オーストラリア・メルボルン大学のKit Yee Chan氏らGlobal Health Epidemiology Reference Group（GHERG）は、中国の認知症患者研究に関する直近20年間（1990～2010年）の発表論文をシステマティックレビュー解析した結果、同患者数は1990年時点では368万人であったが、2010年現在919万人と推定されることを発表した。WHOの2012認知症報告に収載されているのは1984～2004年のデータを踏まえたものであることから、研究グループは今回の結果を踏まえて「中国の認知症疾患負荷について過小評価されている可能性がある。認知症疾患負荷は、国際的な保健共同体が考えているより急速に増大しているようだ」と指摘。そのうえで「政府は速やかに効果的な低・中間所得層への認知症対策に取り組まなければならない」とメッセージを発している。Lancet誌2013年6月8日号掲載の報告より。1990、2000、2010年の認知症有病率、罹患率、標準化死亡比についてレビュー解析　GHERGには、オーストラリア、中国、ビル＆メリンダ・ゲイツ財団が資金提供をしており、本研究は、「中国では拡大する非伝染性疾患負荷の難題に徐々に取り組んでいるが、疾患負荷の疫学を最新のものとし、経時的傾向を解析して、急速に拡大する高齢者集団に適切な保健政策を知らせる」ことを目的に行ったとしている。背景には、低・中所得国で非伝染性疾患が急増しており、今後10年で、とくに中国、インド、ブラジル、南アフリカなどで拡大が懸念され、予防・コントロール対策が講じられないとこれらの国の経済発展が妨げられる可能性があることへの懸念があるとしている。　レビューは、1990～2010年に発表された中国の認知症に関する中国語と英語論文を適格として行われた。検索ツールは、PubMedほか、中国のアカデミックなデータベースChina National Knowledge Infrastructure（CNKI）、また中国国営企業の科学データベースWanfangが用いられた。　研究者2人が別々に、アルツハイマー型認知症（AD）とその他認知症の症例定義を行った。国際的な症例定義に見合わないものは除外され、また症例数を未推定のもの、中国以外で行われた研究は除外された。　ポアソン回帰分析と国連人口統計学的データを用いて、1990、2000、2010年の認知症およびそのサブタイプの有病率（55～99歳の9つの年齢群別）、罹患率、標準化死亡比を推定算出した。アルツハイマー型は569万人　1万2,642件の論文のうち89件（有病率評価75件、罹患率評価13件、死亡率評価9件）が適格基準を満たした。全被験者数は34万247例で、うちAD症例の記録は6,357件、その他認知症患者は25万4,367例（うち3,543例が、血管性、前頭側頭型、レビー小体型）だった。　1990年の有病率（全認知症）は65－69歳群1.8％、95－99歳群42.1％だったが、2010年にはそれぞれ2.6％、60.5％であった。　認知症患者数は、1990年368万人（95％信頼区間[CI]：222～514万人）、2000年562万人（同：442～682万人）、2010年919万人（同：592～1,248万人）だった。　同一期間のAD患者数はそれぞれ193万人（同：115～271万人）、371万人（同：284～458万人）、569万人（同：385～753万人）だった。　認知症罹患率は、1,000人・年当たり9.87で、ADは同6.25、同じく血管性2.42、その他タイプ0.46だった。　死亡率については、認知症患者1,032人と健常対照2万157人を3～7年追跡したデータの解析において、標準化死亡比中央値1.94対1（IQR：1.74～2.45）だった。

　進行期悪性黒色腫患者に対する抗PD-1抗体ラムブロリズマブ（MK3475、国内未承認）投与により、持続的な腫瘍縮小効果が高率に認められ、治療薬関連の有害事象は主にグレード1または2であったことを、米国・Angeles Clinic and Research InstituteのOmid Hamid氏らが同薬の有効性と安全性を検討した臨床試験の結果、報告した。本検討は、免疫チェックポイント阻害薬イピリムマブ（国内未承認）による治療歴にかかわらず、疾患進行が認められている患者を被験者として行われた。その結果、イピリムマブ治療既往の有無による奏功率に有意差はなかったことも示されている。NEJM誌オンライン版2013年6月2日号より。ラムブロリズマブ静注10mg/kg（体重）または2mg/kg（体重）を投与し12週ごとに評価　研究グループは、進行期悪性黒色腫の患者に対し、2週または3週ごとにラムブロリズマブ静注10mg/kg（体重）を投与、または3週ごとに2mg/kg（体重）を投与し、腫瘍縮小効果について12週ごとに評価した。両投与群の被験者には、それまでにイピリムマブの未治療・既治療の両者が含まれていた。　2011年12月1日～2012年9月6日の間に、合計135例の進行期黒色腫患者が投与を受けた。そのうち79％が治療薬関連の有害事象を報告した。共通した有害事象は、疲労感、発疹、かゆみ、下痢であり、大部分の有害事象は重篤なものではなかった（グレード3、4は13％）。最も高い確定奏効率は2週ごと10mg/kg投与で52％　全投与コホートにおける確定奏効率（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors[RECIST] version 1.1に基づく画像診断による）は38％（95％信頼区間[CI]：25～44）だった。　最も高い確定奏効率は2週ごとに10mg/kgを投与したコホートでみられた（52％、95％CI：38～66）。　奏効率は、イピリムマブ治療歴のある患者とないの患者の間で有意差はみられなかった。それぞれの確定奏効率は既治療患者38％（95％CI：23～55）、未治療患者37％（同：26～49）だった。　腫瘍縮小効果は大半の患者で持続的で（同患者の追跡期間中央値11ヵ月）、奏効が認められた患者の81％（52例中42例）は、2013年3月の分析時点で治療を継続していた。135例の患者全体の無増悪生存期間の中央値は7ヵ月以上に及んだ。

