脂肪性肝疾患の1つであるMASLD（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease）は、進行すると肝硬変や肝細胞がん、その他の合併症のリスクが高まるとされている。しかし、本邦においてMASLDに対する治療薬として承認されている薬剤はなく、治療法の開発が望まれている。アスピリンは前臨床研究や観察研究において、MASLDから肝線維化や肝細胞がんへの進展を抑制する可能性が示されており、MASLDの治療薬候補の1つと考えられている。そこで、米国・マサチューセッツ総合病院のTracey G. Simon氏らの研究グループは、海外第II相プラセボ対照無作為化比較試験を実施し、肝硬変を伴わないMASLDに対する低用量アスピリンの治療効果を検討した。その結果、低用量アスピリンは肝脂肪量を減少させることが示された。本研究結果は、JAMA誌2024年3月19日号にPreliminary Communicationとして掲載された。　本研究は、肝硬変のないMASLD患者80例を対象とした。対象患者を低用量アスピリン群（1日1回81mg）とプラセボ群に無作為に1対1の割合で割り付け、6ヵ月投与した。主要評価項目は、投与6ヵ月時点におけるMagnetic Resonance Spectroscopy（MRS）に基づく肝脂肪量の変化であった。主要な副次評価項目は、投与6ヵ月時点におけるMRSに基づく肝脂肪率の変化、MRSに基づく肝脂肪量30％以上減少の達成率、Magnetic Resonance Imaging-Proton Density Fat Fraction（MRI-PDFF）に基づく肝脂肪量の変化および肝脂肪率の変化であった。　主な結果は以下のとおり。・主要評価項目の投与6ヵ月時点におけるMRSに基づく肝脂肪量の変化は、プラセボ群が3.6％であったのに対し、低用量アスピリン群は－6.6％であり、低用量アスピリン群が有意に減少した（群間差：－10.2％、95％信頼区間[CI]：－27.7～－2.6、p＝0.009）。・投与6ヵ月時点における肝脂肪率の変化は、プラセボ群が30.0％ポイントであったのに対し、低用量アスピリン群は－8.8％ポイントであり、低用量アスピリン群が有意に減少した（群間差：－38.8％ポイント、95％CI：－66.7～－10.8、p＝0.007）。・MRSに基づく肝脂肪量30％以上減少の達成率は、低用量アスピリン群がプラセボ群と比較して有意に高かった（42.5％ vs.12.5％、p＝0.006）。・MRI-PDFFに基づく肝脂肪量・肝脂肪率の変化も、低用量アスピリン群がプラセボ群と比較して有意に優れた（それぞれp＝0.004、p＝0.003）。

　統合失調症における幻聴の神経回路を調査した神経画像研究では、さまざまな結果が得られているが、ネットワーク局在化により調整される可能性が示唆されている。中国・安徽医科大学のFan Mo氏らは、統合失調症における幻聴の状態および特徴的な脳変化が共通のネットワークに局在化するか否かを調査した。Schizophrenia Bulletin誌オンライン版2024年2月24日号の報告。　統合失調症における幻聴の状態、および特徴的な脳変化を報告した48の研究を特定した。影響を受けた脳のデータを、安静状態の大規模な発見と検証の機能的磁気共鳴機能画像法（fMRI）データベースと統合し、次に機能的結合ネットワークマッピングを活用して、幻聴の状態および特徴の機能不全ネットワークを構築した。　主な結果は以下のとおり。・統合失調症における神経解剖学的に不均一な幻聴の状態および脳変化は、個別の特異的なネットワークに局在化していた。・幻聴状態の機能不全ネットワークは、主に聴覚、顕著性、大脳基底核、言語、感覚運動ネットワークを含む広範囲な一連の脳領域で構成されていた。・対照的に、幻聴の特徴的な脳変化の機能不全ネットワークは、主に尾状核および下前頭葉の関連する限定された脳領域パターンとして出現した。・さらに、幻聴状態の機能不全ネットワークは、幻聴の効果的な治療のための神経調整標的部位と一致しており、臨床的関連性の可能性が示唆された。　著者らは「本知見は、現実可能性が低いと考えられる神経画像結果を統合した点とは別に、ネットワークの観点から統合失調症における幻聴の状態、および特徴的な脳変化の根底にあるさまざまな神経機構を示唆しており、将来の幻聴に対する広範な神経調整治療につながる情報となる可能性がある」としている。

　新規に診断された高リスクの局所進行子宮頸がん患者の治療において、PD-1阻害薬ペムブロリズマブを化学放射線療法と併用し、化学放射線療法終了後も継続投与することで、化学放射線療法単独と比較して統計学的に有意で臨床的に意義のある無増悪生存期間（PFS）の改善が得られ、安全性は各レジメンの既知のプロファイルと一致することが示された。イタリア・Fondazione Policlinico Universitario A Gemelli IRCCS and Catholic University of Sacred HeartのDomenica Lorusso氏らが「ENGOT-cx11/GOG-3047/KEYNOTE-A18試験」の結果を報告した。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2024年3月20日号に掲載された。30ヵ国の無作為化プラセボ対照第III相試験　本研究は、日本を含む30ヵ国176施設で実施した二重盲検無作為化プラセボ対照第III相試験であり、2020年6月～2022年12月に、参加者の無作為割り付けを行った（Merck Sharp & Dohmeの助成を受けた）。　前治療歴がなく、新たに高リスクの局所進行子宮頸がんと診断された成人患者（年齢18歳以上）1,060例を登録した。これらの患者を、ペムブロリズマブ（200mg、3週ごと）＋化学放射線療法を5サイクル施行後に、ペムブロリズマブ（400mg、6週ごと）を15サイクル投与する群に529例（年齢中央値49歳）、プラセボ（3週ごと）＋化学放射線療法を5サイクル施行後に、プラセボ（6週ごと）を15サイクル投与する群に531例（年齢中央値50歳）を無作為に割り付けた。　主要評価項目は、ITT集団（無作為化の対象となったすべての患者）におけるPFSおよび全生存期間（OS）であった。安全性の評価は、as-treated集団（少なくとも1回の試験薬の投与を受けたすべての患者）で行った。OSには差がない　スクリーニング時に、1,060例中598例（56.4％）が2014年の国際産婦人科連合（FIGO）基準（FIGO 2014）のStageIII～IVAの子宮頸がんで、650例（61.3％）が骨盤リンパ節転移陽性、24例（2.3％）が傍大動脈リンパ節転移陽性であり、1,000例（94.3％）はPD-L1陽性であった。追跡期間中央値は両群とも17.9ヵ月だった。　PFS中央値は両群とも未到達で、24ヵ月時のPFS率はペムブロリズマブ群が68％、プラセボ群は57％であった。病勢進行と死亡のハザード比（HR）は0.70（95％信頼区間：0.55～0.89）であり、ペムブロリズマブ群で有意に優れた（p＝0.0020）。　また、OS中央値も両群とも未到達で、24ヵ月時のOS率はペムブロリズマブ群が87％、プラセボ群は81％であった。死亡のHRは0.73（0.49～1.07）であり、統計学的に有意な差を認めなかった。重篤な有害事象発現は、ペムブロリズマブ群17％、プラセボ群12％　客観的奏効率は、ペムブロリズマブ群79％、プラセボ群76％、奏効期間中央値は両群とも未到達、奏効期間が12ヵ月以上の患者の割合はそれぞれ81％および77％であった。　試験薬投与下に発現したGrade3以上の有害事象の割合は、ペムブロリズマブ群75％（394/528例）、プラセボ群69％（364/530例）で、このうち試験薬関連と判定されたものはそれぞれ67％（354例）および61％（321例）であり、両群とも白血球数の減少（19％、21％）、貧血（19％、16％）、好中球数の減少（15％、15％）の頻度が高かった。重篤な有害事象は、それぞれ17％（91例）および12％（65例）で発現した。　著者は、「PFS率の曲線は、最初の画像評価（治療開始から約3ヵ月後）の時点で2群で乖離し始め、経時的にその状態が続いた。安全性プロファイルは予想どおりであり、有害事象は用量の調節や薬剤の投与により臨床的に管理可能であった」とし、「これらの知見は、この患者集団における化学放射線療法へのペムブロリズマブ追加の潜在的な役割を示唆する」と述べている。

