本邦では1968年ペースメーカー、1996年に植込み型除細動器が保険収載された。これらは静脈内にリードを留置するシステムであるが、リードには断線や感染のリスクがあり、植込み遠隔期のリード抜去はリスクを伴う。そのため経静脈リードのないシステムが開発されてきた。2016年に皮下植込み型除細動器（SICD）、2017年にはリードレスペースメーカーが保険収載されたが、どちらも血管内にリードを留置しないシステムである。ただしSICDは、心室頻拍に対する抗頻拍刺激ができない、徐脈性不整脈に対するペーシングができないという限界があった。　SICDとリードレスペースメーカーを組み合わせて植え込み、通信させて使うことにより、SICDの欠点をカバーするのが、モジュラー通信リードレスペーシング・除細動器システムである。MODULAR ATP研究では、本システムのfeasibilityが報告された。151例が6ヵ月のフォローアップ期間を完了し、ワイヤレスデバイスの通信成功率は98.8％であった。151例の患者のうち147例（97.4％）が2.0V以下のペーシング閾値を有しており、抗頻拍ペーシングによる頻拍停止率は61.3％であった。本研究では平均年齢60歳という比較的若い患者群に植え込まれたが、リードレスペースメーカーの電池寿命時の対応など課題もあるが、心臓植込み型電気デバイスにおける画期的な進歩と考える。

　GRADE（Glycemia Reduction Approaches in Diabetes: A Comparative Effectiveness Study）研究1）は、メトホルミン単剤で血糖管理目標を達成できない患者に追加する血糖降下薬としてインスリン（グラルギン）、SU薬（グリメピリド）、GLP-1受容体作動薬（リラグルチド）またはDPP-4阻害薬（シタグリプチン）の有用性を比較検討したランダム化比較試験である。その結果は、HbA1c低下作用はグラルギンとリラグルチドが他の2剤に比べて優れており、体重減少効果はリラグルチドが最も優れていた。　米国が国家予算を投入したGRADE研究であるが、メトホルミンに追加する2剤目として経口血糖降下薬ではなく注射薬（グラルギンまたはリラグルチド）を選択することは実臨床においてそれほど多くない。さらに2剤目の追加薬剤の選択肢にSGLT2阻害薬が含まれていないのが、この研究の結果を実臨床に反映しにくい理由の1つである。　本研究は新しい解析手法であるtarget trial emulation（標的試験模倣と訳すべきか。概要については過去の本連載を参考されたい2］）を用いて、メトホルミンに追加する薬剤としてSGLT2阻害薬、DPP-4阻害薬およびSU薬のいずれが優れているかを英国CPRD（Clinical Practice Research Datalink）のデータを対象にして検討したものである。結果は、HbA1c低下作用、BMI減少作用、収縮期血圧低下作用においてSGLT2阻害薬が他の2剤に比較して優れていた。さらにSGLT2阻害薬は、心不全による入院抑制はDPP-4阻害薬に比較して優れており、腎疾患の進行抑制はSU薬に比較して優れていた。　臓器保護薬としてのSGLT2阻害薬の有用性は、高リスク患者を対象としたランダム化比較試験で明らかにされてきた。したがって多くのガイドラインでは、心不全または慢性腎臓病を有する2型糖尿病患者への積極的投与が推奨されている。しかし、われわれが通常外来で診察している低リスク患者に対する有用性はこれまで不明であった。本研究の結果は、低リスク患者においても血糖降下作用、BMI減少作用、収縮期血圧低下作用においてSGLT2阻害薬がDPP-4阻害薬、SU薬と比較して優れていることを示した点でインパクトが大きい。ただし本研究はメトホルミン投与患者への追加薬剤としての検討であり、この点には留意する必要がある。

＜先週の動き＞1.相次ぐ往診サービスの終了、診療報酬改定の影響で経営困難に2.美容医療トラブル急増、消費者保護のために規制強化へ／厚労省3.新たに3大学が心臓移植に参入、移植医療の逼迫改善を目指す4.紅麹サプリ問題、新たに76人の死亡例が判明／厚労省5.森光 敬子氏を医政局長に起用、初の女性医政局長が誕生／厚労省6.出産費用の保険適用へ議論開始、妊婦の負担軽減を目指す／厚労省1．相次ぐ往診サービスの終了、診療報酬改定の影響で経営困難に夜間や休日の往診サービスを提供する医療スタートアップが、2024年度の診療報酬改定により相次いで事業の縮小やサービスの提供を終了している。今春の診療報酬改定により往診報酬が大幅に減額されたことが、主な原因とされている。「キッズドクター」を運営するノーススターは、5月までに往診サービスを終了し、オンライン診療や健康相談に特化する方針を示した。また、「コールドクター」も3月末で往診サービスから撤退し、オンライン診療と医療相談にシフトしている。さらに、「家来るドクター」は、往診エリアの縮小と料金の引き上げを行い、最大手の「ファストドクター」も自己負担額を引き上げることを決定した。これらの事業者は、新型コロナウイルス感染症の影響下で自宅療養者の急増に対応し、往診サービスを拡大してきた。しかし、今回の診療報酬改定では「普段訪問診療を受けていない患者への夜間・休日の往診」が厳しく見直され、報酬が大幅に減額された。最も報酬が高い「深夜往診加算」は従来の2万3,000円から4,850円に減額されるケースもある。これら改定の結果、往診サービスの提供が経済的に困難となり、多くの事業者が撤退を余儀なくされている。ファストドクターの菊池 亮社長は「改定により往診サービスが縮小すると救急医療の負担増加につながる可能性がある」と懸念を示している。一方、往診サービスを頼りにしてきた自治体では、診療報酬改定の影響で公共サービスとしての往診の見直しが迫られている。とくに、高齢化が進み医療機関が少ない地域では、往診サービスの縮小が医療体制に深刻な影響を与える可能性がある。東京都医師会理事の西田 伸一医師は「今回の改定は不要な往診を減らすことが目的だが、在宅医療の充実には夜間・休日の往診サービスに特化した事業者も必要」と述べ、医療財源の最適化と救急医療のバランスが課題であると指摘している。参考1）夜間休日往診サービス、撤退・縮小相次ぐ 診療報酬減で（日経新聞）2）“往診サービス”続々終了、利用者負担増 理由は「診療報酬改定」？（withnews）2．美容医療トラブル急増、消費者保護のために規制強化へ／厚労省厚生労働省は、美容医療に関するトラブルが急増していることを受け、6月27日に「美容医療の適切な実施に関する検討会」の初会合を開催した。検討会では、やけどや皮膚障害などの健康被害に関する相談が、2018～2023年度にかけて倍増し、2023年度には796件に達したことが報告された。相談件数は、新型コロナウイルス感染症の影響で一時的に減少したものの美容医療の施術回数も急増しており、2022年度には373万件を超え、とくに非外科的手技が大幅に増加していた。一方で、美容医療に従事する医師の数も増加し、おもに若い世代の医師が多くを占めていた。消費者庁によれば、美容医療サービスに関する相談件数は2019年度の2,036件から2023年度には6,264件に増加がみられており、具体的なトラブルの例として、脱毛後にシミが残ったり、リフトアップ後に神経麻痺が生じたりするケースについて報告があった。また、料金トラブルも多く、たとえば発毛治療の費用が予想以上に高額になることがある。美容医療の多くは自由診療であり、料金や診療内容の妥当性を審査する制度がないことが問題視されている。これに対し、厚労省では、ガイドラインの策定やルール作りの必要性を議論しており、年内を目途に取りまとめを行う予定。さらに、医師資格を持たない者が施術を行うケースや、医師不在のクリニックでのトラブルも指摘され、これらの問題に対する対策が求められている。消費者が被害を避けるために、消費者庁などは美容医療を受ける前に確認すべきチェックリストを作成し、リスクや副作用を十分に理解した上で医療機関を選ぶことを推奨している。厚労省の検討会では、医療行為に関する法的な線引きや、モラルに欠ける医師に対する取り締まりの強化を議論し、美容医療に関する安全性の向上を目指し、年内にも報告書をまとめる方針となっている。参考1）第1回美容医療の適切な実施に関する検討会（厚労省）2）美容医療「危害」の相談倍増、5年間で やけどや皮膚障害など（CB news）3）“美容医療で健康被害” 対策話し合う検討会 議論開始 厚労省（NHK）4）美容医療巡る健康被害、国が対策議論 医師不在の事例も（日経新聞）3．新たに3大学が心臓移植に参入、移植医療の逼迫改善を目指す6月27日、東京医科歯科大学、岡山大学、愛媛大学が新たに心臓移植を実施する方針を発表した。日本心臓移植学会の調査では、2023年に心臓移植を断念せざるを得なかった例が16件あり、移植施設の人員や病床不足が原因となっていた。3大学の参入により、全国の心臓移植施設は14ヵ所に増え、医療体制の逼迫解消が期待される。東京医科歯科大学は、東京大学と近距離にあり、東京大学での移植断念例が多い現状を踏まえ、東大との連携を視野に入れている。今年10月には東京工業大学と統合し、新大学「東京科学大学」として心臓移植を実施することで、実力のアピールを図る狙いもある。岡山大学は現在、肺、肝臓、腎臓の移植を行っており、心臓移植施設となれば中国地方で唯一の存在となる。愛媛大学は、四国初の心臓移植施設として登録され、現在は実施に向けた準備を進めている。心臓移植を行うには、日本循環器学会などの協議会の推薦を受け、日本医学会の委員会で選定される必要がある。さらに、臓器あっせん機関「日本臓器移植ネットワーク（JOT）」に登録されることが必要条件。東京医科歯科大学と岡山大学は、来年度にも申請を予定し、愛媛大学はすでに登録を完了している。心臓移植に詳しい福嶌 教偉氏（千里金蘭大学長）は、「移植施設が増え、待機患者の偏りが緩和されれば、臓器の受け入れを断念する問題を解決する一助となる」と期待を寄せる。医療機関の多くは収益性が低いため、心臓移植に新たに参入する動きが鈍かったが、今回の3大学の参入は移植を待つ患者にとっては朗報となる。厚生労働省も移植医療体制の強化に向け、待機患者が複数の施設に登録できる仕組みを進める方針を示している。これにより、東大で受け入れが難しい場合、連携する東京医科歯科大学で手術を受けるなどの選択肢が増えることが期待されている。参考1）心臓移植断念の防止へ一歩、3大学が参入へ…収益性低く国公立に偏り（読売新聞）2）心移植に東京医科歯科・岡山・愛媛の3大学参入へ…医療のひっ迫改善に期待（同）3）四国初 愛媛大附属病院が心臓移植施設に認定（NHK）4．紅麹サプリ問題、新たに76人の死亡例が判明／厚労省小林製薬が販売する「紅麹」サプリメントを巡る健康被害問題で、摂取との関連性が疑われる死者数が新たに76人に上ることが判明した。同社は3月に5人と公表して以来、厚生労働省への報告を怠っており、今回の発覚は厚労省からの問い合わせが契機となった。厚労省は、6月13日に小林製薬に問い合わせた際、「新たな死亡事例はない」との回答を受けたが、翌14日に「調査中の事例がある」と一転して報告があった。最終的に27日に170人の死者についての相談が寄せられていることが明らかになり、28日のうち76人について調査中と報告された。これに対し、武見 敬三厚労相は記者会見で「小林製薬だけに任せておけない」と不信感を示し、今後は厚労省が詳細な指示を出す方針を明らかにした。小林製薬は、これまでは腎疾患と診断されたケースのみを報告対象としていたと説明したが、厚労省は3月の時点で因果関係が不明でも早急に報告するようにと指示していた。消費者庁はこれを受けて、機能性表示食品制度の見直しを進め、9月1日から健康被害情報の報告を義務化する方針を示している。今回の問題をきっかけに、政府は機能性表示食品の製造・販売事業者に対し、医師の診断がある健康被害情報を因果関係にかかわらず速やかに報告することを義務付ける再発防止策を決定した。また、食品表示基準も改正され、2026年9月からはパッケージ表示に「国による評価を受けていない」「医薬品ではない」などの記載が義務化される予定。小林製薬の対応について、消費者問題のある専門家は「消費者を軽んじている」と指摘し、情報開示と透明性の確保が欠かせないと批判している。また、台湾では30人が同社に対して集団訴訟を起こす予定であり、同社への批判は国際的にも広がっている。参考1）小林製薬またも後手 ｢紅麹｣死亡疑い76人､国に報告せず（日経新聞）2）厚労省の問い合わせで発覚＝小林製薬側から報告なし－紅麹問題（時事通信）3）「小林製薬だけに任せられない」 3月にも問題視された報告漏れ（毎日新聞）4）「紅麹」死者調査の報告3月以降なし、武見厚労相「もう任せておけない」…小林製薬「確認を重視」と釈明（読売新聞）5．森光 敬子氏を医政局長に起用、初の女性医政局長が誕生／厚労省2024年6月28日に厚生労働省は、新たな事務次官に伊原 和人保険局長を起用する人事を発表した。発令は7月5日付で、現次官の大島 一博氏は退官する。伊原氏は、東京大学法学部卒業後、1987年に旧厚生省に入省し、厚労省政策企画官、大臣官房総務課企画官、健康局総務課長、医政局長などを歴任し、2022年より現職。今回の人事では、医政局長に森光 敬子危機管理・医務技術総括審議官が就任することも発表された。森光氏は、佐賀医科大学医学部を卒業後、1992年に旧厚生省に入省。医薬安全局監視指導課医療監視専門官や厚労省保険局医療課長などを歴任し、2023年9月から現職を務めていた。森光氏の就任により、医政局長に女性が初めて就任することになる。さらに、保険局長には鹿沼 均政策統括官（総合政策担当）が起用される。鹿沼氏は、東京大学経済学部卒業後、1990年に旧厚生省に入省し、保険局総務課長や大臣官房審議官（医療保険担当）、首相秘書官などを歴任してきた。今回の人事発表について、武見 敬三厚労相は「適材適所の人事」と評価しつつ、女性幹部のさらなる登用に努める考えを示した。参考1）厚労事務次官に伊原和人氏起用へ 医政局長など歴任（CB news）2）医政局長に森光敬子氏を起用へ、女性初 保険局長は鹿沼均氏 厚労省人事（同）3）厚労次官に伊原氏（日経新聞）6．出産費用の保険適用へ議論開始、妊婦の負担軽減を目指す／厚労省厚生労働省は、2026年度からの出産費用の保険適用について話し合う有識者検討会の初会合を6月26日に開催した。現在、出産費用は帝王切開などを除き保険適用外であり、国が「出産育児一時金」として原則50万円を支給している。検討会では、保険適用の範囲や全国一律の公定価格の在り方などを議論し、来春を目途に妊産婦の経済的負担軽減策の方向性をまとめる予定。この検討は少子化対策の一環として進められており、2022年度時点の出産費用の全国平均額は約48万2,000円で、都道府県別では最も低い熊本県が約36万円、最も高い東京都が約60万円となり、地域間格差が顕著となっている。保険適用により、出産費用の地域差を縮小し、経済的負担を軽減することが期待される。会合では、保険適用による医療機関の経営悪化を懸念する声が上がったほか、産婦人科医の一部からは、保険適用によって減収となり、分娩を取り扱う医療機関が減少する可能性が指摘された。これを受け、厚労省は出産を担う病院やクリニックの経営実態を調査し、適切な診療報酬の設定を検討する方針を確認した。現在、正常分娩で出産育児一時金が支給されているが、一時金の増額に伴い、医療機関の出産費用も上昇しているため、十分な負担軽減につながっていないとの指摘がある。2022年度の正常分娩の平均費用は54万円で、10年間で12％上昇した。検討会では、出産費用の保険適用によって「天井知らず」の出産費用に歯止めをかけることが狙いだが、産科医側は自由な料金設定ができなくなることによる経営悪化を懸念している。出産は昼夜関係なく発生するため、夜間の受け入れ体制も整える必要があり、医師の働き方改革も考慮しなければならない。今後の議論のポイントは大きく4つある。1つ目は保険適用時の診療報酬設定であり、高めの報酬を求める声があるが、費用抑制の目的から逸脱しないようにする必要がある。2つ目は保険適用の範囲であり、無痛分娩や助産所での出産の扱いを議論する必要がある。3つ目は妊婦側の費用負担であり、自己負担が発生しない仕組みを求める声がある。最後に、給付を増やす場合の財源に関する議論も重要である。厚労省では、2025年春を目途に検討会としての意見をまとめ、2026年度から自己負担を求めない方向にする予定。参考1）第1回「妊娠・出産・産後における妊産婦等の支援策等に関する検討会」資料（厚労省）2）出産費用、保険適用で初会合 妊婦の自己負担焦点に（日経新聞）3）出産費用への医療保険適用巡り初会合 厚労省、26年度から自己負担求めない方向で検討（産経新聞）4）自己負担分は？閉院可能性など影響指摘も 出産の保険適用で検討会（朝日新聞）5）分娩医療機関が24年間でほぼ半減 産婦人科医は増加、厚労省集計（CB news）

