抗精神病薬処方時の用量決定には、主として臨床医としての直観（intuition）や経験、そして患者の意向が影響していることが、英国・ロンドン大学のLauren Best-Shaw氏らが行った精神科医へのアンケート調査の結果、明らかになった。また、処方のエビデンスに関して懸念を示す臨床医もいたが、大半が治療薬物モニタリング（TDM）を用いることに前向きで、活用可能であればそれを利用するだろうと回答したという。これまで精神科医が、統合失調症の個々の患者について、どのように抗精神病薬の処方用量を選択しているのか、明らかになっていなかった。Therapeutic Drug Monitoring誌オンライン版2013年12月31日号の掲載報告。　本検討は、精神科医における抗精神病薬の処方用量設定と、TDMに対する考え方を調べることを目的とし、ロンドンを拠点とする精神科医を対象に断面定量アンケートを行った。質問票は新たに開発したもので、一部はフォーカスグループからの所見に基づくものであり、用量選択、漸増、他剤への切り替え、そしてTDM利用の是非をテーマに含んでいた。　主な結果は以下のとおり。・回答した精神科医105人は、抗精神病薬の選択において最も影響するとしたのは、副作用/ 耐性であった（63.8％）。・至適用量の選択は、過去の同様の患者への処方に関する臨床経験に基づくことが最も多かった（80.0％）。次いで、2種の抗精神病薬の等価換算で検討（69.5％）、個々の患者の服用量の意向（61.9％）であった。・低用量を基本とすべき（たとえば初回エピソード精神病）と考えており、これは先行研究と合致していた。また59.0％が、年に4回以上抗精神病薬を切り替えることを受け入れられると確信していた。・大多数の臨床医は現在、クロザピンについてルーチンでTDMを利用していた（82.9％）。また、クロザピンでのTDM利用が、将来的な抗精神病薬でのTDM利用と関連していることがみられた（χ＝5.51、p＝0.019）。・さらに、臨床医は、TDMは用量関連副作用リスクの最小化に寄与できると考えていた（77.1％）。一方で、32.4％の臨床医が、TDMは臨床アウトカムを改善しないと考えていた。・全体的には、抗精神病薬についてTDMを利用することには前向きな態度であった。また大半の臨床医が、可能ならば利用するだろうと回答した（84.8％、95％CI：77.9～91.7）。関連医療ニュース 月1回の持効性抗精神病薬、安全に使用できるのか 統合失調症患者への抗精神病薬追加投与、うまくいくポイントは 抗精神病薬の等価換算は正しく行われているのか

　非典型溶血性尿毒症症候群（atypical hemolytic uremic syndrome：aHUS）は、志賀毒素産生性大腸菌由来尿毒症症候群（Shiga toxin-producing E. coli hemolytic uremic syndrome：STEC-HUS）とADAMTS13 （a disintegrin-like and metalloproteinase with thrombospondin type 1 motifs：member13)活性著減による血栓性血小板減少性紫斑病（thrombotic thrombocytopenic purpura：TTP） 以外の血栓性微小血管障害（thrombotic microangiopathy：TMA）と定義される。　aHUSの主徴は、「微小血管症性溶血性貧血」、「血小板減少」、「急性腎障害（acute kidney injury：AKI）」の3つである。　近年、このaHUSの病因として補体制御機構の異常が注目されている。50-60%の症例でH因子をはじめとするさまざまな補体制御因子の遺伝子異常が報告され、目下aHUSにおける病態解析は急速に進んでいる。　aHUSは、発症早期にはSTEC-HUSやTTPとの鑑別が必ずしも容易ではなく、積極的な治療が遅れると腎不全に進行するリスクが高い症候群であることから、早期に診断し、機を逃すことなく適切な治療を実施することが重要である。　これらを背景に、日本腎臓学会・日本小児科学会は非典型溶血性尿毒症症候群診断基準作成委員会を発足し、徳島大学大学院　発生発達医学講座（小児医学）香美 祥二 委員長、東京女子医科大学 腎臓小児科 服部 元史 氏、東京大学大学院　腎臓内科学、内分泌病態学 南学 正臣 氏らによってわが国で初めてとなる「非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診断基準」を公表した。　この診断基準の公表により、今後、日本におけるaHUS患者の早期診断・早期治療への道が開かれ、ひとりでも多くの患者さんの予後改善につながることが期待される。さらに、aHUS に対する治療のエビデンスを構築することにより、将来的に新しい治療ガイドラインの作成にも結び付くことが望まれる。「非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診断基準」の詳細は下記のいずれかのURLより閲覧いただけます。日本腎臓学会日本小児科学会