　外科的処置時の全身麻酔で気管内挿管を要した成人患者において、直接喉頭鏡と比較してhyperangulatedブレードを用いたビデオ喉頭鏡は、気管内挿管の達成に必要な試行回数を減少させ、挿管失敗のリスクも低いことが、米国・クリーブランドクリニックのKurt Ruetzler氏らが実施した検討で示された。研究の成果は、JAMA誌オンライン版2024年3月18日号で報告された。米国の単一施設のクラスター無作為化多重クロスオーバー試験　本研究は、米国の単一施設（クリーブランドクリニック）で実施したクラスター無作為化多重クロスオーバー試験であり、2021年3月～2022年12月の期間に参加者を登録した（研究助成はクリーブランドクリニックの支援のみ）。　対象は、年齢18歳以上、心臓、胸部、血管の待機的または緊急の外科手術を受け、全身麻酔のためにシングルルーメンチューブによる気管内挿管を要する患者であった。手術室を2つのセットに分け、それぞれ1週間ごとにhyperangulatedブレードを用いたビデオ喉頭鏡または直接喉頭鏡を用いた挿管を行う群に無作為に割り付けた。　主要アウトカムは、1回の手術での手術室挿管の試行回数とした。副次アウトカムは挿管の失敗（担当医が何らかの理由で別の喉頭鏡デバイスに切り換えた場合、または挿管を4回以上試みた場合と定義）と、気道または歯の損傷の複合であった。複数回の挿管試行が有意に少ない　7,736例に8,429件の手術を行った。患者の年齢中央値は66歳（四分位範囲[IQR]：56～73）、35％（2,950件）が女性で、85％（7,135件）が待機的手術であった。　2回以上の挿管試行が必要であった手術は、直接喉頭鏡群が4,016件中306件（7.6％）であったのに対し、ビデオ喉頭鏡群は4,413件中77件（1.7％）であり、挿管試行回数の推定比例オッズ比は0.20（95％信頼区間[CI]：0.14～0.28）と、ビデオ喉頭鏡群で有意に良好であった（p＜0.001）。気道または歯の損傷には差がない　挿管失敗は、直接喉頭鏡群が4,016件中161件（4.0％）で発生したのに比べ、ビデオ喉頭鏡群は4,413件中12件（0.27％）と有意に少なく（相対リスク：0.06、95％CI：0.03～0.14、p＜0.001）、補正前の絶対リスク群間差は－3.7％（95％CI：－4.4～－3.2）であった。　一方、気道または歯の損傷は、ビデオ喉頭鏡群（41件［0.93％］）と直接喉頭鏡群（42件［1.1％］）で有意差を認めなかった（相対リスク：0.87、95％CI：0.48～1.58、p＝0.53）。　著者は、「挿管を何回も試みると、誤嚥、低酸素血症、気道損傷、死亡などの合併症を引き起こすことが、いくつかの大規模な観察研究や無作為化試験で報告されているため、今回のビデオ喉頭鏡による初回成功率の改善効果は臨床的に重要となる可能性がある」と述べ、「この結果は、外科的処置を受ける患者の挿管では、hyperangulatedブレードを用いたビデオ喉頭鏡が望ましいアプローチである可能性を示唆する」とまとめている。

　アステラスは2024年3月26日、ゾルベツキシマブ（商品名：ビロイ）について、CLDN18.2陽性の治癒切除不能な進行・再発の胃がんを効能・効果として日本における製造販売承認を取得した。　今回の承認は、CLDN18.2陽性HER2陰性の切除不能な局所進行または転移のある胃/食道胃接合部腺がんの1次治療に対する第III相SPOTLIGHT試験およびGLOW試験の結果に基づいている。両試験とも、ゾルベツキシマブ＋化学療法群（mFOLFOX6またはCAPOX）は、主要評価項目である無増悪生存期間および重要な副次評価項目である全生存期間に対し統計的に有意な延長を示している。ゾルベツキシマブ＋化学療法群で発現頻度の高かった（20％以上）治療関連有害事象は、悪心、嘔吐、食欲減退、好中球減少症、体重減少であった。なお、CLDN18.2陽性はSPOTLIGHT試験およびGLOW試験スクリーニングされた患者の約38％を占めた。　ゾルベツキシマブのコンパニオン診断薬としては、ロシュ・ダイアグノスティックスが承認取得したベンタナ OptiView CLDN18を使用する。この検査は、日本でも複数の検査機関を通じて利用可能となり、順次、他の検査機関にも拡大される予定である。

　バーチャル空間でのナビゲーションが困難な中高年は、将来、アルツハイマー病（Alzheimer disease；AD）を発症するリスクが高まる可能性のあることが、新たな研究で明らかになった。英ユニバーシティ・カレッジ・ロンドン（UCL）認知神経科学研究所のCoco Newton氏らによるこの研究の詳細は、「Alzheimer's & Dementia: The Journal of the Alzheimer's Association」に2月29日掲載された。　嗅内皮質はADで最初に神経変性が現れる皮質領域であり、その変性は嗅内皮質のグリッド細胞の機能不全と関連することが知られている。グリッド細胞は、経路統合（path integration；PI）能力をベースにした空間行動に関与している。PI能力とはナビゲーション機能の一形態で、自分の運動を手がかりに環境での位置を推定する能力のことである。　これらのことを踏まえてNewton氏らは、ADリスクを有する成人に最初に現れる行動の変化がPIの障害ではないかと仮説を立てた。そして、遺伝子や家族歴、生活習慣などの要因からADの発症リスクが高いと考えられる43歳から66歳の中高年100人を対象に、没入感のある仮想現実（VR）空間でのPI能力を観察し、この仮説の検討を行った。対象者の中にADの標準的な症状が現れている人はいなかった。対象者は専用のヘッドセットを装着して、ナビゲーション機能をもとにVR空間の中に三角形状に配置された3つのコーンを順に回って歩くテストを受けた。　その結果、ADリスクの種類にかかわりなく、リスクが高めの人では、ADの症状がなく、他の認知機能テストのスコアが良くても、VRテストの成績が悪い傾向が認められた。また、この傾向は女性よりも男性の方が強いことも示された。　研究グループは、「われわれが得た結果は、空間ナビゲーション機能の障害が、ADの何らかの症状が明らかになる何年も前から現れ始めていることを示唆するものだ」と述べている。またNewton氏は、「ADが無症状の状態から段階的に進行して症状が現れるようになる際の最初期の診断のためのシグナルが、このようなナビゲーション機能の変化である可能性を示唆する結果だ」との見方を示す。　さらにNewton氏は、本研究で認められた性差に関心を示し、「男女間でのADの発症のしやすさの違いに関してさらなる研究で検討する必要があること、さらにADの診断および新しい治療法の開発の双方において性別を考慮することの重要性を強調する結果だ」とUCLのニュースリリースで述べている。　論文の上席著者であるUCL認知神経科学研究所のDennis Chan氏は、「この研究で使用されたVRテストは、将来的にはADリスクを評価する標準的な方法になるかもしれない」とし、このような検査が「ADの臨床的発症の発見を向上させ、迅速に治療を行うために重要だ」と強調している。　これに対し、この研究に資金を提供した米アルツハイマー病協会のRichard Oakley氏は、「この革新的な技術を診断検査として使用するのは時期尚早だ」との見方を示す。なお、Oakley氏自身はこの研究には関与していない。同氏は、ナビゲーション機能の問題はADで最初に生じる変化の一つと考えられていることに言及し、この研究結果が「ADの初期兆候としてのナビゲーション能力の役割に関する新たなエビデンスとなるもの」だと指摘する。その上で、「この技術を発展させるためにはさらなる研究が必要だが、今後の成果により、どのようにAD特有の変化を早期に発見して認知症患者を助ける方法がもたらされることになるのかを見るのが楽しみだ」と期待を示している。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に感染した人のうち、約3人に1人が悩まされるといわれる「コロナ後遺症（Long COVID）」。新たに、コロナ後遺症のある18～50歳の女性を対象とする研究が行われた。その結果、約20％の女性がさまざまな月経異常を訴え、それに伴いQOLやメンタルヘルスが悪化していることが明らかとなった。岡山大学病院 総合内科・総合診療科の櫻田泰江氏、大塚文男氏らによる研究であり、詳細は「Journal of Psychosomatic Obstetrics and Gynecology」に1月25日掲載された。　コロナ後遺症の症状は多岐にわたり、オミクロン株の流行期には、倦怠感、頭痛、不眠が増加傾向であると報告されている。また、女性の健康に焦点を当てた最近の研究では、COVID-19の流行が女性の月経にさまざまな悪影響を及ぼしていることなども示されている。そこで著者らは、日本人の女性を対象として、コロナ後遺症としての月経異常の臨床的特徴を明らかにする研究を行った。　この研究は、岡山大学病院のコロナ・アフターケア外来を2021年2月15日～2023年3月31日に受診した、コロナ後遺症の女性患者（18～50歳）を対象に行われた。コロナ後遺症の定義は、感染から4週間以上にわたり何らかの症状が持続している状態とした。患者の診療記録より、月経情報、健康関連QOL、抑うつ症状、ホルモン検査などの臨床データが解析された。　研究対象の女性223人のうち、月経異常を訴える女性は44人（19.7％、年齢中央値42.5歳）で、月経異常のない女性（同38歳）よりも有意に年齢が高かった。44人中34人（77.3％）は、オミクロン株の流行期（2022年1月以降）に感染していた。月経異常の中で最も多い症状は月経周期の不順（63.6％）であり、次いで月経痛の悪化（25％）、過多月経（20.5％）、更年期症状（18.2％）、月経前症候群（15.9％）などの症状が見られた。　また、月経異常のある女性では月経異常のない女性に比べて、倦怠感（75対58.1％）や抑うつ気分（9.1対1.1％）を伴う人の割合が有意に高かった。さらに、健康関連QOLの評価指標（FASおよびEQ-5D-5L）による評価では、月経異常のある女性の方が、倦怠感やQOLが有意に悪化していた。　ホルモン検査では、月経異常のある女性の方が、血清コルチゾール値（中央値8.5対6.7μg/dL）が有意に高かった。その他の検査結果に有意差はなかったものの、月経異常のある女性の方が、血清卵胞刺激ホルモン（FSH）値（同28.7対8.3mIU/mL）は高く、血清エストラジオール（E2）値（同12対17.95pg/mL）は低い傾向が認められた。　研究結果について著者らは、「コロナ後遺症は日本人女性の月経にも影響を及ぼし、QOLとメンタルヘルスの悪化につながるというエビデンスを提供するものである」と結論付けている。コルチゾール値が高かったことに関しては、月経異常などによるストレス状態が存在し、視床下部-下垂体-性腺軸を介してE2の産生障害につながる可能性を指摘。月経状態は心身の状態に影響を及ぼし得ることから、「正常な月経状態を維持することは重要である」と総括している。