オピオイドとベンゾジアゼピン系薬の併用問題87歳女性。3ヵ月前に進行膵がんと診断され、2ヵ月前からモルヒネを定期的に内服している。3週間前から夜間の腹痛がひどくなり、モルヒネを増量した。不眠の訴えもあったため、ベンゾジアゼピン系睡眠薬を処方した。

画像を拡大するTake home messageHIVと関連するがんは「AIDS指標悪性腫瘍」と「非AIDS指標悪性腫瘍」の2つがあることを押さえよう。「AIDS指標悪性腫瘍」は、1）非ホジキンリンパ腫、2）カポジ肉腫、3）子宮頸がんの3つを覚える。HIV感染者ではがん罹患の頻度が高いため、積極的なスクリーニングにより早期発見が求められる。HIV感染者では非感染者と比較して、がん罹患の頻度が高いとされています。なかでも、とくに関連があるとされる「AIDS指標悪性腫瘍」は、HIV感染者がこれらのがんを発症した場合、AIDSを発症していることを意味します。「AIDS指標悪性腫瘍」には以下の3つが挙げられます。1）非ホジキンリンパ腫2）カポジ肉腫3）子宮頸がんまた、これらの3つには入らないものの、HIV感染者で非感染者と比較して発生頻度が高いがんを「非AIDS指標悪性腫瘍」と呼びます。「非AIDS指標悪性腫瘍」には以下が挙げられます。1）肺がん2）肛門がん3）ホジキンリンパ腫4）口腔がん・咽頭がん5）肝臓がん6）外陰部がん7）陰茎がん抗レトロウイルス療法（ART）により「AIDS指標悪性腫瘍」の発生頻度は低下しましたが、「非AIDS指標悪性腫瘍」に関しては年々増加してきていることが報告されています。積極的なスクリーニングにより早期発見が求められます。1）Yarchoan R, et al. N Engl J Med. 2018;378:1029-1041.2）Yuan T, et al. EClinicalMedicine. 2022;52:101613.3）Reid E, et al. J Natl Compr Canc Netw. 2018;16:986-1017.4）“アンケート結果 HIVの悪性腫瘍（非AIDS指標疾患）の動向−2022年症例分解析−”. 日本医療研究開発機構 エイズ対策実用化研究事業. 2024-05. , (参照2024-06-05)

　CDK4/6阻害薬と内分泌療法の併用は、転移を有するHR+/HER2-乳がんに対する1次治療として推奨されているが、HER2低発現とHER2ゼロのそれぞれに対する効果は不明である。今回、米国・Duke University School of MedicineのHuiyue Li氏らが、PALOMA-2試験とPALOMA-3試験の2次解析で、HR+でHER2低発現またはHER2ゼロの転移乳がんにおけるCDK4/6阻害薬と内分泌療法併用の有効性を評価したところ、HER2低発現患者で無増悪生存期間（PFS）の有意な改善が認められた。一方、HER2ゼロ患者では、前治療の内分泌療法で進行した患者では有意なPFS改善が認められたが、1次治療では有意ではなかった。eBioMedicine誌2024年6月10日号に掲載。　本解析の対象は、2013年2月から2014年8月までにPALOMA-2またはPALOMA-3試験に登録されたIHCおよび/またはISHの結果が入手可能な17ヵ国のHR+/HER2-乳がんの女性1,186例で、HER2低発現はIHC 1+またはIHC 2+かつISH陰性、HER2ゼロはIHC 0とした。PALOMA-2試験は、HR+転移乳がんの1次治療におけるパルボシクリブ＋レトロゾール群とプラセボ＋レトロゾール群の二重盲検無作為化比較試験、PALOMA-3試験は、内分泌療法で進行/再発した患者におけるパルボシクリブ＋フルベストラント群とプラセボ＋フルベストラント群の二重盲検無作為化比較試験である。主要評価項目は、治験責任医師評価によるPFSであった。Kaplan-Meier法およびCox比例ハザードモデルを用いて、HER2ゼロおよび低発現患者における治療とPFSとの関連を推定した。　主な結果は以下のとおり。■PALOMA-2試験（HR+転移乳がんの1次治療）・666例中、HER2ゼロは153例、HER2低発現は513例であった。・HER2ゼロ集団では、パルボシクリブ＋レトロゾール群とプラセボ＋レトロゾール群でPFSに有意差は認められなかった（ハザード比[HR]：0.79、95％信頼区間[CI]：0.48～1.30、p＝0.34）。・HER2低発現集団では、パルボシクリブ＋レトロゾール群でPFSが有意に改善した（ハザード比：0.52、95％CI：0.41～0.66、p＜0.0001）。■PALOMA-3試験（内分泌療法で進行/再発した患者）・520例中、HER2ゼロは153例、HER2低発現は367例であった。・HER2ゼロ集団（HR：0.54、95％CI：0.30～0.95、p＝0.034）およびHER2低発現集団（HR：0.39、95％CI：0.28～0.54、p＜0.0001）とも、パルボシクリブ＋フルベストラント群がプラセボ＋フルベストラント群に対して有意にPFSを改善した。