　モース顕微鏡手術（MMS）の安全性について、米国内23施設・2万821例を検討した結果、有害イベント発生率は0.72％であり、重大有害イベント発生率は0.02％で非常に低く、死亡例はなく、「同手術は安全である」ことを米国・ノースウェスタン大学のMurad Alam氏らが報告した。これまでMMSにおいて注意すべきとされている合併症の大半は、散発的なものであり、単施設から報告されたもの、もしくは報告が1例のみであった。研究グループは多施設共同前向きコホート試験を行い、MMS関連の有害イベント発生率の定量化と安全性に関する検出に格差がないかを評価した。JAMA Dermatology誌2013年12月号の掲載報告。　本試験は、米国内でMMSを実施する外来センター（民間21、公的2）で行われ、被験者は、各センターで35週の間にMMSの施術を順次受けた連続患者2万821例であった。　主要評価項目は、手術時および術後の重大でない（minor）または重大な（serious）有害イベントとした。　主な結果は以下のとおり。・2万821例のうち、有害イベントは149例（0.72％）であった。重大例は4例（0.02％）、死亡例の報告はなかった。・有害イベントのうち頻度が高かったのは、感染症（61.1％）、裂開および部分的／完全壊死（20.1％）、出血／血腫（15.4％）であった。・出血、創傷癒合といった合併症発生の大半は、抗凝固治療を受けていた患者で起きていたが、MMS中の安全性は問題なく管理されていた。・MMS中の消毒薬、抗菌薬、無菌手袋の使用は、有害イベントリスクの減少とわずかだが関連していることが認められた。・以上のように、MMSは安全な手術であり、有害イベントの発生率は非常に低く、重大有害イベント発生率はきわめて低く、死亡例は検出されていなかった。頻度が高い合併症は感染症で、次いで創傷癒合と出血であった。出血と創傷癒合の問題は、先行する抗凝固療法と関連している頻度が高いが、MMS中は問題なく管理されていた。・一方で著者は「無菌手袋、消毒薬、抗菌薬を用いたことによりみられたリスク減少の効果は小さく、それが臨床的に重要かどうか、また大規模な実践がリスク減少をもたらす費用対効果があるかについても確信が持てない」と述べている。

　認知症患者は進行に伴い、意思疎通が難しくなる。このような問題を解決するため、神奈川県立保健福祉大学の友利 幸之介氏らは、作業療法に当たっての作業選択意思決定支援ソフト「ADOC（Aid for Decision-making in Occupation Choice;エードック）」の活用基準を確定するため検討を行った。検討の結果、ADOCは中等度認知症患者における大切な作業を把握するのに役立つ可能性があることが示された。Disability and Rehabilitation : Assistive Technology誌オンライン版2013年12月24日号の掲載報告。　ADOCは、友利氏らが開発したiPadアプリケーションで、画面上でカードゲームをするように、日常生活上の作業が描かれた95枚のイラストを使って、患者自身が思う大切な作業とそうでない作業に振り分けてもらうことで意思を示してもらうというものである。　検討は、日本国内5つの医療施設から116例の患者を登録して行われた。作業療法士が認知症患者に、ADOCを用いてインタビューを行い、患者が思う大切な作業を確定した。主要介護者により、最も大切な作業を確定してもらい、Mini-Mental State Examination（MMSE）を用いてカットオフ値を算出した。　主な結果は以下のとおり。・受信者動作特性曲線（ROC）分析の結果、ADOCを用いて大切な作業を選択可能なカットオフ値は、MMSEスコア8であることが示された。・感度は91.0％、特異度は74.1％であり、曲線下面積（AUC）値は0.89であった。・ADOCは、中等度認知症患者の大切な作業を引き出すのに役立つ可能がある。・また、ADOCのリハビリテーション的意義として次のような点を列挙した。■認知症が進行するにつれて、活動に関するニーズや要求を表明することは困難になっていく可能性がある。■iPadアプリ「ADOC」は、体系的な目標設定プロセスを通じて意思決定の共有促進に有用であり、MMSEスコア8以上の人において最も大切な作業を選択することが可能である。■ADOCは、中等度認知症患者の最も大切な作業を引き出すのに役立つ可能がある。関連医療ニュース 新たなアルツハイマー病薬へ、天然アルカロイドに脚光 認知症患者へタブレットPC導入、その影響は？ てんかん治療で新たな展開、患者評価にクラウド活用