　日本全国における8万7,687人の妊婦を対象とする大規模な研究が行われ、自己申告による「自閉傾向」が高いほど、早産や在胎不当過小（small for gestational age；SGA）などのリスクが高いことが明らかとなった。特に、極早産のリスク上昇が顕著だったという。国立国際医療研究センターグローバルヘルス政策研究センターの細澤麻里子氏らによる研究結果であり、詳細は「JAMA Network Open」に1月23日掲載された。　「自閉スペクトラム症（autism spectrum disorder；ASD）」は一定のスペクトラム（幅）を持つ神経発達障害であり、ASDの診断に至らなくても、一般の集団において「自閉傾向」のある人は連続的に分布しているとされる。ASDは社会的コミュニケーションの障害、限定された行動の繰り返しなどを特徴とするが、自閉傾向の高い人もASDと診断された人と同様に、社会的・心理的な困難を伴うことが報告されている。また過去の研究では、ASDと妊娠・出産の転帰不良との関連についても示されている。　そこで著者らは、一般の集団における妊婦の自閉傾向と出産の転帰との関連を検討するため、2011年1月～2014年3月に「子どもの健康と環境に関する全国調査（エコチル調査）」に参加した人を対象とするコホート研究を行った。自閉傾向は、妊娠中期・後期に自己申告による「自閉症スペクトラム指数日本語版」（AQ-J-10）で評価した。AQ-J-10は得点が高いほど自閉傾向が高く、7点以上は「臨床域」として、より詳細な評価が必要であることを示す。出産の転帰は、早産およびSGAを診療録より収集した。　8万7,687人（平均年齢31.2±5.0歳）のデータを解析した結果、AQ-J-10の平均点は2.8±1.7であり、AQ-J-10が7点以上の臨床域に該当する人は2,350人（2.7％）だった。ASDと診断を受けていた人は、わずかに18人（0.02％）のみだった。　また、自閉傾向が高い人ほど、早産（妊娠37週未満）、中等度・後期早産（32～36週）、極早産（32週未満）、SGAのリスクが高まることが明らかとなった。具体的には、対象者の背景（出産時の年齢、教育レベル、初産か経産か、妊娠中の喫煙、妊娠前のBMI、既往歴、出生児の性別）や妊娠合併症（妊娠高血圧症、妊娠糖尿病）による影響を調整して解析すると、AQ-J-10の点数が1標準偏差高くなるごとに、早産のリスクは1.06（95％信頼区間1.03～1.09）、中・後期早産は同1.05（1.01～1.08）、極早産は同1.16（1.06～1.26）、SGAは同1.04（1.01～1.06）を示した。さらに、AQ-J-10が7点未満の人と比較すると、7点以上の臨床域の女性における早産のリスクが16％、中・後期早産のリスクが12％、極早産のリスクが49％、SGAのリスクが11％、それぞれ高くなった。　以上から著者らは、「ASDの診断の有無によらず、一般の集団における妊婦の自閉傾向が高いことは、出産の転帰不良、特に極早産のリスク上昇と関連していた」と結論。この背景として、妊娠中の心理的ストレスの影響や食事などの生活習慣の影響、支援やケアへのアクセスの影響などを指摘する。その上で、自閉傾向が高い妊婦、特に自閉傾向が臨床域の得点を示す妊婦に対して、「妊娠中から適切な支援を提供することが必要だ」と述べている。