　日本イーライリリーは、アトピー性皮膚炎の治療薬である抗ヒトIL-13モノクローナル抗体製剤レブリキズマブ（商品名：イブグリース）を2024年5月31日より販売を開始した（製造販売承認日は2024年1月18日、薬価収載日は2024年4月17日）。このレブリキズマブの販売に合わせて、都内で「アトピー性皮膚炎患者さんの抱えるアンメットニーズおよび新たな選択肢」をテーマにメディアセミナーを開催した。　セミナーでは、皮膚科専門医によるアトピー性皮膚炎の現状と課題、患者さんの意識調査の結果、レブリキズマブの臨床試験について説明が行われた。アトピー性皮膚炎の患者さんは10人に1人の時代　「アトピー性皮膚炎患者さんのアンメットニーズについて」をテーマに中原 剛士氏（九州大学大学院 医学研究院 皮膚科学分野 教授）が、現在のアトピー性皮膚炎の診療状況や患者さんなどへのアンケート調査の結果を解説した。　日本アレルギー学会発行の『アトピー性皮膚炎診療ガイドライン 2021』の定義では、「アトピー性皮膚炎は、増悪・寛解を繰り返す、そう痒のある湿疹を主病変とする疾患であり、患者の多くはアトピー素因を持つ」とされ、アトピー素因は（1）家族歴・既往歴（気管支喘息、アレルギー性鼻炎・結膜炎、アトピー性皮膚炎のうちいずれか、あるいは複数の疾患）があること、または（2）IgE抗体を産生しやすい素因とされる。そして、最近の研究では免疫細胞が放出するサイトカインが痒みの情報伝達を担うことが解明され、サイトカインを抑止する治療薬の開発も行われている。　治療では、主流となるステロイドの外用薬のほか2008年に経口の免疫抑制剤、2018年には注射の生物学的製剤、2020年には経口・外用のJAK阻害薬、2022年には注射の生物学的製剤が承認され、今では全身療法の治療薬も開発され、発売されている。　疫学として10人に1人の患者さんが現在ではアトピー性皮膚炎と推定され、非常に身近な皮膚疾患となっている。症状の特徴として「強い痒みを伴う発疹」が1番の問題であり、この発疹が広がると患者さんは睡眠を妨げられる、皮膚をかくことで外見に赤みなどが目立つなどでQOLを著しく低下させる。これらの症状は、5歳くらいまでに患者さんの約80％に出現し、中でも乳児期の発症が多いとされている。　アトピー性皮膚炎の治療目標は、「症状がないか、あっても軽微で、日常生活に支障がなく、薬物療法もあまり必要としない状態に到達し、それを維持すること」であり、「このレベルに到達しない場合でも、症状が軽微ないし軽度で、日常生活に支障を来すような急な悪化が起こらない状態を維持すること」とされ、病状が安定した状態であれば、長期寛解を目指すこともできる。　そのためには、炎症に対する外用療法が行われるが、その際には「適切な強さの外用薬を、適切な量、適切な期間に外用する」の3つの要素が重要となる。治療では、大きく2つの時間の流れがある。最初に外用薬をしっかり速やかに使う「寛解導入」と皮膚の炎症を抑え、スキンケアと同時に皮膚の湿疹がない状態を維持する「寛解維持」に分かれるが、「コントロール不良」「使える治療薬の制限」「外用薬の塗布不足」などの事由で寛解維持が難しい患者さんも多く、課題となっている。アトピー性皮膚炎の患者さんの半数以上は現状の治療に満足していない　次に「アトピー性皮膚炎患者さんと一般生活者に対する意識調査」の結果について触れ、アトピー性皮膚炎患者が日常生活で困っていることや治療への満足度の結果などを報告した。この調査は、2024年1月にWEBにてアトピー性皮膚炎患者436人と一般生活者309人の合計745人に行われたもの。　主な調査結果は以下のとおり。・患者の平均発症年齢は8.3歳で9歳以下が67％だった。・患者さんが主に困っていることは、「塗り薬の塗布に時間がかかること」（33.5％）、「保湿に時間がかかる」（30.5％）、「塗り薬がべたつき不快」（29.4％）の順で多かった。・患者さんがアトピー性皮膚炎で諦めたことは、「素材を選ばす服を着用」（74％）、「プールや海に行く」（65％）、「ピアスなどのアクセサリーの着用」（65％）の順で多かった。・アトピー性皮膚炎の治療のための通院を多忙ゆえに先送りした患者さんは71％に上り、治療に使う時間がないほうがよいと考える患者さんは94.3％だった。・治療の満足度については、「（非常に・やや）満足している」と回答した患者さんは44％だった。・医師とのコミュニケーションの満足度では「（非常に・やや）満足している」と回答した患者さんは、生物学的製剤とJAK阻害薬を使用している患者さんで73％、生物学的製剤とJAK阻害薬を使用していない患者さんで54％と治療薬の違いにより回答割合が異なった。　最後に中原氏はアンケートの結果を踏まえ「アトピー性皮膚炎の患者さんは、きちんと通院し、医師と積極的に困りごとについてコミュニケーションをとることで、最適な治療の選択につなげてほしい」と語りレクチャーを終えた。4週間隔の投与で患者さんのQOLを改善する治療薬　「アトピー性皮膚炎治療の新たな選択肢イブグリースについて」をテーマに板倉 仁枝氏（日本イーライリリー 研究開発・メディカルアフェアーズ統括本部/医師）が、レブリキズマブの特徴と臨床試験の概要を説明した。　レブリキズマブは、アトピー性皮膚炎の中心的メディエーターであるIL-13に高親和性で結合するヒト化抗ヒトIL-13モノクローナル抗体。IL-13受容体複合体（IL-4Rα/IL-13Rα1）の形成を阻害することで、それを介したIL-13シグナル伝達を特異的に阻害し、アトピー性皮膚炎の病態形成を抑制する。通常、成人および12歳以上かつ体重40kg以上の小児に対し、初回および2週後に500mg、4週以降は250mgを2週間隔で皮下投与するが、患者の状態に応じ4週以降は250mgを4週間隔で皮下投与することもできる。なお、薬価は、250mgオートインジェクター、250mgシリンジともに6万1,520円となっている。　レブリキズマブの第III相の臨床試験は大きく6つの試験で構成され、とくに“ADhere J（KGAL）試験”では、わが国のアトピー性皮膚炎患者の導入期・維持期で局所コルチコステロイド（TCS）との併用療法での効果が評価された。本試験では、30日のスクリーニング期間後に導入期としてレブリキズマブ250mg 2週間隔（Q2W）＋TCS（n＝123）、同250mg4週間隔（Q4W）＋TCS（n＝81）、プラセボQ2W＋TCS（n＝82）の3群に分け16週間観察した。その後、維持期としてレブリキズマブ250mgQ2W＋TCS（n＝32）、同250mgQ4W＋TCS（n＝33）、同250mgQ4W＋TCS（n＝38）、プラセボQ2W＋TCS（n＝11）に分け、52週間の効果を評価した。　その結果、16週時のベースラインからのDLQIスコア＊4ポイント以上の改善達成率は、プラセボ＋TCS群（n＝63）が20.6％だったのに対し、レブリキズマブ250mgQ4W＋TCS群（n＝60）が53.3％、同250mgQ2W＋TCS群（n＝96）が68.8％と有意に改善していた。　また、16～68週時のDLQIスコア4ポイント以上の改善維持割合は、レブリキズマブ250mgQ4W/Q4W＋TCS（n＝18）で72.2％、同250mgQ2W/Q2W＋TCS（n＝18）で77.8％、同250mgQ2W/Q4W＋TCS（n＝18）で83.3％だった。　安全性について、導入および維持期を通じて重篤な有害事象は3.6％で報告され、主な有害事象としては上咽頭炎、結膜炎、頭痛、発熱などが認められた。　板倉氏は最後に「レブリキズマブは、導入期からの効果と長期に持続する効果を通してアトピー性皮膚炎の症状のみならず治療負担の軽減に貢献できる新たな治療選択肢となる」と展望を語った。＊DLQIスコアとは、皮膚疾患が患者のQOL（Quality of Life）に与える影響について評価する指標。10項目の質問からなり、30点満点で評価し、5点以上の改善は、臨床的に意義がある改善とされている。アトピー性皮膚炎、乾癬、慢性蕁麻疹などで使用される。

　統合失調症患者のうち、複数の治療に対し抵抗性を示す患者の割合は、最大で34％といわれている。継続的かつ適切な治療が行われない場合、再発、再入院、抗精神病薬による薬物治療の効果低減、副作用リスクの上昇を来す可能性が高まる。統合失調症患者のコンプラインアンスを向上させ、臨床アウトカムやQOLの改善に対し、長時間作用型注射剤（LAI）抗精神病薬の有用性が示唆されており、治療抵抗性統合失調症患者に対しては、2種類のLAI抗精神病薬を同時に投与することが推奨されている。イタリア・University of Campania Luigi VanvitelliのSalvatore Cipolla氏らは、統合失調症またはその他の精神病スペクトラム障害患者に対する2種類のLAI抗精神病薬併用に関する利用可能なエビデンスのレビューを行った。Brain Sciences誌2024年4月26日号の報告。　PRISMAステートメントに従い、2024年2月9日までに公表された2種類のLAI抗精神病薬のさまざまな組み合わせに関する研究を、PubMed、Scopus、APA PsycInfoより検索した。統合失調症および関連疾患の患者に対する2種類のLAI抗精神病薬の組み合わせとその臨床アウトカムを報告した研究を対象に含めた。　主な結果は以下のとおり。・最終分析には、ケースレポート9件、ケースシリーズ4件、観察的レトロスペクティブ研究2件を含めた。・LAI抗精神病薬の併用療法では、良好な治療反応が報告され、新規または予期せぬ副作用は報告されなかった。・さまざまな薬剤の組み合わせが使用されていた、アリピプラゾール水和物とパリペリドンパルミチン酸月1回（32回）の併用が最も多かった。　著者らは「2種類のLAI抗精神病薬による治療レジメンは、すでに多くの臨床現場で用いられており、統合失調症スペクトラム障害の治療に有用であり、効果的かつ比較的に安全な治療戦略であると認識されている」としている。

　常染色体優性遺伝性アルツハイマー病に関連するPSEN1E280A変異保因家系において、アポリポ蛋白E3クライストチャーチ変異体（APOE3Ch）を1コピー有するヘテロ接合体保有者では認知機能障害の発症が遅いことを、米国・ハーバード大学医学大学院のYakeel T. Quiroz氏らがレトロスペクティブコホート研究で明らかにした。アポリポ蛋白EをコードするAPOEとプレセニリン1をコードするPSEN1の変異はアルツハイマー病のリスクを変化させる。著者らは先行研究にて、PSEN1E280A変異による常染色体優性遺伝性アルツハイマー病患者において、APOE3Chを2コピー有するホモ接合体患者における認知機能障害の発症遅延を報告していた。NEJM誌2024年6月19日号掲載の報告。PSEN1E280A変異保因者一族1,077人を約30年追跡調査　研究グループは、コロンビアのアンティオキア地方に住むPSEN1E280A変異保因者一族の18歳以上の1,077人について、1995～2022年まで調査した。参加者は、定期的に臨床的および神経心理学的評価（Consortium to Establish a Registry for Alzheimer's Disease［CERAD］、Trail Making Test［TMT］、Rey-Osterrieth Complex Figure［ROCF］など）、ならびに認知機能評価（Functional Assessment Staging［FAST］、ミニメンタルステート検査［MMSE］）を受けた。　1,077人のうち、APOE3Ch変異のヘテロ接合体を有する27人を同定し、この27人と傾向スコアを用いてマッチングしたAPOE3Ch変異非保有者と、APOE3Ch変異ヘテロ接合体保有者の認知機能障害および認知症の発症年齢を比較した。また、一部の症例では脳画像検査および剖検についても検討した。APOE3Ch変異ヘテロ接合体保有者で認知機能障害の発症が5年遅延　PSEN1E280A変異保因者において、軽度認知機能障害の発症年齢中央値はAPOE3Ch変異体ヘテロ接合体保有者では52歳（95％信頼区間：51～58）に対し、APOE3Ch変異非保有者では47歳（47～49）、認知症の発症年齢中央値はそれぞれ54歳（49～57）、50歳（48～51）であった。　脳画像検査を受けたAPOE3Ch変異ヘテロ接合体保有者2人では、18F-FDG PETにおいて、アルツハイマー病に関連する脳領域の代謝活性が比較的保たれていることが示された。また、2人のうち1人で行われた18F-flortaucipir-PETでは、この一族での典型的な年齢で認知障害を発症したPSEN1E280A変異保因者と比較し、タウの蓄積が限定的であった。　APOE3Ch変異ヘテロ接合体保有者4人で剖検が行われ、APOE3Ch変異非保有者と比較して前頭葉で脳アミロイド血管症の病理学的特徴が少ないことが示された。

　発症後4.5時間以内の脳梗塞急性期患者において、90日後の良好な機能的アウトカムに関してreteplaseのアルテプラーゼに対する優越性が示された。中国・首都医科大学のShuya Li氏らRAISE Investigatorsが、同国62施設で実施した第III相無作為化非盲検非劣性試験「Reteplase versus Alteplase for Acute Ischemic Stroke trial：RAISE試験」の結果を報告した。アルテプラーゼは脳梗塞急性期再灌流療法の標準的な薬剤であるが、それに代わる血栓溶解薬としてreteplaseをアルテプラーゼと比較した有効性が第II相試験で示されていた。NEJM誌2024年6月27日号掲載の報告。90日後のmRSスコア0または1の割合を比較　研究グループは、年齢18～80歳、発症後4.5時間以内、発症前の機能状態良好（修正Rankinスケール［mRS］1以下、スコア範囲：0［障害なし］～6［死亡］）、NIHSSスコア4～25の脳梗塞患者を、reteplase群（18mgを2分間でボーラス投与、30分間隔で2回）またはアルテプラーゼ群（0.9mg/kg、最大90mg、投与量の10％を1分間でボーラス投与、残りを1時間で静脈内投与）に、1対1の割合で無作為に割り付けた。　有効性の主要アウトカムは、ITT集団における90日後のmRSスコア0または1で定義される良好な機能的アウトカム、副次アウトカムは90日後のmRSスコアが0～2、NIHSSスコアの早期改善（24時間後および7日後に同スコアが4点以上減少または1点以下）などであった。　安全性の主要アウトカムは、36時間以内の症候性頭蓋内出血、副次アウトカムは90日以内の死亡、90日以内の頭蓋内出血、有害事象などとした。有効性は主要アウトカムを達成、ただし90日以内の頭蓋内出血と有害事象の発現率は増加　2022年3月21日～2023年6月22日に、計1,412例が無作為化された（reteplase群707例、アルテプラーゼ群705例、ITT集団）。また、安全性解析には試験薬の投与を受けた1,399例が含まれた。　90日後のmRSが0または1の患者の割合は、全体で97.0％（1,370/1,412例）、reteplase群で79.5％、アルテプラーゼ群で70.4％であり、reteplase群が有意に優れていた（リスク比：1.13、95％信頼区間[CI]：1.05～1.21、非劣性のp＜0.001、優越性のp＝0.002）。　発症後36時間以内の症候性頭蓋内出血は、reteplase群で700例中17例（2.4％）、アルテプラーゼ群で699例中14例（2.0％）に発生した（リスク比：1.21、95％CI：0.54～2.75）。90日以内の死亡はそれぞれ30例（4.3％）、24例（3.4％）（リスク比：1.25、95％CI：0.66～2.35）に認められた。90日以内の頭蓋内出血の発生率はreteplase群で高かった（7.7％ vs.4.9％、リスク比：1.59、95％CI：1.00～2.51）。有害事象の発現率も同様であった（91.6％ vs.82.4％、リスク比：1.11、95％CI：1.03～1.20）。

