1 疾患概要■ 定義心アミロイドーシスは、心臓間質に線維状の異常蛋白質であるアミロイドが沈着し、形態的、機能的な異常を来す病態をいう。本症は、心肥大、拡張障害を主体とする心不全を来す進行性の予後不良な二次性心筋症である。■ 分類全身性アミロイドーシスは30種類以上のアミロイド前駆蛋白質が同定されているが、心アミロイドーシスは、免疫グロブリン遊離軽鎖（免疫グロブリン性アミロイドーシス：AL）とトランスサイレチン（トランスサイレチンアミロイドーシス：ATTR）の2つに大別される。ATTRはさらに、トランスサイレチン遺伝子に病的変異のない野生型ATTR（ATTRwt）と、病的変異がある遺伝性ATTR（ATTRv）に分けられる。■ 疫学1）ATTRATTRwtは男性に多く、高齢発症である。病理学的には、80歳を超える高齢者の剖検で12～25％と決して少なくない頻度で、心臓にアミロイドが沈着していることが知られていた。近年、99mTc-PYPシンチグラフィーの画像診断によって、ATTRの診断症例数が飛躍的に増加し、さまざまな心疾患に潜在していることが明らかになっている。収縮能の保たれた心不全（HFpEF）患者の約13％、TAVI治療を受けた大動脈弁狭窄症患者の約16％、壮年以降に診断された肥大型心筋症患者の9％がATTRだと報告されている。2）AL米国では人口100万人当たりの発症頻度は9.7～14人/年、有病率は40.5人/年と報告されている。■ 病因1）ATTR肝臓で産生されるトランスサイレチンは本来4量体で安定化する輸送蛋白質であるが、遺伝子変異や加齢性変化によって不安定化すると、乖離した単量体として重合・凝集しアミロイド線維を形成する。2）ALアミロイドは異常形質細胞により産生されたモノクローナルな免疫グロブリン自由軽鎖のミスフォールディングに由来する。遺伝子配列・遺伝子変異や蛋白質分解などがアミロイド線維の形成性や沈着臓器に影響する。■ 症状病型に関わらず心アミロイドーシスは、左室機能低下（主に拡張障害）、左室肥大、刺激伝導系障害、不整脈（心房細動）を来す。進行例では低血圧を認める。1）ATTRATTRwtは障害臓器が限定的で、心病変が主体である。また、腱靱帯に沈着する傾向があるため、整形外科疾患を高率に合併し、特に手根管症候群は心症状に先行する心外病変（6.1±4.6年）として重要である。心症状の他、末梢神経障害・自律神経障害、眼症状、消化管症状などを認めた場合はATTRvの可能性を積極的に検討する。2）ALAL心アミロイドーシスは、ATTRと比較して非常に進行が速く、重症化しやすい。腎臓も障害臓器として重要で、重症例は透析も必要となる。■ 予後1）ATTR予後は、約3.5～5年と報告されているが、近年、疾患修飾薬が登場し、予後の改善が期待されている。2）AL心病変の有無が予後を規定し、TnT、BNP、FLCなどで予後が層別化され、最も進行したステージの生存期間は約半年とされている。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）はじめに図1に早期診断のためのRed flagと診断フローチャートを示す。近年、99mTc-PYPシンチグラフィーが、ATTR心アミロイドーシスにおいて心臓に強い集積像（grade2以上）を示すことが明らかとなり、その高い診断特異度と陽性的中率を有することから国際的にも有用な診断ツールとなっている。わが国の診断基準も刷新され、従来の病理学的にアミロイド沈着と前駆蛋白を同定する診断を「definite診断」とする一方、生検をせずに99mTc-PYPシンチグラフィーの陽性所見とM蛋白陰性をもってATTRの診断とする「probable診断」が新たに加わった。心アミロイドーシスを疑うきっかけとして心エコーは最適な検査の1つである。心肥大、弁・中隔の肥厚、拡張障害、心嚢液貯留といった古典的な特徴の他に、左室心尖部を除くlongitudinal strainの低下（apical sparing）が、心アミロイドーシスに特異的な所見として近年、鑑別に用いられている。また、心臓MRIも左室心内膜下全周性の遅延造影像や、T1 mappingにおけるnative T1およびECV（extracellular volume）の高値が本症を疑う重要な所見となる。図1　心アミロイドーシス早期診断のためのRed flagと診断フローチャート画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）現在、心アミロイドーシスの各病型に対して有効な固有の治療手段が存在する（図2）。図2　心アミロイドーシスに対する現在の治療選択肢画像を拡大する1）トランスサイレチン4量体安定化薬タファミジスタファミジス（商品名：ビンダケル）は、トランスサイレチンに結合し4量体構造を安定化させATTRの進行を抑制する薬剤である。国際多施設共同III相試験で、全死因死亡率および心血管関連入院の頻度を有意に抑制し、ADL低下、心不全のQOLも改善することが示された。サブ解析で、NYHAIII度の心不全よりNYHAI～II度の軽症な心不全で、タファミジス投与によるイベント抑制の効果が明確に認められたため、ガイドラインではNYHA I～II度について推奨クラスIIaとなっている。現在、ATTR心アミロイドーシスに対して承認された唯一の疾患修飾薬となっている。2）核酸医薬パチシラン、ブトリシランパチシラン（同：オンパットロ）は、遺伝子サイレンシングの技術を応用したTTRmRNAを標的とする世界初のsiRNA製剤である。本剤は、トランスサイレチンを産生する肝臓に作用し、TTRmRNAをknock downすることで、血中トランスサイレチン濃度を約80％低下させる。ATTRv患者に対して行われた第III相試験で、末梢神経障害の有意な改善を認め、サブ解析で左室壁厚の減少、左室longitudinal strain、心拍出量、左室拡張末期容積、NT-proBNPの悪化を抑制することが示された。現在、次世代siRNA製剤ブトリシラン（同：アムヴトラ）も開発され、3ヵ月の皮下注射でknock downによる効果が持続する。パチシラン、ブトリシランともに家族性アミロイドポリニューロパチーに対して承認されている。3）ヒト抗CD38モノクロナール抗体ダラツムマブALアミロイドーシスの進行した心病変に対して十分な成績が期待できる化学療法はこれまで存在しなかったが、2021年7月ヒト抗CD38モノクロナール抗体ダラツムマブ（同：ダラザレックス）を含む4剤化学療法Dara-CyBorD療法（ダラツムマブ、シクロフォスファミド、ボルテゾミブ、デキサメタゾン）の有効性・安全性が明らかとなった。この4剤化学療法は、速やかな血液学的反応と高い寛解導入率によって、優れた臓器改善効果を得られることが示された。心病変の改善は6ヵ月で42％（vs.CyBorD22％）と飛躍的に向上し、現在Dara-CyBorD療法はALアミロイドーシスに対する標準治療となっている。4 今後の展望siRNA製剤やアンチセンスオリゴといった核酸医薬が、野生型を含めたATTR心アミロイドーシスに対して有効性・安全性を示すか検証する治験が複数実施されており、適応の拡大が期待されている。また、アミロイド線維の除去を目的とした抗体医薬（アミロイドブレーカー）の開発も進んでおり、AL、ATTRそれぞれで治験が行われている。近年、骨髄腫治療の発展は目覚ましく、ALに対してもその恩恵がもたらされることが予想される。特にCAR-T療法や二重特異性（bi-specific）抗体などの免疫細胞療法の応用が期待される。5 主たる診療科どの病型も心病変は循環器内科が診療に携わる。ALに対する幹細胞移植や化学治療は血液内科が行う。障害臓器に応じて、神経内科、腎臓内科、整形外科など多くの科が診療に関わる。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報「アミロイドーシス調査研究班」（厚生労働省）ホームページ（医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報道しるべの会（ATTRv患者家族会）（患者向けのまとまった情報）1）北岡裕章ほか. 日本循環器学会「心アミロイドーシス診療ガイドライン」2020年版.2）Gillmore JD, et al. Circulation. 2016;133:2404-2412.3）Maurer MS, et al. N Engl J Med. 2018;379:1007-1016.4）Adams D, et al. N Engl J Med. 2018;379:11-21.5）Kastritis E, et al. N Engl J Med. 2021;385:46-58.6）Inomata T,et al. ESC Heart Fail. 2021;8:2647-2659.公開履歴初回2023年5月30日