＜先週の動き＞1.専門医の資格広告は厳格な基準で、学会認定の専門医は広告不可に／厚労省2.駆け込み「宿日直許可」で、分娩医療は守れるか／産婦人科医会3.教育水準が命を左右する？ 学歴の差で死亡率が上昇／国立がんセンター4.広がる紅麹サプリメントによる健康被害、問われる安全性／小林製薬5.勤務実態なしの事務職に2,000万円、特別背任容疑で捜索／東京女子医大6.過重労働で医師がくも膜下出血に、労災認定を求めて国を提訴／東京1．専門医の資格広告は厳格な基準で、学会認定の専門医は広告不可に／厚労省厚生労働省は、医療機能情報提供制度・医療広告等に関する分科会を3月25日に開催し、専門医の資格広告に関する新たな方針を定めた。これにより、2029年度末からは、日本専門医機構が認定する19の基本領域の専門医資格に限り広告が可能となり、現在59の学会が認定する56の専門医資格のうち、基本領域と重なる16の学会認定専門医の広告ができなくなる。ただし、2028年度末までにこれらの資格を取得または更新した医師は、認定・更新から5年間広告が認められる。また、基本領域の研修中に始めることができる15領域のサブスペシャリティー（サブスペ）の専門医資格については、研修制度の整備基準や認定・更新基準、専門医の名称が整ったものから個別に広告が認められることになる。これに対して、連動研修を行わないサブスペの12領域については、新たな判断基準を設定し、それをクリアすることを条件に広告を認める。厚労省は、広告に関する判断基準として「わかりやすさ」「質の担保」「社会的・学術的意義」の3点を挙げ、専門医の名称と提供する医療の内容が広く普及していること、ほかの専門医との区別が明確であることなどを条件に設定した。また、専門医資格の広告が大病院志向を促すことなく、国民へのわかりやすさを重視する方針を示している。この方針は、国民へのわかりやすい情報提供と医療の質の担保を目的とし、医療現場における専門医資格の乱立と混乱を防ぎつつ、患者・国民の健康と生命を守ることを意図している。この方針変更は、医療機能情報提供制度の全国統一システムの運用開始や医療広告規制におけるウェブサイトなどの事例解説書のバージョンアップと同時に議論され、医療機関選択における国民の誤解を防ぎつつ、適切な情報が提供されることが期待されている。参考1）専門医に関する広告について（厚労省）2）学会認定16の専門医、29年度から広告不可に 専門医機構の基本領域に一本化（CB news）3）日本外科学会認定の「外科専門医」などの広告は2028年度で終了、「機構専門医」への移行を急げ－医療機能情報提供制度等分科会［1］（Gem Med）2．駆け込み「宿日直許可」で、分娩医療は守れるか／産婦人科医会日本産婦人科医会が行った調査によると、分娩を扱う全国の病院947施設のうち、半数を超える479施設が夜間宿直や休日の日直を休息とみなし、労働時間として計上しない「宿日直許可」を労働基準監督署から取得している、または申請中であることが明らかになった。この宿日直許可により、実際には医師が夜間や休日に頻繁に診察や緊急手術を行い、妊婦の経過観察に当たるなど、休息とは言えない激務にも関わらず、残業時間としての計上が避けられている。医師の「当直」勤務は月平均7.9回、1回当たり16時間として、年間約1,500時間の労働になるが、これを労働時間とみなさなければ、残業時間は年平均230時間となり、規制上限の960時間を下回る。こうした宿日直許可の乱用は、4月から始まる残業規制と医師の働き方改革の実効性に疑問を投げかけている。とくに病院側は、残業規制による業務への支障を避けるため、また医師の派遣元の大学病院などから敬遠される恐れがあるために、このような「苦肉の策」を取ったとみられる。しかし、実際の医師の労働環境は、十分な睡眠を取ることができず、夜間も救急車の受け入れや外来患者の対応に追われるなど、非常に過酷な現状が続いている。この宿日直許可の乱用は、医師の過労自殺や医療安全の脅威を招く可能性があり、医療界における長時間労働の問題と医師を労働者として適切に扱う必要性を改めて浮き彫りにしている。医療需要の高まりと医師数不足が続く中、医師の働き方改革が名ばかりに終わらず、実効性を伴う改革が求められている。参考1）持続可能な周産期医療体制の実現に向けて～産婦人科医療資源と医師の働き方改革の影響について～（日本産婦人科医会）2）分娩病院の半数、夜間宿直・休日日直を「休息」扱い 労働時間とせず 産婦人科医団体調査（産経新聞）3）医師の働き方改革は名ばかりか…労基署の「宿日直許可」が残業規制の抜け道に（中日新聞）3．教育水準が命を左右する？ 学歴差で死亡率が上昇／国立がんセンター国立がん研究センターによる最新の研究が、教育水準とがんの死亡率の間に顕著な関連性を明らかにした。この研究は、日本国内で初めて学歴別の全死因による死亡率を推計し、その結果を公表したもの。約800万人の人口データと33万人の死亡データを基に、教育水準が低い人々（とくに中学卒業で終えた者）は、より高い教育を受けた人々と比較し死亡率が約1.4倍高いことが判明した。この格差は、脳血管疾患、肺がん、虚血性心疾患、胃がんといった特定の死因でとくに顕著だった。一方で、乳がんに関しては、より高い教育水準を持つ女性で死亡率が高く、これは出産歴の少なさと関連していると考えられている。研究チームは、教育歴と死亡率の関係が直接的なものではなく、喫煙やがん検診の受診率の低さなど、生活習慣や環境要因によるものであると指摘している。また、わが国での教育水準による健康格差は、欧米諸国と比較して小さいものの、社会全体としてはがん検診の受診率を向上させるなど、健康格差を縮小するための対策が必要であると述べている。参考1）Educational inequalities in all-cause and cause-specific mortality in Japan: national census-linked mortality data for 2010-15（International Journal of Epidemiology）2）平均寿命前後までの死亡率、学歴で差 国立がんセンター（日経新聞）3）学歴別死亡率、中卒は大卒以上の1.4倍 「喫煙など影響」－ がんセンター初推計（時事通信）4）「死亡率、中卒は1.4倍」 大卒以上と比較 国立がん研究センター（毎日新聞）5）教育期間の短い人は死亡率高い傾向 喫煙率など影響か 研究班が推計（朝日新聞）4．広がる紅麹サプリメントによる健康被害、問われる安全性／小林製薬小林製薬（大阪市）の機能性表示食品「紅麹コレステヘルプ」の摂取後に健康被害が発生している問題で、腎機能障害や急性腎障害の発症が確認されている。摂取者の114人が入院したほか、5例の死亡症例も報告され、厚生労働省と大阪府は原因究明を同社に求めている。このサプリメントの原料に含まれる紅麹には、青カビが生み出すプベルル酸が含まれていたとの指摘がされており、この成分が健康被害の原因である可能性が高いとされ、具体的な影響や摂取によるリスクについての検証が急がれている。摂取した患者の中には、症状の改善後にサプリメントの再摂取によって再び健康被害を受けた事例も報告されている。この問題は、同社以外に原料として紅麹を購入し使用していた他の企業や製品にも影響を及ぼしており、同社は製造プロセスの見直しや、健康被害を受けた消費者への対応に追われている。さらに、この問題は、機能性表示食品の制度見直しを求める声を高めており、政府はこの問題を受けてコールセンターや省庁間連携室の設置を予定している。参考1）小林製薬社製の紅麹を含む食品に係る確認結果について（厚労省）2）小林製薬「紅麹コレステヘルプ」における腎障害に関しまして（日本腎臓学会）3）小林製薬 紅麹問題「プベルル酸」健康被害の製品ロットで確認（NHK）4）腎機能に異常の患者3人「共通点は紅麹」 医師は小林製薬に報告した（朝日新聞）5）小林製薬「紅麹」サプリ、摂取の再開後に再入院…治療の医師「サプリ含有物質が原因の可能性高い」（読売新聞）6）倦怠感、尿の異常…紅麹サプリを摂取 男性が訴える体の異変（毎日新聞）5．勤務実態なしの事務職に2,000万円、特別背任容疑で捜索／東京女子医大東京女子医科大学（東京都新宿区）およびその同窓会組織「至誠会」に関連する一連の不正給与支給疑惑について、警視庁が特別背任の容疑で捜索を行った事件。この事件では、勤務実態のない元職員に約2,000万円の給与が不正に支払われた疑いが浮上している。報道によると、この元職員は2020年5月～2022年3月まで別のコンサルティング会社からも給与を受け取っていたと報じられている。至誠会は、岩本 絹子理事長が代表理事を務めていた時期に、この不正が行われたとみられ、元事務長との共謀が疑われている。この問題は、東京女子医科大学および至誠会による不透明な資金支出をめぐり、一部の卒業生らが岩本理事長を背任容疑で警視庁に刑事告発し、2023年3月に受理されていた。東京女子医科大学は、1900年に東京女醫學校を母体として設立され、長年にわたり女性医学教育の先駆者として知られてきた。しかし、近年では大学病院での医療事故や経営悪化が報じられるなど、栄光に影を落とす出来事が続いていた。この事件に関する捜査は、岩本理事長および元職員らによる資金の不正流用や背任の可能性に焦点を当てているとともに、大学の経営統括部の業務が外部のコンサルティング会社に委託された背景や、その過程での資金の流れも問題の核心に迫る重要なポイントとなっている。参考1）本学関係者の皆様へ（東京女子医科大学）2）同窓会から不正給与2,000万円支出か、東京女子医大（日経新聞）3）東京女子医大 勤務実態ない職員 給与約2,000万円不正支給か（NHK）4）東京女子医科大と岩本絹子理事長宅など一斉捜索、理事長側近に不正給与2,000万円支払いか（読売新聞）5）名門に捜査のメス 医療事故続き再建担った理事長 東京女子医大捜索（朝日新聞）6．過重労働で医師がくも膜下出血に、労災認定を求めて国を提訴／東京2018年11月、過重労働の末にくも膜下出血を発症し、寝たきり状態となった50代の男性医師が、労災認定を求めて国を提訴することが判明した。男性医師は、都内の大学病院で緩和医療科に勤務しており、発症前6ヵ月間の時間外労働は、月に4日程度の宿直を含むと毎月126～188時間に上っていた。これは、過労死ラインとされる月80時間を大幅に超えるものであった。しかし、三田労働基準監督署および厚生労働省の労働保険審査会は、宿直を労働時間としてほぼ認めず、労災申請を棄却した。審査では、宿直中の患者対応やカルテ作成など、わずかな時間のみが労働時間として認められ、その結果、発症前3ヵ月の時間外労働は月50時間前後と評価された。男性医師側はこの決定に対し、宿直中も高いストレス下での業務に従事していたと主張し、労働時間の過小認定の問題点と時間外労働の上限規制の形骸化に警鐘を鳴らすため訴訟を提起する構えをみせている。参考1）くも膜下出血で寝たきりの医師 労災認定を求め国を提訴へ（毎日新聞）2）医師の宿直を労働時間から除外、労災認められず 「ここまでやるか」（同）3）医者の宿直、労働時間「ゼロ」扱いで労災認定されず 月100h超の残業でくも膜下出血発症…妻「理解に苦しむ」（弁護士ドットコム）