　小児の慢性片頭痛の治療として、認知行動療法（CBT）が有効であることが、米国・シンシナティ小児病院医療センターのScott W Powers氏らの検討で示された。小児の慢性片頭痛に関しては、現在、米国FDAによって承認された治療法がないため、実臨床ではエビデンスに基づかない種々の治療が行われているという。心理学的介入の中でも、対処技能の訓練に焦点を当てバイオフィードバック法に基づくリラクセーション訓練を導入したCBTは、これらの患者における慢性、再発性の疼痛の管理に有効であることを示唆するエビデンスが報告されていた。JAMA誌2013年12月25号掲載の報告。CBTの頭痛軽減効果を無作為化試験で評価　研究グループは、年齢10～17歳の慢性片頭痛患者に対するCBT＋アミトリプチリン（商品名：トリプタノールほか）と頭痛教育＋アミトリプチリンの有用性を比較する無作為化試験を行った。　診断は、専門医が「International Classification of Headache Disorders, 2nd Edition（ICHD-II）」の判定基準を用いて行い、月（28日）に15日以上の頭痛が認められた場合に慢性片頭痛とされた。このうち、Pediatric Migraine Disability Assessment Score（PedMIDAS）が20点以上の患者を試験に組み入れた。PedMIDASは、小児の頭痛に起因する機能障害を0～240点（0～10点：ほとんどなし、11～30点：軽度、31～50点：中等度、51点以上：重度）で評価するもの。　CBT群、頭痛教育群ともに専門セラピストによる10回の研修が行われ、アミトリプチリン1mg/kg/日が20週投与された。フォローアップは3、6、9、12ヵ月後に実施された。　主要評価項目は20週後の頭痛の発現日数、副次評価項目はPedMIDASとした。また、臨床的有意性の評価として、12ヵ月後の頭痛発現日数がベースラインに比べ50％以上低下した患者の割合およびPedMIDASが20点未満の患者の割合について検討した。1年後に86％で頭痛の発現が50％以上低下　2006年10月～2012年9月までに135例が登録され、CBT群に64例、頭痛教育群には71例が割り付けられた。全体の平均年齢は14.4歳、女児が79％で、ベースライン時の平均頭痛発現頻度は21.3（SD 5.2）日/28日、PedMIDASは68.3（SD 31.9）点であった。129例（59例、70例）が20週のフォローアップを終了し、12ヵ月のフォローアップを完遂したのは124例（57例、67例）だった。　20週時の頭痛発現日数は、CBT群で11.5日減少したのに対し、頭痛教育群の低下日数は6.8日であり、有意な差が認められた（群間差：4.7日、95％信頼区間[CI]：1.7～7.7、p＝0.002）。PedMIDASは、CBT群で52.7点低下したが、頭痛教育群では38.6点の減少にとどまり、有意差が確認された（群間差：14.1点、95％CI：3.3～24.9、p＝0.01）。また、頭痛発現日数が50％以上低下した患者の割合は、CBT群が66％と、頭痛教育群の36％に比べ有意に良好であった（オッズ比[OR]：3.5、95％CI：1.7～7.2、p＜0.001）。　12ヵ月時の頭痛発現日数50％以上低下例の割合は、CBT群が86％、頭痛教育群は69％であった（p＜0.001）。また、12ヵ月時に、PedMIDASが20点未満の患者の割合は、それぞれ88％、76％だった（p＜0.001）。　有害事象は、CBT群で90件、頭痛教育群では109件報告された。CBT群に比べ頭痛教育群では中枢神経系、呼吸器系の有害事象が多かった。中枢神経系有害事象には、片頭痛発作重積や片頭痛の増悪のほか、疲労や眠気、めまいなどアミトリプチリンによる既知のものが含まれ、呼吸器系有害事象としてはインフルエンザ感染、肺炎、季節性アレルギー、上気道感染症などがみられた。

　双極性I型障害患者に対するリチウム維持療法では、GADL1遺伝子変異の状態によって効果に差があることが、台湾中央研究院のC-H Chen氏ら台湾バイポーラ・コンソーシアムの検討で示された。リチウム維持療法は双極性障害患者における躁状態およびうつ状態の予防の第一選択の治療法とされ、再発や自殺のリスクを低減することが示されている。その一方で、効果がみられない患者も多いという。これまでに、リチウム治療の奏効と関連し、臨床での使用に十分な感度を有する一塩基多型（SNPs）はみつかっていない。NEJM誌オンライン版2013年12月25日号掲載の報告。リチウム治療反応性に関与するSNPsをGWASで評価　同コンソーシアムは、漢民族系の双極性I型障害患者に対するリチウム維持療法の奏効に関連する遺伝子学的決定因子の同定を目的とするゲノムワイド関連研究（GWAS）を実施した。　リチウム治療への反応性はAldaスケールで評価し、リチウム治療を受けた294例から採取したサンプルを用いてゲノムワイド関連研究を行った。次いで、10年以上のリチウム治療歴のある100例のサンプルを用いてリチウム治療反応性と最も強い関連性を示すSNPsについて検討し、さらにリチウム単独治療を2年以上受けている24例のサンプルで遺伝子型解析を行った。　ゲノムワイド関連研究でリチウム治療が奏効した94例と奏効しなかった94例において、GADL1をコードする遺伝子のエクソン領域、エクソン-イントロン境界部、プロモータ部のシーケンス解析を実施した。2つのSNPsのリチウム治療反応性の予測の感度は93%　GADL1遺伝子のイントロン領域に局在し、高度の連鎖不平衡を示す2つのSNPs（rs17026688およびrs17026651）が、リチウム治療反応性と最も強い関連性を示した（それぞれ、p＝5.50×10-37、p＝2.52×10-37）。リチウム治療反応性の予測におけるこれら2つのSNPsの感度は93%であり、good responseとpoor responseの判別が可能であった。　また、GADL1遺伝子の再シーケンス解析を行ったところ、イントロン8領域に新たな変異（IVS8+48delG）がみつかった。この変異はrs17026688と完全連鎖不平衡を示し、スプライシングへの影響が予測された。　著者は、「漢民族系の双極性I型障害患者では、GADL1遺伝子変異の状態によってリチウム維持療法の効果に差がある」とまとめ、「rs17026688の対立遺伝子の発現状況の解析により、リチウム維持療法は約半数の患者にベネフィットをもたらす可能性が示唆されたため、より多くの患者でこれを検証する必要がある」としている。