　地中海式ダイエットを遵守している女性は全死亡リスク、がんや心血管疾患による死亡リスクが低く、この関連にはホモシステインなどの低分子代謝物質の多寡が寄与していることが明らかにされた。米ブリガム・アンド・ウィメンズ病院のSamia Mora氏らの研究によるもので、詳細は「JAMA Network Open」に5月31日掲載された。　地中海式ダイエットは、植物性食品（ナッツ、種子、果物、野菜、全粒穀物、豆類）を中心に、魚、鶏肉、乳製品、卵などのタンパク源とアルコールを適度に取り、油脂類はオリーブオイルから摂取し、赤肉、加工食品、菓子などは控えるという食事スタイル。既に多くの研究によって、地中海式ダイエットが健康リスクの抑制に有用であることが示されているが、全死亡リスクに関する長期間の追跡データは限られている。また、地中海食がどのように健康リスクを抑制するのかというメカニズムの理解はまだ不足している。これらの疑問点を明らかにするためMora氏らは、同院と米ハーバード大学により女性医療従事者対象に行われている疫学研究（Women's Health Study；WHS）のデータを用いた解析を行った。　解析対象はWHS参加者のうちデータ欠落などのない2万5,315人（平均年齢54.6±7.1歳、白人94.9％）。地中海式ダイエットの遵守状況は、131項目の質問から成る食物摂取頻度調査票の回答を基に0～9点の範囲にスコア化し、0～3点の群（39.0％）を低遵守、4～5点の群（36.3％）を中遵守、6～9点の群（24.7％）を高遵守と判定した。対象全体のスコアの中央値は4.0（四分位範囲3.0～5.0）だった。24.7±4.8年の追跡期間中に、心血管死935人、がん死1,531人を含む3,879人が死亡していた。　年齢と摂取エネルギー量、および、WHSの初期段階で実施された介入に用いた薬剤の影響を調整後、低遵守群を基準とする全死亡リスクは中遵守群〔ハザード比（HR）0.84（95％信頼区間0.78～0.90）〕、高遵守群〔HR0.77（同0.70～0.84）〕ともに有意に低く、遵守率が高いほど全死亡リスクが低いという関連が認められた（傾向性P＜0.001）。また、高遵守群では心血管死〔HR0.86（0.69～0.99）、傾向性P＝0.033〕、がん死〔HR0.80（0.69～0.92）、傾向性P＝0.002〕のリスク低下も認められた。調整因子に喫煙・飲酒・運動習慣、閉経前/後、ホルモン補充療法の施行を追加すると関連性はやや弱くなったが、全死亡リスクについては引き続き有意な関連があった〔中遵守群がHR0.92（同0.85～0.99）、高遵守群はHR0.89（0.82～0.98）、傾向性P＝0.001〕。　次に、地中海式ダイエットと全死亡リスク低下の関連に対する各種バイオマーカーの寄与度を検討。その結果、低分子代謝物質（ホモシステインやアラニンなど）と炎症マーカーの寄与が大きく、それぞれの寄与割合は14.8％、13.0％と計算された。その他の寄与因子としては、トリグリセライドが豊富なリポ蛋白（寄与割合は10.2％）、BMI（同10.2％）、インスリン抵抗性（7.4％）などが抽出された。　この結果についてMora氏は、「われわれの研究結果は、長生きをしたい女性は食生活に気をつける必要があることを示している」と話している。

　人工知能（AI）により、血液中のセルフリーDNA（cfDNA）と呼ばれるDNA断片のパターンに基づいて肺がんリスクのある人を特定できることが、新たな研究で示された。論文の共著者で、米ジョンズ・ホプキンス大学キンメルがんセンターのVictor Velculescu氏は、「われわれは、医師の診察室で実施可能な簡便な血液検査を手に入れた。この検査により、CT検査で確認すべき肺がんの潜在的な兆候が認められるかどうかが分かる」と話している。研究の詳細は、「Cancer Discovery」に6月3日掲載された。　世界保健機関（WHO）によると、肺がんは世界で最も死亡率の高いがんである。肺がんリスクの高い人では、CTによる肺がん検診を毎年受けることで、まだ治療可能な段階の早期がんを発見でき、がんによる死亡を防ぐことが可能になる。米国予防医療専門委員会（USPSTF）は、喫煙歴がある50〜80歳の人に対し、肺がん検診を年に1回受けることを推奨しているが、実際に毎年、検診を受けているのはそのうちの6〜10％であるという。Velculescu氏は人々が検診を敬遠する理由として、予約から受診までにかかる時間の長さと低線量CT検査での放射線被曝を挙げている。　こうした肺がん検診へのハードルを下げるためにVelculescu氏らはこの5年間、AIを用いて肺がん患者に特徴的なcfDNAを検出する血液検査の開発に取り組んできた。この検査法（cfDNAフラグメントームアッセイ）は、正常細胞とがん細胞との間に見られるDNAの折り畳まれ方の違いを利用している。研究グループの説明によると、正常細胞のDNAは、巻き上げられた毛糸玉のように整然と折り畳まれているのに対し、がん細胞のDNAの折り畳まれ方はより乱雑であり、細胞死に伴い血液中に放出されるがん患者のcfDNAは、がんのない人のcfDNAより混沌としていて不規則な傾向があるのだという。　Velculescu氏らは、576人の肺がん患者および非肺がん患者の血液サンプルを用いてAIソフトウェアを訓練し、血液中の特定のcfDNA断片化パターンを識別できるようにした。その後、382人のがん患者および非がん患者の血液サンプルを用いて、この検査の肺がん識別能を検証した。その結果、この検査の陰性的中率は99.8％と非常に高いことが明らかになった。これは、肺がんの可能性があるのに見逃されてしまう人が1,000人中わずか2であることを意味する。　さらに、コンピューターシミュレーションを用いて、この血液検査により肺がん検診の受診率が5年以内に50％にまで向上した場合にどうなるのかをシミュレートした。その結果、検出される肺がんの数が4倍になり、早期に発見されるがんの割合は約10％増加し、これにより、5年間で約1万4,000人のがんによる死亡を防ぐことができると推定された。　Velculescu氏は、「この検査は安価で、非常に大規模に実施することが可能だ。この検査により肺がん検診がもっと身近になり、より多くの人が検診を受けるようになると、われわれは信じている。それにより、早期に発見され治療される肺がんも増えるだろう」とジョンズ・ホプキンス大学のニュースリリースの中で述べている。　この血液検査はすでに試験室で使用可能である。研究グループは、肺がん検診に使用するために米食品医薬品局（FDA）の承認を求める予定であるとしている。

特長・6つの最新試験を含む大規模なメタアナリシスを使用しているため、最新かつ信頼性の高い結果である・ベイズ解析と頻度主義分析を併用し、治療効果の包括的評価と信頼性を高めている・持続投与は間欠投与に対し、90日間の死亡リスクを14％減少させる効果が確認されている。NNTは26であり、持続投与の高い有効性が示唆される。また、ICU死亡率の低下と臨床的治癒率の向上にも寄与している研究上の制約・敗血症および敗血症性ショックの定義が一定していないため、結果の比較にばらつきがある・試験ごとに治癒の定義が異なり、治癒判断が主観的である可能性がある　βラクタム系抗菌薬は、最小発育阻止濃度以上の時間（time above MIC）が長いほど効果がある時間依存性であり、頻回投与、長時間投与が望ましいとされている。そのため、究極的に持続投与ならばMIC以上の最適な状態が維持され、より高い治療効果が得られるのではないかと推論される。　この推論に基づき、これまで多数の間欠投与と持続投与の比較試験が行われてきた。最近発表されたものとしては、重症患者におけるメロペネムの持続投与と間欠投与を比較した多国間ランダム化臨床試験であるMERCY試験、BLING III試験が知られている。持続投与は理論上間欠投与より有効であるが、実際に患者の転帰を改善するかどうかについては、有効であったとする研究と差がなかったとする研究があり、結果が分かれている。　本調査では持続投与と間欠投与の比較に関して、敗血症、敗血症性ショックを患う成人患者を対象に、90日間での全死亡率をメインアウトカム、ICU死亡率、臨床的治癒率、微生物学的治癒率、有害事象、ICU滞在期間を２次アウトカムとして検討を行っている。　参考までに使用された抗菌薬は、メロペネム8件、セフェピム3件、チカルシリン-クラブラン酸2件、アンピシリン-スルバクタム、セフトリアアキソン、イミペネム-シラスタチン各1件であった。　サブグループ分析は7項目で行われているが、いずれも差がなかった。１）メロペネム対ピペラシリン・タゾバクタム（相対リスク比 [RRR], 1.00; 95%信用区間 [CrI], 0.75-1.29）２）培養陽性対培養陰性感染（RRR, 1.13; 95%CrI, 0.91-1.72）３）グラム陰性対グラム陽性感染（RRR, 1.13; 95%CrI, 0.85-1.79）４）腎置換療法対非腎置換療法（RRR, 1.08; 95%CrI, 0.82-1.53）５）肺感染対その他の感染（RRR, 0.90; 95%CrI, 0.64-1.15）６）敗血症対敗血症性ショック（RRR, 0.97; 95%CrI, 0.75-1.23）７）男性対女性（RRR, 0.91; 95%CrI, 0.71-1.12）　敗血症、敗血症性ショックという重篤な状態の患者を対象とし、90日間の全死亡をメインアウトカムとしている本調査は臨床的に現実的な調査である。敗血症治療に抗菌薬は不可欠であるが、信頼性の高い調査で投与方法の選択次第で死亡リスクを減少できることが示された意義は大きい。二次アウトカムとしてICU死亡率の減少と臨床的治癒率向上に関連していることが示されたことも臨床的に有益な情報である。　NNT（1人の死亡を防ぐために必要な治療人数）が26と治療効果は高く、サブグループ分析の結果を踏まえても、敗血症治療にβラクタム系抗菌薬を使用する際は持続投与を選択するのがよいと思われる。

