糖尿病患者のおよそ半数が主に手や足に生じる脱力、しびれ、痛みを伴う末梢神経障害を被ります。その厄介な糖尿病合併症になんとも単純な治療・アミノ酸補給が有効かもしれないことを示唆する研究成果が先週25日にNatureに掲載されました1）。米国・カリフォルニア州サンディエゴにある世界屈指の研究所・The Salk Institute（ソーク研究所）のChristian Metallo氏等のその報告によると、セリンのやりくりが不得手（恒常性異常）でセリンとグリシンが乏しいことは糖尿病マウスの末梢神経障害を生じやすくし、なんとセリンを補給するだけで糖尿病マウスの神経障害症状が緩和しました。アミノ酸は連なってタンパク質を作ります。また、神経系に豊富な特殊な脂質・スフィンゴ脂質の生成に不可欠です。アミノ酸の1つ・セリンが乏しいとスフィンゴ脂質を作るのに別のアミノ酸が使われるようになります。そうして作られるいつもと違うスフィンゴ脂質は蓄積して末梢の神経損傷にどうやら寄与します。Metallo氏が率いるチームはセリンの長期欠乏で末梢神経障害が生じるかどうかを調べるべくいつもの餌かセリン制限餌を最大12ヵ月間マウスに与えて様子を見ました。その結果、全身のセリンが乏しいことと高脂肪食の組み合わせは末梢神経障害の発生をどうやら早めると示唆され、糖尿病マウスにセリンを補給したところ末梢神経障害の進行を遅らせることができ、調子も良くなりました。また、スフィンゴ脂質の生成に使うアミノ酸をセリン以外へと切り替える酵素・セリンパルミトイルトランスフェラーゼ（SPT）の阻害薬・マイリオシン（myriocin）も高脂肪のセリン制限食マウスの末梢神経障害症状をセリン補給と同様に減らしました。SPT活性抑制もセリン欠乏絡みの末梢神経障害を緩和する作用があるようです。マイリオシンは漢方で使われるきのこ・冬虫夏草から見つかりました。マイリオシンは西洋医学にも貢献しており、多発性硬化症（MS）の治療薬・イムセラの成分フィンゴリモドはそのマイリオシンを加工して作られた化合物です2）。余談はさておき、糖尿病患者の神経障害にどうやら加担するらしいことが今回の研究で示されたセリン欠乏はこれまでの研究で種々の神経変性疾患と関連することが知られています。たとえばMetallo氏らのチームは先立つ研究で失明疾患・黄斑部毛細血管拡張症2型（MacTel 2型）患者のセリンとスフィンゴ脂質の代謝異常を発見しています3）。マウスの実験でセリン欠乏はいつもと違うスフィンゴ脂質を増やして視力低下を招きました。そういう研究成果を背景にしてMacTel 2型患者へのセリンの効果や安全性を調べる臨床試験がすでに実施されています4）。それにアルツハイマー病へのセリンの臨床試験も進行中です5）。進行性で体を消耗させる非常にまれな末梢神経疾患・遺伝性感覚-自律神経性ニューロパチー1型（HSAN1）患者へのセリン高用量経口投与の無作為化試験では有望なことにプラセボを上回る病状指標CMTNS改善効果が示されています6）。糖尿病患者の末梢神経障害の主な手当ては血糖を減らすように食事を変えることです。それに加えて鎮痛薬、理学療法、つえや車いすなどの歩行補助具も使われます。末梢神経障害に効果があるかもしれないセリンは豆類（大豆、ひよこ豆、レンズ豆）、木の実、卵、肉、魚に豊富に含まれます。セリンのサプリメントは安価で店頭販売されていますが、神経障害を防ぐのにセリンのサプリメントを糖尿病患者に服用するように勧めることはできません。その前にヒトの体内でのセリンの振る舞いをもっと調べる必要があります。セリン補給で生じうる好ましくない作用の検討も必要です。セリン補給治療実現に向け、Metallo氏等のチームはまずはセリン負荷検査（STT）の開発に取り組んでいます7）。セリンやグリシンの欠乏を招くセリン恒常性異常を検出しうるSTTは糖尿病の診断で使われる糖負荷検査（OGTT）に似たもので、セリン摂取後のセリンの取り込みや廃棄の量を調べます。STTをすればセリンをやたら廃棄していて（elevated, postprandial serine disposal）神経障害をとくに生じやすい患者を同定できるかもしれません1）。上述のアルツハイマー病患者へのセリンの試験では体重1kg当たりセリン400 mgを摂取する負荷試験が採用されています。末梢神経障害を最も生じやすい患者をSTTで見極め、それらの患者に限って治療が施せるようになることをMetallo氏等は期待しています7）。参考1）Handzlik MK, et al. Nature. 2023 Jan 25. [Epub ahead of print]2）Chiba K. J Antibiot (Tokyo). 2020 Oct;73:666-678.3）Scerri TS, Nat Genet. 2017 Apr;49:559-567.4）SAFE試験（ClinicalTrials.gov）5）LSPI-2試験（ClinicalTrials.gov）6）Fridman V, et al. Neurology. 2019;92:e359-e370.7）Supplementation with amino acid serine eases neuropathy in diabetic mice / The Salk Institute

　今回は、環境変化により不穏となり、服薬拒否で経口投与が困難となった認知症患者さんについてです。ブロナンセリン貼付薬を導入することで、徐々に興奮や幻覚症状などが改善し、状態を安定させることができました。患者情報90歳、男性（施設入居）基礎疾患アルツハイマー型認知症、胃がん（積極的治療は希望せず）、鉄欠乏性貧血、前立腺がん（尿閉があり尿道カテーテル留置）、腎後性慢性腎不全介護度要介護1服薬管理施設職員が管理処方内容1.ランソプラゾールOD錠15mg 1錠 分1 朝食後2.クエン酸第一鉄錠50mg 4錠 分2 朝夕食後本症例のポイントこの患者さんは、施設入居の際に環境の変化から不穏になり、興奮や幻覚症状が現れ、帰宅願望も強くみられました。また、尿道バルーンが留置されていましたが、安静を守れず自己抜去するリスクがありました。入居当日に初回の訪問診療があったので、同行することにしました。診察前に看護師と患者さんの状況を確認しようとしたところ、患者さんはすでにベッドから転落しており、尿道カテーテルを引っ張って抜去する寸前でした。訴えを傾聴すると、「とんでもない牢獄に押し込まれた！」と大変興奮して落ちつかない状況でした。服薬・食事・移乗介助しようにも暴言と暴力行為があり介護抵抗が強かったため、看護師から不穏時の頓服薬の要望がありました。処方提案現状を踏まえると、認知症の行動・心理症状（BPSD）が強く、安静を維持できないことから治療の見直しが必要と考えました。とくに服薬拒否が強いため外用薬による治療コントロールが望ましいように思いました。そこで、抗精神病薬のブロナンセリンテープ20mgの導入を医師に提案することを検討しました。ブロナンセリンテープは、1日1回の長時間作用型の薬剤であり、抗幻覚作用も十分で、非鎮静系であることから認知機能や代謝系への影響が少ないとされている薬剤です1）。また、貼付薬ですので、内服薬の拒否・困難なケースでも安定した血中濃度を維持することができ、このような患者さんでは使いやすい薬剤です。しかし、BPSDに対する治療は保険適用外になるため、患者背景や治療適応について多職種と十分なコンセンサスを得る必要があります。＜ブロナンセリンテープの提案理由＞（1）ブロナンセリンテープは薬理学的プロファイルとして、ドパミンD2、D3受容体および5HT2A受容体への選択的拮抗作用を示し、それ以外のアドレナリンα1、5HT2c、ヒスタミンH1、ムスカリンM2受容体への親和性をほとんど持たない。そのため眠気、過鎮静、起立性低血圧、ふらつきなどの有害事象リスクが低いのが特徴であり2）、この患者への妥当性があると考えた。（2）貼付薬であるため、a.消化管吸収の影響による初回通過効果を回避、b.長時間作用型として安定した血中濃度を維持、c.嚥下困難、服薬拒否、経口摂取不可の患者にも投与可能、d.目視での服薬確認が容易、などの特徴がある2）。（3）有害事象としては、貼付部位の皮膚掻痒感、紅斑などに注意が必要だが、施設職員の協力を得てコントロールは可能と考えた。初診と経過初診が始まり、医師の状況考察からも環境調整のみでは対応が難しく、短期的にでも薬剤調整が必要という判断になりました。医師よりリスペリドン内用液はどうかと相談があったので、服薬拒否も介護抵抗も強く、安定した治療効果が必要なことを考えるとブロナンセリンテープ20mgがよいのではないかと提案しました。医師の承認の上、それでも発作的に症状が出るときは、リスペリドン0.5mgを頓用するという指示でまとまりました。すぐに医師より、患者および家族に今の心理状況や状態、ブロナンセリンテープの必要性の説明があり、承認が得られたため、当日届き次第の開始となりました。投与開始から3日目までは頓用のリスペリドンを使いながらですが徐々に興奮や幻覚症状などが改善し、7日目には穏やかな様子で皮膚症状もなく介護抵抗などもなくなりました。現在はリスペリドンの内服は終了し、ブロナンセリンテープ20mg単独で症状がコントロールできています。1）ブロナンセリンテープインタビューフォーム2）岩崎真三ほか. 最新精神医学, 2022;27:53-60.