ドイツに留学してミュンヘンの次に住んでいたバート・エーンハウゼンという田舎町で、シリア難民のおじさんと知り合いになりました。地域が開催している無料の語学講座で出会ったのです。初対面のときに彼は「俺はシリアでは事業に成功して、海辺の街に別荘を持っているくらい裕福だった。ある日、内戦が勃発し、アメリカが介入してきたと思ったらあっという間に家も別荘も吹き飛ばされてしまった。家族もバラバラになっちゃって、ドイツに辿りついているかどうかもわからない…」と言って泣いていました。そんなおじさん、私が無職だけどドイツで医師免許取得を目指して頑張っていることを知って、また泣きました。「お前はすごいやつだ」って。「俺には真似できない」って（ちなみにこのおじさんは難民認定されて、ドイツ政府より住居の提供と月16万円の生活費が支給されていました）。私の留学はかなり特殊な例だと思いましたが、「おじさんの方が100倍大変なのにな…」と感じたことを覚えています。それからも、そのおじさんとの交流は続き、よく一緒にドイツ語を勉強していました。留学で学んだ世界あの頃は本当に厳しかった時期でした。いろんなことがうまくいかなかった、ちょうどその頃、ドイツ北東の街であるグライフスヴァルトの病院を紹介してもらえることになりました。そのときのお話は「空手家心臓外科医、ドイツ武者修行の旅」で紹介しています。急な話であったため、数日間は引越しの準備に追われておりました。ある程度の目途がついたところで、休憩がてら家の前にあった大きな公園で散歩をしました。天気のいい日でした。ベンチに座り、うたた寝をしていたら、例のおじさんが私の前に立っていました。「何してるの？」いつもより優しい笑顔だったおじさんに声をかけられ、「実はね、この街を出るんだ。新しい職場がみつかったから、そこに引っ越すことにしたんだよ」と私は答えました。おじさんは「そうか！　チャンスを掴みにいくんだな。どうりで優しいオーラに包まれていると思ったよ」とオーバーなリアクションをしながら喜んでくれました。「俺もお前に報告したいことがあるんだ」とおじさんは、後ろを振り返り、何か大声で叫びました。そうしたら、子供からおばあさんまで、年の幅のある数人のアラブ系の人たちが寄り添うように集まってきました。明らかに私のことを警戒している様子でしたが、私はすぐに察しました。「家族が全員みつかったんだよ。今は一緒に暮らしているんだ」とおじさんのセリフが終わるのを待たずして、私は涙が止まらなくなってしまいました。小春日和の静かな公園で、おっさん2人が抱き合って号泣しました。本当に良かった。自分のことのように嬉しかった。このとき、上に羽織っていたジャージにおじさんの鼻水がガッツリついてしまいました。残念ながら、そのジャージを引越し先に持っていくことはありませんでした…。当時、私個人にとっても大変な時期でしたが、世界中が大変な時期でもありました。あのおじさん、今もきっとバート・エーンハウゼンで家族仲良く暮らしているんだろうな。医師としてでなく、1人の人間として、たくさんのことを経験させてもらった留学でした。いい顔してますよね！　でもこれ、ドイツ医師免許試験に落ちた直後なんです。めげずに頑張ってた頃の自分です。

便通異常症 慢性便秘（13）薬物療法：オピオイド誘発性便秘症Q111オピオイド誘発性便秘症に適応のある薬剤は何か？

地方都市の大学病院で皮膚科医をしています。専門医取得済み、学位のめども付きましたが、今後の進路に迷っています。現在ベットフリーの大学院4年生で、来年大学での臨床復帰を控えています。働き方改革と言えば聞こえはよいですが、病理も見ず、文献での調べ物もせず、定時に帰る医員が地方と言えど皮膚科人気の後押しもあり、自分の大学院在学中に3人4人と増えていき、中堅学年として復帰する際に明らかに自分への負担が増えることが目に見えています。大学でもっといろいろな症例も含めて勉強したいという気持ちはある反面、関連病院も少なく、退官の近い教授を船頭にしながらこの医局に残るべきなのか、継承開業等新しい道を模索しようかなどと考えてしまいます。大塚先生のような素晴らしい志をお持ちのトップばかりではないこの日本の医局制度、皮膚科界隈の中で、先生が同じような立場であった際に医局、大学に残るとしたらどのようなことをお考えになるかもしよろしければお聞かせください。P.S.　先生の半実話著書第2弾、心より楽しみにしております。学会でもしお時間おありでしたら『白い巨塔が真っ黒だった件』にサイン頂けたら泣いて喜びます。（今回の相談者：あまりりすさん）病院で勤務していると、「なんでこんなになるまで放っておいたの？」と思わず言いたくなるような患者さんが来ますよね。皮膚科であれば、有棘細胞がんや乳房外パジェット病などの悪性腫瘍が多いような印象です。下着を脱いでもらったら、においとともに一部自壊した握りこぶしくらいのがんが現れ、「なんでこんなになるまで放っておいたんですか？」と前述の言葉を投げかけたくなる経験はあるんじゃないでしょうか？がんの場合、放置すれば命に関わりますが、これが爪白癬だったら状況も変わります。長年育て続けた爪白癬も、適切な治療をすれば爪は元通りに治ります。足の爪がガシガシになった患者さんを前に、「なんで放っておいたの？」と思うことはあるかもしれませんが、悪性腫瘍のときのような気持ちにはなりませんよね。治療すれば治るわけですから。前置きが長くなりましたが、ぼくからのアドバイスは「心のしこりになるような我慢はするな」です。程よい我慢は人間の成長につながります。筋トレも苦しくなければ筋肥大は起きません。でも、限度を超えた我慢は怪我につながりますし、心にしこりを残します。我慢には、成長のために必要なポジティブな我慢と、しこりががん化する悪い我慢があるのです。あなたが医局に復帰したとしましょう。ワークライフバランスが充実した研修医と比べて、自分は家族との時間も犠牲にして週末も病棟管理をしている。だんだんと、働かない研修医に腹が立ってくるわけです。小言の一つも言いたいけれども、言えばパワハラになってしまうこの時代、確実にあなたの心にしこりが生まれます。そのうち、あなたが許せないような事件も起きるかもしれません。「なんでこいつらのために自分が働かなきゃいけないのか！」ここまで来ちゃうと、しこりは癌化します。若手を教育しようと思わなくなりますし、困っていても手伝ってあげなくなります。癌化した怨念で、組織そのものがダメになってしまう危険性が出てきます。本来、怒りをぶつけるべき相手は、働き方改革に従って勤務する研修医ではないですよね？彼らは新しく決められた環境での最適解を求めているだけで、上の世代がどうだったかとかは「知らんがな」なんです。あなたが怒るべき相手は、不完全な制度を作った国であり、正しい対策を取れなかった組織です。決して、あなたの後輩ではないと思うんです。働き方改革前と後の世代が断絶したら、日本の医療は成り立ちません。上の世代が下の世代に対して、意地悪しようなんて思う組織は終わりです。衰退しかありません。大学に残って仕事を続けるのであれば、しこりががん化する前に辞めることをおすすめします。あなたは間もなく医局で決定権を持つような人間になるはずです。そこで大事な判断をするとき、怨念が含まれるのだけは避けて欲しいのです。気概を持って、若い世代と頑張ろうと思えるのなら、多少辛くても楽しい医局生活を送れるでしょう。それにね、頑張りたい若手もちゃんといますよ。もしかしたら、頑張ることが言い出しにくい環境なだけかもしれないですし、仕事を続けていくうちに楽しくなって頑張る子も出てくるはずです。そういう小さな芽を見つけて育てることも、やりがいのある仕事だと思います。後輩が成長した姿をみると嬉しいですよ。拙著を読んでいただけたようなのでわかると思いますが、教授選に関してはぼくの心のしこりは癌化しています（笑）。こうなっちゃいけないという、悪い見本だと思ってくださいな。ぼくのサインでよければいつでも喜んで。