　本研究の主な目的は、さまざまな国のさまざまな所得水準におけるリウマチ性心疾患（RHD）の発生率と臨床転機の予測因子を明らかにすることにあったが、同時に現在世界をカバーするRHD患者に関するデータの集積が十分になされていないため、そのコホートを構築することでもあった。実際今回この研究グループは現代のRHD患者に関する最大のコホートを作成することに成功した。　もっとも、類似した研究が行われたことがなかったということはなく、実際このジャーナル四天王でも2017年8月に「世界のリウマチ性心疾患死、25年で半減／NEJM」が掲載されている。この研究では132ヵ国のデータ分析が行われており、十分に大きな研究だったといえるだろう。　現在わが国ではRHDの発症は5～10例/年で、新しいRHD患者が発生すれば症例報告がなされるほどまでになったが、昭和期にはまだメジャーな心疾患の1つだった。たとえば、1960年（昭和35年）においても人口動態統計の疾患別死亡者統計によると、（400～402：国際疾患分類）慢性リウマチ性心疾患による死亡件数は循環器系疾患の6.3％に上ったという（「日本内科学会雑誌 創立100周年記念号」による）。現在、1960年当時の正確な疾病別統計を入手することは困難だが、RHDが決してまれな疾患ではなかったことは理解できるだろう。これが1970年（昭和45年）には循環器系疾患による全死亡数の1.75％にまで減少している。評者は1980年の卒業であるが、当時でも循環器病棟に数人のRHD患者が入院していることは珍しくなく、インターベンショニストとしても経皮的僧帽弁裂開術（PTMC）を10例以上経験している。つまり、つい30年前まではわが国においてもRHDは決してそう珍しい疾患ではなかったのである。　RHDの歴史をたどってみると、リウマチ熱（RF）という用語を初めて用いたのはDavid Dundasで、1808年のことだった。ちなみに、関節リウマチが初めて明確に記載されたのが1800年、全身性エリテマトーデスによる皮疹が初めて記載されたのが1845年。19世紀の初めは自己免疫疾患が初めて認識された時期だったといってよい。ただし、RFが溶連菌感染後の自己免疫反応によるものであることが判明するには20世紀を待たなければならなかった。　RFはA群溶血性連鎖球菌で生じた咽頭炎に起因する自己免疫反応である。咽頭炎の治療にはペニシリンが用いられるが、ペニシリンがAlexander Flemingによって発見されたのは1928年のことだが、量産が可能になるのは1940年代になってからである。米国においてT. D. Jonesがリウマチ熱の診断基準を発表したのが1944年。この改訂版が発表されたのは1956年である。一方、2次予防として投与されるベンザチンペニシリンが開発されたのは1950年代。人によって感じ方はもちろん違うだろうが、人類がこの疾患に堂々と立ち向かえるようになってから、まだそれほどの時間はたっていないのである。　われわれ人類がRFに立ち向かうために重要なことは3つ。1つは貧困の解消、2つ目が教育、もう1つが言うまでもなく医療である。しかし1次予防として最も重要なことは貧困の解消である。密集の解消、社会衛生状態の改善など、とにかく溶連菌感染にかからないこと、かかっても速やかに対処すること、不顕性感染にも十分に配慮できる余裕があることが重要なのである。　こうして積み上がってきた知見を、大規模な疫学研究によって明らかにしたのが本研究である。RF、RHDの予防と当該地域の経済状態とがいかに密接な関係にあるかを明らかにするとともに、手術、PTMCの有用性も明示した。この論文評では何度も繰り返し書いていることだが、こういったみんなが当たり前のように思っているがきちんと証明されていないことを改めて証明し直すということは貴重なことで、その意味で本論文はこういったRHDを取り巻く諸問題に1つの結論を与えた論文であると評価されよう。　と、本来ならばここで論文評を切り上げるところなのだが、少々気になる点があるので蛇足を承知で付け加える。RFについて書かれた総論の中のいくつかで予防注射について比較的積極的に言及しているものがあることが気になった。まず、溶連菌感染に対する予防注射はまだ実用化されていない。そして厳に心得てほしい点が2点ある。第1点は、こうした性格の疾患に対する予防注射はそれ自体が免疫異常を誘発する危険性があるということである。そして重要な第2点、溶連菌感染とそれに続くRFのように、その原因と予防（つまり貧困の解消と社会衛生状態の改善）、1次治療（ペニシリン、必要ならステロイド）、2次予防治療（長期作用型ペニシリン）という治療が確立された疾患に予防注射は必要ないばかりか、かえって余計な危険性を増すだけだという点である。改めて、蛇足を承知でこの点を強調してこの論文評を終えたい。

「百聞は一見に如かず」とはよく言ったものである。今まさに人生初の経験をしている。車いすの使用である。といっても自分自身が車いすを利用することになったわけではなく、父親の介助者としてだ。以前、本連載でも触れたが、80代後半の両親は今も健在で、父親は軽度認知障害（MCI）持ちで歩行も亀の歩み状態となっている。それでも父親の出掛けたがりな性分は変わらず、それに付き添う母親のイライラが募った結果、私と母親は折り畳み式の軽量車いすの利用を検討し始めていた。ただ、前述の本連載バックナンバーでも触れたように、介助者である母親が納得するものを見つけるという段階で停滞を余儀なくされた。ところが利用しなければならない事態が現実に発生してしまったのだ。父親の容態ちょうどゴールデン・ウイーク（GW）が始まる1週間前のことだった。いつもより早く目が覚めた私は、ジムで小一時間運動し、シャワールームで汗を流して脱衣所に戻ると、スマートフォンに実家近くに住む薬剤師の親戚からLINE通話の着信があったことに気付いた。朝から何だろうと思ってそのまま体を拭いていると、今度は母親から電話の着信。何かあったと直感的に思った。母親には以前から「生死にかかわること以外で日中に音声電話をかけてこないこと」と言い含めていたからだ。急いで電話を受けると、「詳細はLINEに送ってあるから。お父さん、今、病院に救急車で向かっている」と一気にまくしたてられた。母親の声の背後に救急車のサイレン音がかぶさっていた。「わかった。また、連絡頂戴」と言って、一旦電話を切った。そのままLINEを立ち上げてメッセージを確認すると、「しゃべりなくなって救急車で市立病院に向かっている。体は元気（原文ママ）」とのメッセージ。わかるような、わからないような。即座に「脳梗塞か」とだけLINEメッセージを返し、急いで服を着て事務所に戻った。道すがら前述の親戚に折り返し、どうやら「起床後に（父親の）足が浮腫んでいた」と母親が彼に話していたことを知った。事務所に到着した時点で母親から新たなメッセージが着信していた。「一時的に、梗塞したようで（救急）車の中で回復した。病院について診察受けている、大丈夫だと思う」私はこの日、午前10時と午後1時からオンラインでの打ち合わせがあったが、安定した通信状態が必要なので、それが終わるまで事務所は動けない。昼直前に母親から「脳梗塞が見つかり、入院になった」とのLINEメッセージが着信した。午後の打ち合わせを終え、そこから不在に備えた雑務を諸々こなして、仙台駅に到着したのは6時過ぎ。父親と面会できたのは翌日だった。面会時はちょうど理学療法士がついてリハビリ中。横で眺めていると、結構キチンとやり取りし、手足も動いている。理学療法士が去ってから、父親が起き上がってベッドの端に腰掛け、「この姿勢のほうが耳がよく聞こえる。ワハハ」と元気そうだった。主治医からは、アテローム血栓性脳梗塞で搬送時のNational Institutes of Health Stroke Scale（NIHSS）スコアは1。血栓回収療法は行わず、抗血小板薬の内服のみで対応しているが、経過観察や検査のため10日間の入院と説明を受けた。結局、私はそのままGW半ばまで病院にアクセスの良い市内のホテルに滞在し、毎日父親を見舞った。退院日には再び医師の説明を受け、軽度の心房細動が確認されたため、今後は内服薬を抗血小板薬から抗凝固薬へ切替えるとの方針が告げられた。駅構内・ホームで悪戦苦闘！最終的に後遺症もなく退院に漕ぎ着けたのだが、10日間の入院の結果、教科書通りなのかもしれないが、歩行力が低下してしまった。入院前から通所リハビリは利用していたが、母親が利用先の理学療法士から聞いた話によると、退院後は以前よりもふらつくシーンがやや増えたとのこと。このため母親が急遽ケアマネジャーに相談し、遠出をする時のことも考慮して、折り畳み式の軽量車いすをレンタルすることになったのだ。軽量車いすが実家に届いたのは5月末。そのため父親の状態確認と車いす介助を経験するため、私は帰省することにした。父親は自宅内や自宅近傍は自力歩行をしていたが、やや距離があるところに出かける時は車いすを使っていた。そして実家には今回レンタルした軽量車いすのほかに前述の親戚から譲り受けた車いすがあり、母親は仙台市内などの繁華街に出かける時は前者、地元の街中を移動するときは後者と使い分けていた。実際に介助してみると、なかなか大変である。どちらの車いすもまだ50代の私にとって重量面で堪えることはないが、非日常の車いす操作に伴い、さまざまな“ケアレスミス”が生じる。たとえば、父親の車いすを押しながら駅の自動改札を抜けた時のこと。改札の幅に問題はなく、父親は車いすに座ったまま自分の交通系ICカード（以下、ICカード）を自動改札に見事にタッチ（実はMCIだとこの自動改札のタッチを本人が忘れたりする）。ピッと音が鳴りホッとしてそのまま改札を通過した。実はここですでに“ミス”が発生していた。この時は母親も一緒にいたため、「あんた（私のこと）、自分のICカードは？」と言われてハッとした。父親のことに集中するあまり自分のICカードのタッチを忘れてしまっていたのだ。そのままホームに進む。以前は父親とこうして出かける時は、父親本人はシルバーカーを押していたので、改札前の歩行距離が最短で済む乗降口に並んでいた。この時も車いすを押しながらいつものようにその場所に並ぼうとすると、母親から「こっち！」と改札から少し離れた対抗ホームに向かう階段近くにある乗降口へと誘導された。「何でだろう？」とやや不思議に思ったが、電車が到着する2分ほど前にようやく理由がわかった。母親から促されて父親が電車に乗るために車いすから立ち上がる。最寄り路線を走るJRの車両はいまもドアが開いたところに大きな段差があるため、乗降時は車いすのままとはいかず、父親も自力歩行をしなければならない。そのために父親が車いすから立ち上がる際、足腰が弱った父親が不安定な車いす本体以外で支えとして掴まえることができるポールが、この階段脇の乗降口にしかなかったのだ。父親が立ち上がる直前に私は手早く車輪のブレーキをかけ、車いすを折り畳んで2人の後に続いた。この辺の操作を覚えることは何の苦もない。車内に乗り込むと、母親の指示で折り畳んだ車いすをシルバーシート脇の車両連結部付近にある広めのスペースに置いた。そして自分も両親の真向かいの席に座り、ホッと一息ついてから「あれ？」となった。というのも車いす導入後、母親はすでに父親と車いすを電車に乗せ、仙台市内の繁華街まで何度か出かけている。母親と2人がかりですら、気の抜けない作業だと私が思っていた「駅到着～電車に乗り終える」までの一連の作業を、母親はこれまで1人でこなしていたことに気付いたからだ。80代後半の小柄な母親にとってはかなり大変な作業なはずなのに。仙台駅に到着後は、私が軽量車いすを先に抱えて降りて、ホーム上で展開し、母親の介助で降りてきた父親を乗せ、ホーム中ほどにあるエレベーターまで移動。そこで改札階に上がり、3人で改札を抜ける。この時は私も忘れずICカードをタッチした。駅でのバス乗降、何が大変かって…父親のかかりつけ歯科医院の受診日のこと。とりあえず母親が路線バスで行ってみたいというので、仙台駅の有名なあのペデストリアンデッキ上を車いすを押しながら移動した。バスターミナルへはデッキから階段で降りていくことになる。幸いエレベーターはあったが、実はこれも大変。というのも駅舎からバス乗り場までの最短距離にある階段そばにはエレベーターはなく、デッキ上を大回りで移動してエレベーターがある場所まで移動して乗り場に降りることになった。バス乗り場では車いすに乗った父親の姿を見つけた係員が親切に誘導してくれ、事なきを得てバスに乗り込めた。しかし、折り畳んでもそれなりに大きさのある車いすを車内で保持しながらの移動は決して楽ではなく、人目もやや気になってしまう。目的地のバス停到着時は電車と同じく私が先行して降車し、母親に介助されながら降車した父親を車いすに乗せて、歯科医院まで私が歩道上を押して歩いた。何でもない作業に思っていたのだが、実はこれがそうでもない。歩道の所々には沿道から車両用の横断勾配があるのだが、この勾配に片輪でもかかると、かなりバランスが崩れる。自分は両親と比べまだ若いからとやや過信していたが、勾配でのバランス制御は介助者が車いすを押す力の多寡だけで解決するのはやや無理がある。そして目的地の歯科医院に到着すると、入口は道路の縁石からやや上方に傾斜したところにあった。そのまま前輪を浮かすように傾斜に乗り上げて前進しようとするもうまくいかない。結局、母親のアドバイスに従い、180度回転させ、引き上げるようにして傾斜を上ることになった。認知症カフェ参加、役所までヒヤヒヤそしてこの翌日には、実家近くの役所で開かれる認知症カフェに参加するため、役所まで再び父親を車いすに乗せて連れて行くことなった。この時に使用したのは親戚から譲り受けたほうの車いす。実家から役所までは2ルートあるのだが、母親からは歩道が綺麗に整備されたルートではなく、農道を拡張したルートを行くように指示された。曰く、前者はあの横断勾配が多くバランスを崩しやすいのだという。すでに前日にこの件は経験済みだったので、アドバイスに従うことにした。もっとも後者のルートは専用の歩道はなく、すぐ脇をビュンビュン乗用車が通り過ぎる。しかも路面の舗装は排水性アスファルトと呼ばれる粗い舗装のため、車いすに乗る父親には路面からのガタガタとした振動がまともに伝わってしまう。父親は文句ひとつ言わずに黙って乗っていたが。そして目的地の役所建物の目の前で車道から歩道に入ろうとしたところで。またガツンとやってしまった。ちょうど車道から歩道の境目は極めて緩やかなV字状で歩道の縁石も申し訳程度に隆起していた（後に現場まで行って定規で計測したところ2cm弱）のだが、前進ができない。結局、昨日の歯科医院前と同じく180度回転し、歩道側に引き上げるように車いすで乗り込み、再び180度方向転換して進み、無事、役所に到着した。背後からついてきた母親が「バリアフリーって歩行できる人のためのもので、車いすを使う人のものではないんだよね」と漏らした。同感だった。医療機関や介護施設ならば、車いすも想定したバリアフリーになっているだろうが、市中は必ずしもそうとは言えないのだ。明日はわが身、車いす介助者による事故そんなこんなもあって車いすについて調べるうちに行き着いたのが、独立行政法人製品評価技術基盤機構のホームページである。同機構は各種製品の安全関係に関する調査事業も行っており、そこでは報告のあった製品事故に関する情報も検索ができる。私が「車いす」のキーワードで検索すると、2019～22年に6件（電動車いすは除く）の報告があった。これはあくまで機構に報告があったものであり、世で起きた車いすに伴う事故の本当にごく一部だろう。いずれもリコールなどに該当する製品そのものの不具合ではない。どちらか言うと使用（介助）者側のミスなどに起因する。6件中4件は死亡事故だ。そのうちの1件の事故詳細を読んでいて何とも言えない気持ちになった。事故の詳細は施設介護者が入浴後の使用者を車いすに移乗させ、左足をフットサポートに乗せようとしたとき、車いすのバックサポートの後方に頭を倒していた使用者もろとも後方に転倒。そのまま使用者が亡くなったという事例である。使用者の姿勢もあり、左足をフットサポートに乗せようと持ち上げた時に重心が偏って起こった事故だ。不注意と言われればそれまでだが、介護者に悪意はまったくない。施設勤務介護者ですらこの状況なのだから、家族介護者で同様の事故が起こっているであろうことは容易に想像がつく。また、ある1件は介助者が、使用者の乗車した車いすを車いす用体重計に乗せるため前輪を上げる（浮かす）操作後に前進し、車いすが大きく傾き使用者が転落・負傷したという事案。まさに私が路上の縁石前で父親の車いすで行おうとしたこととほぼ同じ操作で事故は起きている。結局、介助者の「このくらい」という悪意のない行動が事故に結び付いているのだが、同時に私の少ない経験ながらも市中にはそうした操作を“強いられてしまう”現場があちこちにある。過去から比べれば世の中は進展しているとはいえ、私たちはまだ真のバリアフリー社会への途上にあるのだと改めて実感させられている。