第82回　英語で「服用禁忌」は？Hi Dr. Smith, the patient has a history of angioedema and ACE are contraindicated.（スミス先生、患者さんは血管浮腫の病歴があるのでACE剤は服用禁忌です）Oh okay, let’s change the med then.（そうか、では、処方を変えましょう）《例文1》A bleeding disorder is a contraindication for taking aspirin.（出血性疾患はアスピリンの服用禁忌です）《例文2》Are steroids contraindicated in cancer?（ステロイドはがん患者に服用禁忌でしょうか？）《解説》薬剤を処方するときにお馴染みの「適応」という表現。英語では“indication”で表現します。これに「反対、逆」の接頭語である“contra”を付けた“contraindication”が「禁忌」という意味になります。形容詞的に“contraindicated”として使う場合もあります。米国の場合、添付文書に記載されている警告は3段階あります。注意warnings and precautions禁忌contraindications最大級の警告boxed warning（black box warning）“black box warning”とは文字どおり「黒枠で囲まれた警告」であり、添付文書の一番初めに強調して記載されている、特筆すべき警告です。ちなみに、添付文書は“package insert”といいます。これも文字どおりで、「パッケージに挿入（insert）されたもの」だからですね。医薬品情報収集はスピードが命。私も多岐にわたる医薬品情報については、スマホからでもすぐに見つけられるよう、普段から準備をしています。講師紹介

精緻かつ美しいイラストで耳科手術を俯瞰1,100点以上の精緻で美しいイラストと洞察に満ちた解説文で、耳科手術をstepごとに解説。耳科や耳鼻咽喉科の初学者に必携です。また経験豊富な外科医には、技術に磨きをかけ、より高度な課題に取り組むための洞察に満ちたアドバイザーとなります。アブミ骨手術、鼓膜形成術、耳介形成術、乳突削開術、真珠腫、顔面神経の問題、めまいに対する手術、側頭骨骨折、人工内耳、側頭骨切除術、錐体尖切除術、拍動性耳鳴など、幅広い手術に対応。付録として、外科医が患者に渡すことができる教育用イラスト集を収載しています。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。※ご使用のブラウザによりPDFが読み込めない場合がございます。PDFはAdobe Readerでの閲覧をお願いいたします。目次を見るPDFで拡大する目次を見るPDFで拡大するJackler 耳科手術イラストレイテッド定価33,000円（税込）判型A4判頁数512頁発行2023年5月著者Robert K. Jackler（スタンフォード大学教授）監訳欠畑 誠治（山形大学名誉教授/太田総合病院中耳内視鏡手術センター センター長）神崎 晶（国立病院機構 東京医療センター感覚器センター聴覚障害研究室 室長）ご購入（電子版）はこちらご購入（電子版）はこちら紙の書籍の購入はこちら医書.jpでの電子版の購入方法はこちら紙の書籍の購入はこちら

ノボ ノルディスク ファーマが開発中の経口のGLP-1受容体作動薬（以下「GLP-1薬」）セマグルチドがその注射薬（商品名：ウゴービ皮下注）に遜色ない体重減少効果を第III相試験で示しました1）。ノボ ノルディスク ファーマは今月初めの決算発表の席で経口セマグルチドの体重減少は注射薬に比肩するだろうとの見解を示しており、今回発表されたOASIS 1という名称の第III相試験結果はその期待どおりのものとなりました。OASIS 1試験には体重関連の不調（高血圧や脂質異常など）を有する肥満/過体重の成人667例が参加し、68週間の1日1回セマグルチド50mg経口服用の体重減少がプラセボを有意に上回りました。服薬遵守がどうだったかを問わない解析での経口セマグルチド投与群の体重低下率は15.1％であり、80％超（84.9％）の被験者で体重が5％以上低下しました。服薬を遵守した被験者に限ったときの経口セマグルチド投与群の体重低下率はより大きく、17.4％の低下を示しました。ノボ ノルディスク ファーマは肥満や太り過ぎの患者への経口セマグルチド使用を今年中に欧米で承認申請する予定です。2型糖尿病を治療するセマグルチド経口薬はすでに承認されており、リベルサスという商品名で販売されています。ファイザーやイーライリリーも経口GLP-1薬の開発も進むファイザーが開発する経口GLP-1薬danuglipron（PF-06882961）の第II相試験結果もノボ ノルディスク ファーマのOASIS 1試験結果速報と時を同じくして論文報告されました2）。2型糖尿病患者が対象であり、16週間のdanuglipron投与の血糖値への効果を調べることが第一の目的でしたが、体重減少効果も認められています。検討された5つの用量のうち最高用量120 mg投与群の体重はプラセボ群より4.17kg多く減少しました。danuglipronは1日2回服用であり、1日1回服用の経口セマグルチドに比べて便利さの点で分が悪いかもしれませんがファイザーはdanuglipronによる肥満治療も目指しており、その用途の開発も第II相試験段階にあります3）。イーライリリーの経口GLP-1薬orforglipron（LY3502970）は経口セマグルチドにだいぶ迫っていてすでに第III相試験に至っています。ClinicalTrials.govには3つの第III相試験が登録されており、その1つであるATTAIN-1は糖尿病ではない肥満か太り過ぎの患者が対象です4）。イーライリリーの昨年12月の資料に掲載された第II相試験結果の解説によると2型糖尿病ではない肥満患者への36週間のorforglipron投与の体重減少は14～15％と予想されています5）。また、2型糖尿病患者の体重は26週間の投与で多ければ9.6％低下し、HbA1cは多ければ2.1％低下しました。上述のATTAIN-1試験は肥満患者や体重関連合併症がある太り過ぎの患者3,000例が参加する予定で、再来年2025年9月に完了する見込みです。参考1）Novo Nordisk A/S: Oral semaglutide 50 mg achieved 15.1％ weight loss （17.4％ if all people adhered to treatment） in adults with obesity or overweight in the OASIS 1 trial / PRNewswire 2）Saxena AR, et al. JAMA Netw Open. 2023;6:e2314493.3）Pfizer Pipeline4）ClinicalTrials.gov（ATTAIN-1試験）5）2023 Guidance Call

　新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染により集中治療室（ICU）で治療を受ける患者は、ICU入室期間や人工呼吸器装着期間が長いことが報告されている。また、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）患者のICU入室期間が長い理由の1つとして、サイトカインストームによる多臓器不全が挙げられている。しかし、米国・ノースウェスタン大学のCatherine A. Gao氏らが機械学習アプローチを用いて実施した研究によると、COVID-19患者におけるICU入室期間の長さは、呼吸不全を特徴とする臨床状態に起因していたことが示された。また、二次的な細菌感染による人工呼吸器関連肺炎（VAP）の発生率が高く、VAPが主な死亡の原因となっていることが示唆された。本研究結果は、Journal of Clinical Investigation誌オンライン版2023年4月27日号に掲載された。　研究グループは、重症肺炎が疑われてICUに入室し、呼吸不全により人工呼吸器が装着された585例を対象とした前向きコホート研究を実施した。対象患者は、試験登録時および臨床的に肺炎が疑われるたびに気管支肺胞洗浄（BAL）により、肺炎の原因となる微生物が調べられた。ICU入室期間が異なる（COVID-19患者はICU入室期間が長い）グループ間でICU入室中のイベントを比較するという課題に対処するため、CarpeDiemという機械学習システムが用いられた。　主な結果は以下のとおり。・対象患者585例の内訳は、COVID-19関連肺炎190例、ほかの呼吸器ウイルス関連肺炎50例、細菌性肺炎252例、肺炎以外の呼吸不全93例であった。・COVID-19患者のICU入室期間の長さは、主に呼吸不全を特徴とする臨床状態に起因していた。・対象患者のうち、ICU入室中に少なくとも1回以上VAPを発症した患者の割合は35.5％であった。COVID-19の有無別にみると、非COVID-19患者では25.0％であったのに対し、COVID-19患者では57.4％と有意に高率であった（p＜0.001）。・COVID-19患者は非COVID-19患者と比べてVAPの罹患期間が有意に長かった（p＜0.001）。・VAPを1回発症した患者において、緩和ケアまたは死亡に至った割合は、VAPの治療に成功した患者が17.6％であったのに対し、VAPの治療転帰が不確定または治療失敗の患者では76.4％と有意に高率であった（p＜0.001）。　本研究結果について、著者らは「VAPの治療失敗は死亡率の上昇に関連していた。重症COVID-19関連肺炎による死亡は、VAPの治療失敗のリスクを高める呼吸不全と関連し、多臓器不全との関連性は低いことが示唆された」とまとめた。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）流行時に孤独感を感じていた日本人では、収入減少や社会的孤立などの他の要因に比べ、自殺念慮のリスクが最も高かったことが、筑波大学 医学医療系災害・地域精神医学の太刀川 弘和氏らの研究により明らかになった。BMJ Open誌2023年5月15日号掲載の報告。　日本における自殺者数は、2020年は2万1,081人、2021年は2万1,007人、2022年は2万1,881人で、COVID-19流行前の2019年の2万169人よりも多いままである。自殺の多くは多様かつ複合的な原因および背景を有しているが、新型コロナウイルスへの感染の恐怖や失業などの経済問題に加え、ソーシャルディスタンスなどによる社会的孤立や孤独感の悪化があるとされている。しかし、自殺念慮にはこれらのどれが、どのように影響するかは不明である。そこで、研究グループは、COVID-19流行時の孤独感が自殺念慮に直接的・間接的にどのような影響を与えるかを明らかにするため調査を行った。　調査には、「日本におけるCOVID-19問題による社会・健康格差評価研究（JACSIS study）」の2回目のアンケートデータ（2021年2月8～26日実施）が用いられた。自殺念慮への社会的孤立、孤独感、抑うつ状態の影響度が、男女別に年代や経済状態などで調整して分析された。　主な結果は以下のとおり。・分析には、20～59歳の男性6,436人、女性5,380人のデータが用いられた。・COVID-19流行時に自殺念慮があったのは、男性で15.1％、女性で16.3％であった。そのうち、初めて自殺念慮を抱いた人は、男性で22.8％、女性で19.8％であった。・孤独を感じている群では、感じていない群よりも自殺念慮の保有率が男性で4.83倍、女性で6.19倍高く、コロナ感染（男性1.61倍、女性1.36倍）、収入減少（1.28倍、1.26倍）、生活苦（2.09倍、1.68倍）、社会的孤立（1.61倍、1.03倍）よりも強い影響がみられた。・抑うつ状態の有無で調整すると、孤独感を感じている群の自殺念慮の保有率は男性3.60倍、女性4.33倍に低下したが、抑うつ状態のみの群（男性2.30倍、女性2.75倍）よりも高かった。・COVID-19流行時に初めて孤独感や自殺念慮が生じた群では、抑うつ状態の影響がより強かった。・女性では、COVID-19流行時に悪化した孤独感と新たに生じた自殺念慮が最も強く影響していた。　これらの結果より、研究グループは「孤独感が直接的に、また抑うつ状態を介して間接的に自殺念慮に強い影響を与えることが明らかとなった。孤独感を抱いている人への心理的なサポートが、孤立・孤独対策のみならず自殺対策としても重要である」とまとめた。