　病気をしたときに何でも相談できる「かかりつけ医」が身近にいると心強い。ましてや、現在のように新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の流行下という環境では、かかりつけ医から的確な助言が受けられると患者は期待している。　COVID-19とかかりつけ医の関連について、青木 拓也氏（東京慈恵会医科大学 総合医科学研究センター臨床疫学研究部）らの研究グループは、COVID-19拡大後のプライマリ・ケアに関する全国的な縦断調査を実施し、かかりつけ医機能はコロナ禍での入院リスク低下と関連することを明らかにした。高いかかりつけ医機能を発揮する医師を持つ患者は、かかりつけ医なしの患者と比べ、コロナ禍での入院リスクが約6割低いという結果となった。Annals of Family Medicine誌1月号からの報告。かかりつけ医機能の高低が入院リスクを左右する【背景】　COVID-19パンデミック以前の海外研究において、質の高いプライマリ・ケアが入院リスクの低下と関連することが報告されている。そして、COVID-19パンデミックをきっかけに、「かかりつけ医」の役割に大きな注目が集まっているなかで、わが国のプライマリ・ケア機能（かかりつけ医機能）と入院リスクとの関連については、これまで国内外での検証が行われていなかった。そこで、COVID-19パンデミック下での、かかりつけ医機能と入院リスクとの関連を検証することを目的とした。【方法】　本研究は、COVID-19パンデミック下の2021年5月〜2022年4月に実施されたプライマリ・ケアに関する全国前向きコホート研究（NUCS）のデータを用いて実施。NUCSは、代表性の高い日本人一般住民を対象とした郵送法による調査研究で、民間調査会社が保有する約7万人の一般住民集団パネルから、年齢、性別、居住地域による層化無作為抽出法を用いて、40〜75歳の対象者を選定した。　追跡期間の12ヵ月間における入院の発生を主要評価項目に設定し、かかりつけ医機能は、JPCAT（Japanese version of Primary Care Assessment Tool）短縮版を用いて、ベースライン時点で評価を行った。　統計解析では、住民をかかりつけ医あり群・なし群、かかりつけ医あり群をさらに四分位群（低機能群、低中機能群、中高機能群、高機能群）に分けて、入院リスクを比較。比較の際は、多変量解析を用いて、年齢、性別、教育歴、慢性疾患数、健康関連QOLといった住民の属性の影響を統計学的に調整した。【結果】　追跡調査を完了した1,161例を解析対象者とした（追跡率92.0％）。解析対象者のうち、723例（62.3％）がかかりつけ医を有し、追跡期間中に87例（7.5％）で入院が発生した。入院した者のうち、5例（5.7％）はCOVID-19による入院だった。　住民の属性の影響を統計学的に調整した結果、かかりつけ医あり群の中でも、かかりつけ医機能が高い（JPCAT総合得点が高い）群ほど、コロナ禍での入院リスクが低下することが明らかになった（かかりつけ医なし群と比較したかかりつけ医あり・高機能群の調整オッズ比：0.37、95％信頼区間：0.16～0.83）。高機能群における入院リスク低下は、JPCATの総合得点だけでなく、下位尺度得点（近接性、継続性、協調性、包括性、地域志向性）を用いた解析でも、すべてにおいて認められた。〔「かかりつけ医なし」を1とした場合の入院リスク〕　かかりつけ医なし：1　かかりつけ医あり/低機能：0.64　かかりつけ医あり/低中機能：0.46＊　かかりつけ医あり/中高機能：0.45＊　かかりつけ医あり/高機能：0.37＊（入院リスクは調整オッズ比の値/＊は統計学的に有意な低下があったことを示す）　同研究グループでは、「研究成果をもとに、入院以外のさまざまなアウトカムについても検討することによって、COVID-19パンデミック後における、かかりつけ医機能やプライマリ・ケアの価値に関するエビデンスを今後もさらに構築していく」と展望を語っている。

　中国・香港大学のEric Yuk Fai Wan氏らの研究グループは、英国のデータベースを用いて、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の心血管疾患（CVD）発症リスクや全死亡リスクに及ぼす短期的および長期的な影響を検討した。その結果、ワクチン未接種のCOVID-19感染は急性期（感染から21日後まで）のCVD発症リスク、全死亡リスクを大きく上昇させ、これらのリスクは最長18ヵ月間の追跡においても上昇していた。Cardiovascular Research誌2023年1月19日号に掲載の報告。　英国において2020年3月～11月にCOVID-19に感染した患者7,584例（感染群）を感染から最長18ヵ月後まで前向きに追跡した。年齢と性別をマッチングさせた同時期の非感染対照7万5,790人（同時期対照群）、2018年3月～11月の非感染対照7万5,774人（過去対照群）とCVD発症リスク、全死亡リスクなどを急性期と急性期後（感染から22日後以降）に分けて比較した。解析にあたり、傾向スコア分析の拡張版であるMarginal Mean Weighting through Stratification（MMWS）法を用いて、年齢、性別、喫煙習慣、糖尿病の既往、高血圧症の既往、民族などを調整した。なお、英国では2020年3月～11月において使用可能な新型コロナウイルスワクチンは存在しなかったため、本試験の対象者はワクチン未接種であった。　主な結果は以下のとおり。・急性期の主要なCVD（心不全、脳卒中、冠動脈心疾患）発症リスクは、感染群が同時期対照群の4.3倍（ハザード比[HR]：4.3、95％信頼区間[CI]：2.6～6.9）、過去対照群の5.0倍（HR：5.0、95％CI：3.0～8.1）であった。・急性期において、脳卒中、心房細動、深部静脈血栓症（DVT）のリスクも感染群が同時期対照群（それぞれ9.7倍、7.5倍、22.1倍）および過去対照群（それぞれ5.0倍、5.9倍、10.5倍）と比べて高かった。・急性期の全死亡リスクは、感染群が同時期対照群の81.1倍（HR：81.1、95％CI：58.5～112.4）、過去対照群の67.5倍（HR：67.5、95％CI：49.9～91.1）であった。・急性期後の主要なCVD発症リスクは、感染群が同時期対照群の1.4倍（HR：1.4、95％CI：1.2～1.8）、過去対照群の1.3倍（HR：1.3、95％CI：1.1～1.6）であった。・急性期後の全死亡リスクは、感染群が同時期対照群の5.0倍（HR：5.0、95％CI：4.3～5.8）、過去対照群の4.5倍（HR：4.5、95％CI：3.9～5.2）であった。・感染群において、急性期には有意な上昇がみられなかった心膜炎発症リスクが急性期後では上昇していた。急性期後の心膜炎発症リスクは、感染群が同時期対照群の4.6倍（HR：4.6、95％CI：2.7～7.7）、過去対照群の4.5倍（HR：4.5、95％CI：2.7～7.7）であった）。　本論文の著者らは、今回の結果についてワクチン接種を受けたコホートにおける結果との比較が必要としながらも、「COVID-19患者はCVD発症リスクや全死亡リスクが上昇し、これらのリスクは回復から1年後まで上昇したままであったことから、COVID-19感染後および回復後におけるCVDの徴候や症状の継続的なモニタリングが有益であろう」とまとめている。

　2023年1月17日、住友ファーマ主催のレビー小体型認知症（DLB）に関するプレスセミナーが開催され、大阪大学大学院医学系研究科 精神医学教室 教授の池田 学氏から「第2の認知症、レビー小体型認知症（DLB）の多彩な症状と治療法の進歩」について、近畿大学医学部 精神神経科学教室 主任教授 橋本 衛氏からは「当事者に目を向けた診療のすすめと当事者、介護者、主治医に伝えたいこと」について語られた。　多様な症状を示し、アルツハイマー型認知症と比べてケアが難しいDLBでは、当事者、介護者、主治医の3者の理解が深まることで、当事者のQOL向上と介護者の負担軽減が期待される。DLBの臨床症状　DLBは、進行性の認知機能障害や幻視、妄想、パーキンソニズム、便秘や低血圧などの自律神経障害など、きわめて多様な臨床症状を示す。これらの症状は同時に起こることも多い。これらを踏まえて池田氏は、「DLBにはさまざまな症状があるということを知り、認知機能障害以外の症状にも目を向けないと、患者さんが早期に受診しても見落とす可能性がある」と、主治医がDLBの臨床症状を把握する重要性について訴えた。DLBの薬物治療、ケアのポイント　さらに池田氏は、「DLBの薬物治療では、症状に合わせて、抗認知症薬、抗パーキンソン病薬、抗精神病薬などが用いられているが、いずれも副作用の発現や症状の悪化を引き起こす可能性があり、慎重に使用すべきである。ただ、副作用を避けながらの薬物治療は難しく、家庭では安全を保てない場合もあるため、必要に応じて入院や入所も積極的に考慮してほしい」と述べた。当事者の意向を尊重した認知症医療　従来のDLB治療では、当事者は認知症に対して自覚はなく、自分から症状を適切に判断して訴えることはできないという思い込みから、当事者不在の医療が行われることがあった。このことから橋本氏は、「当事者の半数以上は自分の治療ニーズを伝えることができる。また、当事者主体の医療・介護等の徹底について、厚生労働省の新オレンジプラン（認知症施策推進総合戦略）でも掲げられている。介護者だけではなく、当事者にもっと目を向けた診療を心掛ける必要がある」と強調した。当事者と介護者の治療ニーズと主治医の理解度　当事者と介護者が困っている症状は多岐にわたるため、専門医であってもその症状を完璧に把握することは難しい。とくに、自律神経障害、睡眠障害は見逃されやすい。橋本氏は、「DLBの症状を理解したうえで、当事者や介護者は治療ニーズをしっかりと主治医に伝え、主治医は両者の治療ニーズにしっかりと目を向けることで、当事者の意向を尊重する診療が広まっていくことを期待している」と講演を締めくくった。

