ダニ関連アレルギー（1）Q90近年、周知されだしているダニ咬傷後に気を付けるべきアレルギーは？

英語論文を効率よく検索しよう1）重要な論文を見落とさないように検索する2）「Connected Papers」で関連論文を視覚化する3）Impact Factorが高い雑誌から引用する国際学会での発表を準備する際、IntroductionやDiscussionの作成では、関連する論文の網羅的な検索が必要になります。PubmedやGoogle Scholarなどで文献を検索する方が多いと思いますが、「Connected Papers」というツールがお勧めです。関連する論文や類似する論文をわかりやすくウェブツールで効率よく調べ、キーとなる論文を見落とさずに済む確率が高まります。学会発表のみならず、論文の抄読会や執筆にも役立ちます。まず、“connected papers”でウェブ検索し、Connected Papersのサイトにアクセスします。関連論文を調べたい論文のタイトルやDOI、PMIDを入力し、「Build a graph」のボタンをクリックします〈図1〉。〈図1〉画像を拡大する該当する論文を選択し、クリックします。すると、図2のように関連する論文が、関連の度合いに応じて円の大きさと距離で視覚化されます。〈図2〉画像を拡大する詳しく読みたい論文が見つかれば、右側のタブでAbstractを読むことができ、Pubmedのページに直接アクセスもできます。無料でアカウント登録をすれば、1ヵ月に5回まで検索可能で、1ヵ月6ドルの有料会員登録を行うと無制限で検索できます（2023年9月時点）。まずは無料版で試してみて、使い勝手を体験してから有料版へのアップグレードを検討するのがよいと思います。また、Google Chromeをウェブブラウザとして利用している方は、「Pubmed Impact Factor」という無料で利用できる拡張機能もお勧めです。Google Chromeに拡張機能として追加しておけば、Pubmedで検索した際に雑誌のImpact Factorを簡単に確認することができます〈図3〉。Impact Factorが高い雑誌の論文から引用したい、というときに役立つツールです。〈図3〉画像を拡大する講師紹介

　日本ベーリンガーインゲルハイムと日本イーライリリーは、各領域の専門医と連携し、健康診断で「要精密検査」や「要治療」といった異常所見があった際の二次検査の受診促進の取り組みとして、2023年10月17日に『ニジケンProject』を発足した。また、本プロジェクトの一環として二次検査に関する調査を実施したところ、3人に1人が健康診断の二次検査を「既読スルー」している現状であることが明らかになった。　本プロジェクトは、近年の心不全、腎臓病、糖尿病の患者の増加とそれに伴う医療費への影響を踏まえ、健康診断後に「要精密検査」や「要治療」といった異常所見がみられた人に対し二次検査（ニジケン）の受診を促進することで、とくに慢性的な疾患の早期発見・早期治療への貢献を目指す。今回、その活動の1つとして、日本ベーリンガーインゲルハイム、日本イーライリリーは調査監修者として寺内 康夫氏（横浜市立大学大学院医学研究科 分子内分泌・糖尿病内科学）らを置き、二次検査実態調査の一次調査（スクリーニング）＊1ならびに二次調査（本調査）＊2を実施した。＊1：全国の40～69歳の男女6万857人が対象。設問は居住都道府県別や職業、検診経験の有無や異常所見の有無など。＊2：一次調査において、「糖代謝検査（血糖値）」「腎尿路系検査（腎機能、尿検査）」「心電図検査」「呼吸器系検査（胸部X線）」で異常所見があった40〜69歳の男女4,700人を対象とした。心電図検査に緊急性/必要性を感じない!?　この二次調査の結果によると、健康診断または人間ドックにおいて、心臓病・腎臓病・糖尿病に関わる検査項目の中で1つでも異常所見＊3が指摘された人のうち、約3人に1人（38.2％）は「二次検査」を受診していない項目あり、その理由には「現時点での緊急性/必要性を感じないから（35.8％）」が最も多く、次いで「自覚症状がないから（24.0％）」が挙がった。とくに心電図検査でこれらの回答がやや多かった。ただし、今回の調査対象者の二次検査非受診者（1,348例）のうち約40％は「心腎代謝関連による合併症リスクを知っていれば二次検査を受診する」と回答し、再検査や精密検査を受けたほうがよいと思う検査項目として、心臓病・腎臓病・糖尿病に関わる検査項目を選んでいた。なお、二次検査非受診者は、再検査や精密検査の案内の際、異常所見から考えられる疾病やリスクに対する説明を希望する声が多かった（43.8％）。＊3：異常所見とは、各項目で正常所見以外のチェックが入っている、または総合評価で「要再検査」「要精密検査」「要治療」「要医療」などが記載されていること。都道府県別の受診率上位と下位は…　都道府県別の傾向として、二次検査の受診率の上位は宮崎県と岡山県で、3つの検査項目（糖代謝検査、腎尿路系検査［腎機能、尿検査］、心電図検査）においてランクイン。一方、受診率下位は徳島県（糖代謝検査、腎尿路系検査、呼吸器系検査［胸部X線］）、福岡県（腎尿路系検査、心電図検査、呼吸器系検査）だった。

　KRAS G12C遺伝子変異を有する進行固形がんに対する、KRAS G12C阻害薬ソトラシブの有用性をみる大規模バスケットCodeBreaK試験。第I相CodeBreaK 101試験ではKRAS G12C変異の転移大腸がん（mCRC）コホートにおいて、ソトラシブ＋抗EGFR抗体パニツムマブ併用療法が30％の奏効率（ORR）を示した。欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2023）のPresidentialセッションで、イタリア・Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei TumoriのFilippo Pietrantonio氏が、第III相CodeBreaK 300試験の初回解析結果を発表した。・対象：化学療法抵抗性KRAS G12C変異を有するmCRC患者、PS0～2・試験群：ソトラシブ960mgを1日1回＋パニツムマブ6mg/kg（ソトラシブ960mg群）、またはソトラシブ240mgを1日1回＋パニツムマブ6mg/kg（ソトラシブ240mg群）・対照群：治験責任医師が選択したTAS-102またはレゴラフェニブ（選択治療群）・評価項目：［主要評価項目］無増悪生存期間（PFS）［副次評価項目］全生存期間（OS）、ORR　主な結果は以下のとおり。・160例が登録され、ソトラシブ960mg群（n＝53）、ソトラシブ240mg群（n＝53）、選択治療群（n＝54）に無作為に1対1対1で割り付けられた。・追跡期間中央値7.8ヵ月におけるPFSは、ソトラシブ960mg群5.6ヵ月、ソトラシブ240mg群3.9ヵ月、選択治療群2.2ヵ月であった。ソトラシブ960mg群の選択治療群に対するハザード比（HR）は0.49（95%信頼区間[CI]：0.30～0.80、p＝0.006）、ソトラシブ240mg群のHRは0.58（95%CI：0.36～0.93、p=0.03）で、主要評価項目を達成した。・OSは未到達、ORRはソトラシブ960mg群26.4％、ソトラシブ240mg群5.7％、選択治療群0％であった。・Grade3以上の治療関連有害事象（TRAE）は、ソトラシブ960mg群36％、ソトラシブ240mg群30％、選択治療群43％で発現した。5％以上に発現したのは、ソトラシブ960mg群はざ瘡様皮膚炎（11.3％）、低マグネシウム血症（5.7％）、発疹（5.7％）、ソトラシブ240mg群は低マグネシウム血症（7.5％）、下痢（5.7％）、選択治療群は好中球減少症（23.5％）、貧血（5.9％）、高血圧（5.9％）であった。致命的なTRAEはなかった。　Pietrantonio氏は「ソトラシブ＋パニツムマブ併用療法は、本試験の主要評価項目を達成し、とくにソトラシブ960mg群は優れた臨床的ベネフィットを示した。Grade3以上のTRAEは両ソト群で選択治療群より少なく、忍容性が認められた。以上から、ソトラシブ＋パニツムマブ併用療法は新たな標準療法となり、非小細胞肺がん同様に、ソトラシブ960mgのレジメンが支持される」と結論付けた。