相手が退屈しない話し方をするには？登場人物僕はどうしても話がくどくど長くなりがちで、患者さんに退屈そうにされてしまうので困っています。それは困ったねぇ。どうすれば最後までちゃんと相手に話を聞いてもらえるんでしょうか？話にメリハリをつける必要があるね。どんなに話の上手な人でも、話が一辺倒だと誰もついていけないからね。ふむふむ。ポイントがいくつかあるので、わかりやすく説明しよう。長い話は退屈なもの医師は患者さんに、専門的な内容を噛み砕いて説明しなければなりません。ときには、20分、30分と長時間一方的に話し続けてしまうこともあるでしょう。患者さんの身になってみると、これはなかなかつらいものです。たとえば、私たちが車を買いにディーラーに行き、店員から30分ぶっ通しで車の性能に関する話を聞く場面を想像してみてください。相当車に興味があって、背景知識が豊富にある場合を除いては、徐々に集中力が切れてくるのが自然ではないでしょうか。いくら自分が満足する車を買いたいと思っていても、そのうち、「もうよくわからないので、店員さんのおすすめの商品にします」と言いたくなってくるかもしれません。しかし、医療現場では患者さんが医師の話をきちんと理解していないと、大きなトラブルにつながるおそれがあります。では、集中力を切らさず、最後まで話を聞いてもらうにはどうすればいいのでしょうか？疑問を「先回り」するまず1つ目の方法として「先回り」があります。患者さんへの説明を繰り返し行っていると、患者さんが疑問に感じやすいポイントや、誤解しやすいポイントが次第にわかってきます。これを上手に先回りして伝えるのがコツです。たとえば、風邪で救急外来を受診した患者さんに対して、「風邪は抗生物質（抗菌薬）では治りません」「風邪薬は風邪の症状を抑える薬で特効薬ではありません」「解熱薬は 38℃以上の熱が出たときを目安に飲んでください」という3点を伝えたいとします。このまま情報を羅列して伝えてもよいのですが、疑問や誤解を「先回り」して、「抗生物質で風邪が治ると思っている人がいるのですが、実は治らないんです」「風邪薬は風邪の特効薬だと誤解している人がいますが、症状を抑えるだけなんですよ」「解熱薬はどのくらいの熱が出たときに飲めばいいのか、と疑問に思う人が多いので、私はいつも38℃以上を目安にするようお伝えしています」といった具合に説明します。前半の「疑問」「不安」「誤解」の部分で聞き手の共感を得られるので、患者さんの興味を一層引きつけることができるのです。風邪の場合はシンプルな説明で済みますが、複雑な話のときは、とくにこの方法が有効です。たとえば私なら、胆石症の手術前に、「胆石症は手術が必要です」「胆石症の手術は胆嚢自体を切除する手術です」「胆嚢を切除しても日常生活に支障はありません」と話したいときに、あえて、「胆石を薬で治せないのか？ と疑問に思う人がいますが、実は手術でしか治せないんです」「胆嚢を取らずに胆石だけ取ったらダメなのか？ と思う方が多いんですが、実は胆石だけを取ることはできないので胆嚢自体を切除するんです」「胆嚢は取ってしまって大丈夫かと不安になる人がいますが、心配はいりません。胆嚢はなくても困らない臓器なんですよ」といった形で抑揚をつけて話すようにしています。重要性の高低を伝える仮に30分間、病状説明をするとしても「すべての内容が同じくらい重要」というわけではないと思います。少なくとも、「最も重要でぜひ覚えておいてほしいところ」や「専門的なので必ずしも覚えなくてもいいところ」といった“重要性の高低”はあるでしょう。これを、話す前に逐一伝えておくのがコツです。たとえば、少し専門性の高い話題で「医師として患者さんに説明はしなければならないものの必ずしも覚えておく必要はない」という程度の内容であったときには、「いまから話すことは少し難しいので、覚えなくても大丈夫なんですが…」と言ったり、説明文を見せながら説明するときに、「ここは少し専門的なので、サラッと読み流していただいてもいいのですが…」と前置きを入れたりします。学生時代を思い出してみてください。学校や塾の授業で、最初は意気込んで話を聴き始めたのに、途中で難しい話が続くと途端に集中力を維持するのが難しくなった経験があるでしょう。患者さんも、私たちの説明を聞きながら常に100％の集中力を維持しておくことはできません。そこで、「ここの重要性は低いですよ」と事前に伝えることで、少し“息抜き”をしてもらうわけです。一方で、必ず理解しておいてほしい重要なことを説明するときは、「ここからは非常に重要な話になりますので、しっかり聞いていてくださいね」と前置きを入れることも大切です。ここで前項の“アウトライン”を使って、「ここから非常に重要な話を3つお伝えします」と話し始めてもよいでしょう。短い話であれば、話し始める前に、「今日お話しすることは10分くらいで終わる簡単な内容です」というように、長さの目安を伝えるのも有効です。たとえば、私たちが何か専門的なことを調べようとGoogle検索したときに、「3分でわかる！ ○○の仕組みと使い方」というタイトルがあれば、クリックしたくなりませんか？知らないことを知ろうとするときは、誰しも「難しい話で理解できなかったらどうしよう」とストレスを感じています。最初の敷居を下げ心理的ストレスを軽くできれば、スムーズに話を聞き始めてもらえるということです。質問は最後にまとめて病状説明の際に、途中で患者さんに質問されて話を何度も遮られた、という経験をお持ちの方は多いと思います。あまりに頻繁に話を遮られるので、「いま私が話しています。私の話をまず聞いてください」と怒ってしまった医師を見たこともあります。ただ、どちらかというと「話を遮る勇気のある患者さん」のほうが少ないのが現実でしょう。医師に一方的に話されて、途中で疑問を抱いても、「話を遮るのは悪い」と思って聞き続け、「結局わからないことだらけだった」という思いで病院を後にする人は多いからです。そこで、途中で、「ここまでの話で何か疑問はありますか？」と伝えるか、途中で遮られずに話すべき内容だと思ったときは、事前に、「質問は最後に聞きますので、まず私の話を聞いてくださいね」と伝えるのが得策です。あるいは、途中で遮られても話の構成上とくに問題ないというケースであれば、「質問があれば途中で遮っていただいても大丈夫です」とお伝えするのもよいでしょう。こうすることで、患者さんはどのタイミングで質問すればいいのかが事前にわかるため、安心して話を聞くことができるのです。

　新たな抗PD-1抗体dostarlimabと化学療法の併用が進行子宮体がんの全生存期間（OS）を改善した。　10年以上もの間、原発進行または再発子宮体がんに対する1次治療は化学療法であった。しかし、長期成績は不良でOS中央値は3年未満であった。進行または再発子宮体がんに対するdostarlimabと化学療法の併用はミスマッチ修復機能欠損（dMMR）/高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-H）と全集団のOS傾向を初回の中間解析で改善した。米国婦人科腫瘍学会（SGO2024）では、米国・ワシントン大学のMathew A. Powell氏が2回目の中間解析としてOS、無増悪生存期間（PFS）、PFS2および安全性の結果を発表した。・対象：未治療または再発進行子宮体がん・試験群：dostarlimab＋カルボプラチン＋パクリタキセル 3週ごと6サイクル→dostarlimab 6週ごと3年以内（dostarlimab＋CP群、245例）・対照群：プラセボ＋カルボプラチン＋パクリタキセル 3週ごと6サイクル→プラセボ 6週ごと3年以内（プラセボ＋CP群、249例）・評価項目［主要評価項目］治験担当医評価のPFS、OS［副次評価項目］BICR評価のPFS、PFS2、全奏効率（ORR）、奏効期間（DOR）、安全性など　主な結果は以下のとおり。［全集団］・OS中央値はdostarlimab＋CP群44.6ヵ月、プラセボ＋CP群28.2ヵ月（ハザード比[HR]：0.69、95％信頼区間[CI]：0.54～0.89、p＝0.002）・PFS2中央値はdostarlimab＋CP群32.3ヵ月、プラセボ＋CP群18.4ヵ月（HR：0.66、95％CI：0.52～0.84）［dMMR集団］・OS中央値はdostarlimab＋CP群未到達、プラセボ＋CP群31.4ヵ月（HR：0.32、95％CI：0.17～0.63、名目上p＝0.0002）・PFS2中央値はdostarlimab＋CP群未到達、プラセボ＋CP群21.6ヵ月（HR：0.33、95％CI：0.18～0.63）［ミスマッチ修復機能正常（pMMR）集団］・OS中央値はdostarlimab＋CP群34.0ヵ月、プラセボ＋CP群27.0ヵ月（HR：0.79、95％CI：0.60～1.04、名目上p＝0.0493）・PFS2中央値はdostarlimab＋CP群24.6ヵ月、プラセボ＋CP群15.9ヵ月（HR：0.74、95％CI：0.57～0.97）［安全性］Grade3以上の治療関連有害事象はdostarlimab＋CP群の72.2％、プラセボ＋CP群の60.2％に発現した。