　さまざまなガイドラインにおいて、統合失調症やうつ病の薬物治療では、単剤療法が推奨されている。定期処方による治療はいくつかの研究で報告されているが、頓服使用を含む薬物療法に関する報告は十分ではない。北里大学の姜 善貴氏らは、頓服使用を含む薬物療法の内容を評価し、定期処方との関連を明らかにするため、本研究を実施した。その結果、向精神薬の頓服使用を考慮すると、統合失調症およびうつ病に対する退院時の薬物治療において単剤療法率および他の向精神薬未使用率は減少することが報告された。著者らは、高い単剤療法率および定期処方での他の向精神薬の未使用は、向精神薬の頓服使用の減少につながる可能性があるとしている。Annals of General Psychiatry誌2022年12月26日号の報告。　「精神科医療の普及と教育に対するガイドラインの効果に関する研究（EGUIDEプロジェクト）」のデータを用いて、退院時における薬物カテゴリごとの向精神薬の頓服使用の有無を調査し、その割合を診断疾患別に評価した。統合失調症患者における退院時の抗精神病薬単剤療法率および他の向精神薬未使用率、うつ病患者における退院時の抗うつ薬単剤療法率および他の向精神薬未使用率を、向精神薬の頓服使用を含む定期処方ごとに医療の質指標（QI）として算出した。各診断疾患における定期処方のQI値、定期処方と頓服使用を含む処方のQI比を算出するため、スピアマン順位相関係数を用いた。　主な結果は以下のとおり。・退院時の向精神薬の頓服使用率は、統合失調症で28.7％、うつ病で30.4％であり、診断疾患による有意な差は認められなかった。・薬物カテゴリごとの頓服使用率は、統合失調症では抗精神病薬と抗パーキンソン薬が有意に高く、うつ病では抗不安薬と催眠鎮静薬が有意に高かった。・QIは、両疾患ともに、定期処方よりも頓服使用を含む退院時処方で低かった。・定期処方のQI値と、定期処方と頓服使用を含む処方のQI比との間に、正の相関が認められた。

　日本感染症学会（理事長：四柳 宏氏［東京大学医科学研究所附属病院長］）は、1月25日に同学会のホームページで「COVID-19ワクチンに関する提言」の第6版を公開した。　今回の第6版では、主にオミクロン株対応ワクチンに関する追加情報、新しく適応追加となったウイルスベクターワクチン、組み換えタンパク質ワクチンに関する有効性と安全性の内容が改訂され、本年5月に予定されている5類への引き下げを前に、「接種を希望する人が接種の機会を失わないよう合わせて周知する必要がある」と一層の接種への取り組みを求めている。主な改訂点・「2.mRNAワクチン」の「2）有効性について」g）2価（起源株/オミクロン株BA.4-5）ワクチンの有効性h）5～11歳への接種の有効性i）6ヵ月～4歳への接種の有効性・「2.mRNAワクチン」の「3）安全性」a）初回免疫（2回接種）の安全性c）4回目接種の安全性e）2価（起源株／オミクロン株BA.5）ワクチンの安全性f）5～11歳への接種の安全性g）6ヵ月～4歳への接種の安全性・「3.ウイルスベクターワクチン」の「3）ヤンセンファーマのジェコビデン筋注」a）有効性b）安全性・「4.組換えタンパク質ワクチン」の「ノババックスのヌバキソビッド筋注」a）有効性b）安全性・「5.特定の状況での接種」1）妊婦への接種2）基礎疾患を有する者や免疫不全者への接種・「6.COVID-19ワクチンの開発状況と今後」主に改訂された表表10 6ヵ月～4歳における3回目接種1ヵ月後の起源株に対する中和抗体価と抗体応答率表11 6ヵ月～4歳における3 回目接種前後のオミクロン株BA.1に対する中和抗体価表12 オミクロン株流行期の6ヵ月～4歳の臨床試験における3回目接種1週後の発症予防効果表19 わが国におけるmRNAワクチン4回目接種の18歳以上のコホート調査における有害事象表41 COVID-19ワクチンの開発状況と最近の動き

　内分泌療法とCDK4/6阻害薬の併用療法で効果のない患者を特定するマーカーを探索するため、米国・Washington University in St. Louis School of MedicineのAndrew A. Davis氏らは治療抵抗性を予測するゲノム的特徴について循環腫瘍DNA（ctDNA）解析によって検討した。その結果、血中腫瘍変異負荷（bTMB）と血中コピー数負荷（bCNB）の非侵襲的プロファイリングで検出されたゲノムの複雑さが予後不良を予測し、画像診断前に増悪が確認された。Clinical Cancer Research誌オンライン版2023年1月24日号に掲載。　本研究では、パルボシクリブとレトロゾールまたはフルベストラントの併用における第II相試験における、ホルモン受容体陽性（HR+）/HER2陰性（HER2-）の転移乳がん51例から採取した血漿サンプル216個からctDNAを単離した。ゲノム変化、変異シグネチャー、bTMBを評価するため、ベースライン時と増悪時に全エクソームシークエンスを実施した。ローパス全ゲノムシークエンスをベースライン時と連続した時点で実施し、bCNBを評価した。　主な結果は以下のとおり。・bTMBおよびbCNBが高い患者では臨床効果がなく、bTMBまたはbCNBが低い患者に比べて無増悪生存期間（PFS）が有意に短かった（すべてp＜0.05）。・ドミナントAPOBECシグネチャーは、ベースライン時でbTMBが高い患者（38.5%）にのみ検出され、bTMBが低い患者には検出されなかった。・ESR1変異は、bTMBが高いサンプルで濃縮されていた（p＝0.0005）。・全エクソームシークエンスで決定されたbTMBと600遺伝子パネルで決定されたbTMBには高い相関があった（R＝0.98）。・患者の66.7%で、bCNBスコアの上昇がX線写真における増悪より先にみられた。　著者らは、「この患者集団では、免疫療法をベースにした併用療法を含む新たな治療戦略が検討されるべき」としている。

　東北大学大学院医学系研究科皮膚科学分野では、志藤 光介氏の研究グループの協力のもと、医学部5年生の柳澤 祐太氏が主体となり、スマートフォンなどで簡便に撮影された画像から病変部位を認識し、その病変部位を検出し着目させる病変部抽出システムを、深層学習を用いて開発することに成功した。デジタル環境で育ったZ世代の医学部生の目線で作成された皮膚科関連AI研究である。東北大学 2023年1月26日付プレスリリースの報告。　近年、皮疹の画像を撮影しAIで解析をするシステムは世界中で開発されており、病院内でも実用化されている。患者が利用するAIでは、専用の画像撮影機器などを用いずに、スマートフォンなどを使って簡便に撮影した画像から画像解析を行えることが望ましいものの、スマートフォン撮影では一定の条件下で撮影されないため、被写体との距離が一定せず、同じ皮膚病変であっても撮影距離によって皮疹の様子が異なるという問題があった。このような撮影バイアスは疾患判別精度に大きく影響することがあり、深層学習を用いた画像解析を行ううえで技術的な課題であった。　とくにアトピー性皮膚炎は慢性疾患であり、治療が長期化することでさまざまな合併症を併発する。その中でも早期の対応が必要な細菌感染症やウイルス感染症、早期発見が予後に影響する悪性腫瘍の発見が遅れると重症化し、生命予後に関わることもある。そのため、アトピー性皮膚炎患者自身が病変の変化に気が付くのを助け、医療機関への受診を促すために気軽に使用できる疾患判定AIツールの普及が望まれていた。　そこで、柳澤氏は、志藤氏らのグループの協力のもと、デジタル機器で撮影された病変の部位を認識し、自動的に病変部位を着目して画像をトリミングする病変部抽出システムを開発した。病変部抽出システムを利用して病変部位を着目させる解析と、疾患判定画像診断解析の2段階の画像解析を行うことで、さまざまな拡大率で撮影された画像でも安定した深層学習による画像解析が可能となる。　さらに、この病変部抽出システムを利用して、アトピー性皮膚炎に合併しやすい疾患（感染症並びに悪性腫瘍）を対象に、深層学習モデルを利用したアトピー性皮膚炎合併疾患判定AIソフトウェア（AD-AI）を開発した。アトピー性皮膚炎に合併しやすい、単純ヘルペスウイルス感染症、カポジ水痘様発疹症、伝染性膿痂疹（とびひ）、菌状息肉症を対象に解析モデルの検証を行った。アトピー性皮膚炎への感染症や悪性転化を画像から判定する課題において、研究グループが開発したシステムで自動的にトリミングした画像と皮膚科専門医がトリミングした画像を用いて深層学習モデルを作成し精度を比較したところ、同程度に疾患が判定できることがわかった。　今回開発したアトピー性皮膚炎合併疾患判定AIソフトウェア（AD-AI）によって、患者が気になったときにスマートフォンで皮疹を撮影し、AIで感染症の合併が起きていないか判定ができると、これまで以上の早期発見と早期治療介入が可能となることが期待される。今後は、このAD-AIをアプリに実装し、広く一般の患者に利用してもらえるように、さらなる精度の向上ならびに使用上の規制への対応を目指し開発を進める方針とのこと。　本研究は、Journal of Dermatological Science誌オンライン版2023年1月11日号に掲載された。