　フランス・Centre de Pharmacologie CliniqueのGisele Pickering氏らは、帯状疱疹後神経痛を有する高齢患者について、痛みが及ぼすいくつかの認知領域への影響について検討した。その結果、疼痛といくつかの認知障害との関連、および疼痛治療に関して全身性治療は認知障害と関連していること、一方で局所治療は認知機能を障害することなく疼痛治療に有益であることを明らかにした。これまで帯状疱疹後神経痛が認知症障害を伴うことは示されていたが、認知機能への特異的な影響については明らかにされていなかった。Pain Practice誌オンライン版2013年5月23日号の掲載報告。　研究グループは、帯状疱疹後神経痛患者42例と健常ボランティア42例の合計84例を対象に断面研究を行った。　患者群42例のうち、21例は全身性治療（抗うつ薬、抗痙攣薬、鎮静薬）を受け、21例はリドカイン5％軟膏の局所治療を受けていた。　参加者は全員、4つの認知機能に関するテスト［反応時間、意味記憶、意思決定、視覚的記憶（Cantab法）］を受けた。　主な結果は以下のとおり。・被験者は、男性40例、女性44例で、平均年齢は72±8歳であった。・帯状疱疹後神経痛（PHN）を有した患者は、年齢、性によって健常ボランティアと適合した。・全身性PHN治療を受けた患者、とくに抗うつ薬治療を受けた患者において、警戒心、意思決定、意味記憶について、有意な障害が認められた（p＜0.05）。・一方で、リドカイン5％軟膏を受けた患者およびその適合健常ボランティア対照群では、有意な変化はみられなかった。・今回の研究で、全身性PHN治療が、いくつかの認知領域に悪影響を及ぼすことが示された。・疼痛および抗うつ薬と関連している認知障害は、局所疼痛治療によって改善する可能性があった。・著者は「リドカイン5％軟膏の局所治療は、これら脆弱な高齢者において疼痛軽減と認知機能の維持に有益な選択肢である」と結論した。

CareNet.comでは『内科で診る皮膚疾患特集』を配信するにあたり、事前に会員の先生より質問を募集しました。その中から、とくに多く寄せられた質問に対し、三橋善比古先生にご回答いただきましたので、全2回でお届けします。患者さんから黒色の色素斑が良性か悪性か聞かれ、判断が難しいことがあります。すべてを皮膚科専門医に紹介するわけにもいかず困ります。どのように対処したらよいでしょうか？黒色の悪性皮膚疾患の代表は悪性黒色腫と考えます。臨床診断の目安としてABCDE基準を紹介します。Aはasymmetry、非対称性かどうかです。鑑別対象になる良性の色素細胞性母斑は、同じ速度でゆっくりと拡大するので円型が基本です。悪性黒色腫は拡大する速度が方向によって異なるので非対称性になることが多いのです。Bはborder、境界が明瞭でないことです。一方、母斑は明瞭であることが多いのです。Cはcolor、色調です。母斑は均一ですが、悪性黒色腫は黒色調にムラがあるほか、脱色素を生じて白い部分や、炎症のため赤いところなど、多彩な色調になるのです。Dはdiameter、直径です。母斑は先天性のものを除けば小さいものが多く、手掌と足底では4mm以下、それ以外では6mm以下がほとんどです。この大きさを超えたものは悪性黒色腫の可能性があります。最後のEはElevation、隆起に注意します。ただ、母斑も真皮内の母斑細胞が増加するとドーム状に隆起しています。平坦だった色素性病変が隆起してきたら、急速に細胞増殖が生じていると考えられます。悪性黒色腫の徴候です。基底細胞癌も黒色の悪性腫瘍です。中高年者の顔面や体の正中部に好発します。角化がみられず、表面がつるっとしています。良性で、中高齢者に好発する脂漏性角化症（老人性疣贅）と区別する必要があります。脂漏性角化症は角化していて、表面がくすんだ感じがあります。悪性黒色腫と色素細胞性母斑、基底細胞癌と脂漏性角化症は、ダーモスコピー検査で区別できることが多いです。慣れてくれば、基底細胞癌は直径1～2mm程度でも疑うことができるようになります。2種の塗り薬の重ね塗りはどんな場合に意味があるのでしょうか？外用薬の重ね塗りは、外用薬の相乗効果を期待して行われます。保湿薬とステロイド薬、ステロイド薬と亜鉛化軟膏などの組み合わせがあります。前者は乾燥皮膚で湿疹もみられるときに、乾燥した面に保湿薬を塗り、その後、湿疹性変化が見られる部分にステロイド薬を塗ってもらいます。相乗効果のほか、ステロイド薬の塗り過ぎを防ぐ効果も期待できます。後者は湿潤した湿疹性病変に、まずステロイド薬を塗り、その上に亜鉛化軟膏をかぶせて滲出液を軽減する効果を期待します。一方、2回塗ることは、患者には時間や労力の負担になり、コンプライアンスを下げる欠点があります。そのため、初めから２種類の外用薬を混合して処方することがあります。こちらの欠点は、組み合わせによってはpHや組成に変化を来して、期待した効果が得られなくなる可能性があることです。食物アレルギーと皮膚疾患にはどのような関連があるのでしょうか？食物アレルギーはI型アレルギーです。I型アレルギーの皮膚症状は蕁麻疹です。したがって、食物アレルギーでは蕁麻疹を生じ、重篤な場合はショックを引き起こします。一方、アトピー性皮膚炎でも食物の関連が指摘されています。しかし、アトピー性皮膚炎の皮膚病変は湿疹です。湿疹はIV型アレルギーで生じます。したがって、アトピー性皮膚炎における食物の関与は、単純なI型アレルギーとしてではないと考えられます。ただし、アトピー性皮膚炎患者が純粋な食物アレルギーを合併していることがあります。そのような、合併ではないアトピー性皮膚炎に対する食物の関与は、I型アレルギーの特殊型である遅延相反応や、IV型アレルギーの特殊型であるTh2型反応などで生じている可能性があります。これらの反応では、純粋なI型アレルギーのように蕁麻疹やショックを生じることはありません。分子標的薬の副作用対策とその予防法について教えてください薬剤がいったん体内に入った後で全身に生じる副作用は、従来は薬疹と呼ばれ、その対応は当該薬剤を中止することでした。中止する理由は、皮膚に生じた症状はアレルギーや中毒によるもので、そのまま薬剤摂取を続けると、いずれ障害は体内の全臓器に波及する可能性があると考えられるためでした。ところが、分子標的薬登場後、この考えを修正する必要が出てきました。分子標的薬は特定の分子を標的にしているため、アレルギーや中毒ではなく、作用の一つとして皮膚に症状が現れることが多いのです。