　15～39歳の思春期・若年成人（adolescent and young adult：AYA）世代のがんは、ほかの世代のがんと比べて予後不良であることが多く、異なる特性を有することが指摘されている。そこで、横浜市立大学附属病院の押 正徳氏は、AYA世代のER陽性HER2陰性乳がん患者の特徴を検討し、その結果を第61回日本癌治療学会学術集会（10月19～21日）で発表した。なお、本演題は同学会の優秀演題に選定されている。AYA世代の乳がん患者はがん特異的生存率だけでなく全生存率も不良　AYA世代の乳がんの特徴として、ホルモン受容体陰性やHER2陽性、トリプルネガティブの割合が高いこと、浸潤やリンパ節転移を伴っている場合が多いことなどが挙げられている。しかし、年齢別の臨床学的・病理学的特徴については依然として不明な点が多い。そこで押氏らは、乳がん患者をAYA世代（40歳未満）、閉経期世代（40～55歳未満）、更年期世代（55～65歳未満）、高齢世代（65歳以上）の4つの年齢群に分類し、その特徴を分析した。　本研究では、独立した3つの大規模コホートを使用した。・YCUコホート：横浜市立大学附属病院の2施設で2014～20年に手術を受けた4,562例（うちAYA世代316例［6.9％］）・METABRICコホート：1,903例（うちAYA世代116例［6.1％］）・GSE96058コホート：3,273例（うちAYA世代123例［4.0％］）　臨床病理学的因子の検討にはYCUコホートとMETABRICコホートを用い、生物学的特徴の解析にはMETABRICコホートとGSE96058コホートを用いた。　乳がん患者をAYA世代など4つの年齢群に分類して特徴を分析した主な結果は以下のとおり。・臨床病理学的因子の検討において、AYA世代の乳がん患者はプロゲステロン受容体（PgR）陽性、pN≧1の割合が高かった。・AYA世代の乳がん患者は、がん特異的生存率だけでなく全生存率も不良であった。YCUコホートにおいては、AYA世代のがん特異的生存率は、閉経期世代や更年期世代だけでなく、高齢世代よりも不良であった（p＝0.012）。・生物学的特徴の解析では、エストロゲンの活性度は高齢になるほど低くなった。・AYA世代の乳がん患者ではほかの世代に比べて有意にG2Mチェックポイント、E2Fターゲット、MYCターゲット、mTORC1、小胞体ストレス応答、PI3K/ACT/MTORシグナルなどの細胞増殖や発がんに関連するシグナル経路の活性度が高かった。そのほかの3群は同程度であった。・AYA世代の乳がん患者はDNA修復シグナルやBRCAnessスコアがほかの世代よりも有意に高かった。・腫瘍微小環境における各免疫細胞の浸潤割合は、各年齢群で異なった。　これらの結果より、押氏は「AYA世代のER陽性HER2陰性乳がんは、ほかの世代の乳がんと比較して生物学的特徴が異なり、それが予後に影響している可能性がある。その特徴を理解し、AYA世代に特化した治療戦略の開発・検討が必要である」とまとめた。

　アステラス製薬は2023年10月23日付のプレスリリースにて、治療歴のない局所進行/転移尿路上皮がん（la/mUC）患者を対象とした第III相EV-302/KEYNOTE-A39試験において、エンホルツマブ ベドチン（商品名：パドセブ）※とペムブロリズマブの併用療法が、化学療法と比較して、死亡リスクを53％減少、全生存期間（OS）の中央値を15ヵ月以上延長したと発表した。本結果は、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2023）で報告された。※アステラス製薬がSeagenと共同で開発を進めている抗体maru-薬物複合体（ADC）EV-302/KEYNOTE-A39試験で主要評価項目を達成した　EV-302/KEYNOTE-A39試験の主な結果は以下のとおり。　EV-302/KEYNOTE-A39試験で、エンホルツマブ ベドチン＋ペムブロリズマブ併用療法群（以下「併用療法群」）は、白金製剤＋ゲムシタビンを用いた化学療法群と比較して、OSおよび無増悪生存期間（PFS）を延長し、主要評価項目を達成した。●OS中央値は、併用療法群で31.5ヵ月（95％信頼区間[CI]：25.4～未到達）、化学療法群で16.1ヵ月（95％CI：13.9～18.3）だった。・併用療法群でOSを有意に延長し、化学療法群と比較して死亡リスクを53％減少させた（ハザード比[HR]：0.47、95％CI：0.38～0.58、p＜0.00001）。・独立データモニタリング委員会は、OSの中間解析において、事前に規定した有効性の基準を満たしたと判断した。●PFS中央値は、併用療法群で12.5ヵ月（95％CI：10.4～16.6）、化学療法群で6.3ヵ月（95％CI：6.2～6.5）だった。・併用療法群は、化学療法群と比較して、がんの進行または死亡のリスクを55％減少させた（HR：0.45、95％CI：0.38～0.54、p＜0.00001）。●シスプラチン適応の可否やPD-L1発現レベルなど、事前に規定したすべてのサブグループにおいて、一貫したOSの結果が得られた。●併用療法群のGrade3以上の治療関連有害事象（3％以上）は、斑状丘疹状皮疹、高血糖、好中球減少症、末梢性感覚ニューロパチー、下痢、貧血であった。EV-302試験における併用療法群の安全性は、シスプラチン不適応のla/mUC患者を対象に実施したEV-103試験と同様の結果で、新たな安全性上の問題は確認されなかった。●EV-302/KEYNOTE-A39試験の副次評価項目のうち、併用療法群における奏効率（ORR）は68％（95％CI：63.1～72.1）であったのに対し、化学療法群のORRは44％（95％CI：39.7～49.2）だった（p＜0.00001）。併用療法群では、完全奏効は29.1％、部分奏効は38.7％の患者で認められた。一方、化学療法群では、それぞれ12.5％および32.0％だった。奏効期間は、併用療法群では中央値に到達せず、化学療法群では7ヵ月（95％CI：6.2～10.2）だった（p＜0.00001）。