　米国を中心に、トランスジェンダー（出生時点の身体と自認の性別が一致していない人）をはじめとした性的マイノリティーに対する社会制度・配慮がどうあるべきかという議論が高まっている。トランスジェンダーを肯定した医療や制度整備を進めることを目的に、医学・法学などの専門家で構成される国際的非営利組織「世界トランスジェンダー保健専門家協会（World Professional Association for Transgender Health：WPATH）は、独自に「トランスジェンダーとジェンダー多様な人々の健康のためのケア基準」を作成している。10年ぶりの更新となる第8版（SOC-8）が2022年9月に発表され、JAMA誌2023年5月18日号にそのサマリーが公開された。　冒頭には「トランスジェンダー及び性別の多様な患者は、適切に訓練された医療従事者から、偏見のないケアを受けるべきである。ジェンダーを肯定するプライマリ・ケアには、予防ケア、メンタルヘルス及び物質使用障害のスクリーニング、ホルモン療法、および非医学的/非外科的なジェンダー肯定的介入に関する教育が含まれる」と記され、幼少期、思春期の経時的なケアから、アセスメント、ホルモン療法、手術、メンタルヘルスといったテーマ別のケアへの提言、さらに教育や制度といった社会的側面までが網羅されている。　SOC-8は「トランスジェンダーと性別の多様な患者は、しばしば医療的ケアの障壁に直面している」とし、これらの格差に対処することを求めている。さらに「本基準が依拠するエビデンスは拡大しており、性別を確認するためのホルモン療法や外科的介入に関連するポジティブな結果を示す研究がある」としている。さらに、トランスジェンダーの健康を改善するために、スティグマ、差別、人権侵害に対処することの重要性を強調している。　現在大きな争点となっているのは、青少年期のトランスジェンダーに対する医療の提供だ。青少年期（主に13～17歳を指す）におけるトランスジェンダー関連の医療ニーズは高まっているものの、関連した医療、とくに乳房切除や性的縫合手術などの外科的医療について、何歳から提供すべきなのかについての見解はさまざまだ。　実際、米国では中南部を中心とした10以上の州が、未成年に対してトランスジェンダーを肯定する医療（ホルモン療法・関連手術など）を提供することを禁止しており、これに違反した医療者は罰金や免許剥奪、懲役を含む罰則が科せられる。この5月には全米第2の人口を抱えるテキサス州においても同様の法案が可決されており（知事の署名と施行決定はこれから）、これを受けて医療者団体やトランスジェンダー団体が反対声明を出すなど、国を二分する議論となっている。

　双極性障害でみられる睡眠障害は、気分症状と密接に関連しているといわれている。愛知・桶狭間病院の江崎 悠一氏らは、双極性障害患者のアクチグラフによる睡眠パラメータと気分エピソードの再発との関連を調査した。その結果、双極性障害患者の気分エピソードの再発または再燃を予防するための補助療法として、睡眠時間を一定に保つ治療が有用である可能性が示唆された。Psychiatry and Clinical Neurosciences誌オンライン版2023年4月24日号の報告。　日常生活における光曝露と双極性障害の病状との関連を調査したコホート研究「APPLEコホートスタディ」に参加した双極性障害外来患者193例を対象に、分析を行った。対象患者の睡眠状態は、連続7日間にわたりアクチグラフを用いて客観的に評価し、その後2年間にわたり気分エピソードの再発をフォローアップした。睡眠パラメータは、7日間の各睡眠パラメータの平均値と変動性（標準偏差）により評価した。　主な結果は以下のとおり。・193例中110例（57％）においてフォローアップ期間中に気分エピソードが確認された。・総睡眠時間の変動が大きかった患者は、変動が小さかった患者と比較し、気分エピソードの再発までの平均推定期間が有意に短かった（12.5ヵ月vs.16.8ヵ月、p＜0.001）。・Cox比例ハザードモデルでは、潜在的な交絡因子で調整した後、総睡眠時間の変動性が気分エピソードの再発率の増加と有意に関連していることが明らかとなった（1時間当たりのハザード比[HR]：1.407、95％信頼区間[CI]：1.057～1.873）。再発した主な気分エピソードはうつ病エピソードであった（1時間当たりのHR：1.477、95％CI：1.088～2.006）。

　尋常性ざ瘡の女性患者の治療において、カリウム保持性利尿薬スピロノラクトンはプラセボと比較して、12週時の尋常性ざ瘡特異的QoL（Acne-QoL）の症状スコアが良好で、24週時にはさらなる改善が認められ、標準的な経口抗菌薬の代替治療として有用な可能性があることが、英国・サウサンプトン大学のMiriam Santer氏らが実施した「SAFA試験」で示された。研究の成果は、BMJ誌2023年5月16日号に掲載された。イングランド/ウェールズの実践的な無作為化試験　SAFAは、イングランドおよびウェールズの10施設で実施された実践的な二重盲検無作為化プラセボ対照第III相試験であり、2019年6月～2021年8月の期間に参加者の募集が行われた（英国国立健康研究所［NIHR］の助成を受けた）。　対象は、年齢18歳以上、顔面のざ蒼が6ヵ月以上持続し、担当医によって経口抗菌薬による治療を要すると判定され、担当医の全般的評価（IGA）が2（軽症または悪化）の女性患者であった。　被験者は、スピロノラクトン（50mg/日）またはプラセボを6週間経口投与する群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。忍容性が確認された場合は、100mg/日に増量し、24週まで投与が継続された。両群とも、通常の外用薬の使用は容認された。　主要アウトカムは、12週の時点でのAcne-QoLの症状サブスケールスコア（0～30点、点数が高いほどQoLが良好）であった。副次アウトカムには、24週時のAcne-QoL症状サブスケールスコア、患者の自己評価による改善度、IGAに基づく治療成功、有害事象などが含まれた。患者自己評価による改善度も、24週には有意に良好　410例（平均［SD］年齢29.2［7.2］歳、軽症46％、中等症 40％、重症 13％）が登録され、スピロノラクトン群に201例、プラセボ群に209例が割り付けられた。主要アウトカムのデータは342例（スピロノラクトン群176例、プラセボ群166例）で得られた。　平均Acne-QoL症状スコアは、スピロノラクトン群がベースラインの13.2（SD 4.9）点から12週後には19.2（6.1）点に、プラセボ群は12.9（4.5）点から17.8（5.6）点にいずれも上昇し、ベースラインの変量で補正後の平均差は1.27点（95％信頼区間[CI]：0.07～2.46）と、スピロノラクトン群で改善度が大きかった。　24週時には、スピロノラクトン群が21.2（SD 5.9）点、プラセボ群は17.4（5.8）点へとそれぞれ上昇し、補正平均差は3.45点（95％CI：2.16～4.75）と、12週時よりも差が大きくなり、スピロノラクトン群で改善度が高かった。　患者の自己評価による全般的改善度（6段階Likert scaleの3～6点の達成率）は、12週時がスピロノラクトン群72％、プラセボ群68％（補正後オッズ比[OR]：1.16、95％CI：0.70～1.91）と両群間に有意差はなかったが、24週時にはそれぞれ82％、63％（2.72、1.50～4.93）となり、統計学的に有意な差が認められた。　12週時の治療成功（IGA分類）の割合は、スピロノラクトン群が19％（31/168例）、プラセボ群は6％（9/160例）だった（補正後OR：5.18、95％CI：2.18～12.28）。　有害事象の頻度（64％ vs.51％、p＝0.01）はスピロノラクトン群で高く、とくに頭痛（20％ vs.12％、p＝0.02）とめまい（19％ vs.12％、p＝0.07）が多かったが、ほとんどが軽度であった。試験薬に関連した重篤な有害事象の報告はなかった。　著者は、「スピロノラクトンは、第1選択の局所治療で効果がない持続性のざ蒼を有する女性において、経口抗菌薬に代わる有用な選択肢となる可能性がある」とまとめ、「スピロノラクトンは妊娠に注意を要し、参加者は受診時に避妊に関する助言を受けたが7件の妊娠が報告された。スピロノラクトンは、若年女性で頻用されているテトラサイクリン系の経口抗菌薬に比べ催奇性は低いと考えられ、通常の治療ではとくに避妊以外の制限は必要ないだろう」と指摘している。