ゲフィチニブ（商品名：イレッサ）、エルロチニブ塩酸塩（同：タルセバ）などのEGFR阻害薬の場合は、EGFRが毛嚢細胞に大量に発現しているため、薬の作用として毛嚢を破壊し、その結果、毛嚢炎、ざ瘡、ざ瘡様発疹などと表現される皮膚病変を生じます。この場合、皮膚病変は薬の効果の一つと考えることもできます。そのため、中止する必要はないことになります。薬疹ではなく、皮膚障害と呼んで区別しているのはこのためです。皮膚病変を対症的に治療して、我慢できる程度であれば原疾患の治療を続けることになります。ところが、ここで大きな問題があります。このような分子標的薬も、従来通りのアレルギー性の薬疹を起こすことがあることです。中毒性表皮壊死症（TEN）やStevens-Johnson症候群などの重篤な病型も報告されています。発疹出現時、各分子標的薬に特有の皮膚障害か従来の薬疹かを区別することが大事です。これは、時に皮膚科専門医にも難しいことがあります。生検してはいけない皮膚病変にはどのようなものがあるのでしょうか？生検してはいけない皮膚病変はないと思います。生検のデメリットと生検で得る可能性がある情報のどちらが大きいかで決定するべきです。たとえば悪性黒色腫は生検すべきではない、とする考えがあります。しかし、生検しなければ診断できないことがあります。また、治療を決定するための深さを知るためには生検が必要です。悪性黒色腫が考えられるときの生検は、できる限り、病変内を切開するincisional biopsyではなく、病変全体を切除するexcisional biopsyを行います。また、生検の結果、悪性黒色腫の診断が確定することを考えて、1ヵ月以内に拡大切除ができることを確認しておきます。血管肉腫も必要最小限の生検にとどめるべき疾患です。生検によって転移を促進する可能性があります。しかし、診断確定のための生検は必要です。治療する環境を整えてから生検するのがよいでしょう。爪の生検は悪性疾患が考えられるときや、炎症性疾患でも、診断確定することで大きな利益がある場合にとどめるべきです。爪に不可逆的な変形を残す可能性があることをよく説明して、患者の同意を得て行うことが必須です。前胸部の生検は大きな瘢痕を残したり、ケロイド発生の危険性があります。組織検査のメリットがあるかどうか考え、患者に説明してから行うべきでしょう。

心電図との会話を楽しみたいと思いませんか？春先、心電図に関する書籍は、良く売れます。やはり、苦手とされている方が多いのかもしれません。著者もそのうちの１人だった経験を踏まえ、心電図をいかに読んでいくのか、そのコツを伝授します。具体的な内容として、前半のイントロ編では、5章にわたり表示のルールや波形の見方などの心電図読影の基礎の基礎をみていきます。後半のスクリーニング編では、13章にわたり読影の手順をマスターするとともに、電気軸の攻略、QRS波のチェック、ST偏位、間隔を学んでいきます。途中に「課外授業」として読影時のポイントを解説するなど実感をもって学習できます。ボリュームのある本文ですが、会話形式でサクサクと読め、わかりやすい図表でスピードを持って学習を進めることができます。これから心電図を学ぶ方、再度学び直したい方、知識をブラシュアップしたい方におすすめの1冊です。画像をクリックすると、一部がPDFでご覧いただけます。　心電図のみかた，考えかた 基礎編定価　本体5,400円＋税判型　B5判頁数　340頁発行　2013年3月著者　杉山 裕章Amazonでご購入の場合はこちら

　大うつ病と診断された高齢患者に対し、プライマリ・ケア医による治療に加え、うつ病治療専門員が重点的な患者支援を行うことで、通常治療に比べ死亡リスクが長期的に低下することが、米国・ジョンズ・ホプキンス大学ブルームバーグ公衆衛生大学院のJoseph J Gallo氏らが実施したPROSPECT試験で示された。これまで、高齢者におけるうつ病と死亡率上昇の関連が前向き試験で確認されている。一方、うつ病の管理プログラムによる死亡リスクの抑制効果を確証した無作為化試験は報告がなかったという。BMJ誌オンライン版2013年6月5日号掲載の報告。うつ病治療専門員による介入の効果をクラスター無作為化試験で評価　PROSPECT試験は、プライマリ・ケアにおけるうつ病高齢患者に対する専門員による重点的な介入が、うつ病関連死のリスクに及ぼす影響の評価を目的とするクラスター無作為化対照比較試験。1999年5月～2001年8月までに、米国のニューヨーク市、フィラデルフィア市、ピッツバーグ市の20のプライマリ・ケア施設が、介入群（10施設）または通常治療群（10施設）に無作為に割り付けられた。　受診予約者の中から、60歳以上、MMSE（Mini-Mental State Examination）スコア＞17、英語で会話が可能な者を年齢層別（60～74歳、75歳以上）に無作為に抽出し、うつ病自己評価尺度（Centers for Epidemiologic Studies depression scale：CES-D）のスコアが20点以上の者に試験への参加を呼びかけた。参加者は、DSM-IVの診断基準を用いて、大うつ病（major depression）、小うつ病（minor depression）、非うつ病に分けられた。　介入群では、2年間、うつ病治療専門員（ソーシャルワーカー、看護師、心理学者）がプライマリ・ケア医による治療に立ち会い、精神科医の監督の下で精神医学的な患者支援を行うとともに、症状、薬剤による有害事象、治療遵守状況のモニタリングを実施した。今回の報告は、1999～2008年までの、フォローアップ期間中央値98ヵ月（0.8～116.4ヵ月）という長期のデータに基づくもの。大うつ病高齢患者の死亡率が24％低下　登録された1,226人のうち、大うつ病が396人［介入群214人（平均年齢70歳、女性70％）、通常治療群182人（69歳、75％）］、小うつ病が203人［106人（71歳、68％）、97人（72歳、74％）］、非うつ病は627人［289人（72歳、67％）、338人（72歳、69％）］であった。フォローアップ期間中に405人が死亡した。　通常治療群では、大うつ病患者は非うつ病者よりも死亡率が高かった（ハザード比[HR]：1.90、95％信頼区間[CI]：1.57～2.31）。これに対し、介入群の大うつ病患者の死亡率は非うつ病者と同等だった（HR：1.09、95％CI：0.83～1.44）。　大うつ病患者の死亡率は、介入群が通常治療群よりも有意に24％低かった（HR：0.76、95％CI：0.57～1.00、p＝0.05）。小うつ病患者では、介入による死亡率への影響は認めなかった。　著者は、「大うつ病の高齢患者に対し、うつ病を重点的に管理する付加的な支援を行うことで、通常治療に比べ死亡リスクが低下し、非うつ病の高齢者と同等の死亡率が達成された」とまとめ、「これらの知見は、無作為化試験により大うつ病の治療が寿命を延長する可能性を示した初めてのエビデンスである」としている。