　1年間マクロライド系抗菌薬の長期療法を行うことでCOPD（慢性閉塞性肺疾患）の増悪リスクは減少するが、聴力の低下やマクロライド系耐性菌が増えるリスクもあることが米国・テンプル大学病院のFrederick L. Ramos氏らによって報告された。Current Opinion in Pulmonary Medicine誌オンライン版2013年12月28日の掲載報告。　COPDの増悪は有害事象と関連しているため、その予防は重要である。最近の研究からマクロライドの長期療法はCOPDの増悪リスクを減少させることがわかっている。そこで、COPDの増悪抑制に対するマクロライド系抗菌薬の長期療法の効果を検討した研究のうち、より質の高いエビデンスを選定し、再評価を行った。この再評価では、マクロライド系抗菌薬の長期療法と健康関連QOL、喀痰細菌、耐性状況、炎症性マーカー、肺機能、費用便益分析の観点からも検討を加えた。　通常の治療に加え、エリスロマイシンまたはアジスロマイシンが1年間投与されていた患者を対象とした2つの質の高い無作為化プラセボ対照試験では、COPDが増悪するまでの期間は長く、頻度も低いことがわかった。その一方で、これらの患者では聴力の低下が多く認められ、マクロライド系耐性菌も多いことがわかった。

これまで未破裂脳動静脈奇形の予防的切除や塞栓術の臨床的ベネフィットは明らかになっていなかった。未破裂脳動静脈奇形を対象とした多施設共同非盲検無作為化試験「ARUBA」では、内科的管理単独（神経学的症状に応じた投薬治療）と内科的管理＋介入療法（脳外科手術、塞栓術、定位放射線療法の単独または複合など）の死亡及び症候性脳卒中のリスクが比較された。　その結果、内科的管理単独のほうが、内科的管理＋介入療法よりも死亡及び脳卒中のリスク抑制に優れていることが明らかにされ、介入療法の限界が示された。　本試験は、両群の較差が持続するかどうかを確認するために、現在さらに5年間の追跡観察が行われている。内科的管理群の死亡または脳卒中のエンドポイント発生ハザード比は0.27と低値　ARUBA試験は、9ヵ国39施設で18歳以上の成人被験者を登録して行われた。被験者は無作為に、内科的管理＋介入療法、内科的管理単独に割り付けられ追跡を受けた。患者と治療医には治療割り付けが知らされた。主要アウトカムは、死亡あるいは症候性脳卒中発生の複合エンドポイントまでの時間とされ、intention to treat解析が行われた。　無作為化は2007年4月4日に開始されたが、2013年4月15日に、米国国立衛生研究所（NIH）国立神経疾患・脳卒中研究所（NINDS）のデータ・安全モニタリングボードの勧告で、内科的管理群の優越性が明らかになったとの理由（log-rank検定のZ統計が4.10となり事前規定の中断限界値2.87を上回った）により中断された。同時点においてアウトカムデータが入手できたのは、223例（介入療法群114例、内科的管理群109例）で、平均追跡期間（±SD）は33.3±19.7ヵ月であった。主要エンドポイントの発生は、内科的管理群：11例（10.1％）に対し、介入療法群：35例（30.7％）だった。死亡または脳卒中のリスクは、介入療法群よりも内科的管理群で有意に抑制された（ハザード比：0.27、95％信頼区間[CI]：0.14～0.54、p＜0.0001）。有害事象については、内科的管理群に比較して介入療法群のほうで、脳卒中の全発生数が有意に多かったこと（45 vs 12、p＜0.0001）、脳卒中と関連しない神経障害が有意に多かったこと（14 vs 1、p＝0.0008）以外にはなかった。介入療法では更なるイノベーションが必須　未破裂脳動静脈奇形は、脳外科手術に血管内治療や定位放射線治療を組み合わせた複合的介入治療法の進展により、安全な予防的切除が可能な疾患であると認識されつつあったが、依然として内科的管理単独の治療成績に及ばないことが明らかにされ、介入療法では更なるイノベーションが必須となった。