＜先週の動き＞1.昨年の救急出動件数、コロナ感染拡大で過去最高に／全消協2.サイバーセキュリティ対策で医療情報安全管理ガイドライン第6.0版へ／厚労省3.出生数は今年1～3月5.1％減、人口減さらに加速か／厚労省4.社会保障費の歳出改革で1.1兆円の財源確保、少子化対策へ／経済財政諮問会議5.肺がんの読影レポート見落とし、患者は1年4ヵ月後に死亡／兵庫県6.介護保険制度の見直し、結論は年末まで延期／厚労省1.昨年の救急出動件数、コロナ感染拡大で過去最高に／全消協全国の消防職員で作る自主組織「全国消防職員協議会」（全消協）は5月22日に、2022年の救急出動件数が過去最多だったことを明らかにした。調査結果によると、加盟団体の80％で通常運用の救急車すべてが出払う事態が発生し、一部の団体では予備救急車の出動も頻繁に行われていた。救急車の不足は火災や事故の対応の遅れにつながる恐れがあり、新型コロナなど感染症の拡大に備えて国に体制強化を求めている。また、全消協の調査では、2022年には、コロナウイルスの感染拡大により、救急搬送が困難事例が加盟職場の約8割で起きていたことが明らかになった。救急出動件数が過去最多を記録した職場の69％では、搬送先の医療機関がみつからず現場滞在時間が30分以上になった事例があり、78％では医療機関への受け入れ照会回数が4回以上になった事例もあった。さらに、通常使用している救急車がすべて出払ったり、遠方から救急車を回す必要があり、現場到着が遅れた事例も約8割の職場で起きていた。そのほか、92％の職場は救急隊の増員や救急車両の購入などの対応を検討していないことも明らかになった。全消協は、地方の医療体制の脆弱さから救急体制の構築が必要であり、人員や予算の増加を訴えている。（参考）「コロナ禍における救急体制の実態調査の結果」に関する報道発表について（全国消防職員協議会）救急車出払い、80％が経験 消防職員の全国組織調査（東京新聞）救急搬送困難ケース「あった」8割 コロナ禍の22年 全消協調査（毎日新聞）2.サイバーセキュリティ対策で医療情報安全管理ガイドライン第6.0版へ／厚労省厚生労働省は、5月24日に「健康・医療・介護情報利活用検討会医療等情報利活用ワーキンググループ」を開催、医療情報システムの安全管理に関するガイドライン第6.0版について提案し、おおむね了承され、5月31日に公表される見通しとなった。ガイドラインは概説編、経営管理編、企画管理編、システム運用編の4項目から構成され、公表に先立ちパブリックコメントを募集し、この意見を反映させた内容となっている。特に経営管理編においては、セキュリティ投資予算やリソースの確保についての記載が不足していたため、重要性が追記された。また、医療機関へのサイバー攻撃に対応するため、日本医師会と警察庁サイバー警察局が相互連携する覚書を締結した。覚書では、攻撃発生時と平時の対応を想定し、報告や協力、捜査などの内容が規定されている。この連携は、医療機関へのサイバー攻撃被害が増加する中で重要視されており、厚労省もサイバー攻撃への対応を医療分野のDX（デジタルトランスフォーメーション）推進の一環と位置付けている。（参考）医療情報ガイドライン第6.0版、31日に公表へ ワーキンググループが案を概ね了承（CB news）サイバー攻撃防止・早期復旧へ連携、日医と警察庁 覚書締結、業務に配慮して捜査（同）第17回健康・医療・介護情報利活用検討会医療等情報利活用ワーキンググループ資料について（厚労省）3.出生数は今年1～3月5.1％減、人口減さらに加速か／厚労省厚生労働省は、5月26日に最新の人口動態統計を発表した。これによると2023年1～3月の出生数は前年同期比5.1％減の18万2,477人となり、少子化の加速が再び明らかになった。同じく婚姻数も14.2％減の13万4,852組となり、出生数との差にあたる自然減は25万6,506人となった。2022年の出生数は初めて80万人を下回り、22年には統計開始以来初めて80万人を割ったことが明らかとなっている。外国人を除いた「概数」は今後公表される予定で、女性1人が生涯に産む人数を示す「合計特殊出生率」も算出される。政府は少子化対策を重要課題とし、児童手当の拡充や育児休業給付の引き上げなどを柱とする対策をまとめ、具体化を急いでいる。一方で、専門家からはわが国の出生数が70万人台前半まで落ち込むとの予想も出ている。原因として若者の経済的な理由による結婚や出産への意欲の低下が続いていることが指摘されている。生産年齢人口の減少や社会保障の持続性にも懸念が広がっており、政府は異次元の少子化対策を訴え、児童手当の拡充などを盛り込んだ強化策を打ち出しているが、若者の結婚や出産を後押しする経済環境作りも重要とされている。（参考）人口動態統計速報［令和5年3月分］（厚労省）出生数、1～3月は前年比5.1％減 婚姻は14.2％減（毎日新聞）出生数、年70万人前半も 1～3月は5％減の18万2000人（日経新聞）4.社会保障費の歳出改革で1.1兆円の財源確保、少子化対策へ／経済財政諮問会議政府は、経済財政諮問会議を5月26日に開き、経済財政運営と改革の基本方針（骨太の方針）の骨子を提示した。骨子案では、社会保障費の歳出改革で1.1兆円の財源を捻出し、少子化対策に充てる方針。会議では、民間議員が介護保険の利用者負担の引き上げを早期に結論付けるよう促し、歳出改革と応能負担の強化の必要性を指摘した。また、加藤厚生労働省大臣も診療報酬や介護報酬の大幅な増額が必要であると述べ、物価上昇や報酬の不足が医療・介護機関の経営に悪影響を及ぼしていることを指摘した。政府は近く大枠の方針を固め、介護保険の利用者負担の引き上げや報酬の増額を反映させる予定。政府の動きに対して、日本医師会や薬剤師会、看護協会は5月25日に合同声明を発表し、新たな「骨太の方針」の策定に対して、物価高騰対策や賃上げを行うためには財源が必要であると、来年度の診療報酬改定や介護報酬改定への対応を求めている。（参考）令和5年第7回経済財政諮問会議（内閣府）医療・介護関係12団体で「医療・介護における物価高騰・賃金上昇への対応を求める合同声明」をまとめる （日本医師会）加藤厚労相「診療報酬・介護報酬の大幅な増額が必要」 諮問会議で言明（JOINT）日医らが共同声明　物価高対策で必要財源確保「骨太明記を」 少子化対策で財源の「切り崩し」を牽制（ミクスオンライン）5.肺がんの読影レポート見落とし、患者は1年4ヵ月後に死亡／兵庫県兵庫県は、県立丹波医療センター（丹波市）で、70代女性患者が肺がんの疑いを示すCT検査結果を見落とされ、1年4ヵ月後に死亡したことを明らかにした。2021年8月、70代女性患者がめまいを訴えて同院の救急外来を受診し、CT検査が行われた。放射線科医は肺の下部に異常陰影を指摘し、精密検査を必要とするリポートを作成した。しかし、当直医と日勤医のいずれもがこのリポートを確認せず、精密検査は実施されなかった。1年後、女性が体調不良を訴えて別の病院で検査を受けた結果、末期の肺がんと診断された。さかのぼって調査した結果、丹波医療センターの担当医がリポートを見落としていたことが判明した。兵庫県は過失を認め、女性の遺族に1,125万円の損害賠償を支払い、和解することを明らかにしている。この医療機関では4年前にも同様にがんの見落としがあり、患者が死亡するという事故が起きており、再発防止策が進められていた。県は今回の事故を受けて、オンラインリポートの未読を知らせるシステムを導入するなど、再発防止に努めることを明かにしている。（参考）県立丹波医療センターで検査結果見落とし女性が死亡 賠償へ（NHK）女性患者の肺がん疑い、当直医が検査報告確認せず1年4カ月後死亡　4年前にもがん見落とす医療ミス 兵庫・丹波医療センター（神戸新聞）6.介護保険制度の見直し、結論は年末まで延期／厚労省厚生労働省は、5月24日に社会保障審議会介護給付費分科会を開催した。2024年度の介護報酬改定に向けて、報酬と基準に関する考え方を12月までにまとめる方針を示した。具体的な議論の方向性は今年の夏頃まで行い、その後、事業者団体などからのヒアリングを経て、10月～12月にかけて議論を進め、12月にまとめる予定であり、来年1月には介護報酬改定案の諮問・答申が行われる見通し。今回の改定に際しては、地域包括ケアシステムの深化・推進、自立支援・重度化防止、介護人材の確保と介護現場の生産性向上、制度の安定性・持続可能性の確保という4つのテーマを重視することが提案され、了承された。また、高所得者の保険料引き上げや自己負担の増加、施設入所者の部屋代の在り方など、利用者の保険料やサービス利用の負担について検討していたが、これらについても年末まで結論を先送りする。（参考）介護分野の最近の動向について（厚労省）24年度介護報酬改定の考え方、年内に取りまとめ 厚労省 介護給付費分科会にスケジュールを示す（CB news）介護保険負担増、年末に結論延期 政府、少子化対策の財源検討（東京新聞）介護保険制度の見直し 結論を年末まで再延期の方針 厚労省（NHK）