　軽度～中等度肥満の2型糖尿病患者について、生活習慣および薬物治療に加えて胃バイパス術を行うことで、目標血糖値・LDL-C・収縮期血圧がより達成可能であることが、米国・ミネソタ大学のSayeed Ikramuddin氏らによる無作為化試験の結果、示された。糖尿病患者にとって血糖・血圧・コレステロールのコントロールは重要であるが、そのベストな目標値達成方法は明らかになっていなかった。米国糖尿病学会の治療ガイドラインでも、直近の無作為化試験結果を踏まえて、胃バイパス術は推奨に見合わないものとされているという。JAMA誌2013年6月5日号掲載の報告より。HbA1c値＜7.0％、LDL-C値＜100mg/dL、収縮期血圧＜130mmHgの複合達成を評価　研究グループは、2型糖尿病患者のリスク因子である血糖・血圧・コレステロール値のコントロール達成について、胃バイパス術（Roux-en-Y gastric bypass）と、生活習慣および強化薬物治療とを比較する無作為化試験を行った。　試験は米国と台湾の4つの教育病院で、2008年4月に開始され、12ヵ月間にわたって行われた。被験者は120例で、HbA1c値8.0％以上、BMI値30.0～39.9、血中Cペプチド値1.0ng/mL超で、2型糖尿病と診断されてから6ヵ月以上経過していた。　主要評価項目は、HbA1c値7.0％未満、LDL-C値100mg/dL未満、収縮期血圧130mmHg未満の複合達成とした。胃バイパス術群の生活習慣・薬物治療群に対する達成オッズ比4.8　被験者は全員、生活習慣・薬物治療の強化療法を受けた後、60例が無作為に胃バイパス術群に割り付けられた。　12ヵ月後、主要エンドポイントを達成したのは、胃バイパス術群28例（49％、95％信頼区間[CI]：36～63）、生活習慣・薬物治療群は11例（19％、同：10～32）だった。オッズ比は4.8（95％CI：1.9～11.7）だった。　また、必要とした薬物が、胃バイパス術群は生活習慣・薬物治療群と比べて3分の1に減っていた（平均1.7対4.8、95％CI：2.3～3.6）。初期の体重減少率は、胃バイパス術群26.1％に対し生活習慣・薬物治療群は7.9％だった（格差：17.5％、95％CI：14.2～20.7）。　回帰分析の結果、複合エンドポイントの達成は主として体重減少に起因することが示された。　重篤な有害事象の発生は、胃バイパス術群で22例みられた。1例は心血管イベントだった。一方、生活習慣・薬物治療群は15例であった。なお、周術期合併症例は4例、術後に起きた合併症は6例だった。　胃バイパス術群は、生活習慣・薬物治療群よりも栄養不足の頻度が高かった。　以上を踏まえて著者は、「糖尿病のベストな生活習慣・薬物治療に胃バイパス術を追加する戦略はベネフィットがある可能性があり、重度有害イベントリスクに対して重視すべき戦略である」と結論している。

　非がん性慢性疼痛へのオピオイド使用に対する考えは徐々に変化してきており、オピオイド処方の増加に伴い長期有効性および安全性が大きな問題となっている。米国・United BioSource CorporationのHilary D. Wilson氏らによるアンケート調査の結果、慢性疼痛患者に対するオピオイド使用に関する考え方は、医師の専門分野によって違いがあることが明らかとなった。本研究は、慢性疼痛に対するオピオイド使用に関して臨床医の考えの心理測定法的特性を示しており、20年前に実施された類似の調査における知見を更新するものだという。The Journal of Pain誌2013年6月号（オンライン版2013年3月26日号）の掲載報告。　Wilson氏らは、オピオイドに対する考えや、慢性疼痛患者に対するオピオイド使用に関する信頼性および妥当性のある評価方法（Clinicians' Attitudes about Opioids Scale［CAOS］）を開発し、調査した。　質問票は、まずフォーカスグループとコンテンツを開発して予備調査を行った後、修正した。その後、全米から抽出した医師を対象に正式調査（1,535例）と安定性評価（251例）を行った。　主な結果は以下のとおり。・結果に関して、地域間での有意な差はみられなかった。・一方で、医師の専門分野によっていくつかの違いがみられた。・整形外科医は、長期オピオイド使用に対する障壁や懸念が高く、オピオイドの有効性に対する確信が最も低かった。・疼痛専門医および理学療法／リハビリテーション専門医は、オピオイドの有効性に対する確信が最も高かった。～進化するnon cancer pain治療を考える～ 「慢性疼痛診療プラクティス」連載中！・「天気痛」とは？低気圧が来ると痛くなる…それ、患者さんの思い込みではないかも！？・腰椎圧迫骨折3ヵ月経過後も持続痛が拡大…オピオイド使用は本当に適切だったのか？　　治療経過を解説・「痛みの質と具体性で治療が変わる？！」痛みと大脳メカニズムをさぐる