消化器最終判決判例時報 1645号82-90頁概要回転性の眩暈を主訴として神経内科外来を受診し、脳血管障害と診断された69歳男性。トラピジル（商品名：ロコルナール）、チクロピジン（同：パナルジン）を処方されたところ、約1ヵ月後に感冒気味となり、発熱、食欲低下、胃部不快感などが出現、血液検査でGOT 660、GPT 1,058と高値を示し、急性肝炎と診断され入院となった。入院後速やかに肝機能は回復したが、急性肝炎の原因が薬剤によるものかどうかをめぐって訴訟に発展した。詳細な経過患者情報69歳男性経過1995年4月16日朝歯磨きの最中に回転性眩暈を自覚し、A総合病院神経内科を受診した。明らかな神経学的異常所見や自覚症状はなかったが、頭部MRI、頸部MRAにてラクナ型梗塞が発見されたことから、脳血管障害と診断された（4月17日に行われた血液検査ではGOT 21、GPT 14と正常範囲内であり、肝臓に関する既往症はないが、かなりの大酒家であった）。6月7日トラピジル、チクロピジンを4週間分処方した。7月5日再診時に神経症状・自覚症状はなく、トラピジル、チクロピジンを4週間分再度処方した。7月7日頃～感冒気味で発熱し、食欲低下、胃部不快感、上腹部痛などを認めた。7月12日内科外来受診。念のために行った血液検査で、GOT 660、GPT 1,058と異常高値であることがわかり、急性肝炎と診断された。7月15日～9月1日入院、肝機能は正常化した。なお、入院中に施行した血液検査で、B型肝炎・C型肝炎ウイルスは陰性、IgE高値。薬剤リンパ球刺激検査（LST）では、トラピジルで陽性反応を示した。当事者の主張患者側（原告）の主張1.急性肝炎の原因本件薬剤以外に肝機能に異常をもたらすような薬は服用しておらず、そのような病歴もない。また、薬剤中止後速やかに肝機能は改善し、薬剤リンパ球刺激検査でトラピジルが陽性を示し、担当医らも薬剤が原因と考えざるを得ないとしている。したがって、急性肝炎の原因は、担当医師が処方したトラピジル、チクロピジン、またはそれらの複合によるものである2.投薬過誤ついて原告の症状は脳梗塞や脳血栓症ではなく、小さな脳血栓症の痕跡があったといっても、これは高齢者のほとんどにみられる現象で各別問題はなかったので、薬剤を処方する必要性はなかった3.経過観察義務違反について本件薬剤の医薬品取扱説明書には、副作用として「ときにGOT、GPTなどの上昇があらわれることがあるので、観察を十分に行い異常が認められる場合には投与を中止すること」と明記されているにもかかわらず、漫然と4週間分を処方し、その間の肝機能検査、血液検査などの経過観察を怠った病院側（被告）の主張1.急性肝炎の原因GOT、GPTの経時的変動をみてみると、本件薬剤の服用を続けていた時点ですでに回復期に入っていたこと、薬剤服用中に解熱していたこと、本件の肝炎は原因不明のウイルス性肝炎である可能性は否定できず、また、1日焼酎を1/2瓶飲むほどであったのでアルコール性肝障害の素質があったことも影響を与えている。以上から、本件急性肝炎が本件薬剤に起因するとはいえない2.投薬過誤ついて初診時の症状である回転性眩暈は、小梗塞によるものと考えられ、その治療としては再発の防止が最優先されるのだから、厚生省告示によって1回30日分処方可能な本件薬剤を処方したことは当然である。また、初診時の肝機能は正常であったので、その後の急性肝炎を予見することは不可能であった3.経過観察義務違反について処方した薬剤に副作用が起こるという危険があるからといって、何らの具体的な異常所見もないのに血液検査や肝機能検査を行うことはない裁判所の判断1. 急性肝炎の原因原告には本件薬剤以外に肝機能障害をもたらすような服薬や罹病はなく、そのような既往症もなかったこと、本件薬剤中止後まもなく肝機能が正常に戻ったこと、薬剤リンパ球刺激試験（LST）の結果トラピジルで陽性反応が出たこと、アレルギー性疾患で増加するIgEが高値であったことなどの理由から、トラピジルが単独で、またはトラピジルとチクロピジンが複合的に作用して急性肝炎を惹起したと推認するのが自然かつ合理的である。病院側は原因不明のウイルス性肝炎の可能性を主張するが、そもそもウイルス性肝炎自体を疑うに足る的確な証拠がまったくない。アルコール性肝障害についても、飲酒歴が急性肝炎の発症に何らかの影響を与えた可能性は必ずしも否定できないが、そのことのみをもって薬剤性肝炎を覆すことはできない。2. 