　既治療のFGFR2融合または再構成陽性の肝内胆管がん患者の治療において、次世代共有結合型FGFR1～4阻害薬であるfutibatinibは、測定可能な臨床的有用性をもたらし、奏効や生存が過去の化学療法のデータより優れ、QOLも良好であることが、米国・スタンフォード大学医学大学院のLipika Goyal氏らが実施した「FOENIX-CCA2試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2023年1月19日号に掲載された。13ヵ国の多施設共同非盲検単群第II相試験　FOENIX-CCA2は、日本を含む13ヵ国47施設が参加した非盲検単群第II相試験であり、2018年4月～2019年11月の期間に患者登録が行われた（Taiho OncologyとTaiho Pharmaceuticalの助成を受けた）。　対象は、年齢18歳以上、切除不能または転移性のFGFR融合陽性またはFGFR再構成陽性の肝内胆管がんを有し、1ライン以上の全身療法（FGFR阻害薬を除く）を受けた後に病勢が進行し、全身状態が良好な患者（Eastern Cooperative Oncology Group［ECOG］ performance-status［PS］スコア0～1）であった。　被験者は、21日を1サイクルとする継続投与レジメンで、futibatinib 20mg（4mg錠剤×5錠）を1日1回経口投与された。　主要評価項目は、独立の中央判定による客観的奏効（完全奏効、部分奏効）であった。奏効率42％、無増悪生存期間（PFS）9.0ヵ月、全生存期間（OS）21.7ヵ月　日本人14例を含む103例（年齢中央値58歳［範囲：22～79］、女性56％）が登録された。前治療として53％が2つ以上の全身療法を受けていた。追跡期間中央値は17.1ヵ月（範囲：10.1～29.6）、治療期間中央値は9.1ヵ月であった。画像上または臨床的な病勢進行で72例（70％）が投与中止となったが、有害事象による投与中止は5％と少なかった。　奏効は、43例（42％、95％信頼区間[CI]：32～52）で達成され、完全奏効が1例含まれた。病勢コントロールは85例（83％）で得られた。奏効期間中央値は9.7ヵ月（95％CI：7.6～17.0）で、奏効例43例のうち31例（72％）は6ヵ月以上、6例（14％）は12ヵ月以上奏効が持続した。奏効は、年齢65歳以上、前治療ライン数3以上、TP53変異が共存する患者を含むサブグループのすべてで認められた。　無増悪生存期間中央値は9.0ヵ月であり、6ヵ月無増悪生存率は66％、12ヵ月無増悪生存率は40％であった。また、全生存期間中央値は21.7ヵ月で、12ヵ月全生存率は72％だった。　最も頻度の高い全Gradeの治療関連有害事象は、高リン血症（85％）、脱毛（33％）、口腔乾燥（30％）、下痢（28％）、皮膚乾燥（27％）、倦怠感（25％）であった。また、最も頻度の高いGrade3の治療関連有害事象は、高リン血症（30％）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ上昇（7％）、口内炎（6％）、倦怠感（6％）だった。　futibatinibの恒久的な投与中止の原因となった治療関連有害事象は2例（2％）で認められた（Grade2の口内炎＋Grade3の口腔異常感＋Grade2の咽頭炎が1例、Grade3の食道炎が1例）。治療関連死はみられなかった。QOLについては、9ヵ月の治療期間を通じてEORTC QLQ-C30スコアが安定していた。　著者は、「これらのデータは、futibatinibが本症における測定可能な臨床的有用性を有することを確証し、FGFR2阻害に反応する可能性のある腫瘍の同定における分子プロファイリングの価値を示すものである」と指摘している。

＜先週の動き＞1.新型コロナウイルス5類へ移行は5月8日に／政府2.救急隊員の負担軽減のため、労務管理の適正化を通知／消防庁3.電子処方箋が全国で運用開始、医療機関の対応は？4.国内初の経口中絶薬、専門部会で承認を了承、妊娠9週までが対象／厚労省5.全国の医療機関で電子カルテ情報の共有システムの整備に向けて議論／厚労省6.無断外出の患者の自殺、遺族の逆転敗訴確定／最高裁1.新型コロナウイルス5類へ移行は5月8日に／政府政府は1月27日に、新型コロナウイルス感染症対策本部を開き、5月の連休明けの8日から新型コロナウイルス感染症の感染症法上の分類を現行の「2類相当」から季節性インフルエンザと同じ「5類」とすることを決定した。なお、イベントの収容上限は1月27日から撤廃することにした。政府は、「5類」への移行時期について、医療現場や自治体の準備、国民への周知に一定の時間が必要のため、大型連休後が適切と判断した。また、ワクチン接種の無料接種については今年3月末までの期限だったが、政府は4月以降も無料接種を継続する方針だ。今後、3月までに病床確保補助金や発熱外来の診療報酬の上乗せなどの公費負担の見直しについて検討を行う。（参考）新型コロナウイルス感染症対策本部（内閣府）第70回厚生科学審議会感染症部会（厚労省）コロナ5類、5月8日移行を決定 イベント上限撤廃は先行（日経新聞）コロナ「5類」の医療費や医療体制 3月上旬めどに具体的方針（NHK）診療報酬の特例段階的見直しへ、5類移行で病床確保料も、3月上旬めどに方針（CB news）2.救急隊員の負担軽減のため、労務管理の適正化を通知／消防庁総務省消防庁は、新型コロナウイルス感染症の感染拡大による救急出動件数が過去最多を更新し、救急搬送困難事案の発生が高い水準であることなどによって、救急現場の労務負担が増大しているとして、救急隊員の適正な労務管理のさらなる徹底を求める通知を1月25日付で各都道府県に対して発出した。この通知は、昨年12月に東京都内で、救急隊員の居眠り運転で救急車の横転事故が発生したことを反映したものとみられる。また、消防庁はこれに先立つ1月23日に令和4年度の『消防白書』を公表しており、この中で、救急現場におけるマイナンバーカードの活用によって、救急隊員が傷病者の医療情報把握のスピードアップ化や搬送時の活用への検討も取り上げており、業務の負担改善などに取り組みたいとしている。（参考）「救急隊員の負担軽減を」総務省消防庁が全国の消防に要請 救急車の居眠り事故受け（産経新聞）救急隊員の適正な労務管理の徹底について（通知）（消防庁）『令和4年版消防白書』（同）マイナンバーカード活用で搬送先選定しやすくなる 2022年版消防白書、傷病者の負担軽減も（CB news）3.電子処方箋が全国で運用開始、医療機関の対応は？医療機関で発行される処方箋を電子化して、薬局へオンラインで届ける「電子処方箋」システムが1月26日から本格的に運用が開始された。政府は補助金を用いてマイナンバーのリーダーの設置を進めたが、対応する医療機関は6病院と10診療所と伸び悩んでいる。今後、政府はマイナンバーの普及を通して医療機関と薬局での対応を進め、患者の処方歴を一元管理することで薬の重複や併用禁忌薬の処方を未然に防ぎ、適切な服薬に繋げたいとしている。なお、電子処方箋の発行には医師資格証（HPKIカード）が必要であり、医師会を通して発行申請を受け付けている。厚生労働省は、1月26日の電子処方箋の運用開始について、処方・調剤データを電子処方箋管理サービスで送受していれば、紙の処方箋を発行しても電子処方箋の運用を開始したと認める通知を行い、普及を進めたいとしている。（参考）「電子処方箋」きょうから運用開始 “適切な服薬”に期待（NHK）電子処方箋、1月15日時点での対応は「全国で6病院・10クリニック・162薬局」にとどまる（Gem Med）【電子処方箋】「まずは紙の処方箋発行／受付」の運用周知（ドラビズ On-line）医師資格証（HPKIカード）新規お申込み（日本医師会）4.国内初の経口中絶薬、専門部会で承認を了承、妊娠9週までが対象／厚労省厚生労働省は薬事・食品衛生審議会（薬事・食品衛生審議会医薬品第1部会）を1月27日に開催し、経口投与の人工妊娠中絶薬・メフィーゴパック（一般名：ミフェプリストン/ミソプロストール）の承認について審議した。その結果、承認はされたものの「社会的関心が高く、慎重な審議が必要」として、パブリックコメントを実施した上で、薬事分科会で承認の可否を再審議することになった。承認されれば国内初の経口中絶薬となり、従来の中絶手術より、女性への負担が少なくなる。海外では70以上の国と地域で承認されており、世界保健機関（WHO）は安全な中絶方法として推奨している。なお、処方にあたっては母体保護法指定医のもと、妊娠9週以内に使用する。公的保険の対象外となる見通し。（参考）国内初「飲む中絶薬」の承認「差し支えない」…厚労省専門部会（読売新聞）国内初の経口中絶薬、専門部会が承認了承 妊娠9週までが対象（毎日新聞）5.全国の医療機関で電子カルテ情報の共有システムの整備に向けて議論／厚労省厚生労働省は、「健康・医療・介護情報利活用検討会」の医療情報ネットワークの基盤に関するワーキンググループを1月27日に開催した。患者自身や全国の医療機関で、電子カルテ情報を閲覧可能にするシステム（電子カルテ情報交換サービス）の検討を行っているが、電子カルテ情報には個人情報が多く含まれるため、共有などにあたっては「患者の同意取得」が大前提となる。このほか本人同意の仕組み、電子的に文書情報を発行したときの患者への伝達方法、医療機関などにおける電子カルテ情報の閲覧についても検討を行っている。今後、患者自身で閲覧・利用される情報について管理できることを担保した上で、海外での同意取得の仕組みや電子処方箋の仕組みなどを踏まえ、国民の仕組みへの理解を得つつ、なるべく現場の負担を軽減する方向で整理を進めることになった。（参考）第6回健康・医療・介護情報利活用検討会 医療情報ネットワークの基盤に関するワーキンググループ（厚労省）全国の医療機関や患者自身で「電子カルテ情報を共有」する仕組み、患者同意をどの場面でどう取得すべきか―医療情報ネットワーク基盤WG（1）（Gem Med）厚生労働省、全国的な電子カルテ情報共有基盤について試案提示 年度末までに仕様まとめる方針（Med IT Tech ）6.無断外出の精神科患者の自殺、患者遺族が逆転敗訴／最高裁香川県の県立病院に入院していた男性が病院を無断で外出し、自殺したことをめぐって、自殺の原因は病院の管理が不十分であったとして、遺族が香川県に対して損害賠償を求めていた裁判について、1月27日に最高裁は、県に賠償を命じた2審の判決を取り消し、遺族の訴えを退けた。判決によると2010年7月、丸亀市の香川県立丸亀病院に統合失調症で入院していた男性（当時38歳）が、病院を無断で外出して、近くのマンションから飛び降り自殺していた。2審の高松高裁では、病院側の事前説明がされていなかったほか、無断外出の防止にセンサーの装着がなかったことから香川県に対して5,700万円の損害賠償を求めていたが、27日の最高裁の判決では、センサー装着などは必要ではなく、医師の判断で外出許可を判断して自殺防止を図っていたと指摘した。（参考）入院中無断外出し自殺 遺族が県訴えた裁判 最高裁 訴え退ける（NHK）無断外出で自死…「病院の説明違反」否定 最高裁で遺族が逆転敗訴（朝日新聞）