阿古 潤哉 氏自治医科大学附属さいたま医療センター循環器科糖尿病の有病率は増加の一途をたどっている。すでにわが国では2,000万人以上が糖尿病であるか、あるいはその予備軍であるという深刻な状況になっている。糖尿病は動脈硬化の強い危険因子であり、動脈硬化性疾患患者に占める糖尿病の割合は高い。実は欧米諸国と比較しても、わが国における動脈硬化性疾患内に占める糖尿病の割合は高いことが知られるようになってきた。ステントの臨床試験であるRESET（Xience VステントとCypherステントとの比較を行う臨床試験）においては、実に45％もの割合の患者がすでに糖尿病であると診断されている（本誌p7の表を参照）。その他のレジストリーなどでも、わが国の動脈硬化性疾患患者内に占める糖尿病の割合はおしなべて35％から40％以上という割合となっており、わが国での動脈硬化危険因子の中では特に大きな位置を占めているといってよい。糖尿病は動脈硬化のリスクファクターであると同時に、経皮的冠動脈インターベンション（PCI）後の予後不良の大きな因子である。PCI後の再狭窄も多く、さらに血栓症の発症の危険因子でもある糖尿病をいかに扱うかということは、PCIに携わる人にとって一番大きな課題であるといっても過言ではない。糖尿病によってPCIの長期予後が不良となっているため、血行再建の方法を選択する際にも糖尿病の有無が問題となっている。　さて、このような状況の中で、私のような循環器内科医が糖尿病に対してアプローチしようとすると、さまざまな障壁に突き当たることになる。まず、糖尿病患者のイベントを抑制するための1次予防のアプローチとしては何がよいのだろうか？何を基準にどこまでのコントロールが要求されるのだろうか？どのような薬剤を用いてコントロールを行うのがよいのだろうか？海外での結果は日本の糖尿病患者にも当てはまるのだろうか？ACCORD、ADVANCE、VADTなどの厳格血糖コントロールによるイベント抑制を目指した臨床試験の結果によると、タイトなコントロールを目指したことによって、かえってイベントが上昇することが示唆されている。このような結果はどのように読み解き、また臨床現場にどのように還元する必要があるのだろうか？血糖コントロールのやり方は、最近になって臨床応用されたインクレチン関連薬によりどのような変化を遂げる可能性があるのだろうか？continuous glucosemonitoring（CGM）はどの程度まで日常診療に取り入れていく必要があるのだろうか？　糖尿病患者の血行再建も、もちろん循環器内科にとって難問である。薬剤溶出性ステント（DES）が全盛の今、それでも糖尿病の存在はバイパス術とPCIとは以前のように問題となっているのだろうか？DESの間でも、糖尿病の存在により臨床成績に差が出る可能性が示唆されている。どのようなステントを選択していけばよいのだろうか？さらに2次予防においてもどの程度までの糖尿病のコントロールが望まれるのか。また、糖尿病患者は2次予防においては通常の2次予防よりもさらに厳格な血圧、脂質代謝異常のコントロールが必要になっているのだろうか？抗血小板療法は？　明らかに高リスク群である糖尿病治療に対して、あまりにデータが不足しているのが現状であろうと考えられる。本特集では、この循環器領域における糖尿病という大きな敵に対して、各専門家からの視点で解説していただいた。各方面からの切り口はそれでもこの大きな敵の一断面を示しているだけかもしれない。しかし、いくつかの断面を組み合わせることにより、完全とはいえないまでも、大まかな問題の全体像をあぶり出していくことが可能になるかもしれない。糖尿病は、一冊の雑誌の特集で編集しきれるような大きさの問題でないことは明らかである。しかし、それでも本特集が皆様の臨床上の疑問の解決に対する糸口となるようであれば、編集者として望外の喜びである。

横井 宏佳 氏小倉記念病院循環器内科はじめに糖尿病患者の心血管イベント（CV）予防とは、最終的には心筋梗塞、脳梗塞、下肢閉塞性動脈硬化症といったアテローム性動脈硬化症（ATS）の発症をいかに予防するか、ということになる。そのためには、糖尿病患者の動脈硬化の発生機序を理解して治療戦略を立てることが必要となる。糖尿病において見られるアテローム血栓性動脈硬化症の促進には慢性的高血糖、食後高血糖、脂質異常症、インスリン抵抗性を含むいくつかの代謝異常が関連しており、通常状態や血管再生の状態でのCVを起こすような脆弱性を与える。また、代謝異常に加えて、糖尿病は内皮細胞・平滑筋細胞・血小板といった複数の細胞の配列を変える。糖尿病が関連するATSのいくつかの特徴の記述があるにもかかわらず、ATS形成過程の始まりと進行の確定的なメカニズムはわからないままであるが、実臨床における治療戦略としてはATSに関わる複数の因子に対して薬物治療を行うことが必要になる。インスリン抵抗性脂質代謝異常、高血圧、肥満、インスリン抵抗性はすべて、メタボリックシンドロームのカギとなる特徴であり、引き続いて2型糖尿病に進行する危険性の高い患者の最初の測定可能な代謝異常でもある。インスリン抵抗性は、インスリンの作用に対する体の組織の感度が低下することであり、これは筋肉や脂肪でのグルコース処理や肝臓でのグルコース産出でのインスリン抑制に影響する。結果的に、より高濃度のインスリンが、末梢でのグルコース処理を刺激したり、2型糖尿病患者では糖尿病でない患者よりも肝臓でのグルコース産出を抑制したりするのに必要である。生物学的なレベルでは、インスリン抵抗性は凝固、炎症促進状態、内皮細胞機能障害、その他の病態の促進に関連している。インスリン抵抗性の患者では、内皮細胞依存性血管拡張は減少しており、機能障害の重症度はインスリン抵抗性の程度と相互に関係している。インスリン抵抗性状態での内皮細胞依存性血管拡張異常は、一酸化窒素（NO）の産生を減少させる細胞内シグナルの変化によって説明できる。つまり、インスリン抵抗性は、遊離脂肪酸値の上昇と関連しており、それがNO合成酵素の活性を減少させ、インスリン抵抗性状態においてNOの産生を減らす。臨床的には、インスリン抵抗性はCVリスクを増加させることに関連している。当院の2006年の急性心筋梗塞患者連続137例の検討では、本邦のメタボリックシンドロームの診断基準を満たす患者は49％を占めており、久山町研究の男性29％、女性21％よりも高率であった。この傾向は1990年前半に行われた米国の全国国民栄養調査の成績と同様であった。また、当院で施行した糖尿病と診断されていない患者への糖負荷試験と冠動脈CTの臨床研究でも、インスリン抵抗性と冠動脈CT上の不安定プラークの存在（代償性拡大、低CT値、限局性石灰化）との間に有意な相関を認めた。インスリン抵抗性を改善する薬物にはビグアナイド薬（BIG）とチアゾリジン薬（TZD）が存在するが、ATSの進展抑制の観点からはTZDがより効果的である。TZD（PPARγアゴニスト）は、血中インスリン濃度を高めることなく血糖を低下させる効果を有し、インスリン抵抗性改善作用はBIGよりも強力である。また、糖代謝のみならず、BIGにはないTG低下、HDL増加といった脂質改善作用、内皮機能改善による血圧降下作用、アディポネクチンを直接増加させる作用を有し、抗動脈硬化作用が期待される。