投薬過誤ついて原告の症状は比較的軽症であったので、本件薬剤の投与が必要かつもっとも適切であったかどうかは若干の疑問が残るが、本件薬剤の投与が禁止されるべき特段の事情は認められなかったので、投薬上の過失はない。3. 経過観察義務違反について医師は少なくとも医薬品の能書に記載された使用上の注意事項を遵守するべき義務がある。本件薬剤の投与によって肝炎に罹患したこと自体はやむを得ないが、7月5日の2回目の投薬時に簡単な血液検査をしていれば、急性肝炎に罹患したこと、またはそのおそれのあることを早期（少なくとも1週間程度早期）に認識予見することができ、薬剤の投与が停止され、適切な治療によって急性肝炎をより軽い症状にとどめ、48日にも及ぶ入院を免れさせることができた。原告側合計102万円の請求に対し、20万円の判決考察この裁判では、判決の金額自体は20万円と低額でしたが、訴訟にまで至った経過がやや特殊でした。判決文には、「病院側は入院当時、「急性肝炎は薬剤が原因である」と認めていたにもかかわらず、裁判提起の少し前から「急性肝炎の発症原因としてはあらゆる可能性が想定でき、とくにウイルス性肝炎であることを否定できないから結局発症原因は不明だ」と強調し始めたものであり、そのような対応にもっとも強い不満を抱いて裁判を提起したものである」と記載されました。この病院側の主張は、けっして間違いとはいえませんが、本件の経過（薬剤を中止したら肝機能が正常化したこと、トラピジルのLSTが陽性でIgEが高値であったこと）などをみれば、ほとんどの先生方は薬剤性肝障害と診断されるのではないかと思います。にもかかわらず、「発症原因は不明」と強調されたのは不可解であるばかりか、患者さんが怒るのも無理はないという気がします。結局のところ、最初から「薬剤性でした」として変更しなければ、もしかすると裁判にまで発展しなかったのかも知れません。もう1点、この裁判では重要なポイントがあります。それは、新規の薬剤を投与した場合には、定期的に副作用のチェック（血液検査）を行わないと、医療過誤を問われるリスクがあるという、医学的というよりもむしろ社会的な問題です。本件では、トラピジル、チクロピジンを投与した1ヵ月後の時点で血液検査を行わなかったことが、医療過誤とされました。病院側の主張のように、「何らの具体的な異常所見もないのに（薬剤開始後定期的に）血液検査や肝機能検査を行うことはない」というのはむしろ常識的な考え方であり、これまでの外来では、「この薬を飲んだ後に何か症状が出現した場合にはすぐに受診しなさい」という説明で十分であったと思います。しかも、頻回に血液検査を行うと医療費の高騰につながるばかりか、保険審査で査定されてしまうことすら考えられますが、今回の判決によって、薬剤投与後何も症状がなくても定期的に血液検査を行う義務のあることが示されました。なお、抗血小板剤の中でもチクロピジンには、以前から重篤な副作用による死亡例が報告されていて、薬剤添付文書には、「投与開始後2ヵ月は原則として2週間に1回の血液検査をしなさい」となっていますので、とくに注意が必要です。以下に概要を提示します。チクロピジン（パナルジン®）の副作用Kupfer Y, et al. New Engl J Med.1997; 337: 1245.3週間前に冠動脈にステントを入れ、チクロピジンとアスピリンを服用していた47歳女性。48時間前からの意識障害、黄疸、嘔気を主訴に入院、血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）と診断された。入院後48時間で血小板数が87,000から2,000に激減し、輸血・血漿交換にもかかわらず死亡した。吉田道明、ほか.内科.1996; 77: 776.静脈血栓症と肺塞栓症のため、42日前からチクロピジンを服用していた83歳男性。42日目の血算で好中球が30/mm3と激減したため、ただちにチクロピジンを中止し、G-CSFなどを投与したが血小板も減少し、投与中止6日目に死亡した。チクロピジンの薬剤添付文書には、警告として「血小板減少性紫斑病（TTP）、無顆粒球症、重篤な肝障害などの重大な副作用が主に投与開始後2ヵ月以内に発現し、死亡に至る例も報告されている。投与開始後2ヵ月間は、とくに前記副作用の初期症状の発現に十分に留意し、原則として2週に1回、血球算定、肝機能検査を行い、副作用の発現が認められた場合にはただちに中止し、適切な処置を行う。投与中は定期的に血液検査を行い、副作用の発現に注意する」と明記されています。消化器