※本症例は、実臨床のエピソードに基づく架空のモデル症例です。あくまで臨床医学教育の普及を目的とした情報提供であり、すべての症例が類似の症状経過を示すわけではありません。《今回の症例》年齢・性別30代・男性主訴右下腿の腫脹・疼痛現病歴とくに既往症はなく、生来健康であった。陰嚢腫大を契機に右精巣腫瘍を指摘された。高位精巣摘除術で非セミノーマの診断となり、術後の血液検査で腫瘍マーカーの上昇（LDH、hCG-β、AFP）と、造影CT検査で領域リンパ節と傍大動脈リンパ節の多発転移（最大径4cm）、多発肺転移（最大径3cm）を指摘された。右精巣腫瘍（胚細胞腫瘍・非セミノーマ）、TNM分類はT2N2M1aS1、ステージIIIA、IGCCC分類の予後良好群と診断された。化学療法は腫瘍内科医が担当することとなった。腫瘍内科医は症例患者のステージ、リスク分類から、標準治療であるBEP療法 （ブレオマイシン、エトポシド、シスプラチン） 3コースを行う方針とした。BEP療法2コース後、腫瘍マーカーは正常範囲内まで改善したが、発熱性好中球減少症（FN：febrile neutropenia）や消化器毒性、倦怠感など化学療法に伴う有害事象があり、入院中も臥床時間が長い傾向にあった。1コース目でFNを発症したため、2コース目は二次予防的にG-CSF製剤を使用した。3コース目開始前日に右下腿の腫脹・疼痛の訴えがあり、血液検査を実施したところD-dimerが9.5μg/mLと高値であった。右下腿の腓腹筋の把握痛を認めたため、腫瘍内科医は深部静脈血栓症（DVT：deep vein thrombosis）を疑い下肢静脈超音波検査を行ったところ、右大腿〜膝窩静脈に比較的新鮮と思われる血栓（中枢型DVT）を認めた。バイタルサインに問題はなく、呼吸困難や胸痛の訴えはなかったが、造影CT画像検査で左右の肺動脈に塞栓がみられ、肺塞栓症（PE：pulmonary embolism）も合併していることがわかった。多発リンパ節転移、多発肺転移は化学療法導入前より縮小傾向にあり、リンパ節転移はいずれも短径1cm未満、肺転移も長径2cm未満となっており、化学療法は奏効していると思われた。【問題1】本症例の患者がDVT/PEを発症した原因や誘因について、正しいと思われる選択肢を3つ選んでください。a.長期臥床や骨盤リンパ節転移による下肢静脈の圧排による血流停滞が血栓形成の誘因となった。b.シスプラチンは一般的に血栓塞栓症のリスクが高い抗がん剤とされている。c.ブレオマイシンは一般的に血栓塞栓症のリスクが高い抗がん剤とされている。d.固形がんにおける化学療法中のDVTの発症頻度はがん種によって差があり、胚細胞腫瘍は比較的リスクが高いがん種である。e.化学療法による有害事象対策のための支持療法に使用する薬剤は血栓塞栓症のリスクにはならない。腫瘍内科医は本症例の患者におけるDVT/PEの治療について、循環器内科医にコンサルトした。心電図検査、心臓超音波検査で右室負荷所見は認めず、循環動態は保たれていると判断した。腫瘍内科医と循環器医で協議し、治療方針について検討を行った。【問題2】本症例の治療方針について、不適切な選択肢を1つ選んでください。a.腎機能や体重を確認し、経口薬であるDOACs（direct oral anticoagulants）でDVT/PEの治療を開始した。b.抗凝固薬を開始してもDVTが軽快せず、PEが悪化した場合に致死的になるリスクが高いと思われる場合はIVCフィルターを検討する方針とした。c.腫瘍マーカーの値やCTの結果から、胚細胞腫瘍の病勢はコントロールできているため、DVT/PEの治療を優先し、血栓・塞栓が画像上完全に消失したことを確認してから化学療法を再開する方針とした。d.化学療法がDVT/PEの誘因になった可能性は否定できないが、抗凝固薬を開始してDVT/PEの明らかな増悪がなければBEP療法の3コース目は減量せずに実施する方針とした。e.化学療法後に残存腫瘍に対する外科的切除術を行う可能性があるため、DVT/PEの治療状況や心機能の評価は循環器内科医が併診しながら慎重に経過を観察した。＜Take home message＞血管新生阻害薬やHER2阻害薬などの分子標的薬、または免疫チェックポイント阻害薬における循環器領域の有害事象が腫瘍循環器領域でのトピックになっているが、いわゆる抗がん剤（殺細胞性抗がん剤）でも腫瘍循環器的プロブレムがみられることがある。それぞれの薬剤における頻度・致死性の高い有害事象を理解することは、腫瘍内科医、循環器内科医の双方にとって重要である。腫瘍内科医は「がんの治療は詳しいが、循環器の治療はよくわからない」。一方で、循環器内科医は「循環器の治療は詳しいが、がんの治療はよくわからない」。腫瘍内科医と循環器内科医が密に連携し、それぞれの専門領域の観点からベストと思われる対応を目指すことが、腫瘍循環器的プロブレムのより良い管理にとって必要である。1）Seng S, et al. J Clin Oncol. 2012;30:4416-4426.2）Oppelt P, et al. Vasc Med. 2015;20:153-161.3）Piketty AC, et al. Br J Cancer. 2005;93:909-914.4）Lauritsen J, et al. J Clin Oncol. 2020;38:584-592.5）Haddad TC, et al. Thromb Res. 2006;118:555-568.6）Khorana AA, et al. Cancer. 2005;104:2822-2829.7）Raskob GE, et al. N Engl J Med. 2018;378:615-624.8）Agnelli G, et al. N Engl J Med. 2020;382:1599-1607.9）Young AM, et al. J Clin Oncol. 2018;36:2017-2023.10）Empowering urologists to provide the best possible care：Testicular Cancer11）Motzer RJ, et al. Cancer. 1990;66:857-861. 12）Mulder FI, et al. Blood. 2021;137:1959-1969.講師紹介