さらに、造影剤使用時の乳酸アシドーシスのリスクはなく、PCIを施行する患者には安心して使用できる利点がある。このほかに、血管壁やマクロファージに直接作用して抗炎症、抗増殖、プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター1（ PAI-1）減少作用を有することが知られている。この血管壁に対する直接作用はATS進展抑制作用が期待され、CVイベント抑制に繋がる可能性が示唆される。実際、臨床のエビデンスとしては、PROactive試験のサブ解析における心筋梗塞既往患者2,445例を抽出した検討で、ピオグリタゾン内服患者が非内服患者に比較して、心筋梗塞、急性冠症候群（ACS）などの不安定プラーク破裂により生じる心血管イベントは有意に低率であることが示されている。またPERISCOPE試験では、糖尿病を有する狭心症患者におけるIVUSを用いた検討において、SU剤に比較してピオグリタゾンは18か月間の冠動脈プラークの進行を抑制し、退縮の方向に転換させたことが明らかとなり、CV抑制の病態機序が明らかとなった。また、ロシグリタゾンではLDL上昇作用によりCVイベントを増加させるが、ピオグリタゾンのメタ解析ではCVイベントを有意に抑制することが報告されている。ピオグリタゾンは、腎臓におけるNa吸収促進による循環血液量の増大による浮腫、体重増加、心不全の悪化、骨折、膀胱癌などの副作用が指摘されているが、CVイベント発症時の致死率を考えるとrisk/benefitのバランスからは、高リスク糖尿病患者には血糖管理とは別に少なくとも15mgは投与することが望ましいと思われる。内皮細胞機能障害糖尿病血管疾患は内皮細胞機能障害によって特徴づけられ、それは、高血糖、遊離脂肪酸産生の増加、内皮細胞由来のNOの生物学的利用率の減少、終末糖化産物（AGE）の形成、リポ蛋白質の変化、そして前述のインスリン抵抗性と関係する生物学的異常である。内皮細胞由来のNOの生物学的利用率の減少は、後に内皮細胞依存性の血管拡張障害を伴うが、検出可能なATS形成が進行するよりもずっと前に糖尿病患者において観察される。NOは潜在的な血管拡張因子であり、内皮細胞が介在して制御する血管弛緩のメカニズムのカギとなる物質である。加えて、NOは血小板の活性を抑え、白血球が内皮細胞と接着したり血管壁に移動したりするのを減少することによって炎症を制限し、血管平滑筋細胞の増殖と移動を減らす。結果として、正常な場合、血管壁におけるNO代謝は、ATS形成阻害という保護効果を持つ。AGEの形成は、グルコースについているアミノ基の酸化の結果である。増大するAGE生成物によって誘発される追加の過程は、内皮下細胞の増殖、マトリックス発現、サイトカイン放出、マクロファージ活性化、接着分子の発現を含んでいる。慢性的高血糖、食後高血糖による酸化ストレスが、糖尿病合併症の病因として重要な役割を果たしているのだろうと推測されている。高血糖は、グルコース代謝を通して直接的にも、AGEの形成とAGE受容体の結合という間接的な形でも、ミトコンドリア中の活性酸素種の産生を誘発する。臨床的には内皮細胞機能障害がATSの進行を助長するのみならず、冠動脈プラーク破裂の外的要因である冠スパスムも助長することになる。急性心筋梗塞患者の20％は冠動脈に有意狭窄はなく、薬物負荷試験で冠スパスムが誘発される。高血圧患者に対して施行されたVALUE試験では、スパスムを予防できるカルシウム拮抗薬（CCB）が有意にアンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）よりも心筋梗塞の発症を予防すること、またBPLTTCのメタ解析では、NO産生を促すACE阻害薬がARBよりも冠動脈疾患の発生が少ないことなどが明らかにされ、これらの結果は、心筋梗塞の発生に内皮細胞機能障害によるスパスムが関与していることを示唆している。従って糖尿病患者においては内皮細胞機能障害を念頭に、特にスパスムの多いわが国においては、降圧薬としてはHOPE試験でエビデンスのあるRA系阻害薬に追加してCCBの投与を考慮すべきではないかと思われる。また、グルコーススパイクが内皮細胞のアポトーシスを促進させることが知られている。自験例の検討でも、食後高血糖がPCI施行後のCVイベント発症を増加させることが判明しており、STOP-NIDDM試験、MeRIA-7試験のエビデンスと合わせて、内皮機能障害改善のためにα-グルコシダーゼ阻害薬（α-GI）の投与も考慮すべきであると思われる。血栓形成促進性状態糖尿病患者が凝固性亢進状態にあるという知見は、血栓形成イベントのリスク増加と凝固系検査値の異常が基となっている。ACS患者の血管内視鏡による検討では、プラーク潰瘍および冠内血栓は、糖尿病患者においてそうでない患者よりも頻繁に見られることが明らかにされている。同様に、血栓の発生率は、糖尿病患者から取った粥腫切除標本の方が、そうでない患者から取ったそれよりも高いこともわかった。糖尿病患者では、ずり応力（シェアストレス）に対して、血小板の作用と凝集が亢進し、血小板を刺激する。加えて、血小板表面上の糖タンパク質GP-Ib受容体やGPⅡb/Ⅲaの発現が増加するといわれている。その上、抗凝集作用を持つNOやプロスタサイクリンの内皮細胞からの産生が減少するのに加え、フィブリノゲン、組織因子、von Willebrand因子、血小板因子4、因子Ⅶなどの凝血原の値が増加し、プロテインC、抗トロンビンⅢなどの内因性抗凝血物質の濃度が低下することが報告されている。さらにPAI-1が内在性組織のプラスミノーゲンアクチベーター仲介性線溶を障害する。つまり、糖尿病は、内因性血小板作用亢進、血小板作用の内在性阻害機構の抑制、内在性線溶の障害による血液凝固の亢進によって特徴づけられる。臨床的には、CVイベント予防のために高リスク糖尿病患者へのアスピリン単剤投与がADAのガイドラインでも推奨されている。クロピドグレルの併用は、出血のリスクとのバランスの中で症例個々に検討していく必要があると思われる。GPⅡb/Ⅲa受容体拮抗薬は、糖尿病患者のPCIの予後を改善することが報告されているが、本邦では未承認である。炎症状態炎症は、急性CVイベントだけでなくATS形成の開始と進行にも関係がある。