“The Japan Diet”は和食と異なる!?Q14“日本食パターン”とは何を指すのですか？“The Japan Diet”は和食とは違うのですか？

レポーター紹介米国臨床腫瘍学会（ASCO）は、1964年の創立以来「がんが予防または治癒されすべてのサバイバーが健康である世界」というビジョンを掲げ活動してきた、がん治療研究のための学会であり、世界各国に5万人近くの会員を有する。年1回の総会は、世界のがん研究者が注目する研究成果が発表される機会であり、2024年は5月31日から6月4日まで米国イリノイ州のシカゴで行われた。COVID-19のまん延があった2020～22年にかけてon-line参加のシステムが整い、現地参加と何ら変わりなく学会参加が可能となったため、今年はon-lineでの参加を選択した。泌尿器科腫瘍の演題は、Oral Abstract Session 18（前立腺9、腎5、膀胱4）、Rapid Oral Abstract Session 18（前立腺8、腎4、膀胱4、陰茎1、副腎1）、Poster Session 112で構成されていた。ASCOはPractice Changingな重要演題をPlenary Sessionとして5演題選出するが、今年は泌尿器カテゴリーからは選出されなかった。Practice Changingな演題ではなかったが、新しい見地を与えてくれる演題が多数あり、ディスカッションは盛り上がっていた。今回はその中から4演題を取り上げ報告する。Oral Abstract Session 腎/膀胱4508　淡明細胞腎がん1次治療のアベルマブ＋アキシチニブ、PFSを延長（JAVELIN Renal 101試験）Avelumab + axitinib vs sunitinib in patients (pts) with advanced renal cell carcinoma (aRCC): Final overall survival (OS) analysis from the JAVELIN Renal 101 phase 3 trial.Robert J. Motzer, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NYJ Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 4508)JAVELIN Renal 101試験は、転移性淡明細胞腎がんにおける1次治療としてアベルマブ＋アキシチニブ（AVE＋AXI）をスニチニブ（SUN）と比較するランダム化第III相試験であり、無増悪生存期間（PFS）の延長が示され、すでに報告されている。この転移性腎細胞がんにおける1次治療の免疫チェックポイント阻害薬（ICI）とチロシンキナーゼ阻害薬（TKI）の組み合わせは、そのほかにもペムブロリズマブ＋レンバチニブ、ニボルマブ＋カボザンチニブ、ペムブロリズマブ＋アキシチニブがあり、いずれも全生存期間（OS）の延長が報告されているだけに、このAVE＋AXIのOS結果も注目されていた。この報告は、フォローアップ期間最小値68ヵ月における最終解析である。プライマリ・エンドポイントは2つ設定され、PD-L1陽性の転移性腎細胞がんにおける中央判定によるPFSとOSである。全体集団における解析はセカンダリ・エンドポイントに設定されていた。PD-L1陽性集団のOS中央値は、SUN 36.2ヵ月、AVE＋AXI 43.2ヵ月、ハザード比 （HR）：0.86（95％信頼区間[CI]：0.701～1.057、p＝0.0755）であり、ネガティブな結果であった。全体集団でのOS中央値は、SUN 38.9ヵ月、AVE＋AXI 44.8ヵ月、HR：0.88（95％CI：0.749～1.039、p＝0.0669）であり、こちらも有意差なしの結果となった。全体集団のOSのサブグループ解析では、とくに効果不良を示唆する群はないが、IMDCリスク分類のPoorリスクにおいてはSUNとの差は開く傾向（HR：0.63、95％CI：0.43～0.92）があった。有害事象（AE）に関し、Grade3以上の重篤なAEはSUN群61.5％とAVE＋AXI群66.8％であったが、AVE＋AXIにおける免疫関連有害事象（irAE）は全体で50.7％、重篤なものは14.7％であった。この結果により、ICI＋TKI療法のすべての治療成績がそろったことになる。ICI単剤においては、抗Programmed death（PD）-1抗体か抗PD-ligand（L）1かの違いによる影響があるかどうか確かな証拠はないが、抗PD-1抗体のみがOS延長を証明できたことになる。またTKI単剤の比較において、VEGFR（Vascular Endothelial Growth Factor Receptor）を強く阻害しつつ耐性化にも対応できる新世代のTKIであるカボザンチニブとレンバチニブのレジメンがより良い治療成績を示した。試験間における患者背景の差はあるものの、薬効の違いもICI＋TKI療法の効果に影響しているのではないかと感じる。とはいえ、目の前の患者にICI＋ICI療法かICI＋TKI療法か、いずれを選択するのがベストかの問いに答えられる臨床試験は行われておらず、PFSやOSだけでなく奏効割合や病勢増悪割合、合併症、治療環境なども加味し、患者との話し合いの下で決定していく現状は今後も変わらないだろう。Oral Abstract Session 前立腺/陰茎/精巣LBA5000　去勢抵抗性前立腺がんのカバジタキセル＋アビラテロン併用療法はPFSを延長（CHAARTED2試験）Cabazitaxel with abiraterone versus abiraterone alone randomized trial for extensive disease following docetaxel: The CHAARTED2 trial of the ECOG-ACRIN Cancer Research Group (EA8153).　Christos Kyriakopoulos, University of Wisconsin Carbone Cancer Center, Madison, WIJ Clin Oncol 42, 2024 (suppl 17; abstr LBA5000)CHAARTED試験は、転移性去勢感受性前立腺がん（mCSPC）におけるアンドロゲン除去療法（ADT）に加えUpfrontにドセタキセル（DTX）を6サイクル行うことでOS延長が証明された重要な試験であった。これにより、DTXがアンドロゲン耐性クローンも含め初期に量を減らすことに寄与する、という仮説が立証されたと考えられている。CHAARTED2試験は、初回にDTXが行われた患者に対し、アンドロゲン受容体（AR）阻害薬に加えカバジタキセル（CBZ）をさらに加えることで、AR阻害薬の効果が延長するかを検討するランダム化比較第II相試験であった。3サイクル以上のDTX治療歴があるmCRPC患者を、アビラテロン（ABI）1,000mg＋プレドニゾロン（PSL）10mg群とABI＋PSLに加えCBZ 25mg/m2 3週ごとを6サイクルまで行う群に1：1でランダム化した。プライマリ・エンドポイントはPFS延長（HR：0.67、α＝0.10、β＝0.10）と設定された。患者背景は、Gleason score 8～10が83％、High-volumeが76％含まれる集団であり、両群にバランスよく割り付けられていた。PFS中央値は、ABI＋PSL群で9.9ヵ月、ABI＋PSL＋CBZ群で14.9ヵ月、HR：0.73（80％CI：0.59～0.90、p＝0.049）と有意差を認めた。セカンダリ・エンドポイントのOSは、HR0.93であり、今回の検討ではアンダーパワーではあるが有意差を認めなかった。AEでは、重篤なものは26.7％と42.2％であり、ABI＋PSL＋CBZ群で多く報告された。Kyriakopoulos氏は、CBZ追加によるOS延長は認められなかったものの、PFSやPSA（Prostate Specific Antigen）増悪までの期間の延長は認められたことから仮説は証明できたことを報告した。とはいえ、現在のmCSPCの初期治療は3剤併用療法（AR阻害薬＋DTX＋ADT）であることから、日常診療に与える影響は限られると結んだ。Rapid Oral Abstract Session 前立腺/陰茎/精巣5009　陰茎がん1次治療のペムブロリズマブ併用化学療法（HERCULES試験）A phase II trial of pembrolizumab plus platinum-based chemotherapy as first-line systemic therapy in advanced penile cancer: HERCULES (LACOG 0218) trial.Fernando Cotait Maluf, Hospital Beneficencia Portuguesa de Sao Paulo and Hospital Israelita Albert Einstein; LACOG (Latin American Cooperative Oncology Group), Sao Paulo, BrazilJ Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 5009)希少がんである進行陰茎がんにおける1次治療の免疫療法追加のエビデンスが報告された。陰茎がんの発生は、アフリカやアジア、中南米などの低所得国に多いことが知られているが、ブラジルで行われた単群第II相試験の結果である。陰茎がんの標準治療として無治療と比較したランダム化試験はないが、プラチナ併用レジメンを基本としている。NCCN（National Comprehensive Cancer Network）ガイドラインによると、preferred regimenとして3剤併用のTIP療法（パクリタキセル＋イホスファミド＋シスプラチン）、other recommended regimenとしてFP療法（5FU＋シスプラチン）が提示されている。TIP療法はFP療法と比べると、奏効割合が40％程度と高いが、AEの割合も高く忍容性は問題となることが多い。Maluf氏らは、初発の転移性陰茎がん患者に対し、シスプラチン70mg/m2あるいはカルボプラチンAUC 5 day1と5FU 1,000mg/m2 day1～4に加えペムブロリズマブ200mgを3週間ごとに6サイクル実施後、ペムブロリズマブのみを維持療法として34サイクル実施するレジメンの治療成績を報告した。プライマリ・エンドポイントは奏効割合であり、統計設定は奏効割合期待値40％、閾値20％、両側α＝0.1、β＝0.215として33症例が必要であると計画された。患者37例が登録され、年齢中央値56歳、白人40.5％が含まれていた。奏効割合は39.4％（95％CI：22.9～57.9％）でありポジティブな結果であった。PFS中央値は5.4ヵ月（95％CI：2.7～7.2）、OS中央値は9.6ヵ月（95％CI：6.4～13.2）であった。サブグループ解析では、TMB（Tumor Mutational Burden）高値（≧10）と低値（＜10）の奏効割合は75％と36.4％、HPV-16陽性と陰性では55.6％と35％であり、PD-L1陽性、陰性による一定の傾向はなかった。AEは全Gradeで91.9％、Grade3以上で51.4％であり、治療関連死はなかった。このHERCULES試験により、ペムブロリズマブ＋FP療法は転移性陰茎がんの新たな治療オプションとなった、と報告された。日本においてこのレジメンは保険承認が得られず適用は困難だが、陰茎がんが希少がんであることを考慮すると、診断時より遺伝子パネル検査を行うことでICI使用の機会を逃さないよう注意を払う必要がある。Rapid Oral Abstract Session 腎/膀胱4510　尿膜管がん1次治療のmFOLFINOX療法（ULTMA試験）A multicenter phase II study of modified FOLFIRINOX for first-line treatment for advanced urachal cancer (ULTMA; KCSG GU20-03).Jae-Lyun Lee, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, South KoreaJ Clin Oncol 42, 2024 (suppl 16; abstr 4510)希少がんの重要なエビデンスとして、膀胱尿膜管がんの単群第II相試験の結果も注目すべき演題の1つである。尿膜管がんは膀胱がんのうち1％未満の発生割合で、標準治療が確立していないがんであるが、病理組織の特徴は消化器がんに類似することから、5FU系、プラチナ系薬剤での治療が適用されることが多く、その有効性が報告されている。Lee氏らは、modified FOLFIRINOXレジメン（オキサリプラチン85mg/m2 day1、イリノテカン150mg/m2 day1、ロイコボリン400mg/m2 day1、5FU 2,400mg day1をそれぞれ2時間、1.5時間、2時間、46時間かけて静注）に、支持療法としてペグフィルグラスチム6mg皮下注を3日目、予防的抗菌薬として少なくとも最初の2サイクルはレボフロキサシン750mgを4～7日目に内服し、2週間を1サイクルとして最大12サイクルまで継続する治療プロトコールを開発し、その治療成績を報告した。プライマリ・エンドポイントは奏効割合であり、期待値35％、閾値17％、α＝0.05、β＝0.2に設定された。2021年4月～2023年11月の2年7ヵ月間に韓国の5施設で実施した試験であった。患者背景は、年齢中央値50歳（28～68）、PSは0/1がそれぞれ3/18例であった。奏効割合は61.9％（95％CI：41.1～82.7）であり、病勢増悪例は0例であった。PFS中央値は9.3ヵ月（95％CI：6.7～11.9）、OS中央値は19.7ヵ月（95％CI：14.3～25.1）であった。安全性では、Grade 3以上の重篤なものは、貧血2例、好中球減少1例、血小板減少1例、嘔気1例、下痢1例であったが、Grade2の発生は、血小板減少3例、嘔気8例、嘔吐2例、下痢1例、口内炎3例、倦怠感6例、末梢神経障害5例であった。発熱性好中球減少症や治療関連死は認めなかった。演者らは、mFOLFIRINOX療法は膀胱尿膜管がんの新たな治療選択肢として考慮されるべきであると締めくくった。尿膜管がんでも大腸がんと同様に、triplet therapyがdoublet therapyより数値上高い奏効割合を示すことができた試験であったのは、生物学的特性が類似していることを反映すると思われる。また、毒性の強いレジメンに安全性を高める工夫が最大限盛り込まれたプロトコールになっていることで、今回の良い結果を生んだと思われた。この試験の患者背景で特徴的なのは、患者の年齢が若いことと、PS不良例は含まれていないことも重要なポイントである。

