrolizumab versus placebo as post-nephrectomy adjuvant therapy for clear cell renal cell carcinoma (KEYNOTE-564): 30-month follow-up analysis of a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2022,23:1133.5）Bajorin DF, Witjes JA, Gschwend JE, et al. Adjuvant Nivolumab versus Placebo in Muscle-Invasive Urothelial Carcinoma. N Engl J Med 2021, 384:2102.6）Pfister C, Gravis G, Fléchon A, et al. Dose-Dense Methotrexate, Vinblastine, Doxorubicin, and Cisplatin or Gemcitabine and Cisplatin as Perioperative Chemotherapy for Patients With Nonmetastatic Muscle-Invasive Bladder Cancer: Results of the GETUG-AFU V05 VESPER Trial. J Clin Oncol 2022, 40:2013.7）NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Bladder Cancer. Version 2.2022