前回、前々回で、下記のわれわれのResearch Question（RQ）の関連研究レビューのための検索式（例）を、P（対象）、E（曝露）それぞれの構成要素のブロックごとにPubMed Advanced Search Builderで実際に作ってみました。P：非ネフローゼ症候群の「透析前」慢性腎臓病（CKD）患者E：食事療法（低たんぱく食 0.5g/kg標準体重/日）の遵守C：食事療法（低たんぱく食 0.5g/kg標準体重/日）の非遵守O：1）末期腎不全（透析導入）、2）eGFR低下速度の変化今回からは、さしあたり作成した検索式の検索能力を検証してみたいと思います。検索式の検索能力の検証検索能力の高い検索式とはどのようなものでしょうか。筆者は、RQに関連する「Key論文」（連載第16回参照）が漏れなくヒットし、かつ関係ない論文（ノイズ）は拾ってこない検索式だと考えます。しかし、「漏れがない」ことと「ノイズを拾う」ことは相反する事象であり、なかなか両立しえません。まずは、「Key論文」が漏れなく検索できるように、とりあえず作成した検索式の検索能力を検証し、適宜修正を加えていく方針で検索式をブラッシュアップしていきましょう。PubMed Advanced Search Builderで検索式の検索能力を検証するのに先立って、連載第16回で引用文献としてお示しした、われわれのRQの「Key論文」のPubMed Unique Identifier（PMID）を調べます（連載第23回参照）。PMIDは個々の論文の「PubMedへのリンク」を開くと、論文題名の直下に示されています。以下は連載第16回の当該「Key論文」10編（引用文献11はPubMed非収載なので除外）それぞれのPMIDを[pmid]タグ（連載第23回参照）で指定してORでつないだ検索式です。「Key論文」のブロック17943769[pmid] OR 19652945[pmid] OR 18779281[pmid] OR 19588328[pmid] OR 23793703[pmid] OR 26710078[pmid] OR 29914534[pmid] OR 30935396[pmid] OR 31882231[pmid] OR 33150563[pmid]前回、前々回で作成した、P、Eそれぞれの構成要素のブロックの検索式も下記にまとめて示します。PのブロックRenal Insufficiency, Chronic[mh:noexp] OR ”chronic kidney disease＊”[tiab] OR ”chronic renal disease＊”[tiab] OR CKD[tiab] OR predialysis[tiab] OR pre-dialysis[tiab]EのブロックDiet, Protein-restricted[mh] OR ”low-protein diet＊”[tiab] OR ”protein-restricted diet＊”[tiab]前回解説したようにPとEのブロックをANDでつないでまとめます。この暫定的な検索式の検索能力を検証するために、さらに「Key論文」のブロックとNOTでつなぐと、本稿執筆時点（2023年1月）では、下の表のような結果になりました。画像を拡大する残念ながら、暫定検索式では「Key論文」10本のうち7本がヒットしないという結果でした。次回からは、暫定検索式にかからなかった「Key論文」のMeSH terms（連載第21回参照）などをチェックし、検索式を手直しする方法を解説します。

生活習慣の改善（3）飲酒2Q51「動脈硬化性疾患予防ガイドライン」2022年版から、生活習慣の改善として多量飲酒を避けることが推奨された。では、適切なアルコールの量は？

　2022年8月末に米国食品医薬品局（FDA）が緊急使用許可し、その後、日本の厚生労働省でも特例承認されたモデルナ製とファイザー製のオミクロン株BA.4/5対応2価ワクチンについて、米国・ベス・イスラエル・ディーコネス医療センターのAi-ris Y. Collier氏らの研究グループが、これらのワクチンの追加接種における免疫原性について検証した。その結果、追加接種によって中和抗体価は著しく上昇するが、T細胞応答は実質的に増大しないことが示され、過去の抗原曝露による免疫の刷り込みの影響が示唆された。本結果は、NEJM誌オンライン版2023年1月11日号のCORRESPONDENCEに掲載された。　本研究では、中央値でワクチンを3回接種したことのある被験者33例に対して、追加接種として1価ワクチンを接種した15例（年齢中央値50歳、ファイザー5例、モデルナ10例）と、追加接種として2価ワクチンを接種した18例（年齢中央値42歳、ファイザー8例、モデルナ10例）について、免疫応答を評価した。1価ワクチン群と2価ワクチン群共に33％の被験者がオミクロン株流行期にSARS-CoV-2陽性記録があり、また、2022年の夏から秋にかけてBA.5が感染拡大していたことから、そのほかの被験者の大多数も追加接種前にハイブリッド免疫を獲得していたと考えられている。　主な結果は以下のとおり。・1価ワクチンもしくは2価ワクチンの追加接種によって、起源株、BA.1、BA.2、BA.5のいずれに対する中和抗体価も上昇した。・起源株に対する中和抗体価（中央値）は、1価ワクチンの追加接種によって5,197から21,507（4倍）に、2価ワクチンの追加接種によって3,633から40,515（11倍）に上昇した。・BA.5に対する中和抗体価（中央値）は、1価ワクチンの追加接種によって184から2,829（15倍）に、2価ワクチンの追加接種によって212から3,693（17倍）に上昇した。・BA.5に対するCD8+T細胞応答（中央値）は、1価ワクチンの追加接種によって0.027％から0.048％（1.8倍）に、2価ワクチンの追加接種によって0.024％から0.046％（1.9倍）に増加した。・BA.5に対するCD4+T細胞応答（中央値）は、1価ワクチンの追加接種によって0.060％から0.130％（2.1倍）に、2価ワクチンの追加接種によって0.051％から0.072％（1.4倍）に増加した。・BA.5に対するメモリーB細胞応答（中央値）は、1価ワクチンの追加接種で0.079％、2価ワクチンの追加接種で0.091％であった。　本結果により、1価ワクチンおよび2価ワクチンによる追加接種によって、中和抗体価は著しく上昇するが、T細胞応答は実質的に増大しないことが示された。BA.5に対する中和抗体価は、2価ワクチンのほうが1価ワクチンの1.3倍となり、やや優位な結果となった。本結果は、過去の抗原曝露による免疫の刷り込みが、ウイルスの変異に対する強固な免疫の誘導に大きな課題をもたらす可能性を示唆している。