　前糖尿病と糖尿病はサルコペニアの独立した危険因子であることが報告されている1）。今回、前糖尿病患者への活性型ビタミンD3投与がサルコペニアを予防するかどうか調べた結果、筋力を増加させることでサルコペニアの発症を抑制し、転倒のリスクを低減させる可能性があることが、産業医科大学病院の河原 哲也氏らによって明らかにされた。Lancet Healthy Longevity誌オンライン版2024年2月29日号掲載の報告。　これまでの観察研究では、血清25-ヒドロキシビタミンD値とサルコペニア発症率との間に逆相関があることが報告されている2）。しかし、ビタミンDによる治療がサルコペニアを予防するかどうかは不明である。そこで研究グループは、活性型ビタミンD3製剤エルデカルシトールによる治療が前糖尿病患者のサルコペニアの発症を抑制するかどうかを評価するため、「Diabetes Prevention with active Vitamin D study（DPVD試験）※」の付随研究を実施した。※DPVD試験：前糖尿病の成人における2型糖尿病の1次予防として、活性型ビタミンD治療の効果を調査した多施設共同ランダム化二重盲検プラセボ対照試験。国内32施設で実施された。　対象は、耐糖能異常（75g経口ブドウ糖負荷試験で空腹時血糖値＜126mg/dLおよび負荷後2時間値140～199mg/dL、かつHbA1c＜6.5％）を有し、サルコペニアではない30歳以上の男女1,094例であった。エルデカルシトール（0.75μgを1日1回経口投与）群またはプラセボ群に1対1の割合に無作為に割り付けられた。　主要評価項目は、ITT集団における3年間のサルコペニア発症率で、その定義は握力が弱い（男性28kg未満、女性18kg未満）、骨格筋指数が低い（生体電気インピーダンス分析で男性7.0kg/m2未満、女性5.7kg/m2未満）こととした。副次評価項目は、3年間の転倒の発生率、握力と体組成の変化であった。　主な結果は以下のとおり。・解析にはエルデカルシトール群548例、プラセボ群546例が組み込まれた。平均年齢60.8歳、女性44.2％、平均BMI値24.5、2型糖尿病の家族歴があったのは59.5％であった。・約3年間の追跡期間中にサルコペニアを発症したのは、エルデカルシトール群4.6％、プラセボ群8.8％であり、エルデカルシトールによる治療は有意なサルコペニア予防効果を示した（ハザード比[HR]：0.51、95％信頼区間[CI]：0.31～0.83、p＝0.0065）。・転倒の発生は、エルデカルシトール群24.6％、プラセボ群32.8％で有意差が認められた（HR：0.78、95％CI：0.62～0.97、p＝0.0283）。・BMIと腹囲径の変化は両群で有意差は認められなかったものの、エルデカルシトール群ではプラセボ群よりも脂肪量指数が有意に減少し（－0.15％ vs.0.31％、p＝0.028）、骨格筋指数が有意に増加し（0.45％ vs.－1.72％、p＜0.0001）、握力も増加した（1.85％ vs.0.45％、p＝0.0003）。・有害事象の発生率は両群間で有意差は認められなかった。　これらの結果より、研究グループは「活性型ビタミンD3製剤エルデカルシトールの治療によって、骨格筋量および筋力を増加させることにより、前糖尿病患者のサルコペニアの発症を予防し、転倒のリスクを大幅に減少させる可能性を見出した。今後はサルコペニアや前糖尿病の有無にかかわらず高齢者を対象とした臨床試験を実施する予定である」とまとめた。

　うつ病に対する抗うつ薬の治療反応を比較した長期的研究は不足している。デンマーク・Psychiatric Center CopenhagenのLars Vedel Kessing氏らは、うつ病患者に対する6つの抗うつ薬クラス17薬剤における2年間の治療反応を比較するため、システマティック人口ベース全国レジストリデータを報告した。Acta Psychiatrica Scandinavica誌オンライン版2024年2月20日号の報告。　対象は、1995～2018年にデンマークの精神科病院で初めてうつ病と診断され、その後抗うつ薬治療を行った入院患者または外来患者10万6,920例。2年間の研究期間において、最初の抗うつ薬治療に反応しなかった患者の定義は、他の抗うつ薬への切り替え、抗精神病薬・リチウムへの切り替えまたは追加、入院とした。分析では、年齢、性別、社会経済的地位、精神症状・身体症状の併存に従って標準化された集団を対象とした試験を参照した。　主な結果は以下のとおり。・セルトラリンと比較し、citalopramは差がみられなかったが、fluoxetine、パロキセチン、エスシタロプラムは、治療無反応のリスク比が高かった。【citalopram】RR：1.00（95％信頼区間[CI]：0.98～1.02）【fluoxetine】RR：1.13（95％CI：1.10～1.17）【パロキセチン】RR：1.06（95％CI：1.01～1.10）【エスシタロプラム】RR：1.22（95％CI：1.18～1.25）・選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害薬の中では、セルトラリンはreboxetineを上回っていた。・セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬の中では、ベンラファキシンはデュロキセチンを上回っていた。・ノルアドレナリン作動性および特異的セロトニン作動性抗うつ薬の中では、ミルタザピンはミアンセリンよりも良好な成績を示し、他の抗うつ薬クラスでは、セルトラリンがagomelatineおよびボルチオキセチンよりも良好な成績を示した。・三環系抗うつ薬では、アミトリプチリンと比較し、ノルトリプチリン、ドスレピン、クロミプラミンの治療無反応率が高かったのに対し、イミプラミンには差が認められなかった。　著者らは「リアルワールドデータを用いた分析では、抗うつ薬使用2年間の長期的な治療無反応は、一部の抗うつ薬において増加している可能性が示唆された」としている。

　抗HER2抗体薬物複合体（ADC）トラスツズマブ デルクステカン（T-DXd）は、既治療のHER2遺伝子変異陽性の進行・再発非小細胞肺がん（NSCLC）患者を対象とした国際共同第II相試験（DESTINY-Lung02）において有用性が認められ1）、すでに用いられている。既治療のHER2過剰発現またはHER2遺伝子変異陽性の進行・再発NSCLC患者を対象とした国際共同第II相試験（DESTINY-Lung01）も実施されており、HER2過剰発現の集団における結果が、オランダ・Leiden University Medical CenterのEgbert F. Smit氏らによって、Lancet Oncology誌2024年4月号で報告された。なお、本試験のHER2遺伝子変異陽性の集団における結果はすでに報告されている2）。・対象：HER2過剰発現（IHC 2＋または3＋）が認められ、既知のHER2遺伝子変異のない既治療の進行・再発非扁平上皮NSCLC患者90例・5.4mg/kg群：T-DXd 5.4mg/kgを3週間ごとに点滴静注投与　41例（コホート1A）・6.4mg/kg群：T-DXd 6.4mg/kgを3週間ごとに点滴静注投与　49例（コホート1）・評価項目：［主要評価項目］盲検下独立中央判定（BICR）に基づく奏効率（ORR）［副次評価項目］奏効期間（DOR）、無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）など　主な結果は以下のとおり。・年齢中央値は5.4mg/kg群62歳、6.4mg/kg群63歳であり、男性の割合はそれぞれ54％、61％、白人の割合はそれぞれ76％、63％であった。・前治療ライン数中央値はいずれの群も3で、プラチナ製剤による治療歴を有する割合は5.4mg/kg群98％、6.4mg/kg群92％、抗PD-1/PD-L1抗体薬による治療歴を有する割合はそれぞれ80％、73％であった。・データカットオフ時点（2021年12月3日）における追跡期間中央値は5.4mg/kg群10.6ヵ月、6.4mg/kg群12.0ヵ月、治療期間中央値はそれぞれ5.5ヵ月、4.1ヵ月であった。・BICRに基づくORRは、5.4mg/kg群34.1％（CR：2例、PR：12例）、6.4mg/kg群26.5％（CR：0例、PR：13例）であった。・DOR中央値は、5.4mg/kg群6.2ヵ月、6.4mg/kg群5.8ヵ月であった。・PFS中央値は、5.4mg/kg群6.7ヵ月、6.4mg/kg群5.7ヵ月であった。・OS中央値は、5.4mg/kg群11.2ヵ月、6.4mg/kg群12.4ヵ月であった。・Grade3以上の有害事象は、5.4mg/kg群51％（21例）、6.4mg/kg群82％（40例）に認められ、主なもの（いずれかの群で10％以上に発現）は好中球減少症（それぞれ0％、24%）、肺炎（5％、12％）、疲労（7％、12％）、病勢進行による死亡（10％、12％）、呼吸困難（5％、10％）であった。・治療薬に関連したGrade3以上の有害事象は、5.4mg/kg群22％（9例）、6.4mg/kg群53％（26例）に認められた。・薬剤性間質性肺疾患/肺臓炎は、5.4mg/kg群5％（2例）、6.4mg/kg群20％（10例）に認められた。　本研究結果について、著者らは「HER2過剰発現のNSCLCでは既存治療の抗腫瘍活性が低いことを考慮すると、T-DXdはアンメットニーズを満たす可能性がある。本研究結果は、T-DXdによる治療のさらなる検討を支持するものである」とまとめた。