糖尿病を含むいくつかのCVリスクファクターは炎症状態の引き金となるだろう。白血球は一般的には炎症の主要なメディエーターと考えられているが、近年では、炎症における血小板がカギとなる役割を果たすことが報告されている。この病態と関連する代謝障害が血管炎症の引き金となるということはもっともなことだが、その逆もまた正しいのかもしれない。従って、C反応性タンパク質（CRP）が進行する2型糖尿病のリスクを非依存的に予測するものとして示されてきた。糖尿病や明らかな糖尿病が見られない状態でのインスリン抵抗性状態において上昇する炎症パラメーターには、高感度C反応性タンパク質（hsCRP）、インターロイキン6（IL-6）、腫瘍壊死因子α（TNF-α）、循環性（可溶性）CD40リガンド（sCD40L）がある。さらに内皮細胞（E）-セレクチン、血管細胞接着分子1（VCAM-1）、細胞内接着分子1（ICAM-1）などの接着分子の発現が増加することもわかっている。血管炎症作用亢進状態での形態学的な基質は、ACS患者の粥腫切除標本の分析から得たものである。糖尿病患者の組織は、非糖尿病患者の組織と比較して、脂質優位の粥腫がより大部分を占めており、より明らかなマクロファージ浸潤が見られる。特に糖尿病患者においては、冠血管のATS形成過程を促進することでAGE受容体（RAGE）が炎症過程や内皮細胞作用に重要な役割を果たすかもしれない。近年では、ATS形成が見られる患者における炎症促進のカギとなるサイトカインであるCRPが、内皮細胞でのRAGE発現をアップレギュレートすることが報告されている。これらの知見は、炎症、内皮細胞機能障害、ATS形成における糖尿病の機構的な関連を強化している。臨床的にCVイベントの発生に炎症が関与しており、その介入治療としてスタチンが効果的であることがJUPITER試験より明らかとなった。CARDS試験ではストロングスタチンが糖尿病患者のCVイベント抑制に効果的であることが報告されたが、この効果はLDL低下作用とCRP低下作用の強力な群でより顕著であった。2010年、ADAでは糖尿病患者のLDL管理目標値は1次予防で100mg/dL、2次予防で70mg/dLとより厳格な脂質管理を求めているが、脂質改善のみならず、抗炎症効果を期待したものでもあると思われる。プラーク不安定性と血管修復障害ATS形成の促進に加えて、糖尿病ではプラーク不安定性も起きる。糖尿病患者での粥状動脈硬化症病変は、非糖尿病患者に比して、血管平滑筋細胞が少ないことが示されている。コラーゲン源として血管平滑筋細胞は粥腫を強化し、それを壊れにくくする。加えて、糖尿病の内皮細胞は、血管平滑筋細胞によるコラーゲンの新たな合成を減少させる過剰量のサイトカインを産生する。そして最後に、糖尿病はコラーゲンの分解につながるマトリックスのメタロプロテイナーゼの産生を高め、プラークの線維性キャップの機械的安定性を減少させる。つまり、糖尿病はATS病変の形成、プラーク不安定性、臨床的イベントによって血管平滑筋細胞の機能を変える。糖尿病患者では非糖尿病患者より、壊れやすい脂質優位のプラークの量が多いことが報告されてきた。その上、糖尿病患者では、血管修復に重要な制御因子であると考えられているヒト内皮前駆細胞の増殖、接着、血管構造への取り込みが障害されていることが近年の知見で示唆されている。前述の機能障害に加えて、年齢と性をマッチさせ調整した対照群と比較して、培養液中の糖尿病患者から取った内皮前駆細胞の数が減っていることがわかり、その減少は逆にHbA1c値と関係していた。別の調査では、末梢動脈疾患を持つ糖尿病患者では、内皮前駆細胞値が特に低いことが報告されており、この株化細胞の枯渇が、末梢血管の糖尿病合併症の病変形成に関わっているのではないかと推測されている。ピオグリタゾンは糖尿病患者の内皮前駆細胞を増加させることが知られている。まとめ以上のごとく、糖尿病患者のCVイベント予防のためにはHbA1cの管理に加えて、ATS発症に影響を及ぼす多様な因子に対して集学的アプローチが重要となる。Steno-2試験では糖尿病患者に対して血糖のみならず、脂質、高血圧管理を同時に厳格に行うことでCVイベントを抑制した。血糖管理に加えて、スタチン、アスピリン、RA系阻害薬、CCB、TZD、α-GIによる血管管理がCVイベント抑制に効果的であると思われる。また、今後EPA製剤による脂肪酸バランスの是正、DPP-4やGLP-1などのインクレチン製剤による心血管保護も、糖尿病患者のCVイベント抑制に寄与することが期待される。今後は、糖尿病患者ごとにCVイベントリスクを評価し、薬物介入のベネフィットとリスクとコストのバランスを考慮して最適な薬物治療を検討していくことが重要になると思われる。このような観点から、今後登場する各種合剤は、この治療戦略を実行する上で患者服薬コンプライアンスを高め、助けになると思われる。

　これまでCOPD（慢性閉塞性肺疾患）患者に吸入ステロイドを投与することは市中肺炎発症リスクの増加と関連するとされてきた。しかしながら、その一方で、吸入ステロイドは肺の合併症や肺関連死のリスクを減少させるということも報告されている。　スペインの Jacobo Sellares氏らは過去の吸入ステロイド投与の有無が、異なる呼吸器疾患の背景を有する肺炎随伴性胸水にどのような影響を及ぼすのかを調べた結果、吸入ステロイドによる治療を受けた群で肺炎随伴性胸水が減少していたことを報告した。 American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine誌2013年6月1日号の掲載報告。肺炎随伴性胸水が有意に少なかった　市中肺炎と診断された3,612例に対し、臨床的検査、放射線学的検査、胸水生化学検査、微生物学的検査を実施し（単一施設コホート）、過去の吸入ステロイドによる治療の有無で2群に分け、解析した。　過去の吸入ステロイド投与の有無が肺炎随伴性胸水にどのような影響を及ぼすのかの主な結果は以下のとおり。・対象の17％にあたる633例が、肺炎と診断される前に吸入ステロイドによる治療を受けていた（COPD　54％、喘息　13％）。・吸入ステロイドによる治療を受けていた群では、そうでない群に比べ、肺炎随伴性胸水が有意に少なかった（5％ vs12％、p＜0.001）。・傾向スコアによりマッチングさせた640例においても、同様の傾向が認められた（オッズ比： 0.40、95%信頼区間[CI]0.23～0.69、p＝0.001）。・吸入ステロイドによる治療を受けていた群では、胸水中のグルコースとpHが有意に高く（それぞれ、p＝0.003、p＝0.02）、タンパクと乳酸脱水素酵素（LDH）は有意に低かった（それぞれ、p＝0.01、p＝0.007）。