レポーター紹介2024年のASCOはほぼ現地開催となり、同時にWebでのライブ配信等も充実した、ポストコロナを完全に印象付ける形で実施された。ASCO Lung、Lung ASCOと呼ばれるほど肺がんに関しては当たり年であり、早期緩和ケアをVirtualで実施するか対面で実施するか比較したREACH PC、EGFR遺伝子変異陽性III期非小細胞肺がんに対する化学放射線療法後のオシメルチニブの意義を検証したLAURA、限局型小細胞肺がんにおいて化学放射線療法後のデュルバルマブの意義を検証したADRIATICの3試験がPlenaryで採択される等、注目演題がめじろ押しであった。本稿では、その中から重要な知見について解説したい。REACH PC試験2010年のASCOでTemelらが、肺がん患者に対する早期緩和ケア介入が、QOLのみならず生存期間を延長したという驚きの発表を行って以来、早期緩和ケアは肺がん治療のスタンダードとして認識されてきた。ただし、その実施に際しては、医療アクセスの問題、さらに近年はCOVID-19が障壁となっている現状が存在する。そこで、同じグループが実施したのが、進行非小細胞肺がん患者1,250例を対象として、従来の対面の早期緩和ケアを毎月実施することと、VirtualのVideo Visitsによる早期緩和ケアを毎月実施することの、patient-reported measuresへの影響を検証したREACH PC試験をである。米国を中心に実施された本試験は、FACT-Lと呼ばれるQOL指標を主要評価項目として、対面とVideo Visitsが同等であることを検証した。両群で対人、Video Visitsはおおむね遵守されており、双方が併用されていないことも確認されている。結果は明快であり、24週時点で両群のFACT-L指標は同等であることが示され、Video Visitsも早期緩和ケアにおける選択枝の1つであると位置付けられた。今回はまだ初回報告であることから、今後さらなる追加解析の結果が公表される見込みではあるものの、すべての早期緩和ケアをVideo Visitsにすることが妥当ということではなく、どういった場合にVideo Visitsがより有用かについて検討することが必要と、演者も結論付けていた。さらに、米国を中心に実施されたことから、医療環境、医療アクセス、地理的な条件等が大きく異なるわが国ならびに世界各地で同様の結論が得られるのか、解決すべき課題は少なくない。ただ、virtualとrealを併用したコミュニケーションの在り方が今後減少する可能性は乏しく、むしろvirtualをいかに実臨床に活用していくかを検討しよう、というASCOの意図をplenaryセッションでの採択という結果から読み取ることができる。LAURA試験EGFR遺伝子変異陽性の切除不能III期非小細胞肺がんに対して、根治的化学放射線療法後にオシメルチニブを増悪もしくは許容できない毒性が出現するまで続けることで、プラセボ群に対して無増悪生存期間（PFS）における優越性を検証した第III相試験がLAURA試験である。割付調整因子として、根治的放射線治療の同時vs.逐次、IIIA 期vs.IIIB/C期、中国vs.中国以外、が設定されている。216例の患者が2：1でオシメルチニブ群により多く割り付けられた。副次的評価項目として全生存期間（OS）、脳転移無増悪生存期間、安全性等が設定されている。PFSはハザード比0.16、95％信頼区間0.10～0.24で、オシメルチニブを追加することでPFSが有意に延長（39.1ヵ月vs.5.6ヵ月）するという結果であった。24ヵ月時点のPFSの点推定値はオシメルチニブ群で65％、プラセボ群で13％であり、50％以上の上乗せを認めている。とくに、プラセボ群のPFSはEGFR遺伝子変異陽性進行非小細胞肺がんと同様の状況であることが強調されていた。プラセボ群では68％に新規病変（増悪）を認めており、29％が脳転移であり、オシメルチニブ群の8％と明白な違いを示していた。同時に発表されたOSは、36ヵ月以降でややオシメルチニブ群が良好な傾向を示しているものの、ハザード比0.81で大きな違いはなかった。プラセボ群で81％がオシメルチニブにクロスオーバーしていることも同時に報告されている。両群でOSイベントが20％程度であることから、まだ未成熟なデータとはいえ、今後追加報告が行われる見込みである。NEJM誌に同時掲載され、会場では大きな拍手が沸き起こった。ADAURA試験よりも、一段階進行しているが、同様に根治を目指すことができる病態において、チロシンキナーゼ阻害薬であるオシメルチニブの有効性が示されるという、既視感のあるデータであった。ADAURAとの最も大きな違いは、Post-ADAURAともいえる状況で、チロシンキナーゼ阻害薬による地固め療法に対する意見が（現時点では）それほど強く沸き起こっていないところである。確かに、オシメルチニブを増悪もしくは許容できない毒性を認めるまで継続するという治療法は、ディスカッサントもその課題を指摘していた。（1）ADAURA（オシメルチニブ3年）においても、より長いほうがよいのでは、との議論がすでにある状況、（2）ADAURAよりも進行した病状であること、（3）プラセボ群のPFSが進行肺がんを思わせる状況であり進行期同様の治療（増悪まで）が許容されうる!?等の諸点が、ADAURAの結果を初めて見た際とは大きく異なる。ただ、このプラセボ群の成績は、これまでEGFR遺伝子変異陽性III期非小細胞肺がんに対して根治的化学放射線療法を実施した研究結果と比べても悪い印象であり、その点は検証の必要性がありそうである。本試験結果から同対象にオシメルチニブが適応拡大される可能性は高く、実臨床で使用可能となった段階で、最適な対象患者選定、さらには至適使用期間等についてわれわれが検討していく必要があると考えている。ADRIATIC試験臨床病期I～III期、限局型小細胞肺がんを対象として、根治的化学放射線療法後のデュルバルマブ（1,500mg固定用量、4週おき、最大24ヵ月）による地固め療法を、プラセボと比較する第III相試験がADRIATIC試験である。730例が登録され、デュルバルマブ群に264例、プラセボ群に266例、デュルバルマブ＋トレメリムマブ群に200例が割り付けられた。今回はデュルバルマブ群とプラセボ群に関する解析が実施され、デュルバルマブ＋トレメリムマブ群については次回以降に解析が行われる。割付調整因子は、臨床病期I/II vs.III期、PCIの有無が設定されている。主要評価項目はデュルバルマブとプラセボの比較におけるOSとPFSのCo-primaryとされ、デュルバルマブ＋トレメリムマブにおけるOS、PFSはKey secondary endpointと位置付けられている。統計学的設定としては、5％のα（両側検定）を、OSに4.5％、PFSに0.5％使用し、それぞれで優越性が示されればαをリサイクルする予定が設定されている。PFS、OSともに優越性が示され、非の打ちどころのない結果が示された。PFSのハザード比は0.76、95％信頼区間0.61～0.95と有意に試験治療群が良好であり、24ヵ月時点のPFS点推定値は試験治療群で46.2％、プラセボ群で43.2％であった。OSのハザード比は0.73、95％信頼区間0.57～0.93と有意に試験治療群が良好であり、36ヵ月時点のOS点推定値は試験治療群で56.5％、プラセボ群で47.6％であった。IMpower133、CASPIANの両試験により、進展型小細胞肺がんの初回治療に導入された免疫チェックポイント阻害薬が、いよいよ限局型小細胞肺がんの標準治療にも導入され、その有効性は進展型よりも限局型においてより大きい結果であった。同様の傾向は、非小細胞肺がんや、それ以外のがん腫においても繰り返し示されており、Late lineよりもFirst line、進行期よりも早期において免疫チェックポイント阻害薬の意義が大きいことに再現性がある。切除可能小細胞肺がんにおける周術期治療への免疫チェックポイント阻害薬の展開が期待されるところではあるものの、これまで同集団に対して第III相試験を実施し完遂できたのはJCOG1205/1206試験のほかはほぼ存在せず、わが国で小細胞肺がんに対する周術期免疫チェックポイント阻害薬の治療開発が何かしらの形で行われることに期待したい。EVOKE-01試験sacituzumab govitecanは、TROP2を標的とし、ペイロードとしてSN-38をDAR 7.6で搭載した抗体薬物複合体（ADC）である。近年大きな話題となっているADCにおいて、非小細胞肺がんにおいてはTROP2を標的としたDato-DXdが先行しており、昨年のESMOで発表されたTROPION-Lung 01試験においてドセタキセルに対して、とくに非扁平上皮非小細胞肺がんにおいてPFSの優越性を示している。今回、ほぼ同様のセッティングである、進行非小細胞肺がんの2次治療において、sacituzumab govitecanとドセタキセルを比較した第III相試験がEVOKE-01試験である。603例が1：1で登録され、割付調整因子は、扁平上皮がんvs.非扁平上皮がん、前治療での免疫チェックポイント阻害薬がCR/PR vs.SD/PD、ドライバー遺伝子変異（AGA）の有無、が設定された。主要評価項目としてはOSが設定され、PFSが副次評価項目とされた。PFSのハザード比は0.92、95％信頼区間0.71～1.11でドセタキセルに対する優越性は示せなかった。さらに、OSにおいてもハザード比は0.84、95％信頼区間0.68～1.04とsacituzumab govitecanが良い傾向にはあるものの、統計学的な優越性は示せなかった。同じTROP2を標的としたADCによる、ドセタキセルをコントロールとした第III相試験において、TROPION-Lung 01試験とは異なる結果となったことは意外ではあるものの、両試験ともにOSにおいて明白な優越性が示せなかった点は共通している。TROP2は、肺がんを含め多くのがん腫で高頻度に発現していることが報告されていることからADCの良い標的と考えられてきたが、実際の臨床試験で示される有効性はその発現割合とは異なっており、前治療等による蛋白発現への影響が示唆されている。Dato-DXdを用いて、TROP2蛋白発現だけでなくマルチオミックス解析を付加した臨床試験の結果がGustave Roussyでも報告されており、ADCにおいても治療前の標的蛋白の評価の重要性が示唆されている。周術期治療アップデート・追加解析周術期治療に関してもいくつかのアップデート、追加解析の報告が行われている。日本においても1年ほど前に承認された、術前ニボルマブ＋化学療法の有効性を評価したCheckMate 816試験の4年アップデート解析が報告された。無イベント生存期間（EFS）は3年時点で53％、4年時点で49％の点推定値が報告され、48ヵ月以降はプラトーに達しているかのような生存曲線であり、引き続き良好な成績であった。OSについても同時にアップデートが報告され、3年時点で77％、4年時点で71％と、コントロール群に比べ明確に良好であるものの、もともとの統計設定でOSの優越性を評価する基準が厳しく、統計学的には優越性を示すことができていない。術前のみのCheckMate 816試験は周術期免疫チェックポイント阻害薬の試験ではむしろマイノリティであり、同じ企業が実施したCheckMate 77T試験を含め、他の試験はほぼ術後免疫チェックポイント阻害薬も実施する試験治療を採用している。CheckMate 77T試験からは、N2リンパ節転移のSingle vs.Multipleで、周術期免疫チェックポイント阻害薬の意義が異なるかを検討したサブグループ解析が報告され、結果としてはMultiple N2であっても周術期ニボルマブの意義は十分に存在するというものであった。N2リンパ節のSingle/Multipleに関する解析が企業治験で実施されることの意義は大きい。Multiple N2でも周術期免疫チェックポイント阻害薬の意義は明白であり、R0切除を目指すことができると判断されている状況であれば、Multiple N2であっても切除を前提とした周術期免疫チェックポイント阻害薬が選択肢となりうることが示された。ADAURA試験からは、ctDNAを用いたMRD解析の結果が報告されている。RaDaRと呼ばれるTissue-InformedのMRD解析が用いられており、MRD解析の意義が示されている。ただ、MRD解析においてポイントとなるランドマーク時点（術後アジュバント前）の解析結果というよりは、モニタリング相におけるMRD陽性から画像診断上の再発までの解析に主眼が置かれており、今後の追加解析に期待したい。抗体医薬品の進歩近年の抗体医薬品の進歩は目を見張るものがある。現時点でその中心はADCだが、今後はBispecific抗体、BiTE等がそこに加わり、より多様な展開を示すことが期待されている。抗体製剤に比較的共通する特徴としてInfusion-related reaction（IRR）があり、その対処を目指した試験がPALOMA-3試験である。amivantamabは開発当初からIRRが課題とされており、IV投与よりも皮下注射のほうがIRRの頻度を低減させられることはすでに知られていた。PALOMA-3試験は、amivantamabとlazertinibの併用療法において、amivantamabのIVと皮下注射の有効性と安全性、薬物動態を評価した第III相試験である。主要評価項目は薬物動態における同等性とされ、副次評価項目に奏効割合、PFS等が設定されている。主要評価項目である薬物動態では同等の結果が得られ、IRRの頻度において、IVが66％に対して皮下注射では13％であり、明らかにIRRの頻度を抑制することが可能となった。皮膚毒性等については同等であった。さらに、PFSのハザード比が0.84、95％信頼区間0.64～1.10であり、OSのハザード比は0.62、95％信頼区間0.42～0.92と、いずれも皮下注射で良好という結果であり、安全性、有効性ともに皮下注射を支持する結果であった。また、血管内皮増殖因子（VEGF）と、抗PD-1抗体のBispecific抗体であるivonescimabを用いたHARMONi-A試験の結果も報告された。EGFR-TKI後に増悪したEGFR遺伝子変異陽性進行非小細胞肺がんを対象に、プラチナ併用化学療法とivonescimabもしくはプラセボを併用する第III相試験である。PFSのハザード比は0.46、95％信頼区間0.34～0.62、OSのハザード比は0.72、95％信頼区間0.48～1.09と、PFSでは統計学的に有意に、OSにおいても併用療法がより予後を改善させる傾向が示された。前出のamivantamabだけでなく、血管新生阻害薬と免疫チェックポイント阻害薬の併用療法もすでに検討されている領域に、新たな選択肢が投入される形となった。今後も複数の選択肢が開発されていく見込みであり、EGFR-TKI耐性化後の治療選択は引き続き注目を集めることになりそうである。さいごに冒頭で紹介したように、肺がんの注目演題が多数報告されたASCOは、近年の治療開発の状況を縮図のように示した学会であった。周術期や根治的な病態における免疫チェックポイント阻害薬や分子標的薬の役割、ADC、Bispecific抗体、BiTE等抗体医薬品の治療開発等が注目を集めている。さらに、EGFR-TKI耐性化後、EGFR遺伝子変異陽性初回治療、ALK初回治療、周術期治療等、同一の領域にさまざまな選択肢が展開される状況となることも明白であり、続々と実臨床に投入される治療法から、患者ごとに最適な選択肢をどのように検討し、提案し、相談するかが問われる時代が訪れようとしている。