　2020年3月以降、COVID-19パンデミックによりオンライン診療の必要性が高まっている。日本では2022年4月に、ほとんどの疾患に対するオンライン診療が正式に開始された。長野・こむぎの森 頭痛クリニックの勝木 将人氏は、オンライン診療のみで治療を行った日本人頭痛患者の初の症例集積研究となる、初診から3ヵ月間の治療成績を報告した。その結果、オンライン診療のみで治療を行った3ヵ月の時点で、Headache Impact Test-6（HIT-6）スコア、1ヵ月当たりの頭痛日数（MHD）の有意な改善が認められた。著者は、オンライン診療は頭痛治療におけるアンメットニーズを解決するために普及することが期待されると、本報告をまとめている。Cureus誌2022年11月3日号の報告。　2022年7月～10月にオンライン頭痛クリニックに相談し、オンライン診療のみで治療を行った初発の一次性頭痛患者8例を対象とし、レトロスペクティブに調査を行った。観察期間にわたり、HIT-6スコア、MHD、1ヵ月当たりの急性頭痛薬の使用日数（AMD）を調査した。　主な結果は以下のとおり。・対象患者はすべて女性で、年齢中央値は30歳（四分位範囲：24～51歳）であった。・治療前、治療1ヵ月後および3ヵ月後のHIT-6スコア、MHD、AMDの中央値は、以下のとおりであった。【HIT-6スコア】●治療前：63（四分位範囲：58～64）●治療1ヵ月後：54（同：53～62）●治療3ヵ月後：52（同：49～54）【MHD】●治療前：15（同：9～28）●治療1ヵ月後：12（同：3～17）●治療3ヵ月後：2（同：2～8）【AMD】●治療前：10（同：3～13）●治療1ヵ月後：3（同：1～8）●治療3ヵ月後：2（同：0～3）・初診から治療3ヵ月後に、HIT-6スコア（p＝0.007）とMHD（p＝0.042）で有意な減少が認められたが、AMD（p＝0.447）では認められなかった。

　軽症～中等症の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）外来患者において、フルボキサミン50mgの1日2回10日間投与はプラセボと比較し回復までの期間を改善しないことが、無作為化二重盲検プラセボ対照プラットフォーム試験「ACTIV-6試験」の結果、示された。米国・Weill Cornell MedicineのMatthew W. McCarthy氏らが報告した。著者は、「軽症～中等症のCOVID-19患者に対して、50mg1日2回10日間のフルボキサミン投与は支持されない」とまとめている。JAMA誌2023年1月24日号掲載の報告。外来患者で、持続的回復までの期間をフルボキサミンvs.プラセボで評価　ACTIV（Accelerating COVID-19 Therapeutic Interventions and Vaccines）-6試験は、軽症～中等症のCOVID-19外来患者における既存治療転用を評価するようデザインされた完全遠隔法による分散型臨床試験で、参加者の募集は2021年6月11日に開始され、現在も継続中である。　研究グループは、米国の91施設において、SARS-CoV-2感染確認後10日以内で、COVID-19の症状（疲労、呼吸困難、発熱、咳、吐き気、嘔吐、下痢、体の痛み、悪寒、頭痛、喉の痛み、鼻の症状、味覚・嗅覚の異常のいずれか）のうち2つ以上が発現してから7日以内の、30歳以上の外来患者を、フルボキサミン（50mgを1日2回10日間投与）群またはプラセボ群に無作為に割り付けた。　主要アウトカムは持続的回復までの期間（少なくとも3日間連続して症状がないことと定義）、副次アウトカムは28日目までの入院・救急外来（urgent care）受診・救急診療部（emergency department）受診・死亡の複合、28日死亡率、28日目までの入院または死亡などを含む7項目とした。持続的回復までの期間は12日vs.13日、有意差なし　2021年8月6日～2022年5月27日の期間に、計1,331例（年齢中央値47歳［四分位範囲[IQR]：38～57］、女性57％、SARS-CoV-2ワクチン2回以上接種67％）が無作為化され、このうち1,288例（フルボキサミン群674例、プラセボ群614例）が試験を完遂した。　持続的回復までの期間の中央値は、フルボキサミン群12日（IQR：11～14）、プラセボ群13日（IQR：12～13）であり、持続的回復までの期間の改善に関するハザード比（HR、HR＞1が有益であることを示す）は0.96（95％信用区間[CrI]：0.86～1.06、事後解析のp＝0.21）であった。　28日目までの入院・救急外来受診・救急診療部受診・死亡の複合イベントは、フルボキサミン群で26例（3.9％）、プラセボ群で23例（3.8％）確認された（HR：1.1、95％CrI：0.5～1.8、事後解析のp＝0.35）。28日目までの入院はフルボキサミン群1例、プラセボ群2例で、いずれの群も死亡例はなかった。　試験薬を少なくとも1回服用した患者において、有害事象の発現率はフルボキサミン群4.7％（29/615例）、プラセボ群5.3％（30/565例）であった。

　米国食品医薬品局（FDA）は1月26日、新型コロナウイルス抗体薬のチキサゲビマブ/シルガビマブ（商品名：エバシェルド）について、緊急使用許可（EUA）を改訂し、本剤の使用を停止することを発表した1）。今回の改訂により、本剤に非感受性のSARS-CoV-2変異型が国内に占める割合が90％以下の場合に限り、使用が許可されることとなる。本改訂に基づき、エバシェルドはFDAから追って通知がない限り、米国での使用が許可されない。エバシェルドが有効なSARS-CoV-2変異型に備えて保持を推奨　エバシェルドは、オミクロン株XBBやBQ.1.1への有効性が期待できないことが研究で明らかにされている。米疾病対策センター（CDC）が発表したデータによると、現在米国では、これらの変異型に加え、その類似型のXBB.1.5やBQ.1が支配的となっている2）。エバシェルドの使用を制限することで、エバシェルドの使用によるアレルギー反応などの重篤な副作用を防ぐ目的もある。　FDAは、今後、米国でエバシェルドが有効なSARS-CoV-2変異型が広く流行した場合に備え、エバシェルドを使用している施設やプロバイダーが製品を保持しておくことを推奨している。

　複雑性虫垂炎に対する術後抗菌薬静脈内投与は、90日以内の感染性合併症または死亡に関して、2日間投与が5日間投与に対して非劣性であることが示された。オランダ・エラスムス大学医療センターのElisabeth M. L. de Wijkerslooth氏らが、同国15施設で実施したプラグマティックな非盲検無作為化非劣性試験「APPIC（antibiotics following appendicectomy in complex appendicitis）試験」の結果を報告した。複雑性虫垂炎に対する術後抗菌薬の適切な投与期間は明らかになっていない。抗菌薬耐性の脅威が世界的に高まっていることから、抗菌薬の使用を制限する必要があり、それによって副作用、入院期間や費用も削減できるとされている。著者は、「今回の結果は、豊富な資源がある医療環境で実施される腹腔鏡下虫垂切除術に適用される。この戦略により、抗菌薬の副作用の減少や入院期間の短縮が期待できる」とまとめている。Lancet誌オンライン版2023年1月17日号掲載の報告。術後90日以内の感染性合併症または死亡の複合で評価　研究グループは、年齢8歳以上、米国麻酔科学会の術前状態分類がI～IIIの複雑性虫垂炎（術中評価で壊死、穿孔または膿瘍を認める）患者を、2日間投与群または5日間投与群に施設で層別化して1対1の割合に無作為に割り付け、セフロキシム（1,500mgを1日3回）またはセフトリアキソン（2,000mgを1日1回）＋メトロニダゾール（500mgを1日3回）を静脈内投与した。初回投与は虫垂切除術後8時間以内に行うこととし、小児（8～17歳）では体重により投与量を調節した。　主要エンドポイントは、虫垂切除術後90日以内の感染性合併症（米国疾病予防管理センターの定義に基づく腹腔内膿瘍および手術部位感染）または死亡の複合エンドポイントとし、年齢と虫垂炎の重症度を調整した絶対リスク差（95％信頼区間[CI]）を求め、非劣性マージンは7.5％と設定した。　アウトカムの評価は電子患者記録、ならびに虫垂切除術後90日の電話による構造化面接相談に基づいて行った。有効性は、intention-to-treat（ITT）およびper-protocol集団で解析。安全性アウトカムは、ITT集団にて解析した。イベント発生率は2日間10％ vs.5日間8％で非劣性　2017年4月12日～2021年6月3日の間に、1万3,267例がスクリーニングされ、適格基準を満たした1,066例が無作為に割り付けられた（2日間群533例、5日間群533例）。このうち、募集または同意に過誤のあった症例を除く1,005例（2日群502例、5日群503例）がITT解析集団となった。1,005例中955例（95％）で腹腔鏡下虫垂切除術が行われた。電話による追跡調査は1,005例中664例（66％）で完了した。　主要エンドポイントのイベントは、2日間群で51例（10％）、5日間群で41例（8％）発生した。年齢と虫垂炎の重症度で調整した絶対リスク差は2.0％（95％CI：1.6～5.6）であり、2日間投与の5日間投与に対する非劣性が示された。　合併症と再介入の割合は、2日間群と5日間群で同程度であった。　抗菌薬の副作用（主に悪心・嘔吐、下痢）は、2日間群9％（45/502例）、5日間群22％（112/503例）であり、2日間群が少なかった（オッズ比[OR]：0.344、95％CI：0.237～0.498）。一方、再入院は2日間群（12％、58/502例）が5日間群（6％、29/503例）より高頻度であった（OR：2.135、95％CI：1.342～3.396）。治療に関連した死亡例はなかった。