　大規模言語モデル（LLM）は、患者の遠隔モニタリング、トリアージ、医学教育、管理業務の自動化を改善する大きな可能性を秘めているが、適切な安全措置（safeguard）が施されていない場合、詐欺的または操作的な意図によるコンテンツの大量生成に悪用される可能性がある。オーストラリア・フリンダース大学のBradley D. Menz氏らは、4つのLLMについて検討し、LLMは健康関連の誤情報の生成に悪用される脆弱性を有しており、これに対する十分な対応を欠いているものの、悪用を防ぐための強固な安全措置は実装可能と考えられることを示した。研究の詳細は、BMJ誌2024年3月20日号で報告された。安全措置の有効性を反復横断分析で評価　研究グループは、LLMが健康誤情報の生成に悪用されることを防止するための安全措置の有効性を評価し、脆弱性が確認された場合は、これに対するリスク軽減の処置の方法に関する人工知能（AI）開発者の透明性を評価する目的で、反復横断分析を行った（オーストラリア国立保健医療研究評議会［NHMRC］などの助成を受けた）。　解析の対象は、次の4つのLLMであった。GPT-4（開発企業：OpenAI、チャットボット/アシスタントインターフェース：同社のChatGPTまたはMicrosoftのCopilot）、PaLM 2およびGemini Pro（Google、Bard）、Claude 2（Anthropic、Poe）、Llama 2（Meta、HuggingChat）。　2023年9月に、これらのLLMに2つのトピックス（皮膚がんの原因としての日焼け止め、がん治療としてのアルカリ性食品）に関して健康誤情報の生成を指示するプロンプトを作成し、必要に応じて脱獄技術（jailbreaking technique、安全措置の迂回を試みる技術）の評価を行った。　安全措置の脆弱性を認めた場合は、懸念されるアウトプットの報告の過程を評価した。また、初回の調査から12週後にLLMの誤情報の生成能力を再検討することで、その後の安全措置の改善度を評価した。主要アウトカムは、安全措置によって健康誤情報の生成が防止されたか否か、および健康誤情報のリスク軽減への対処の過程の透明性とした。Claude 2は脱獄を試みてもすべて拒否　Claude 2（Poe）は、試験期間中の2つの時点で、「日焼け止めは皮膚がんの原因である」「アルカリ性食品でがんは治癒する」とのコンテンツの生成を要請した130のプロンプトを、脱獄を試みた場合を含めすべて拒否した。　GPT-4（Copilot）は当初、脱獄を試みても健康誤情報の生成を拒否したが、12週目には受け入れた。　対照的に、GPT-4（ChatGPT）、PaLM 2/Gemini Pro（Bard）、Llama 2（HuggingChat）は、一貫して健康誤情報のブログを生成した。　2023年9月の評価では、脱獄を要請しない場合、これらのLLMは113の独自のがん誤情報ブログ（総数4万ワード以上）の生成を進めた。誤情報生成の拒否率はわずか5％　これらのLMMの評価時における誤情報生成の拒否率はわずか5％（150件のプロンプト中7件）であり、LLMが生成したブログには、注目度の高いタイトル、（偽造または架空の）もっともらしい参考文献、捏造された患者や臨床医の証言が盛り込まれ、多様な人口集団を標的としていた。　また、各LLMは、懸念される生成文を認めた場合に報告する仕組みを備えていたが、脆弱性の確認が報告されても、開発者が対応することはなかった。　著者は、「Claude 2は健康誤情報の生成に対する強固な安全措置を有しており、このような安全措置の実装は可能であることが示された」「健康誤情報のリスクを最小化するために導入された安全措置とその方法に関するAI開発者の透明性の低さと共に、安全措置の脆弱性への対応の欠如が確認された」とまとめ、「LLMが健康誤情報の大量生成に加担するのを防ぐには、規制の強化、透明性の確保、日常的な監査が必要である」と指摘している。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の罹患後症状（long COVID）が生じている患者では、通常はウイルスの除去に伴い産生されなくなるサイトカインの一種であるインターフェロン（IFN）-γが、長期にわたって高レベルで産生され続けていることが明らかになった。研究グループは、これがlong COVIDの根本的なメカニズムである可能性があると述べている。英ケンブリッジ大学医学部およびケンブリッジ治療免疫学・感染症研究所のBenjamin Krishna氏らによるこの研究結果は、「Science Advances」に2月21日掲載された。　米疾病対策センター（CDC）が2023年9月に発表した最新データに基づくと、6.9％の米国人がlong COVIDを経験している。Long COVIDの症状として最も頻繁に挙げられるのは慢性的な倦怠感であるが、ブレインフォグや慢性的な咳などの症状も珍しくない。しかし、long COVIDがなぜ生じるのかについては解明されていない。　今回の研究でKrishna氏らは、新型コロナウイルスのRT-PCR検査で陽性と判定されて入院した患者111人の転帰を追跡した。これらの患者は、陽性判定から28日目（51人）、90日目（20人）、180日目（40人）のいずれかの時点で血液検体を採取されており、55人がlong COVIDを発症していた。これらの血液サンプルに、2019年10月以前に採取された新型コロナウイルスに曝露していない54人の血液サンプルを合わせて、解析を行った。　その結果、新型コロナウイルスに感染すると、ヒト末梢血単核細胞（PBMC）からのIFN-γの産生レベルが急上昇することが明らかになった。IFN-γのレベルは、COVID-19の症状が治まった患者では次第に減少していったが、症状が長引いたlong COVID患者では高いままであった。また、long COVID患者で新型ワクチンの接種前後でのIFN-γのレベルを比較したところ、ワクチン接種後にレベルが低下し、それが一部の症状の消失と関連することが示された。　Krishna氏は、「IFN-γはC型肝炎などのウイルス感染症の治療薬に使われているが、副作用として倦怠感、発熱、頭痛、筋肉痛、抑うつなどの症状を引き起こすことが知られている。これらの症状はlong COVIDに特徴的な症状でもある。われわれにとってこのことも、IFN-γの産生レベル上昇がlong COVIDの原因であることを支持する証拠だと思われた」と説明している。　では、何がIFN-γ産生レベルの上昇を引き起こすのだろうか。研究グループがさらに研究を進めたところ、CD8陽性T細胞とCD14陽性単球の2種類の免疫細胞の相互作用がIFN-γの過剰産生の鍵を握っていることが明らかになった。　こうした結果を受けてKrishna氏は、「われわれは、long COVIDの根底にあると思われるメカニズムを発見した。この発見がlong COVIDの治療法開発に道を開くとともに、一部の患者に確実な診断を下す一助となることを期待している」と話している。　ただしKrishna氏は、IFN-γの産生増加というメカニズムだけがlong COVIDの発症要因とは言い切れない点を強調している。例えば、先行研究では微小血栓の形成もlong COVIDの原因である可能性が示唆されている。Krishna氏は、「さまざまなLong COVIDの症状が全て同じ原因により引き起こされているとは考えにくい」として、微小血栓を原因の一つと見なすことは理にかなっていると述べている。　Krishna氏は、long COVID患者の血中のIFN-γ濃度を確認して、症状が長引くのか、徐々に回復するのかなどのサブタイプに分類することで、治療を個別化できる可能性があるとの考えを示している。

　眠っているときに他人から心を落ち着かせる言葉をかけられると、それに心が敏感に反応して心拍が遅くなることが、新たな研究で明らかになった。リエージュ大学（ベルギー）GIGAサイクロトロン研究センターのAthena Demertzi氏らによるこの研究は「Journal of Sleep Research」に2月14日掲載された。　Demertzi氏らは2021年に発表した脳波を使った研究で、睡眠中の人に心を落ち着かせる言葉をかけると、深い眠りの時間が増えて睡眠の質が向上することから、重要な意味や価値を持つ言葉が睡眠に良い影響を与えることができる可能性を示唆していた。このような結果から研究グループは、心を落ち着かせる言葉を聞くと、睡眠中でも脳は感覚情報を解釈して体をリラックスさせることができるとの仮説を立てていた。　今回の研究は、この仮説を心電図（ECG）を用いて検証したもの。具体的には、脳や体の回復に重要な役割を果たしていると考えられているノンレム睡眠中の研究参加者に心を落ち着かせる言葉をかけることで、ECGの活動（心拍間隔）がどのように変化するのかを調べた。　その結果、心を落ち着かせる言葉をかけている間は、言葉をかけていない場合と比べて心拍間隔が有意に長くなることが明らかになった。このような心拍間隔の延長は、ニュートラルな言葉をかけている間には認められなかった。また、心臓と脳の活動のマーカーを比較し、聴覚情報による睡眠の調節にそれぞれがどれだけ寄与しているかを調べたところ、心臓の活動は睡眠中でも独立して睡眠に影響を与えることが示唆された。　こうした結果を受けてDemertzi氏は、「睡眠に関する研究の大半は、睡眠中の脳の活動にばかり焦点を当てており、身体の活動について調べたものはほとんどない。それでもわれわれは、睡眠中のように相互のやりとりが完全にできない状況下でも、脳と体はつながっているとの仮説を立てていた。人間がどのように考え、環境に反応するのかを完全に理解するには、脳の情報と体の情報の両方を考慮する必要がある」とリエージュ大学のニュースリリースの中で述べている。　研究グループは、心臓の反応に焦点を当てて睡眠の研究を進めることで、睡眠機能の研究分野において、身体的な影響を考慮する、より包括的なアプローチを推進していきたいとの考えを示している。また、近年、内受容感覚が睡眠や睡眠障害の有望なアプローチとして注目されていることに触れ、心臓の活動の分析を通じて心拍などの体が発する信号が睡眠機能とその感覚刺激による変調に果たしている役割が明らかになることに期待を寄せている。