患者さん用説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話患者糖尿病の新しい薬が出たそうですね。医師「DPP-4阻害薬」のことですね。患者その薬はどんな薬なんですか？医師糖尿病の飲み薬は今まで、5種類あったのですが、その中の2種類は膵臓を刺激してインスリンを出す薬で、よく効くのですが、食事の時間が遅れたりしたら低血糖になることがありました。患者低血糖。それは怖いですね。医師この新しい薬は、血糖を下げるインスリンというホルモンの出方をきめ細やかに調整してくれる薬なんです。患者インスリンの出方を調節？医師つまり、蛇口から出る水をインスリンとすると、出しっぱなしになると低血糖になってしまいますが、この薬は血糖値が高い時はたくさん出してくれて、血糖値が低くなりはじめたら、蛇口を少し締めてくれます。患者だから、高血糖にも低血糖になりにくいんですね。（納得した顔）●ポイント水道の蛇口に例えることで、患者さんの理解が深まります

　新規の持効性抗精神病薬であるパリペリドンパルミチン酸エステルは、4週間に1回投与を行う持効性注射製剤である。臨床応用にあたっては、安全に使用できるかがポイントとなる。米国のDong-Jing Fu氏らは、有害事象に対し感受性の高い発症初期の統合失調症患者におけるパリペリドンパルミチン酸エステルの有効性・忍容性を評価した。International clinical psychopharmacology誌2014年1月号の報告。　本研究は、13週間の多施設共同、二重盲検・ダブルダミーによる試験のサブ解析である。対象は5年以内に統合失調症の診断を受けた患者。パリペリドンパルミチン酸エステル群（PP群）161例、経口リスペリドン＋リスペリドン持効性注射剤群（RLAI群）173例に割り付けた。評価はベースラインおよび4、15、22、36、64、92日目に行った。　PP群：1日目にパリペリドンとして150mg当量、8日目に100mg当量を投与し、適宜投与量を調整した。　RLAI群：8日目より隔週でリスペリドン持効性注射剤を投与し、適宜投与量を調整した。経口リスペリドンは1～28日目まで併用した。　主な結果は以下のとおり。・投与初期（22日目）までの評価では、PP群とRLAI群の有害事象および有効性は同様であった（RLAI群ではリスペリドン持効性注射剤の薬理学的特性上、経口リスペリドン併用により対応）。・13週時点でのすべての有害事象発生率はPP群 54.7％、RLAI群 50.3%であった。錐体外路症状の発現率はPP群 11.2％、RLAI群 8.1％、プロラクチン関連の有害事象発生率はPP群 2.5％、RLAI群 2.3％であった。・試験終了時における平均体重変化、ほとんどの代謝パラメーター、有効性の平均値に有意な差は認められなかった。・パリペリドンパルミチン酸エステルの13週にわたる有効性および忍容性は、リスペリドン持効性注射剤と同様であった。関連医療ニュース どのタイミングで使用するのが効果的？統合失調症患者への持効性注射剤投与 統合失調症患者における持効性注射剤：80文献レビュー 持効性注射剤のメリットは？アドヒアランスだけではなかった

　多発性硬化症とてんかんの併発は、偶然より高い頻度で起こっており、その理由として多発性硬化症の病変部がてんかん発作の焦点となりうることが考えられると、英国オックスフォード大学のAlexander N Allen氏らが報告した。BMC neurology誌2013年12月4日号掲載の報告。　多発性硬化症とてんかんは、しばしば同じ患者での併発が観察されてきた。そこで、同一患者における多発性硬化症とてんかんによる入院頻度が偶然よりも高い頻度で起こるのかについて検討を行った。　解析対象は、オックスフォード記録照合研究（ORLS）（1963-1998）と全英記録照合研究（1999-2011）の入院記録データ。各データにおいて、多発性硬化症で入院した患者がその後てんかんで入院する頻度を、コントロール群（標準人口）におけるてんかんでの入院頻度と比較し、それぞれの予測値と実測値から相対リスク（RR）を算出した。主な結果は以下のとおり。・多発性硬化症による入院患者がその後てんかんで入院する相対リスクは、全英コホート群で3.3（95%信頼区間: 3.1～3.4）、ORLSの患者群で4.1（同: 3.1～5.3）と有意に高かった。・多発性硬化症による初回入院から10年以上後にてんかんで初回入院となる相対リスクは、ORLS群において4.7（同: 2.8～7.3）、全英コホート群で3.9（同: 3.1～4.9）であった。・逆に、てんかんによる入院後、多発性硬化症により入院する相対リスクは、ORLS群において2.5（同: 1.7～3.5）、全英コホート群において1.9（同: 1.8～2.1）であった。　著者らは、「臨床医は多発性硬化症患者において、てんかん発症のリスクが高まることに注意すべきである」としたうえで、「今回得られた知見は二つの疾患の潜在的メカニズムに関する仮説を発展させるための糸口となる可能性がある」と結論づけた。