　スウェーデン、イエーテボリで行われた先行研究において、1990年代に水酸化アルミニウムを含む沈降精製の百日咳トキソイドワクチンを接種した小児約7万6,000人のうち745例で、接種部位に持続性のかゆみを伴う硬結の発現がみられたことが報告されている。サールグレンスカ大学病院のAnette Gente Lidholm氏らは、当該小児の、ワクチンによって引き起こされたアルミニウムアレルギーの予後を調査した。Contact Dermatitis誌2013年5月号の掲載報告。　先行研究では硬結の副反応が報告された745例のうち、495例にアルミニウムアレルギーについてのパッチテストが行われた。Lidholm氏らは、それらテストを受けた被験児に対して、同一方法によるパッチテストを5～9歳時に行った。　主な結果は以下のとおり。・先行研究では、アルミニウムアレルギーについてのパッチテストを受けた495例のうち、376例（76％）で陽性反応が認められていた。・今回の5～9歳時の再テストには、初回テストで陽性反応が認められた被験児のうち241例が参加した。・再テストの結果、241例のうち186例（77％）で、アルミニウムに対する接触性アレルギーが明白にはみられなくなっていた。・ワクチン接種部位にかゆみを有していなかった小児の大半で、陰性のテスト結果が共通してみられた。・陰性のテスト結果は、年齢、初回接種からの期間、初回パッチテストでの反応の強さとも関連していた。・以上の結果を踏まえて著者は、「アルミニウムに対するパッチテストの反応性は、消失あるいは減弱するようである」と結論した。

　今後、認知症患者数は平均寿命の延長に伴い、飛躍的に増加することが予想されている。いくつかの研究では、糖尿病や高血圧といった介入可能なリスクファクターを制御することで、認知症の発症率が減少することも示唆されている。しかし、これら血管系の要因を治療することは死亡リスクを減少させるが、そのような公衆衛生介入が認知症の有病率に及ぼす実際の影響に関しては不明なままである。フランス・ボルドー・セガレン大学のHelene Jacqmin-Gadda氏らは、フランスにおける将来の認知症有病率を予測し、また認知症の危険因子を標的とする公衆衛生介入が、認知症有病率に影響を及ぼすかを評価した。European journal of epidemiology誌オンライン版2013年6月12日号の報告。　本研究の目的は、（1）フランスにおける2010～2030年までの年齢別・性別認知症有病率を予測し、（2）この有病率予測を、認知症の危険因子に対する公衆衛生介入により変えることができるかを評価することである。認知症の発症率や死亡率は、PAQUID コホートからセミパラメトリックモデルを用い推定した。将来の全死亡率や人口の変化は、フランス人口動態予測から得られた。　主な結果は以下のとおり。・2030年までに平均寿命が男性で3.5年、女性で2.8年延長する仮定の下、認知症患者は2010年と比べ2030年には約75％増加すると推測された。また、90歳以上では200％の増加が予測された。・高血圧の有病率を低下させる治療介入は、認知症の発症率と死亡率の両方の減少に対し、適度な影響を与えることが示唆された。・一方、ApoE4キャリアに対する認知症予防は、生存率改善の可能性が低いため、公衆衛生介入により認知症有病率は15～20％減少すると考えられる。関連医療ニュース アルツハイマー病、46.8％で不適切な薬剤が処方 認知機能トレーニング／リハビリテーションはどの程度有効なのか？ アルツハイマー病の早期ステージに対し、抗Aβ治療は支持されるか？

n-3系多価不飽和脂肪酸（n-3 PUFA）の投与は、心筋梗塞後の患者を対象としたGISSI-Prevenzioneや、心不全患者を対象としたGISSI-HFといった臨床試験において有用性が報告されている。　しかしこの臨床試験の結果は「n-3 PUFAの投与は心血管疾患の罹患や死亡を減少させない」というものであった。たしかに、この試験は二重盲検プラセボ対照臨床試験として実施されており、信頼性は高い。しかし、これまでの試験とはいくつかの点で異なっている。　対象者は二次予防患者ではなく、複数の心血管リスクを有する一次予防患者である。また日本において実施された、高脂血症患者を対象としたJELIS試験では、n-3 PUFAとしてイコサペンタエン酸（EPA）のみの投与であったが、この試験では、EPAとドコサヘキサエン酸（DHA）の両者を投与している。EPAもDHAもn-3 PUFAであるが、抗動脈硬化作用に対してちがいもある。さらに投与量も 1 g/日（EPA＋DHA）と、JELIS試験のEPA投与（1.8 g/日）の約半分量であり、投与されたn-3 PUFAの種類や量は、各試験により異なっている。　そのほか、この試験で熟考すべき点は、プラセボ投与群にオリーブオイルを使用していることである。最近、オリーブオイルを追加した地中海食の有用性を検討した臨床試験で、主要心血管イベントの発生率低下も報告されているため（Estruch R, et al. N Engl J Med. 2013; 368: 1279-1290.）この試験でn-3 PUFA投与との有意な効果のちがいを見出せなかった可能性もある。　また、当初の主要エンドポイントは、死亡、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中の累積発生率であったが、1年後にイベント発生率が予測よりも低率であったため、主要エンドポイントを変更している（フォローアップ期間5年）。エンドポイントとして発生が低率の項目を用いる場合は、さらなる症例数や期間の延長なども考慮しなければならない。　いずれにしても、臨床研究ごとに対象患者の背景、n-3 PUFAの種類、投与量、投与期間、エンドポイントが異なっており、一概にn-3 PUFAの投与が有効、無効とは言うことはできず、さらなる臨床研究の積み重ねが必要と思われる。