　EGFR遺伝子変異は多様であり、多くのuncommon変異やcompound変異（EGFRチロシンキナーゼ部位に複数の変異を有する）が存在する。これらの多様な変異に対して、EGFRチロシンキナーゼ阻害薬（EGFR-TKI）が有効性を示す可能性を示唆する報告はあるが、結論は得られていない。そこで、EGFR-TKIの活性が低いとされるexon20挿入変異やT790M変異を除くuncommon変異をsensitizing uncommon変異と定義し、EGFR遺伝子にsensitizing uncommon変異を有する非小細胞肺がん（NSCLC）患者を対象として、アファチニブと化学療法を比較する第III相試験（ACHILLES/TORG1834試験）が実施された。その結果、アファチニブは化学療法と比較して無増悪生存期間（PFS）を改善した。本結果は、新潟県立がんセンター新潟病院の三浦 理氏によって欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2023）で発表された。アファチニブがACHILLES/TORG1834試験でPFSを有意に改善試験デザイン：国内第III相非盲検無作為化比較試験対象：未治療のsensitizing uncommon EGFR遺伝子変異（exon20挿入変異、de novo T790M変異を除くuncommon/compound変異）を有する進行・再発の非扁平上皮NSCLC患者109例試験群：アファチニブ（1日30mgまたは40mg）を病勢進行まで　（アファチニブ群：73例）対照群：プラチナ製剤（シスプラチン［75mg/m2］またはカルボプラチンAUC5または6）＋ペメトレキセド（500mg/m2）を3週ごとに4サイクル→ペメトレキセドを3週ごとに病勢進行まで（化学療法群：36例）評価項目：［主要評価項目］治験医師評価に基づくPFS［副次評価項目］奏効率（ORR）、病勢コントロール率（DCR）、全生存期間（OS）、安全性などデータカットオフ日：2023年2月28日　アファチニブと化学療法を比較したACHILLES/TORG1834試験の主な結果は以下のとおり。・対象の半数以上が主要なuncommon変異を有し、G719X変異単独が39.4％（43/109例）、L861Q変異単独が18.3％（20/109例）であった。compound変異は31.2％（34/109例）に認められ、uncommon/uncommon変異が22.0％（24/109例）、common（L858Rまたはexon19欠失変異）/uncommon変異が9.2％（10/109例）であった。・追跡期間中央値は12.5ヵ月であった。・PFS中央値は化学療法群が5.7ヵ月であったのに対し、アファチニブ群は10.6ヵ月であり、アファチニブ群が有意に改善した（ハザード比[HR]：0.422、95％信頼区間[CI]：0.256～0.694、p＝0.0007、有意水準α＝0.0304）。・以上の結果から、データ安全性モニタリング委員会はACHILLES/TORG1834試験の早期中止を勧告した。・ORRは化学療法群が47.1％（PR：16例）であったのに対し、アファチニブ群は61.4％（CR：2例、PR：41例）であったが両群間に有意差は認められなかった（p=0.2069）。・DCRは化学療法群82.4％、アファチニブ群82.9％であった。・Grade3以上の有害事象は化学療法群37.1％、アファチニブ群43.8％に発現した。アファチニブ群の主な有害事象（50％以上に発現）は、下痢（82.2％）、爪囲炎、発疹、粘膜炎（いずれも58.9％）であった。アファチニブ群において肺炎による治療関連死が1例認められた。　三浦氏は「本試験によって、未治療のsensitizing uncommon EGFR遺伝子変異を有する非扁平上皮NSCLC患者において、アファチニブが標準治療となることが示された。今後はOSのデータや変異の種類による治療への反応性、病勢進行後の治療状況などを明らかにする予定である」とまとめた。

　シンガポール・Singhealth PolyclinicsのMabel Qi He Leow氏らは、医学生におけるスマートフォン依存と睡眠の関連を評価するため、メタ解析を実施した。副次的アウトカムには、スマートフォン依存の有病率、スマートフォンの使用時間や使用目的、睡眠不足の有病率、睡眠時間と睡眠の質を含めた。その結果、医学生において睡眠不足が57％、スマートフォン依存が39％でみられ、相関指数は0.30であることが報告された。また、医学生は一般的にスマートフォンをテキストメッセージ、画像共有、ソーシャルネットワークに使用しており、1日の平均使用時間は4.9時間であることが明らかとなった。PLOS ONE誌2023年9月15日号の報告。　2022年10月までに公表された研究を、各種データベース（PubMed、Cochrane Library、Embase、PsycINFO、CINAHL）より検索した。西洋医学を学ぶ学生を対象に、スマートフォン依存と睡眠との関連を定量的に評価した英語による研究をメタ解析に含めた。タイトルおよびアブストラクトのスクリーニングにはアプリケーション「Rayyan」、バイアスリスクの評価にはジョアンナ・ブリッグス研究所（JBI）のcritical appraisal checklistを用いた。異質性評価とデータのメタ統合には、ソフトウェア「R」のメタパッケージを用いた。スマートフォン使用のアクティビティに関するデータは、定性的に統合した。　主な結果は以下のとおり。・298件のアブストラクトのうち、適格基準を満たした16件（医学生：9,466例、男性：3,781例［39.9％］、女性：5,161例［54.4％］）をメタ解析に含めた。・スマートフォン依存スケール短縮版（SAS-SV）とピッツバーグ睡眠質問票（PSQI）とのメタ相関は0.30（95％信頼区間[CI]：0.24～0.36）、SAS-SVと睡眠時間とのメタ相関は0.27（同：0.18～0.36）であった。・スマートフォン依存の有病率のメタ推定値は39％（95％CI：0.30～0.50）、SAS-SVによるスコアは31.11（同：29.50～32.72）であった。・1日当たりのスマートフォンの平均使用時間は、4.90時間（95％CI：3.72～6.08）であった。・睡眠不足の有病率に関するメタ推定値は57％（95％CI：0.48～0.66）、PSQIのメタ平均値は5.95（同：4.90～7.00）、睡眠時間のメタ平均値は5.62時間（同：4.87～6.36）であった。・医学生におけるスマートフォンの主な使用目的はテキストメッセージであり、次いで画像共有、ソーシャルネットワークであった。

　1型糖尿病の成人患者において、週1回投与のinsulin icodec（icodec）は26週時の糖化ヘモグロビン値（HbA1c）低下に関して、1日1回投与のインスリン デグルデクに対し非劣性であることが認められたが、臨床的に重大な低血糖または重症低血糖の合併が有意に高率であった。英国・Royal Surrey Foundation TrustのDavid Russell-Jones氏らが、12ヵ国の99施設で実施された52週間の無作為化非盲検第IIIa相試験「ONWARDS 6試験」の結果を報告した。著者は、「1型糖尿病の特性を考慮すると、基礎インスリン注射を毎日から週1回に変更することは困難な可能性があるが、持続血糖モニタリングのデータとリアルワールド研究のさらなる解析により、icodec週1回投与の低血糖リスク軽減のための投与量調節に関する洞察が得られる可能性はある」とまとめている。Lancet誌2023年10月17日号掲載の報告。1型糖尿病患者約600例を無作為化　研究グループは、インスリン治療歴が1年以上でHbA1c値が10.0％未満の1型糖尿病成人患者を、icodec週1回皮下投与群（icodec群）またはインスリン デグルデク1日1回皮下投与群（デグルデク群）に、1対1の割合に無作為に割り付けた。両群とも、インスリン アスパルト（1日2回以上、食直前皮下投与）との併用下で、52週間（icodecの最終投与は51週目）投与した。なお、本試験は、スクリーニング期間2週間、治療期間52週間（主要評価期間26週間、安全性延長期間26週間）、追跡期間5週間で構成された。　主要エンドポイントは、26週時におけるベースラインからのHbA1cの変化量で、無作為化されたすべての患者を解析対象とし、非劣性マージンを両群の差の95％信頼区間（CI）の上限が0.3％未満とした。　2021年4月30日～10月15日に655例がスクリーニングされ、このうち582例がicodec群（290例）またはデグルデク群（292例）に割り付けられた。全例が1回以上試験薬の投与を受け、有効性および安全性の解析対象集団となった。26週時点で血糖コントロール改善は同等だが、臨床的に重大な低血糖はicodecで多い　icodec群およびデグルデク群のHbA1c値は、ベースラインでそれぞれ7.59％、7.63％から、26週時には推定平均変化量として0.47％、0.51％低下した。推定平均変化量の群間差は0.05％（95％CI：－0.13～0.23）であり、icodec群のデグルデク群に対する非劣性が確認された（p＝0.0065）。　ベースラインから26週時までの臨床的に重大な低血糖（54mg/dL未満）または重症低血糖の発生頻度は、icodec群19.9件/人年、デグルデク群10.4件/人年で、icodec群が統計学的に有意に高かった（推定率比：1.9、95％CI：1.5～2.3、p＜0.0001）。57週時の評価においても、icodec群ではデグルデク群と比較し臨床的に重大な低血糖または重症低血糖の発生頻度が統計学的に有意に高かった（17.0件/人年vs. 9.2件/人年、推定率比：1.8、95％CI：1.5～2.2、p＜0.0001）。　重篤な有害事象は、icodec群で24例（8％）に39件、デグルデク群で20例（7％）に25件報告された。icodec群で頭蓋内出血による死亡が1例認められたが、icodecとの関連性は低いと判断された。

　メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）の保菌が確認されていない関節形成術を受ける患者において、セファゾリンによる標準的な周術期抗菌薬予防投与にバンコマイシンを追加しても手術部位感染予防効果は改善しないことが示された。オーストラリア・モナシュ大学のTrisha N. Peel氏らが、多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照試験「Australian Surgical Antibiotic Prophylaxis trial：ASAP試験」の結果を報告した。現行ガイドラインでは、関節形成術における感染予防としてセファゾリンや第2世代セファロスポリン系抗菌薬の投与が推奨されているが、MRSAやメチシリン耐性表皮ブドウ球菌の感染は予防できない恐れがある。バンコマイシンの追加で手術部位感染が減少する可能性があるが、有効性および安全性は不明であった。NEJM誌2023年10月19日号掲載の報告。術後90日以内の手術部位感染の発生を評価　研究グループは、関節形成術を受ける18歳以上の患者で、MRSAの感染/コロニー形成が証明されていない、またはその疑いがない患者を、セファゾリンによる標準的な周術期抗菌薬予防投与に加えて、バンコマイシン1.5g（体重50kg未満の患者では1g）を静脈内投与する群（バンコマイシン群）または生理食塩水を投与する群（プラセボ群）に、1対1の割合で無作為に割り付けた。　有効性の主要アウトカムは、術後90日以内のすべての手術部位感染（表層切開創、深部切開創および臓器/体腔感染）の発生。安全性アウトカムは、急性腎障害、抗菌薬に対する過敏反応、180日死亡などであった。　2019年1月15日～2021年10月29日に4,239例が無作為化された（新型コロナウイルス感染症の流行により手術が長期にわたり中断されたため、計画された4,450例の98.0％に当たる4,362例が登録された時点で試験終了となった）。　4,239例中、割り付けられて手術を受けた4,113例（膝関節形成術2,233例、股関節形成術1,850例、肩関節形成術30例）が修正ITT集団に組み入れられた。バンコマイシン上乗せの有効性は認められず、膝関節形成術ではむしろ感染が増加　修正ITT集団4,113例において、手術部位感染はバンコマイシン群で2,044例中91例（4.5％）、プラセボ群で2,069例中72例（3.5％）に発生し、相対リスクは1.28（95％信頼区間[CI]：0.94～1.73、p＝0.11）であった。　膝関節形成術における手術部位感染の発生率は、バンコマイシン群5.7％（63/1,109例）、プラセボ群3.7％（42/1,124例）、相対リスクは1.52（95％CI：1.04～2.23）であった。一方、股関節形成術における手術部位感染の発生率はそれぞれ3.0％（28/920例）、3.1％（29/930例）、相対リスクは0.98（95％CI：0.59～1.63）であった。　有害事象は、バンコマイシン群で2,010例中35例（1.7％）、プラセボ群で2,030例中35例（1.7％）に発現した。過敏反応はそれぞれ24例（1.2％）、11例（0.5％）（相対リスク2.20、95％CI：1.08～4.49）、急性腎障害は42例（2.1％）および74例（3.6％）（相対リスク0.57、95％CI：0.39～0.83）に認められた。