　1月27日に掲載したコメントにつきまして、論文の内容について私が誤解していた部分がありましたため、コメントの一部を書き換えました。皆さまにご迷惑をお掛けしましたことを深くおわび申し上げます。　急性心筋梗塞（AMI）の治療成績・予後の決定因子としては、発生から冠動脈再開通までの時間（total ischemic time：TIT）のほか、年齢、基礎疾患や合併症、血管閉塞部位と虚血領域の大きさ、血行動態破綻の有無などが挙げられる。この中でもっぱら時間経過が改善項目として議論されるのは、他の因子は医療行為によっては動かすことができず、時間経過のみが可変因子であるからである。　治療行為の迅速性を表す指標としてもっぱら使用されてきたのがdoor to balloon（D2B）timeであった。ここで注意すべきなのは、D2Bは本来治療に当たった病院のシステム、ガバナンスの整備、術者の技量を評価するための指標であって、TITとは無関係とまではいわないまでも別途議論されるべき数値である点である。肝心のTITが指標として用いられる機会が少ない理由はAMIの場合onset timeがどうしても正確に同定できないからである。これは有症状性の脳梗塞と比較するとわかりやすい。脳梗塞の場合、虚血発生と同時に特徴的な症状が発現し、しかもその自覚に個人差が少ない。AMIの場合は初発症状が突然の激しい胸痛であるのはむしろ例外であり、漠然とした胸部不快感や胸部違和感である例がほとんどで、その発生時期が正確に同定できず、かつ自覚にも個人差が大きい。その歴史は比較的新しく、90年代に提唱され、本格的に問題にされるようになったのは2000年以降である。　　それでもD2Bが治療に関する有力な指標として議論されてきたのは、90年代終わりから2000年代初めにかけて、米国を中心とする各急性期治療施設がD2B短縮に努力を傾けた結果、著しい治療成績の改善が見られたからである。しかしこれに対して、D2Bが施設評価の基準であって、その短縮によって見込まれる治療成績の改善には限界があることを明確に示したのが、Daniel S. Menees氏らによってNEJM誌に2013年に発表された論文だった。この論文はこの「ジャーナル四天王」でも取り上げられ（PCIを病院到着から90分以内に施行することで院内死亡率は改善したか？／NEJM）、奇縁にも評者が論文評を担当した（健全な批判精神を評価（コメンテーター：野間 重孝 氏）－CLEAR! ジャーナル四天王(138)より－）。同氏らは除外基準を厳しく設定し、biasとなる因子を持たない症例のみを対象として検討を行った結果、確かにD2B短縮に伴い治療成績は向上するがある程度のところで頭打ちになること、さらに高齢者、前壁中隔梗塞、心原性ショックなどの複雑重症例ではD2Bと治療成績に相関が見られないことを示し、さらなる治療成績の向上には別途の改善努力（たとえば患者搬送の体制など）が必要であるとした。この論文はD2Bがどのような指標であるかをあらためて明示した論文だったといえる。　本研究はこのような経緯を踏まえ、症状発現からPCI開始までの時間、救急隊員による評価からカテ室起動までの時間、最初の医療連絡から検査室起動までの時間、最初の医療連絡からデバイス準備までの時間、病院到着からPCI開始までの時間などさまざまな指標を取り混ぜて現場の実態を把握することを試みたものである。患者到着の仕方も救急搬送もあれば自家用車や徒歩での来院、他施設からの搬送などさまざまである。実際ST上昇型のAMI（STEMI）といえども診断に手間取る例もないとはいえないし、PCIの準備にしても急性期治療を標榜する施設であったとしても24時間完全スタンバイという組織ばかりではないのが実態だろう。さらに急性期施設はAMIのみを扱っているわけではなく、他疾患の影響も考えられなければならない（たとえばこの論文の検討の後半ではコロナ禍）。　この結果はサマリー（STEMIの治療開始までの時間と院内死亡率、直近4年で増加／JAMA）でもお読みのとおりである。確かに症状発現からPCI開始まで時間の短い症例では治療成績が良好であるが、肝心の全体としての種々の指標が思うように短縮しないどころか諸事情によりむしろわずかではあるものの延長してしまっていたのである。来院形態にかかわらずほとんどの四半期でシステム目標が達成されておらず、とくに病院間搬送症例では目安とされた120分以内のPCI開始例がわずか17％にすぎなかった。著者らはlimitationsの1番にレジストリのデータが自己申告制であることを挙げているが、上記で有症状型の脳梗塞と比較した例でもわかるようにAMIのonset timeの同定は難しい。しかしtrue worldに実態に迫ろうと考えた場合、ある程度のデータのズレは致し方がないものなのだろう。また、これはそれぞれの指標の目標値が妥当であるかどうかという問題にも通じる。こういった数多くの指標を用いた疫学調査の設計と解釈の難しい点である。　今回の結果をどのように解釈すべきなのだろうか。評者としては正直米国のAMI治療システムもさまざまな問題を抱えていることに驚いたのであるが、しかし振り返って考えるとき、この問題は米国に限った問題ではないことに気付かされる。形を変えてではあるが、わが国にも当てはまる問題であるのだと思う。90年代から2000年代にかけてAMIの治療成績には著しい進歩が見られた。しかし現在AMIの治療成績の向上はplateauに達しており、この状態を脱するためにはかなり根本的な改革が必要であると誰もが感じているのではないだろうか。これは実はMenees氏らが早期に指摘した内容とも合致する。同氏らはAMIの治療成績向上のためにはD2Bのようなわかりやすい院内指標の改善だけでは不十分だと指摘した。まさにそのとおりのことが本論文で指摘し直されたともいえるのである。本研究結果をややまとまりを欠いたものと受け止めた方も多いと思うが、現実はそう単純なものではないことを示して余りあるものだったと評価すべきではないかと考えるものである。