脂質異常症の薬物療法（5）Q68LDLコレステロール管理において、スタチン単剤でコントロール不良な患者に対し、併用が推奨される薬剤は？

ガイドラインに進化した顔面神経麻痺診療のバイブル誕生！『顔面神経麻痺診療の手引2011年版』を、Bell麻痺・Hunt症候群・外傷性顔面神経麻痺を対象に、『ガイドライン』として大改訂。日本顔面神経学会認定の「顔面神経麻痺治療医」、「顔面神経麻痺リハビリテーション指導士」のテキストで、リハビリテーション治療・形成外科的治療・鍼灸治療・その他の治療内容を詳しく解説します。システマティックレビューに基づいたCQも充実。顔面神経麻痺の治療がどこまで確立しているか、どのような点が不足しているのかも明確化される教科書になっています。顔面神経診療に携わるすべての方々に必読の1冊です。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。※ご使用のブラウザによりPDFが読み込めない場合がございます。PDFはAdobe Readerでの閲覧をお願いいたします。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。※ご使用のブラウザによりPDFが読み込めない場合がございます。PDFはAdobe Readerでの閲覧をお願いいたします。    顔面神経麻痺診療ガイドライン 2023年版定価3,300円（税込）判型B5判頁数176頁（図数：37枚）発行2023年5月編集日本顔面神経学会

　肺腺がんに対する免疫チェックポイント阻害薬（ICI）＋化学療法の効果予測因子として、TTF‐1（Thyroid transcription factor-1）の可能性が研究されている。　TTF-1は甲状腺・肺・脳で認められる遺伝子調節タンパクである。肺腺がんにおいても、TTF−1との研究が報告されている。　肺腺がんではTTF-1陽性が多く60〜80％を占め、陰性は20〜40％である。TTF-1陽性例に比べ、陰性例は予後不良であるとされる。また、TTF-1の発現の有無は、化学療法薬ペメトレキセドの効果に影響を及ぼすとの報告がある。しかし、肺腺がんにおける、ICIとペメトレキセドを含む化学療法との併用療法とTTF-1発現の関係については十分に研究されていない。第63回日本呼吸器学会学術講演会でも、肺腺がんとTTF-1の関係を検討した研究がいくつか報告された。TTF-1は肺腺がんに対するICI＋化学療法の効果予測因子　肺腺がんにおける、TTF-1のICI＋化学療法の効果予測因子として可能性を検討した多施設後方視的研究が行われた。その結果を、兵庫県立淡路医療センターの桐生 辰徳氏が発表した。対象はICI＋化学療法を施行した再発進行肺腺がん患者101例で、免疫染色強度と腫瘍細胞割合で陽性と陰性に分けて検討した。　研究の結果、奏効率（ORR）はTTF-1陽性では51.7％、陰性では35.7％であった（p＝0.141）。無増悪生存期間（PFS）中央値は陽性では7.6ヵ月、陰性では6.4ヵ月であった（p＝0.056）。さらにICI＋化学療法を、ペメトレキセド使用レジメンとタキサン使用レジメンに分けて検討した。ペメトレキセド使用群のPFS中央値は、TTF-1陽性例で8.5ヵ月、陰性例では5.3ヵ月であった（p＝0.005）。一方、タキサン使用群のPFS中央値は、陽性例で7.3ヵ月、陰性例では6.4ヵ月であった（p＝0.587）。　陽性と陰性のORRおよびPFSの結果から、TTF-1は肺腺がんにおけるICI＋化学療法の効果予測因子である可能性が示された。また、ペメトレキセドを使用したICI＋化学療法レジメンではTTF-1陰性例で抗腫瘍活性が低い可能性が示唆され、タキサンを使用したICI＋化学療法レジメンでは陽性と陰性での差が少なかった。肺腺がんに対するペメトレキセド・ICI併用レジメンの抗腫瘍効果とTTF-1発現　ペメトレキセドは肺腺がんの治療において欠かせない化学療法薬だが、上記研究で傾向がみられるように、TTF-1陽性例に比べ、陰性例で効果が劣る可能性が示唆されている。　日本医科大学の高嶋 紗衣氏は、自施設の肺腺がん症例において、ペメトレキセドを使用したICI＋化学療法レジメンとTTF-1発現の関係を後方視的に研究した。2016〜22年に日本医科大学において、肺腺がんと診断されTTF-1染色を行った後、化学療法を行った333例のうち、ペメトレキセド＋プラチナ化学療法＋ICIレジメンを施行した患者46例で、TTF-1発現別に予後と治療効果を検討している。　研究の結果、ORRはTTF-1陽性で51.4％、陰性では22.2％、全生存期間中央値は陽性で30.1ヵ月、陰性では6.53ヵ月であった（p＝0.08）。　上記の桐生氏の発表および従来の報告同様、ペメトレキセド＋プラチナ化学療法は、ICI併用においてもTTF-1陰性肺腺がんでは抗腫瘍効果が低い傾向が示された。ただし、「今回の試験では、TTF-1陰性の症例が少ないことは大きなlimitationであり、今後の追加研究が必要だ」と高嶋氏は述べた。

　北里大学が主導して実施した、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）患者を対象としたイベルメクチンの第III相臨床試験「CORVETTE-01」の結果については、2022年9月に同大学によって、主要評価項目においてプラセボとの統計学的有意差がなく、有効性が認められなかったことが発表されていた1）。本試験の結果が、Frontiers in Medicine誌2023年5月22日号に掲載された。イベルメクチン群とプラセボ群でコロナ陰性化に有意差は認められなかった　軽症～中等症COVID-19患者に対するイベルメクチンの有効性と安全性を検証するための多施設共同二重盲検プラセボ対照ランダム化比較試験「CORVETTE-01」は、2020年8月～2021年10月の期間に、RT-PCR検査でCOVID-19と診断された国内の221例を対象に実施された。試験期間中は、アルファ株とデルタ株が優勢であった。被験者は20歳以上で、SpO2が95％以上、体重40kg以上とした。対象者をイベルメクチン群とプラセボ群に1対1で割り付け、イベルメクチン（200μg/kg）またはプラセボを絶食下で単回経口投与した。主要評価項目は、SARS-CoV-2に対するRT-PCR検査結果が陰性になるまでの期間とし、層別log-rank検定およびCox回帰モデルを用いて検証した。　新型コロナウイルス感染症患者に対するイベルメクチンの有効性と安全性を検証した主な結果は以下のとおり。・被験者のベースラインは、イベルメクチン群（106例）では、平均年齢47.9歳（SD 15.1）、男性68.9％、73.6％が肺炎を発症し、9例（8.5％）がワクチンを接種していた。プラセボ群（106例）では、平均年齢47.5歳（SD 15）、男性62.3％、肺炎発症が72.6％、ワクチン接種済7例（6.6％）であった。・RT-PCR検査陽性から治験薬の投与までの期間は、イベルメクチン群とプラセボ群ともに2.7日（SD 1.1）であった。・RT-PCR検査の陰性化について、イベルメクチン群とプラセボ群の間に有意差は認められなかった（ハザード比[HR]：0.96※、95％信頼区間[CI]：0.70～1.32、p＝0.785）。※HR＜1ではプラセボが有利、HR＞1ではイベルメクチンが有利。・RT-PCR検査が陰性化するまでの期間の中央値は、イベルメクチン群では14.0日（95％CI：13.0～16.0）、プラセボ群では14.0日（12.0～16.0）だった。・最長45日間の追跡調査期間において、イベルメクチン群で82.1％（87例）、プラセボ群で84％（89例）がRT-PCR検査陰性を達成した。・患者登録日から15日目までで、イベルメクチン群（17.9％）とプラセボ群（21.7％）では、同程度の割合で症状の悪化がみられた（オッズ比：0.77、95％CI：0.38～1.54、p＝0.462）。・有害事象について、イベルメクチン群では29例（27.1％）、プラセボ群では28例（26.2％）で報告された。Grade3以上の有害事象は、イベルメクチン群1例（CPK上昇）、プラセボ群2例（肝機能障害）で発現した。試験中止に至る治療起因性有害事象はなかった。本試験追跡期間中における患者の死亡も報告されなかった。　本結果により、軽症～中等症COVID-19患者に対するイベルメクチンは、RT-PCR検査陰性化までの期間の短縮にはつながらないことが示された。