新型コロナウイルス感染症（以下、新型コロナ）に対するオミクロン株XBB.1.5対応ワクチンの接種が9月20日に開始され、1ヵ月超が経過した。首相官邸のHPで公開されている接種率は、10月17日時点で5.8％、65歳以上の高齢者のみで見ると15.2％。数字だけを見ればあまり高くないが、自治体のサイトでは予約に難渋する。もう90歳近い実家の両親も「11月上旬まで予約が入らなかった」とぼやいていた。その意味では今はそれほど高くない接種率も徐々に上昇してくるだろうと考えられる。一方、この時期からすでにインフルエンザも流行し、こちらのワクチンもなかなか予約が取りづらいという。そして今後のことを考えると、とくに65歳以上の高齢者では小児並みと言えばやや大げさになるが、ワクチン接種スケジュールが複雑になってくる可能性がある。まず、現在の新型コロナワクチンは、定期接種化に向けた議論がすでに始まっているが、高齢者については定期接種になる可能性が高い。また、先日、60歳以上の高齢者を対象としたRSウイルスワクチンが承認されたばかり。これも当然ながら今後は定期接種化が視野に入ってくるはずだ。つまり将来的に高齢者では既存の定期接種であるインフルエンザワクチンと肺炎球菌ワクチンにこれらも加えた4種類のワクチン接種が将来的に求められることを視野に入れておかねばならない。この中で比較的地味な存在が肺炎球菌ワクチンである。ここでは釈迦に説法だが、肺炎球菌は市中の細菌性肺炎の最大の起炎菌で血清型は約100種類、うち病原性がとりわけ高いのは主に8種類。肺炎球菌に感染すると、肺炎を発症するに留まらず、髄液や血液から肺炎球菌が検出される髄膜炎や菌血症を起こした侵襲性肺炎球菌感染症（IPD）に至れば、死亡リスクが上昇する。IPDは感染症法上5類に分類されているが、全数把握対象となっており、国立感染症研究所感染症疫学センターによる2017年の感染症発生動向の集計では致命率は6.08％。成人（そのほとんどが高齢者）ではこれが19％との報告もある。新型コロナの最新の致命率が60代以下では0.1％未満、最も高い90代以上でも2.60％という現実を考えれば、明らかにIPDはよりタチが悪いとも言うことができるだろう。前述の同センターのデータでは、国内全体の人口10万人当たりのIPD報告数は2.467人だが、5歳未満の小児では9.369人、65歳以上の高齢者では5.341人と、この2つの年齢層で極端に高くなる。このため日本での肺炎球菌ワクチン接種は、2013年4月から生後2ヵ月以上5歳未満の小児（最大接種回数4回）、2014年10月から65歳の高齢者、60～64歳で基礎疾患がある人（接種回数1回）を対象に定期接種がスタートした。このうち65歳超の高齢者については、同年以降、経過措置として毎年70～100歳までの5歳刻みの年齢になる人を定期接種の対象者に加え、現在まで継続している。当初、小児への使用ワクチンは、7種類の血清型に対応した沈降7価肺炎球菌結合型ワクチン（PCV7、商品名：プレベナー7）が用いられたが、その7ヵ月後には沈降13価肺炎球菌結合型ワクチン（PCV13、商品名：プレベナー13）に切り替わり、高齢者では23種類の血清型に対応した23価肺炎球菌莢膜多糖体ワクチン（PPSV23、商品名：ニューモバックスNP）が用いられている。このほかには定期接種には用いられていないものの、沈降15価肺炎球菌結合型ワクチン（PCV15、商品名：バクニュバンス）がある。ちなみにワクチンマニアを自称する私の場合、任意接種でPCV13を接種済みである。しかし、とりわけ高齢者での接種率は芳しくない。2019～21年の接種率は13.7～15.8％。もっともこの接種率は、分母となる推計対象人口から過去に接種済みの人を除いていないため、実際の接種率よりは低めの数字と言われている。しかし、現実の接種率がこの2倍だとしても、高齢者のインフルエンザワクチン接種率50％超と比べて明らかに見劣りする。さらに付け加えれば、2022年度から接種勧奨が再開されたヒトパピローマウイルス（HPV）ワクチンは、その前年の2021年度の3回目接種の接種率ですら26.2％。つまり肺炎球菌ワクチンの接種率は、HPVワクチン並みに低いのが現状である。実際、定期接種開始時に定められた前述の高齢者向けの経過措置は当初5年間限定の予定だったが、2018年10月の厚生科学審議会の予防接種・ワクチン分科会予防接種基本方針部会で、低接種率に対する懸念が寄せられ、2019年からさらに経過措置を5年間延長することが決定した。まさに現在の2023年度は延長された経過措置の最終年度に当たるが、それでもなお接種率が十分とは言えない。専門家が考える2つの理由東邦大学医学部微生物・感染症学講座教授の舘田 一博氏は、低接種率の要因の1つとして接種対象者の仕組みが複雑であることを挙げる。「高齢者を対象にした肺炎球菌ワクチンの定期接種は、公的補助が生涯1回のみにもかかわらず、毎年65歳以上を起点に、70歳、75歳など5歳刻みの人が公費補助対象となるのは一般的には非常にわかりにくい。1回通知が来たくらいでは忘れる人もいるだろうし、それを逃すと次は5年後になると、高齢者では接種機会を事実上失ってしまうことにもなりかねない」この5年刻みという制度は、（1）肺炎球菌ワクチンの抗体価持続期間が5年前後（2）行政上の予算支出の最小化、が理由と言われる。このほかに低接種率の要因と考えられるのが法的位置付けだ。予防接種法で定める定期接種は、集団免疫獲得を念頭に法的な接種努力義務、自治体の勧奨、全額公費負担があるA類疾病、個人的な予防を重視し、接種の努力義務と自治体の勧奨（自治体によって行っている場合もあり）がなく、費用が一部公費補助のB類疾病がある。肺炎球菌ワクチンは後者で公的関与・支援が薄い。B類にはインフルエンザもあるが、こちらの場合は毎年流行する特性ゆえにメディアでの報道も含めて接種の呼びかけがあり、接種者の自己負担額は政令指定都市20都市でみると、おおむね1,500円前後（最低は京都市の75歳以上限定の1,000円、最高は横浜市、川崎市の2,300円）。これに対し、肺炎球菌はインフルエンザほど一般人には知られておらず、接種者の自己負担額も4,500円前後とインフルエンザワクチンの約3倍（最低は横浜市の3,000円、最高は仙台市の5,000円）。その意味で疾患・ワクチンの知名度と経済的負担で不利である。こうしたことを踏まえて日本感染症学会などの23学術団体で構成される予防接種推進専門協議会は2022年9月に厚生労働省健康局長宛に高齢者での肺炎球菌ワクチン接種に関して、努力義務や接種勧奨の要件を再検討するよう要望書を提出している。舘田氏は「これまで5歳刻みの接種対象者で10年実施しても接種率が十分とは言えない現状を鑑みれば、今後、経過措置を延長するとしても65歳以上の任意の時期に1回接種可能など、制度運営に柔軟性を持たせたほうが接種率向上につながりやすいだろう」との見解を示す。これらはいわば一般生活者目線で考えた低接種率の要因だが、医療従事者から見ても接種対象者が5年刻みはやや複雑である。さらに医師側からすると市販の肺炎球菌ワクチンが3種類ありながら、高齢者の定期接種での使用はPPSV23のみという点はわかりやすい反面、これまた柔軟性に欠けるとの指摘もある。たとえば高齢者よりも小児の受診者が多い開業医などではPCV13で在庫を統一できれば効率的だが、現状ではそうはいかない。結果として、これも低接種率に拍車をかけているとの声もある。この使用ワクチンの違いは、PPSV、PCVそれぞれの長所短所に起因している。現状のPPSVはPCVよりも対応血清型が多いが、免疫原性で見ると逆にPPSVよりもPCVのほうが高い。このため免疫細胞が未熟な小児では、PPSVで十分な免疫応答が得られず、PCVが用いられているという事情がある。さらに海外の高齢者向け肺炎球菌ワクチン接種プログラムでは、アメリカやイタリアのように最初にPCV13接種で高い抗体価を獲得後にPPSV23接種で広範囲な血清型に対する抗体を獲得する連続接種が推奨されている事例もある（このうちアメリカは連続接種の代替として日本未承認の20価PCVの接種も推奨）。この点について舘田氏は次のように語る。「PPSV23は対応血清型以外にも使用経験が長く、より安全性が確保されている利点はある。とはいえPCV13やPCV15でもIPDリスクが高い血清型は十分にカバーされ、両ワクチンに共通する血清型に対する抗体価はPCVのほうがやや高く、PCVはPPSVにはない免疫記憶効果もある。ただし、一部の国のように両者の連続接種を行えば、接種体制が複雑になる。これらを考慮すれば、高齢者の肺炎球菌ワクチンの定期接種では、まずは接種率の上昇を目標に、3種類のどれかを接種すれば良いとする運用のほうが妥当ではないか」冒頭で触れたように、今後、高齢者で使用できるワクチンの種類の増加は必至の情勢だ。前述したようにRSウイルスワクチンだけではなく、昨今は新たに使えるようになった帯状疱疹ワクチンに対する啓蒙も盛んに行われ、接種希望者に独自の助成をしている自治体もある。さらに新型コロナワクチンで利用されたメッセンジャーRNA技術の実用化で、これを利用した新たなワクチンの開発競争も激化してくる。舘田氏は「（製薬企業の）ビジネスの観点に単純に流されるのではなく、公衆衛生と公的予算の枠内でのコストパフォーマンスを念頭に、より厳密にどのワクチンが必要かつ優先されるか、という位置付けを国、学会、企業が真剣に考える時期が到来している」と語っている。その意味では、こと肺炎球菌ワクチンに関しては、行政上のコストパフォーマンスに基づく現状の接種体制が接種率向上の最大の阻害要因と言えるかもしれない。

第62回　アジアの緩和ケアについて今回は日常の臨床から離れ、海外に目を向けたいと思います。2023年10月にアジア全域の緩和ケアに関する国際学会が韓国で開催されます。国際学会と聞くとワクワクしますよね。今回はそんな国際的な緩和ケアの話題について、お話しします。今回の質問先日、メディアで海外の支援活動をしている医師が取り上げられていました。緩和ケア領域においても、こういった国際的な交流はあるのでしょうか？今回は、これまであまり触れてこなかった話題に関するご質問をいただきました。緩和ケアを通じた国際交流、期待で胸が膨らみますよね。実は、今私が最も関心があり、将来的に活躍の場を広げたいのが、この領域です。10月に韓国で開催される「第15回アジア太平洋ホスピス緩和ケア会議 APHC（Asia Pacific Hospice Palliative Care）2023」に参加します。これはアジアの各国が参加する、アジアで最大級の緩和ケアに関する国際学会です。とくに研究領域では、アジア各国の若手が今後の国際的な研究の取り組みを議論するなど、刺激的な場です。私が今回参加する目的は、各国で異なる緩和ケアの提供モデルを共有し、私たちの取り組む緩和ケアをより良くするアイデアを得るためです。私も10年以上緩和ケア領域に従事し、患者さんに必要なさまざまなことに取り組んできました。そして、「今後10年、さらに何に取り組んでいくかべきか」を考える時期にあります。まったく異なる環境で緩和ケアを実践している方と議論することが、知らず知らずのうちに自分がつくっていた“限界”を取っ払ってくれるのではないか、と期待しています。先日、私の病院にカンボジア出身の医師が見学に来たのですが、彼の話もいろいろ考えさせられました。カンボジアは内戦などがあり、医療体制はこの30年ほどでつくられたものです。緩和ケアなどの領域はまだ広がっておらず、緩和ケアを教え、広げる人材もこれから育てていく必要がある、という話でした。さらに数年前、インドネシアやフィリピンの医療従事者と話した際は、多くの島に人口が分布している地理的特性の中でどのように緩和ケアを提供するのか、というのが大きな問題となっていました。日本でも沖縄をはじめとした離島医療において議論されるテーマです。こうしてみると、日々の臨床から少し視野を広げ、アジア各国における緩和ケアが置かれた状況を考えることが、自分たちの強みと今後の伸び代を考える機会になるかもしれません。今回のTips今回のTipsアジアの一員としての日本を、緩和ケアを通じて意識してみるのも刺激になりますよ。