　米国疾病予防管理センター（CDC）の国民健康栄養調査（NHANES）のデータを用いた前向き試験によって、総フラボノイド摂取量が多いほど高血圧症患者の全死亡リスクが低減するという正の相関関係が認められたことを、中国・Second Xiangya Hospital of Central South UniversityのKang Wang氏らが明らかにした。Nutrients誌2024年5月20日号掲載の報告。　フラボノイドは天然に存在するポリフェノール化合物で、主にフラバノン、フラボン、フラバノール（フラバン-3-オール）、フラボノール、イソフラボン、アントシアニジンの6つのサブクラスが含まれる。フラボノイド摂取による抗酸化作用や抗炎症作用、血管拡張作用などが報告されており、高血圧症のリスク低減だけでなく、全死亡率、がん関連死亡率、心血管疾患（CVD）関連死亡率の低下にもつながるというエビデンスが増えつつある。しかし、フラボノイド摂取量の増加が高血圧症患者にどのような利益をもたらすかはいまだ不明である。そこで研究グループは、総フラボノイドおよびフラボノイドサブクラスの摂取と全死亡率、がん関連死亡率、CVD関連死亡率との関係を明らかにし、さらに高血圧症患者にとっての至適な摂取量を確立するために調査を行った。＜参考＞多く含まれる代表的な食品フラバノン：柑橘類、フラボン：野菜やハーブ類、フラバノール（フラバン-3-オール）：緑茶やカカオ、フラボノール：ベリー類や葉物野菜、イソフラボン：大豆製品、アントシアニジン：ブドウやベリー類　2007～08年、2009～10年、2017～18年のNHANESのデータから、高血圧症の成人6,110例が本研究に登録された（最終追跡日：2019年12月31日）。フラボノイドの摂取量は、2回の24時間食事想起インタビューで収集した。Cox比例ハザードモデルを用いて、総フラボノイドおよびフラボノイドサブクラスの摂取量と各死亡率との関連を推定した。関連性の評価には制限付き3次スプラインを用いた。　主な結果は以下のとおり。・ベースライン時の参加者の平均年齢は57.7歳（SD 0.4）で、女性が50.9％、白人が69.2％であった。4万3,977人年の追跡期間中、1,155例があらゆる原因で死亡し、282例がCVDで死亡し、265例ががんで死亡した。・人口統計学的、ライフスタイル、食事摂取量などの関連する交絡因子で調整した後、総フラボノイド摂取量の最高四分位の参加者は、最低四分位の参加者と比較して、全死亡リスクが有意に低かった（ハザード比[HR]：0.74［95％信頼区間[CI]：0.56〜0.97］、p＜0.05）。この関連は、肥満（BMI値30以上）集団と比較して、非肥満（BMI値30未満）集団でより顕著であった。・全死亡率の低下と有意に関連していたサブクラスは、アントシアニジン（HR：0.70［95％CI：0.55～0.89］）、フラバン-3-オール（0.76［0.59～0.96］）、フラボノール（0.66［0.46～0.94］）、イソフラボン（0.79［0.67～0.93］）であった。・総フラボノイド摂取量と全死亡率の間には有意な非線形関係があり、至適摂取量は約375mg/日であった。フラバン-3-オール、アントシアニジン、フラボノール、イソフラボンでも有意な非線形関連が観察された。・総フラボノイド摂取量とがん関連死亡率の間には有意な関連はみられなかったが、アントシアニジン（HR：0.55［95％CI：0.32～0.93］）、フラバン-3-オール（0.51［0.31～0.82］）、フラボノール（0.52［0.28～0.96］）では有意な関連がみられた。がん死亡率における総フラボノイドの至適摂取量は約483mg/日であった。・CVD関連死亡率については、総フラボノイド摂取量との有意な関連性は認められなかった。　研究グループは、「この研究は、総フラボノイドおよび一部のフラボノイドサブクラスの摂取量の増加が死亡率の低下につながることを示唆しており、高血圧症患者の健康的な食事の一環としてフラボノイド摂取量を増やすという提案を裏付けるものである」とまとめている。

　長時間作用型注射剤抗精神病薬（LAI）は、慢性期統合失調症患者の再発および入院の予防に対し、経口抗精神病薬（OAP）よりも優れていることが示唆されているが、初発や最近発症した統合失調症、つまり早期段階の統合失調症患者におけるエビデンスは、明確ではない。イタリア・ヴェローナ大学のGiovanni Vita氏らは、早期段階の統合失調症患者の維持療法におけるLAIとOAP治療による中長期の相対的な有効性および安全性を評価するため、システマティックレビューおよびメタ解析を実施した。Therapeutic Advances in Psychopharmacology誌2024年6月2日号の報告。　早期段階の統合失調症の維持療法におけるLAIとOAP治療を比較した直接比較ランダム化比較試験（RCT）を、主要な電子データベースより検索し、ペアワイズランダム効果メタアナリシスを実施した。研究のエンドポイントで測定された再発/入院および忍容性（すべての原因による治療中止）を共通の主要アウトカムとし、リスク比（RR）および95％信頼区間（CI）を算出した。サブグループ解析では、LAIとOAP治療間の有効性および忍容性の差を緩和する因子の特定を試みた。　主な結果は以下のとおり。・直接比較RCT 11件（2,374例、年齢中央値：25.2歳、男性の割合：68.4％、罹病期間中央値：45.8週間）が特定された。・13〜104週間（中央値：78週間）にわたり、LAIとOAP治療との間で、再発/入院予防（RR＝0.79、95％CI：0.58〜1.06、p＝0.13）、忍容性（RR＝0.92、95％CI：0.80〜1.05、p＝0.20）に有意な差は認められなかった。・対象試験の方法論および患者集団に関しては、非常に異質であった。・安定した患者（RR＝0.65、95％CI：0.45〜0.92）、実用的な試験デザイン（RR＝0.67、95％CI：0.54〜0.82）、厳格なITTアプローチ（RR＝0.64、95％CI：0.52〜0.80）の研究において、LAIは再発/入院の予防に対しOAPよりも優れた結果が認められた。・LAIは、統合失調症患者のみを対象（RR＝0.87、95％CI：0.79〜0.95）、罹病期間が長い（RR＝0.88、95％CI：0.80〜0.97）、不安定な患者（RR＝0.89、95％CI：0.81〜0.99）、LAIの補充療法としてのOAP使用可能（RR＝0.90、95％CI：0.81〜0.99）とした研究において、忍容性の向上が認められた。　著者らは、「全体としてLAIとOAP治療は、初発統合失調症患者の再発/入院の予防や忍容性の関して有意な差が認められなかったが、サブグループ解析では、いくつかの場合において、LAIはOAPよりも優れていることが示されており、OAPがLAIよりも優れている点は見当たらなかった。初発統合失調症患者におけるLAIとOAPの違いをさらに明らかとするためにも、より質の高い実用的な研究が求められる」としている。