　うつ病患者から報告されたアウトカムは、患者の人生の充足、ウェルビーイング、価値ある活動などを反映している。カナダ・トロント大学のRoger S. McIntyre氏らは、うつ病患者に対するブレクスピプラゾール補助療法による治療がライフ・エンゲージメントに及ぼす短期的および長期的な影響を検討するため、10項目の自己記入式うつ症状尺度（IDS-SR10）を用いて本研究を実施した。その結果、ブレクスピプラゾール補助療法は、抑うつ症状に対する効果だけでなく、患者のライフ・エンゲージメントの改善が期待でき、うつ病患者自身にとって意味のある機能的アウトカムを改善する可能性が示唆された。Journal of Psychiatric Research誌2023年6月号の報告。　抗うつ薬治療で効果不十分な成人うつ病外来患者（DSM-IV-TR 基準）を対象に、抗うつ薬＋ブレクスピプラゾール（2～3mg/日）補助療法（579例）と抗うつ薬＋プラセボ（583例）を比較した3つの6週間ランダム化二重盲検試験より短期データをプールした。長期データは、抗うつ薬＋ブレクスピプラゾール（0.5～3mg/日）補助療法の26（2,047例）～52（768例）週間非盲検延長試験よりプールした。　主な結果は以下のとおり。・短期治療では、ブレクスピプラゾール補助療法群は、プラセボ群と比較し、IDS-SR10ライフ・エンゲージメントサブスケールスコアの大幅な改善を示した（最小二乗平均差：－1.19、95％信頼区間：－1.78～－0.59、p＝0.0001、エフェクトサイズCohen's d：0.23）。・8つのライフ・エンゲージメント項目においても、プラセボ群と比較し、ブレクスピプラゾール補助療法群で大幅な改善が認められた（p＜0.05、エフェクトサイズの範囲：0.12～0.24）。・長期治療では、IDS-SR10ライフ・エンゲージメントサブスケールスコアの変化の平均（標準偏差）は、26週目（2,047例）で－2.4（4.9）、52週目（768例）で－3.7（5.3）であり、10項目すべてにおいて平均スコアの改善が認められた。

　成人の再発性急性扁桃炎に対する扁桃腺摘出術は、保存的治療と比較して臨床的に有効であり、費用対効果も優れることが、英国・ニューカッスル大学のJanet A. Wilson氏らが同国の国民保健サービス（NHS）国立健康研究所（NIHR）からの委託を受け、英国内27施設で実施した実用的多施設共同無作為化非盲検比較試験「NATTINA試験」の結果で示された。扁桃腺摘出術は、成人の急性扁桃炎患者に一般的に行われているが（英国では年間約1万6,000件）、エビデンスは十分でない。また、扁桃腺摘出術は減少しているが、半面で急性扁桃腺炎の合併症による成人の入院が増加している現状があった。Lancet誌オンライン版2023年5月17日号掲載の報告。扁桃腺摘出術群vs.保存的治療群に無作為化、2年間の咽頭痛日数を比較　研究グループは、2次医療機関の耳鼻咽喉科に新規紹介された16歳以上の再発性急性扁桃炎患者を、扁桃腺摘出術群と保存的治療群に、可変長のランダム置換ブロック法を用いて1対1の割合で無作為に割り付けた。　層別化因子は、募集施設、およびTonsil Outcome Inventory-14スコア（軽症0～35、中等症36～48、重症49～70と定義）を用いて評価した症状重症度であった。扁桃腺摘出群では、無作為化後8週間以内に口蓋扁桃を切除する予定手術を行い、保存的治療群では24ヵ月間標準的な非外科的治療を行った。　主要アウトカムは、無作為化後24ヵ月間の咽頭痛の日数（週に1回、主にテキストメッセージ［電子メール、電話も可］で報告してもらいデータを収集）とした。主要解析はintention-to-treat（ITT）解析で行われた。2年間の咽頭痛日数中央、扁桃摘出群23日、保存的治療群30日　2015年5月11日～2018年4月30日の間に、4,165例が適格性を評価され、適格基準を満たした453例が無作為に割り付けられた（扁桃腺摘出術群233例vs.保存的治療群220例）。そのうち主要アウトカムのデータが得られなかった24例が解析から除外され、429例（95％）が主要ITT解析に組み入れられた（224例vs.205例）。　患者背景は、年齢中央値23歳（四分位範囲[IQR]：19～30）、女性355例（78％）、男性97例（21％）で、407例（90％）が白人であった。　24ヵ月間の咽頭痛の日数中央値は、扁桃摘出群23日（IQR：11～46）、保存的治療群30日（14～65）であり、扁桃摘出群が少なかった。部位とベースラインの重症度で調整後の保存的治療群に対する扁桃摘出群の総咽頭痛日数発生率比は0.53（95％信頼区間[CI]：0.43～0.65、p＜0.0001）であった。　扁桃摘出術を受けた231例中90例（39％）に、扁桃摘出術に関連する有害事象が191件発生した。主な有害事象は出血（44例、19％）、主な重篤な有害事象は出血（34例、15％）、感染症（6例、3％）であった。試験期間中に死亡は報告されなかった。

　世界40ヵ国の心不全（HF）患者2万3,341例を登録したG-CHFレジストリ研究の結果、HFの病因、治療、転帰には国の経済レベルによって差があることを、カナダ・マックマスター大学のPhilip Joseph氏らG-CHF Investigatorsが報告した。HFに関する疫学研究の多くは高所得国で実施されており、中・低所得国での比較可能なデータは限られていた。著者は、「今回のデータは、世界的にHFの予防と治療の改善に取り組むうえで有用と考えられる」とまとめている。JAMA誌2023年5月16日号掲載の報告。高・高中・低中・低所得国の、HFの原因、治療、入院、死亡を比較　研究グループは、経済発展のレベルが異なる国々の間で、HFの病因、治療、転帰にどのような違いがあるかを検討する目的で、2016～20年に5大陸40ヵ国の257施設からHF患者2万3,341例を登録し、前向きに追跡調査を行った。今回の解析では、2022年8月10日以前に記録された追跡調査期間中央値2.0年間のイベントに関する評価を行った。　40ヵ国の内訳は、研究開始時の世界銀行分類に基づき、高所得国17ヵ国8,691例（カナダ、米国、チリ、アイスランド、スウェーデン、アイルランド、英国、デンマーク、ドイツ、ポーランド、フランス、スイス、イタリア、ポルトガル、スペイン、サウジアラビア、アラブ首長国連邦）、高中所得国10ヵ国5,793例（メキシコ、コロンビア、エクアドル、ブラジル、アルゼンチン、ロシア、トルコ、中国、ボツワナ、南アフリカ共和国）、低中所得国9ヵ国6,947例（ウクライナ、エジプト、スーダン、ナイジェリア、カメルーン、ケニア、パキスタン、インド、フィリピン）、低所得国4ヵ国1,910例（ウガンダ、タンザニア、モザンビーク、ネパール）である。　主要評価項目は、HFの原因、HF治療薬の使用、入院、死亡とした。低所得国で、標準的HF治療の割合が低く、死亡率が高い　登録患者の平均（±SD）年齢は63.1±14.9歳、9,119例（39.1％）は女性であった。　HFの原因として最も多かったのは虚血性心疾患（38.1％）、次いで高血圧（20.2％）、特発性拡張型心筋症（15.4％）であった。高所得国、高中所得国、低中所得国では虚血性心疾患が最も多い原因であり、低所得国では高血圧が最も多い原因であった。　駆出率が低下したHF患者（左室駆出率が40％以下）の治療では、β遮断薬、レニン・アンジオテンシン系阻害薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬を併用している患者の割合は、高所得国（51.1％）と高中所得国（61.9％）で高く、低中所得国（39.5％）と低所得国（45.7％）で低かった（p＜0.001）。　100人年当たりの年齢・性別標準化死亡率は、高所得国が7.8（95％信頼区間[CI]：7.5～8.2）で最も低く、高中所得国9.3（8.8～9.9）、低中所得国15.7（15.0～16.4）、低所得国が19.1（17.6～20.7）で最も高かった。ベースラインの患者特性および慢性HF治療薬の使用に関して補正後も、死亡リスクは高所得国と比較し、低中所得国（ハザード比[HR]：1.48、95％CI：1.37～1.60）および低所得国（2.10、1.90～2.33）で有意に高いままであった。　高所得国および高中所得国では初回入院率が死亡率より高く（死亡に対する入院の比率：それぞれ3.8、2.4）、低中所得国では同程度（同1.1）、低所得国では初回入院率より死亡率が高かった（同0.6）。　初回入院後30日死亡率は、高所得国が6.7％と最も低く、次いで高中所得国9.7％、低中所得国21.1％で、低所得国が31.6％と最も高かった。ベースラインの患者特性および慢性HF治療薬の使用に関して補正後も、初回入院後30日死亡のリスクは高所得国に比べて低中所得国および低所得国で3～5倍高かった。