　新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染によって起きる特徴的な症状の1つとして全身の血管で血栓が形成され、多臓器不全につながることは知られていたが、そのメカニズムについては明らかではなかった。大阪大学ヒューマン・メタバース疾患研究拠点（WPI-PRIMe）の武部 貴則氏ほか、東京医科歯科大学、タケダ-CiRA共同研究プログラム（T-CiRA）、滋賀医科大学、名古屋大学の共同研究グループは、ヒトiPS細胞由来の血管オルガノイド※1を作成し、それを用いたin vitroおよびin vivo実験で、補体代替経路※2と呼ばれる分子経路群が血管炎や血栓の原因となりうることを発見した。さらに、補体代替経路を増幅するD因子に着目し、D因子を阻害する半減期延長型抗D因子抗体を用いることで、SARS-CoV-2感染モデルの血管炎症状の軽減に成功した。本研究結果は、Cell Stem Cell誌2023年10月5日号に掲載された。　COVID-19が重症化すると、免疫細胞や血小板が活性化し血栓の形成が促進され、サイトカインストームを引き起こす。研究グループは、SARS-CoV-2感染による血管炎、血栓形成が生じる過程の詳しいメカニズムを解明するため、SARS-CoV-2感染によって生じる血管炎に類似した症状を再現することが可能なヒトiPS細胞由来血管オルガノイドモデルを開発することに成功した。それを用いてin vitroおよびin vivoで実験を行った。　主な結果は以下のとおり。・オルガノイドを用いたin vitro感染実験による網羅的遺伝子発現解析や、重症患者の血液検体の網羅的タンパク質発現解析データなどから、補体代替経路が血管炎の症状が強い人でとくに上昇していることを認めた。・オルガノイドを事前に移植し、ヒトのSARS-CoV-2感染状態を模倣する血管を再構成した動物を用いて、補体代替経路を薬理学的に阻害することで、血管炎・血栓形成の症状を緩和できることを発見した。・上記の結果から、補体代替経路を阻害する薬剤があれば、血管炎の治療につながる可能性があると仮説を立て、補体代替経路の構成成分でもあるD因子に着目し、網内系に移行した抗体がリサイクルされる仕掛けを施した半減期延長型抗D因子抗体を用いて効果を評価した。・サルのSARS-CoV-2感染モデル試験を用いて、抗D因子抗体が血管炎に重要な経路を阻害することで、補体の活性化を抑制し、免疫反応を弱め、血管保護効果を示すことを実証した。　本研究では、SARS-CoV-2感染によって生じる血管炎の症状を再現するヒト血管オルガノイドによって再現した、新しい疾患モデルが確立された。これにより、SARS-CoV-2をはじめ血管に病変が出るさまざまなウイルスによる感染症の研究への有効活用が期待される。また、COVID-19重症患者データと感染症モデルを組み合わせることにより、補体代替経路を起点とする血管炎のメカニズムを解明した。本成果により、補体代替経路を指標とした診断技術の構築や、血管炎・血栓形成を予防する新たな治療薬の開発につながることが期待される。※1 オルガノイドとは、幹細胞の自己組織化能力を活用して創出される、臓器あるいは組織の特徴を有する立体組織のこと。※2 補体は、抗体が異物を捉えた後に、抗体の働きを補う役割をする。補体の活性化の経路にはいくつかあり、補体代替経路は抗体がまだ作られていない場合の緊急の経路と考えられている。

　高リスクの早期トリプルネガティブ乳がん（TNBC）に対して、術前および術後補助療法としてペムブロリズマブの追加を検討したKEYNOTE-522試験では、ペムブロリズマブ追加により病理学的完全奏効率（pCR）および無イベント生存期間（EFS）が有意かつ臨床的に意味のある改善を示したことがすでに報告されている。今回、第6回中間解析（追跡期間中央値63.1ヵ月）でのEFSを解析した結果、pCRの結果にかかわらず、術前化学療法単独と比べて臨床的に意味のあるEFS改善が持続していたことを、英国・Barts Cancer Institute, Queen Mary University LondonのPeter Schmid氏が欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2023）で発表した。全生存期間（OS）の追跡調査は進行中である。・対象：未治療の転移のないTNBC患者（AJCC/TNM分類でT1c N1-2またはT2-4 N0-2、ECOG PS 0/1）・試験群：術前に化学療法（カルボプラチン＋パクリタキセルを4サイクル後、ドキソルビシン/エピルビシン＋シクロホスファミドを4サイクル）＋ペムブロリズマブ（200mg、3週ごと）、術後にペムブロリズマブ（200mg、3週ごと）を9サイクルあるいは再発または許容できない毒性発現まで投与（ペムブロリズマブ群、784例）・対照群： 術前に化学療法（試験群と同様）＋プラセボ、術後にプラセボを投与（プラセボ群、390例）・評価項目：［主要評価項目］pCR（ypT0/Tis ypN0）、EFS［副次評価項目］pCR（ypT0 ypN0およびypT0/Tis）、OS、PD-L1陽性例におけるpCR・EFS・OS、安全性　主な結果は以下のとおり。・今回の解析（データカットオフ：2023年3月23日）において、EFSイベントがペムブロリズマブ群で18.5％、プラセボ群で27.7％に認められた（ハザード比[HR]：0.63、95％信頼区間[CI]：0.49～0.81）。5年EFS率はペムブロリズマブ群81.3％、プラセボ群72.3％だった。・ペムブロリズマブによるEFSベネフィットは、PD-L1発現やリンパ節転移の有無など、事前に規定したサブグループで一貫していた。・事前に規定された非ランダム化探索的解析におけるpCRの結果別の5年EFS率は、pCR例でペムブロリズマブ群92.2％ vs.プラセボ群88.2％、非pCR例でペムブロリズマブ群62.6％ vs.プラセボ群52.3％であった。・5年遠隔無増悪/遠隔無再発生存率は、ペムブロリズマブ群84.4％、プラセボ群76.8％であった（HR：0.64、95％CI：0.49～0.84）。　Schmid氏は「これらの結果は、ペムブロリズマブとプラチナを含む術前補助療法後、pCRの結果によらずペムブロリズマブによる術後補助療法を行うレジメンを、高リスク早期TNBC患者に対する標準治療としてさらに支持する」と述べた。

　多疾患併存（マルチモビディティ）による経済的負担は、世界的な課題となっている。高額医療費患者における多疾患併存の寄与については不明な点が多いことから慶應義塾大学スポーツ医学研究センターの西田 優紀氏らの研究グループは、東京医科歯科大学、川崎医科大学、全国健康保険協会と共同して全国健康保険協会が提供する健康保険請求データを用いて横断研究を行い、日本人の医療費に大きな影響を与える多疾患併存パターンを解析した。その結果、上位10％の患者集団の95.6％で多疾患併存がみられたほか、高血圧症、糖尿病、脂質異常症を同時併発した患者が全集団の31.8％を占めることが判明した。PLoS One誌2023年9月28日の報告。男女で疾患傾向の違いも判明　横断研究として、2015年度に協会けんぽに加入していた18～65歳未満の被保険者1,698万9,029人の内、医療費が上位10％にあたる169万8,902人（高額医療費集団：医療費全体の約6割を占める）を解析対象とした。高額医療費集団に特徴的なマルチモビディティ・パターンの検討には潜在クラス分析の手法を用い、出現頻度の高い疾病コード（68病名）に基づいて30パターンに分類した。　主な結果は以下のとおり。・医療費が上位10％の集団では、95.6％がマルチモビディティに該当していた。・マルチモビディティ・パターン別の年間総医療費と1人当たりの年間医療費を確認したところ、糖尿病、高血圧症、脂質異常症を合併した広義のメタボリックシンドロームを含むパターンは7種類に分類され、それらの合計医療費は全体の約3割を占めていた。・1人当たりの医療費でみると、腎臓病のパターンが最も高額だった。・性別・年代別に30パターンの内訳を確認したところ、男性では30代でメタボリックシンドロームのパターンに分類される者の割合が20％を超え、その割合は50代以降では半数以上になっていた。・女性は40代までは周産期の疾患や月経前症候群などの女性特有のパターンの分類が半数近くを占めていたが、50代以降ではメタボリックシンドロームや運動器疾患のパターンに分類される患者が増えていた。