―2023年1月2日（月）深夜に38℃超の熱を記録して以来、時折、体のほてりで目が覚める。そのたびに体温を測ろうと思うが、気力が湧いてこない。朝6時過ぎ、娘が求めるパンとスープを買いに出るが、かなりフラフラである。嫌な予感がしたので、この時、娘が昼に食べたがるだろうと予想したパスタも購入して戻り、パンとスープは置き配にし、パスタを自室の冷蔵庫にしまうと、そのままベッドに倒れこんだ。目が覚めたのは午前11時過ぎ。気力を振り絞って検温した結果に驚く。38.9℃。ここ最近見たこともない数字だ。私の発熱の最高記録は20代前半の頃の39.8℃。この時はバックパッカーとして旅行中にエジプトのカイロでかなり重い肺炎にかかり、日本大使館のご助力で、人生初しかも2週間の入院をカイロで経験している。ちなみに当時のことで、鮮明に記憶しているのは、ベッドサイドに置かれた紙袋入りの自分の胸部X線写真。右肺の下から3分の1程度、左肺の4分の1程度が真っ白。様子を見に来た日本大使館の医務官がそれを見て「ありゃりゃ」と言いながら病状を説明してくれた。退院後、成田空港からまっすぐ実家に向かい、父親のかかりつけ医にそれを見せたところ、「えっ、この状態なのに2週間で退院したの？ 僕ならあと1週間は入院させるなあ。オリンピックだ。オリンピック」と言われた。私がきょとんとしていると「まあ4年に1回くらいしか見ない、結構重い肺炎だよ」と告げられた。あの時も辛かったが、当時はまだ20代前半。それから30年経った今、38.9℃があの時よりも辛く感じる。しかし、発汗やだるさは少ないと思いながら、食事も水分も十分に取っていなかったことに気付く。部屋の冷蔵庫を開けると、そこには大みそかに娘と一緒に食べようと買い込んだ2人分のミニおせち。消費期限は今晩まで。結局、自分1人で食べることにした。部屋に備え付けの電子レンジでレトルトのご飯を温め、冷蔵庫の中で冷え冷えとなったおせち料理をつまむ。途中で2個ずつある各料理を丁寧に1個ずつ食べていたことに気付いたが、そんな必要はなかった。固めのごぼうの煮物を噛みながら「何やっているんだろう」とふと思った。幸い味覚障害はないが、うまいともまずいとも思えない。最後に500mLのペットボトルのお茶を一気飲み。喉に引っ掛けたわけでもないのに、その直後から咳も出始めた。咳をするたびに咽頭が強烈に痛む。朝食後は廊下に置かれた娘の衣服をピックアップして1階のコインランドリーで洗濯する時間である。しんどすぎるが、行くしかない。再びマスクの上下に両面テープを張り、部屋を出て娘の部屋のドアノブに下げられた洗濯物と自分の洗濯物を持って1階に降りた。幸いほかの人は誰もいない。加えて部屋の外では運よく咳も出ない。洗濯機に洗剤と洗濯物を放り込んで部屋に戻り、洗濯が終わる約40分後にスマホのタイマーをかけ、靴だけを脱ぎ、再びベッドに横になる。うとうとしているとタイマーがなり始めた。また、階下に降り、今度は30分100円の乾燥機に洗濯物を入れ替え、また部屋へ。すると、娘から「お昼はパスタが食べたい」と。ビンゴだ。部屋の電子レンジで温め、すぐに袋に入れて娘の部屋のドアノブにかける。この時、猛烈に咳が出た。慌てて部屋に戻り、LINEで「いまパスタを置き配したけど、おとう（娘は私をこう呼ぶ）がいま廊下で咳をしてしまったので10分ほど待ってから取ること」とメッセージを送った。廊下は狭く、お世辞にも換気がよいとは言えないからだ。部屋に戻ってから再度検温をする。38.6℃。念のため4回目となる抗原検査をやってみる。左右の鼻腔の奥を綿棒でこすると、くしゃみが出た。検体を流し込んでもコントロールのほうしか線は浮き上がらない。本当に新型コロナではないのか？ とするとインフルエンザ？それともただの風邪？悩みに悩んで正月早々ではあるが、SNSのメッセージ機能を使って知り合いのA医師にコンタクトを取った。すぐに既読がつき、「どうしたの？」と返信。こちらの状況をメッセージに打ち込むが、発熱で頭がぼーっとしているのでその作業自体が苦痛である。音声電話機能で話せないかと提案すると、即OKの返事が来た。私から連絡してこちらの状況を伝えた。すると、「うーん、抗原検査が4日間連続陰性とはいえ、症状や今の感染流行の状況を考えればやっぱり疑いはあるよね。自分の患者が同じような状況なら念のため検査するね」との反応。私は基本的に表面的には重症化リスク因子が少ないし、安易な受診で外来ひっ迫させるのは心苦しいと告げた。ちなみにこの時点で保有していた解熱鎮痛薬は服用していない。当たり前の生体反応である発熱を無理に薬で抑え込みたくはない。まだ、もう少しは頑張れる。そんなこともこの医師には伝えた。しかし、「村上さんは50代だし、娘さんの受験も考えると、大事をとって受診して白黒はっきりさせたほうが安心じゃないですか？ 幸い村上さんが今いる辺りで開業している友人がいるから連絡してあげるよ」と言われる。三が日も明けてないのにそれは気が引けると言ったが、「いや、気軽に連絡取れる仲だから。ちょっと待ってて。とりあえずお大事にね」と言って電話が切れた。電話が切れた直後、洗濯物を乾燥機から取り込まなければならないことに気づく。急いで階下に降り、乾燥機の中に手を入れるとまだ生乾き。ため息が出る。市中のコインランドリーならば30分かからずに乾くのにと思う。初日にここの乾燥機で洗濯物を完全に乾燥できるまで2時間、合計400円もかかった。娘の衣服は2組しかないが、今日のはかなり乾きにくい厚手のもの。ホテルから徒歩10分弱のところにコインランドリーがあることは知っているが、そこまで歩いて行ける状態ではなさそうだし、乾燥中はコインランドリー内で待機せねばならず、そこで他人に感染させるなどはあってはならない。かといって400円も使いたくない。とりあえず生乾きの洗濯物を持って部屋に戻ると、SNSの電話機能で着信があったことに気づく。先ほどの医師が連絡を取ると言っていた友人のB医師だった。まず、メッセージ機能で受信できなかったことを詫び、折り返しても良いかと尋ねた。すぐに既読がつき、「ええ大丈夫です」との返信。さっそく電話をして自己紹介をすると、「A先生から話は聞いています。場所も近いようですし、明日からうちは診療する予定なので受診されます？」との申し出。こちらが遠慮気味に可能か尋ねると、「新年一発目なので朝に来ていただければ、たぶん即診察できると思いますよ」とのことで、翌朝9時半の受診が決定した。2人の医師の迅速な対応に感謝しかない。とりあえず自分の体のほうはどうにか方向性は見えてきた。そうすると、気になるのが生乾きの洗濯物だ。宿泊先の部屋の間取りはユニットバスを囲むようにL字型の構造。Lの長辺にベッドと部屋の出入り口があり、短辺側にユニットバスの入り口、机、さらに壁上部にエアコンがあった。そうだ！と思い付き、自分のバッグを開け、何かの時に役に立つと思って持ち歩いていた大型の半透明ビニール袋を2つを取り出した。これと両面テープを使って短辺部分を閉鎖空間とする。そこに娘の洗濯物をハンガーでつるし、エアコンの風量を最大にして即席乾燥室を作った。これは乾燥の効率もあるが、何よりベッド付近で私が横になっている際に頻繁に咳をしていることで浮遊しているであろうエアロゾルが娘の衣服に付着することを恐れたからだ。もっとも咳は止まっているわけではないので、換気のために部屋の窓を全開にして、ベッドにもぐりこんだ。外からの冷気は、布団にくるまることでなんとか我慢できる範囲に収まった。相変わらず体は火照った感じだ。原稿執筆は難しいが文字を読めるので、そのままスマートフォンでニュースをチェックする。1時間ほどして、咳をしないように我慢しながら閉鎖空間内に入り、ユニットバスでの手洗いと手拭き後、洗濯物に触った。乾いている。それを持参していた未使用のスーパーの買い物袋に入れて封をし、廊下に出て娘の部屋のドアノブにかけた。部屋に戻り、LINEで娘に洗濯物を戻した旨を伝えたメッセージが既読になったことを確認すると、そのまま眠りに落ちてしまった。再び目を覚ましたのは午後7時過ぎに娘からのLINEメッセージの着信があった時だ。夕飯のリクエストである。「海鮮丼」とある。え？ コンビニにあったっけ？ 寿司ならあった記憶があるが、すぐに思い浮かばない。とりあえずネットで検索してみる。どうやら近所にあるコンビニチェーンにはそれに近い物がありそうだ。ホテルから最短距離にあるコンビニチェーンなので行ってみたが、海鮮丼はなく、寿司のみ。店外に出て娘にLINEで「海鮮丼はないので、寿司でもいい？」とメッセージする。屋外の人気のないところに移動して返信を待つが反応はない。発熱による火照りのせいか徐々に視界がぐらぐらしてくる。10分過ぎても返信はない。LINEの音声通話で呼び出すが、反応なし。18分経過してようやく返信があり、寿司で落ち着いた。寿司を買って帰るも足元はフラフラ。部屋のあるフロアに付くと寿司の一部が容器内で横倒しになっていた。置き配をしてから部屋に戻り、検温すると38.6℃。食欲はなかったが、レトルトパックのカレーとご飯を用意して、作業のようにもくもくと口に放り込んでから、ベッドにもぐりこんだ。9時半過ぎにじんわりと汗ばんでいることに気づいて目を覚ますと、数分前に娘からLINEメッセージが着信していたことに気付く。曰く「明日、この近くの自習室に行きたい」。娘が在籍している予備校の校舎と今いるホテルは電車での移動が必要だが、最寄り駅近くにも別校舎があり、在籍校舎が異なっても自習室は使える。そしてこのメッセージは「送ってくれ」という意味も含んでいるのは父親としてはすぐわかった。しかし、10分強は歩かねばならず、最短距離を採用すると空間的に密な地下道を通過しなければならない。ただ、地下道の入り口までは開放的な屋外で、正月三が日ならば、通常よりも人通りは少ないだろう。娘は地下道入り口から先の道はわかる。自習室が開くのは午前9時だが、席を確保するには、9時ちょうどには到着しなければならない。私が予約した診察は9時半だが、クリニックはホテルからは徒歩5分ほど。ということで娘には地下道入り口までの条件で送っていくことを承諾した。そして原稿を書かねばと思い、椅子に座ってパソコン（PC）に向かったが、やはり30分が限界。結局、またベッドに横になるしかなかった。（次回に続く）