　降圧薬の投与によって速やかに降圧目標に達することで、投与開始後早期の患者の心血管イベント抑制につながると考えられている。そのため、それぞれの患者に最も有効な降圧薬を選択していくことが重要である。　本研究は、アンジオテンシン変換酵素阻害薬（リシノプリル20mg）、アンジオテンシンII受容体阻害薬（カンデサルタン16mg）、サイアザイド利尿薬（ハイドロクロロサイアザイド25mg）、カルシウムチャンネル阻害薬（アムロジピン10mg）の4種類の降圧薬をクロスオーバーデザインで繰り返し投与し、降圧度の薬剤差、個人差を検討している。ダブルブラインドではあるが、1例の患者が繰り返しこれらの薬剤を内服したり中止したりするプロトコールであり、参加に同意した患者および医師の大変さが想像された。結果として薬剤間で最大4.4mmHgの収縮期血圧の低下度に差が認められたことが報告された。　降圧の効果に患者間で差があることは重要であるが、本研究の降圧投与量は我が国の最大投与量に近い。血圧低下度の差は設定投与量の差でもあり、日常臨床では4.4mｍHg程度の差は投与量の増減で調整すればいいのではないかと感じる。本研究においては、どういった特徴の患者において各降圧薬の降圧度がより大きかったのかといったことは示されていないが、日常臨床においてはそういった情報のほうがより重要に思われた。　英国のNICEガイドランにおいては、年齢によって、カルシウムチャンネル阻害薬と、アンジオテンシン変換酵素阻害薬やアンジオテンシンII受容体阻害薬のどちらを第一選択にするのかを規定している。プライマリケア医においては、このような明確な指標のほうが有用に思われる。日本高血圧学会の高血圧治療ガイドラインにおいては、4つの種類の降圧薬を医師の判断で第一選択薬として選択可能になっているが、英国同様にプライマリケア医に対するより簡便な指針も検討する時期が来たのかもしれない。また、欧米のガイドラインにおいては、降圧薬間の降圧度の差を考慮し、速やかに降圧目標に到達する目的で、第一選択薬として合剤を使用する基準が記載されている。わが国においては、そういったガイドラインの記載はなく、今後の検討が必要である。

ウクライナ危機に端を発した燃料費の高騰により、大手電力7社が申請していた6月からの電気料金の値上げが決定した。値上げ率は各社で異なるが、15.3～39.7％と大幅な値上げだ。これだけの値上げとなると、暑くなる時期にエアコンの使用を控える人も出てくるだろう。しかも、よりによってこの時期に記録的な暑さとなっている。5月17日には全国250地点以上で30℃超の真夏日となり、岐阜県揖斐川町では5月として観測史上最高の35.1℃の猛暑日を記録した。翌18日も各地で真夏日となり、東京都では5月中旬としては観測史上初の2日連続の真夏日。しかも、今年の6～8月は平年と比べ、かなり酷暑になると予想されている。2022年6～8月は国内で平均気温統計を開始した1898年以降、2番目の暑さだったと言われているが、もしかしたらそれを超えるかもしれない状況だ。こうなると危惧されるのが熱中症患者の増加だ。消防庁によると、2022年5～9月の全国の熱中症による救急搬送者の累計は7万1,029人。前年の2021年同時期の4万7,877人より大幅に増加し、搬送者数の調査が開始された2008年以降では3番目に多い数となった。この増加は前述した昨年の暑さのレベルで説明がつく。ちなみに2020年のコロナ禍以降、ユニバーサルマスク推奨で熱中症が増えたのではないかと、一部の人が指摘することがある。しかし、2019～21年までの夏の熱中症搬送者の累計は右肩下がり。2020年は東日本を中心に2019年よりも年平均気温が高かったにもかかわらずだ。この点は日本救急医学会・日本臨床救急医学会・日本感染症学会・日本呼吸器学会による「新型コロナウイルス感染症の流行を踏まえた熱中症診療に関するワーキンググループ」が公表した「新型コロナウイルス感染症流行下における熱中症対応の手引き（第2版）」でも、論文調査結果からマスク着用が熱中症の危険因子となるエビデンスはないと明記されている。熱中症に弱いのは高齢者であることはよく知られている。高齢者では体液貯留機能も有する筋肉量も若年者より減少していることが多く、さらに腎機能低下により老廃物排出時にはより多くの水分が必要となる傾向にあり、そもそも脱水気味であることが一因だ。さらに加齢による感覚機能の低下で暑さに対する感度も低下している。過去のデータを見ると、熱中症で死亡した高齢者では約9割がエアコンを使用していなかったというデータもあるが、これはたぶん節約というよりは暑さに対する感度の低下が要因ではないかと個人的には考えている。しかし、ここに今回のような電気料金の大幅な値上げがあると、独居老人を中心に「電気料金を節約する」という行動が強まり、今夏は高齢者の熱中症増加が深刻化する可能性は十分にある。その意味で熱中症対策として頻繁に耳にする「暑い時には適切にエアコンを使う」という呼びかけの強化は必須だろう。もっとも電気料金の問題を脇に置けば、実は高齢者へのエアコンの使用推奨は、まだハードルが低いかもしれない。というのも、たとえば「真夏日、猛暑日予報の日は午前10時～午後3時過ぎぐらいまでの間は、緩やかにでもエアコンを使い続けてください」などの呼びかけも可能だからだ。こうした注意喚起は“実行しやすさ”がカギとなるため、極論を言えば、高齢者にありがちな、なんとなくテレビをつけているのと同じ感覚で使うことを推奨することはできなくもない。しかし、この熱中症対策についての記事を書く、あるいは自分の周囲に呼びかける際に私がいつも頭を悩ませてしまうのは、「喉の渇きがなくとも水分補給を」というフレーズである。前述の感覚機能の低下により、高齢者では喉の渇きを感じるのがやや周回遅れになりがちという点を踏まえてのことだが、言うほど簡単ではない。テレビやエアコンのつけっぱなしとは違い、なんとなくはできない行為だ。介護施設や同居人がいる高齢者宅ならば、周囲が気を配り定期的にお茶の時間を設けるなど自然な形で水分摂取の習慣を作ることも可能だろう。だが、独居高齢者ではよほど本人が自覚的に時間を決めて水分を取るなどの几帳面さがない限り、結構、難易度が高いのではないかと思う。多くの高齢者個人が熱中症対策で日内の定期的な水分摂取を習慣化することが容易ならば、よくある高齢者の服薬アドヒアランスの低下は問題にならないだろう。私自身はまだ高齢者ではないものの、尿酸値が高めのため、高尿酸血症の患者向けパンフレットにある「1日2L以上の水分摂取を」という推奨を意識して実行している。しかし、高齢者よりは喉の渇きに鋭敏であるはずなのに、真夏でもこの2Lのクリアはなかなか大変である。ちなみに自分の場合、どのように習慣付けているかというと、まず起床直後すぐに500mLペットボトルの半分近くの水分を摂取し、それから排尿を済ませてペットボトルの残りを飲み切る。その後は仕事場のPC脇に満タンにした2Lのペットボトルを置き、仕事の合間にちびちびこれを飲む。視覚的に残りが確認できるので夜7時くらいまでにこれを飲み切る。水分摂取の励行だけでも高齢者にとってはそれなりにハードルが高いと思われるのだが、最近では「熱中症予防のためには水分だけではなく塩分も」とメディアで呼びかけている。これは医学的には極めて正しいが、喉の渇きも感じないのに水分も取って、さらに塩分も取れと言われても高齢者では混乱してしまうのではないだろうか？ ドラッグストアで売られている経口補水液を使えば良いとは言っても、こうした非日常的な対応はやはり簡単ではない。そう考えた時に、今でも地方ではありがちな高齢者が三々五々集まって「漬物をつまみながら、お茶を飲む」という習慣は、過度にならないのならば水分と塩分を同時に摂取できる合理的なものだと感じ入ってしまうのだが、コミュニティが希薄化している都市部ではそうはいかないケースも多い。私は地方の実家に高齢の両親がおり、やはり近所の人が時おり集まってお茶を飲むこともあるのを知ってはいる。これに加えて念のため、厚生労働省が行っている「あんぜんプロジェクト」の尿の色で脱水症状をチェックするという試みを伝えて、両親に注意を促しているものの、それでも心もとない。その意味では単に「喉の渇きがなくとも水分摂取を」の言葉だけでなく、実践しやすい事例を探しているのだが、ピンとくるものは少ない。この機会に読者の皆さんから「私はこんなふうに指導してますよ」という事例があれば、ぜひともお知恵を拝借したい。