　第1世代EGFRチロシンキナーゼ阻害薬（EGFR-TKI）とVEGF阻害薬ラムシルマブの併用はEGFR遺伝子変異陽性の非小細胞肺がん（NSCLC）に有用であることが報告されているが、第3世代EGFR-TKIとの併用の有用性は明らかになっていない。そこで、第3世代EGFR-TKIのオシメルチニブとVEGF阻害薬ラムシルマブの併用療法の有用性を評価するOSIRAM-1試験が実施された。本試験の結果を北里大学病院/神奈川県立がんセンターの中原 善朗氏が欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2023）で発表した。試験デザイン：国内第II相無作為化比較試験対象：未治療のEGFR遺伝子変異（exon19欠失変異、L858R変異）を有する進行NSCLC患者122例（症候性の脳転移を有する患者は除外）試験群：オシメルチニブ（80mg、1日1回）＋ラムシルマブ（10mg/kg、隔週）を病勢進行または許容できない毒性の発現まで（併用群：59例）対照群：オシメルチニブ（同上）を病勢進行または許容できない毒性の発現まで（単独群：63例）層別化因子：性別、EGFR遺伝子変異の種類評価項目：［主要評価項目］盲検下独立中央判定（BICR）に基づくPFS［副次評価項目］奏効率、安全性など　主な結果は以下のとおり。・2018年11月～2020年4月に122例の患者が組み入れられ、追跡期間中央値は36.0ヵ月であった。・BICRに基づくPFS中央値は併用群20.0ヵ月、単独群24.0ヵ月であり、有意差は認められなかった（ハザード比[HR]：1.054、95％信頼区間[CI]：0.674～1.648、p＝0.82）。・BICRに基づくPFSのサブグループ解析（post-hoc解析）において、75歳以上（HR：0.688、95％CI：0.250～1.895）、L858R変異（同：0.821、0.388～1.740）、脳転移あり（同：0.655、0.296～1.451）の集団で併用群が良好な傾向を示した。・併用群の治療期間中央値は、オシメルチニブが571日であったのに対し、ラムシルマブは140日であった。・Grade3以上の主な有害事象（いずれかの群で10％以上）は、CK上昇（併用群：1.7％、単独群：12.9％）、好中球数減少（それぞれ10.2％、3.2％）、高血圧（それぞれ16.9％、1.6％）であった。・血小板数減少（併用群：55.9％、単独群27.4％）、好中球数減少（それぞれ30.5％、25.8％）が併用群に多く認められ、ラムシルマブの治療中止に至った（血小板数減少による中止：14例、好中球数減少による中止：11例）。　本結果について、中原氏は「本試験において、オシメルチニブへのラムシルマブ上乗せの効果は認められなかったが、脳転移を有する患者においてPFSが改善する傾向がみられた。本試験ではラムシルマブ投与期間が想定よりかなり短く、併用療法による血小板数減少・好中球数減少に加え、新型コロナウイルス感染症のパンデミック期と重なったことで、隔週の来院が求められる併用群のラムシルマブ投与に悪影響が及んだ可能性がある」とまとめた。

　タキサン未治療でアンドロゲン受容体経路阻害薬（ARPI）治療歴のある、前立腺特異的膜抗原（PSMA）陽性の転移を有する去勢抵抗性前立腺がん（mCRPC）患者において、ルテチウム-177[177Lu]Lu-PSMA-617は別のARPIによる治療と比較して画像上の無増悪生存期間（rPFS）を改善し、良好な安全性プロファイルを示した。米国・メイヨー・クリニックのOliver Sartor氏が第III相PSMAfore試験の結果を、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2023）で報告した。同試験については1次解析において主要評価項目（rPFS）の達成が報告されており（ハザード比[HR]：0.41、95％信頼区間[CI]：0.29～0.56、p＜0.0001）、今回は2次解析結果となる。・対象：[68Ga]Ga-PSMA-11 PET/CTによるPSMA陽性、1種類の第2世代ARPIによる治療後に進行したタキサン未治療のmCRPC患者（ECOG PS 0～1）　・試験群：[177Lu]Lu-PSMA-617（7.4GBq±10％）を6週ごと6サイクル　234例・対照群：別のARPI（アビラテロンもしくはエンザルタミド）　234例※盲検下独立中央判定（BICR）評価によるX線所見の進行が認められた場合は試験群へのクロスオーバーが可能・評価項目：［主要評価項目］BICRによるrPFS［主要副次評価項目］RPSFTクロスオーバー調整解析による全生存期間（OS）［副次評価項目］PSA50、症候性骨関連事象（SSE）までの時間、健康関連QOL（HRQOL）、安全性など［探索的評価項目］奏効率（ORR）、病勢コントロール率（DCR）、奏効期間（DOR）など　主な結果は以下のとおり。・ベースライン時の患者特性は、年齢中央値が試験群71歳vs.対照群72歳、ARPI治療歴はアビラテロンが50.9％ vs.55.6%、PSA中央値18.4μg/L vs.14.9μg/Lで、その他の項目も両群でバランスがとれていた。・対照群においてX線所見の進行により治療中止となった146例中123例（84.2％）が試験群にクロスオーバーされた。・主要評価項目のBICRによるrPFS中央値は、試験群12.02ヵ月（95％CI：9.30～14.42）vs.対照群5.59ヵ月（95％CI：4.17～5.95）となり（HR：0.43、95％CI：0.33～0.54）、1次解析に引き続き達成された。・主要副次評価項目のRPSFT解析によるOS中央値は、試験群19.25ヵ月（95％CI：16.95～NE）vs.対照群19.55ヵ月（95％CI：14.95～NE）だった（HR：0.80、95％CI：0.48～1.33）。・ITT解析によるOS中央値は、試験群19.25ヵ月（95％CI：16.95～NE）vs.対照群19.71ヵ月（95％CI：17.81～NE）だった（HR：1.16、95％CI：0.83～1.64）。OSのデータ解析は引き続き行われる予定。・ORRは試験群50.7％ vs.対照群14.9％、完全奏効は21.1％ vs.2.7％。DOR中央値は13.63ヵ月（95％CI：11.56～NE）vs.対照群10.05ヵ月（95％CI：4.63～NE）だった。・PSA値について、ベースラインから50％以上の低下がみられたのは、試験群57.6％ vs.対照群20.4％だった。・SSEまでの時間のHRは0.35（95％CI：0.22～0.57）、FACT-P QOL調査スコアのHRは0.59（95％CI：0.47～0.72）、BPI-SF疼痛強度スケールによる評価結果のHRは0.69（95％CI：0.56～0.85）だった。・Grade3以上の治療下で発現した有害事象（TEAE）は試験群33.9％ vs.対照群43.1％で、多くみられたのは貧血（6.2％ vs.6.0％）、口内乾燥（1.3％ vs.0％）などだった。　Sartor氏は、クロスオーバー調整解析によるOSは[177Lu]Lu-PSMA-617群で良好な傾向がみられたもののITT解析によるOSではみられなかったことについて、84.2％という高いクロスオーバー率が関係している可能性があるとした。

　冠動脈疾患（CAD）成人患者においてロスバスタチンvs.アトルバスタチンは、3年時点の全死因死亡、心筋梗塞、脳卒中または冠動脈血行再建術の複合に関して有効性は同等であった。ロスバスタチンはアトルバスタチンと比較し、LDLコレステロール（LDL-C）値の低下に対して有効性が高かったが、糖尿病治療薬を必要とする糖尿病の新規発症および白内障手術のリスクが上昇した。韓国・延世大学校医科大学のYong-Joon Lee氏らが、韓国の病院12施設で実施した多施設共同無作為化非盲検試験「Low-Density Lipoprotein Cholesterol-Targeting Statin Therapy Versus Intensity-Based Statin Therapy in Patients With Coronary Artery Disease trial：LODESTAR試験」の2次解析結果を報告した。LDL-Cの低下作用はスタチンの種類によって異なり、冠動脈疾患患者におけるロスバスタチンとアトルバスタチンの長期的な有効性および安全性を直接比較した無作為化試験はほとんどなかった。BMJ誌2023年10月18日号掲載の報告。CAD患者4,400例をロスバスタチン群とアトルバスタチン群に無作為化　研究グループは2016年9月～2019年11月に、冠動脈疾患を有する19歳以上の患者4,400例を、2×2要因デザイン法を用いて、ロスバスタチン群（2,204例）またはアトルバスタチン群（2,196例）に無作為に割り付けた。　主要アウトカムは、3年時点の全死因死亡・心筋梗塞・脳卒中・冠動脈血行再建術の複合で、副次アウトカムは安全性（糖尿病の新規発症、心不全による入院、深部静脈血栓症または肺塞栓症、末梢動脈疾患に対する血管内血行再建術、大動脈インターベンションまたは手術、末期腎不全、不耐容による試験薬の中止、白内障手術、および臨床検査値異常の複合）とした。3年時点の複合アウトカム、両群で同等　4,400例中4,341例（98.7％）が試験を完遂した。3年時点の試験薬の1日投与量（平均±SD）は、ロスバスタチン群17.1±5.2mg、アトルバスタチン群36.0±12.8mgであった（p＜0.001）。　主要アウトカムの複合イベントは、ロスバスタチン群で189例（8.7％）、アトルバスタチン群で178例（8.2％）に確認され、ハザード比（HR）は1.06（95％信頼区間[CI]：0.86～1.30、p＝0.58）であった。　投与期間中のLDLコレステロール値（平均±SD）は、ロスバスタチン群1.8±0.5mmol/L、アトルバスタチン群1.9±0.5mmol/Lであった（p＜0.001）。　ロスバスタチン群はアトルバスタチン群と比較し、糖尿病治療薬の導入を要する糖尿病の新規発症率（7.2％ vs.5.3％、HR：1.39［95％CI：1.03～1.87］、p＝0.03）、ならびに白内障手術発生率（2.5％ vs.1.5％、1.66［1.07～2.58］、p＝0.02）が有意に高かった。その他の安全性エンドポイントは、両群で差は確認されなかった。

　プライマリケアにおける過敏性腸症候群（IBS）の2次治療として、低用量アミトリプチリンはプラセボと比較し、6ヵ月後のIBS重症度尺度（IBS Severity Scoring System：IBS-SSS）スコアが有意に低く、安全性および忍容性も良好であることが示された。英国・リーズ大学のAlexander C. Ford氏らが、英国のプライマリケア55施設で実施した無作為化二重盲検プラセボ対照試験「Amitriptyline at Low-Dose and Titrated for Irritable Bowel Syndrome as Second-Line Treatment：ATLANTIS試験」の結果を報告した。IBS患者の多くはプライマリケアで管理されている。IBSに対する1次治療が無効であった場合、英国国立医療技術評価機構（NICE）のガイドラインでは2次治療として低用量の三環系抗うつ薬を考慮することが推奨されているが、プライマリケアにおける有効性は不明であり処方頻度は低い。Lancet誌オンライン版2023年10月16日号掲載の報告。1次治療後に症状持続のIBS患者をアミトリプチリン群とプラセボ群に無作為化　研究グループは、プライマリケアでIBS（サブタイプを問わずRome IV基準を満たす）と診断され、食事の改善、水溶性食物繊維、鎮痙薬、下剤、止瀉薬などの1次治療の効果が得られず、IBS-SSSスコアが75点以上の症状を有し、ヘモグロビン、白血球数、血小板数およびCRPが正常、抗組織トランスグルタミナーゼ抗体陰性、自殺念慮がない18歳以上の患者を、アミトリプチリン群とプラセボ群に1対1の割合で無作為に割り付け、6ヵ月間投与した。投与量は、1日1回（夜）10mgより開始し、症状や副作用に応じて3週間で1日最大30mgまで漸増した後、試験期間中は症状や副作用に応じて変更可とした。　主要アウトカムは、無作為化後6ヵ月時点のIBS症状（IBS-SSSで評価）で、ITT解析を実施した。安全性については、試験薬を少なくとも1回投与されたすべての患者を対象として評価した。6ヵ月後のIBS重症度尺度スコアはアミトリプチリン群で有意に低値　2019年10月18日～2022年4月11日に、463例（平均年齢48.5±16.1歳、女性68％、男性32％）がアミトリプチリン群（232例）またはプラセボ群（231例）に無作為に割り付けられ、338例が試験を完遂した。　主要アウトカムである6ヵ月時点のIBS-SSS合計スコアにおいて、アミトリプチリン群はプラセボ群より有意に優れていた（群間差：－27.0点、95％信頼区間[CI]：－46.9～－7.1、p＝0.0079）。　6ヵ月以内に投与中止に至った患者は、アミトリプチリン群46例（20％）（有害事象による投与中止は30例［13％］）、プラセボ群59例（26％）（同20例［9％］）であった。重篤な副作用は5例（アミトリプチリン群2例、プラセボ群3例）、試験薬と関連のない重篤な有害事象は5例（それぞれ4例、1例）報告された。

　統合失調症患者は、そうでない人よりも認知症発症リスクが高いことが、臨床研究で報告されている。しかし、過去の神経病理学的研究では、統合失調症患者におけるアルツハイマー病の発症率は対照群と差異がないことが示唆されている。これらの一貫性のない結果は、アルツハイマー病以外の認知症を包含したことが原因である可能性があるが、高齢統合失調症患者を対象とした現在の神経病理学的分類に基づく臨床病理学的研究は、ほとんど行われていなかった。名古屋大学の荒深 周生氏らは、高齢統合失調症患者における認知症発症の神経病理学的根拠を調査するため、本研究を実施した。Psychiatry and Clinical Neurosciences誌オンライン版2023年9月14日号の報告。高齢統合失調症患者の認知症に2つのタイプ　高齢統合失調症患者32例を対象に、標準化された病理学的手法を用いて、システマティックに脳検査を実施した。認知症に関連する神経病変の重症度の分析には、標準化された半定量的評価法を用いた。神経病理学的基準を満たす患者を除外した後、認知症を発症した患者と発症しなかった患者の臨床病理学的変数を比較し、潜在的な差を特定しようと試みた。　高齢統合失調症患者における認知症発症の神経病理学的根拠を調査した主な結果は以下のとおり。・病理学的基準を満たした統合失調症患者は7例であり、その内訳は、アルツハイマー病3例、嗜銀顆粒性認知症（AGD）2例、レビー小体型認知症1例、AGD/進行性核上性麻痺（PSP）1例であった。・神経病理学的所見が認められなかった統合失調症患者25例のうち、10例は認知症に罹患していたが、残りの非認知症患者15例と比較し、臨床病理学的所見に差は認められなかった。　著者らは、「高齢統合失調症患者では、2つのタイプの認知症がみられる。すなわち、1つは神経変性疾患併発タイプ、もう1つは現在の分類に基づく病理学的基準を満たさないタイプ」であるとし、「高齢統合失調症患者における認知症発症の神経生物学的側面を理解するためには、認知症発症を従来の認知症関連神経病理の併存疾患として分析するだけでは不十分であり、さらなる臨床病理学的研究が必要である」とまとめている。