　腰部脊柱管狭窄症において、硬膜外ステロイド注射は短期的な疼痛改善に有効であることはよく知られているが、その注射経路によって効果に違いがあることがギリシャ・ヨアニナ大学病院のAvraam Ploumis氏らの研究で明らかになった。坐骨神経痛を有する腰部脊柱管狭窄症患者を対象とした検討で、注射6ヵ月後の疼痛改善は、仙骨注射より経椎間孔注射のほうが優れていた。Pain Medicine誌オンライン版2013年12月16日の掲載報告。　研究グループは、坐骨神経痛を有する腰部脊柱管狭窄症患者31例（平均年齢62歳）を対象に、仙骨硬膜外ステロイド注射（CESI）と経椎間孔硬膜外ステロイド注射（TFESI）の有効性を前向きに比較検討した。　研究は2施設にて行い、一方の施設の患者11例がCESI、他方の施設の20例がTFESIを受けた。注射は全例、同じ医師が行った。　主要評価項目は注射6ヵ月後における疼痛消失または50％以上の疼痛改善（視覚的アナログスケール［VAS］による）、副次的評価項目は注射6ヵ月後における機能改善（オスウェストリー障害指数［ODI］15ポイント以上）であった。　主な結果は以下のとおり。・注射6ヵ月後に疼痛緩和が得られた患者の割合は、CESI群（54.54%）に比べTFESI群（90％）が有意に高かった。・注射6ヵ月後の機能改善は、TFESI群では全例で認められたのに対し、CESI群ではわずか3例（27.27％）であった。 ・CESI群の2例は、注射15日後に2回目の注射を受け、3～6ヵ月の間に除圧術を受けた。～進化するnon cancer pain治療を考える～ 「慢性疼痛診療プラクティス」・腰痛診療の変化を考える～腰痛診療ガイドライン発行一年を経て～・知っておいて損はない運動器慢性痛の知識・身体の痛みは心の痛みで増幅される。知っておいて損はない痛みの知識

※チオトロピウム レスピマット（製品名：スピリーバ R2.5μgレスピマット60吸入）は、現在喘息の治療薬として承認されていません。　日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社（本社：東京都品川区、代表取締役社長：青野吉晃）は1月6日、長時間作用性抗コリン薬チオトロピウム（製品名：　スピリーバ2.5μgレスピマット60吸入）の適応を喘息患者の治療に拡大する申請を提出したと発表した。　スピリーバはCOPDの治療薬として承認され、ハンディヘラー吸入器をする製剤として10年前から販売されているが、今回の喘息適応申請はレスピマット吸入器製剤。　現在の治療をもってしても、喘息患者の少なくとも40%がコントロール不十分で、時に致死的な喘息増悪を引き起こす例もある。治療対象を拡大して実施した臨床試験によって、チオトロピウム レスピマットが、成人喘息患者の新たな治療選択肢になる可能性が示されたという。　チオトロピウム レスピマットの日本における喘息適応の承認申請は、世界4,000人以上の患者が登録しているUniTinA-asthma臨床試験プログラムの結果に基づいている。UniTinA-asthma臨床試験プログラムは、計11の第3相試験が含まれ、成人・青少年・児童の各世代で重症度の異なる持続性喘息患者を対象に、通常治療へのチオトロピウム　レスピマットのアドオン効果について検討されている。　UniTinA-asthmaプログラム最初の試験PrimoTinA-asthmでは、高用量ICSとLABAの併用治療を受けてもコントロール不十分な喘息患者におけるチオトロピウムの安全性および有効性が示された。また、2つの試験からなるMezzoTinA-asthma試験では、チオトロピウム　レスピマットの追加投与により、中用量のICSを用いてもコントロール不十分な患者の肺機能改善、喘息コントロールに有意な改善がみられている。関連コンテンツ PrimoTinA-asthm試験 Mezzo-TinA-asthma試験

　2014年1月12日（日）、順天堂大学大学院医学研究科 研究基盤センターの坪内 暁子氏らが、科学教育の一環として「二次災害としての感染症」「日本ほか、東アジアで急増するエイズ」について講演する。本講演は、高校生などの若年層を対象にしているが、教員、その他の方々の聴講も歓迎している。【講演会の概要】■場所：法政大学市ヶ谷キャンパス外濠校舎　薩埵ホール（6、7階）■日時：2014年1月12日（日）10:00～12:20（開場9:30）　ポスター（PDF）●二次災害としての感染症　－知る！「体験」・「体感」する！「考え」る！－　坪内 暁子氏（順天堂大学大学院医学研究科 研究基盤センター 助教）　内藤 俊夫氏（順天堂大学大学院医学研究科 総合診療科学 先任准教授）14:00～17:20（開場　13:30）　ポスター（PDF）●日本ほか、東アジアで急増するエイズ－HIV/AIDSの世界の流行状況と問題点－　坪内 暁子氏●HIV Prevention Strategies among Blood Donors in the Kingdom of Swaziland　Hosea Sukati氏（スワジランド王国 衛生部国家輸血センター センター長）●Human Immunodeficiency Virus　－Related Opportunistic Parasitic Infections in Taiwan－　Chia-Kwung Fan氏（台湾 台北医学大学医学系 教授）●日本におけるHIV/AIDSの現状－誰もが知っておくべきこと－　内藤 俊夫氏■問い合わせ先　坪内 暁子　e-mail：akiko@juntendo.ac.jp　TEL：03-3813-3111　内線3294

　食物繊維の摂取量が多いほど、心血管疾患および冠動脈心疾患のリスクは低いことが、系統的レビューとメタ解析の結果、明らかにされた。英国・リーズ大学のDiane E Threapleton氏らが報告した。これまで、同関連については多数の観察研究で示唆されていたが、エビデンスとなる報告はなかったという。また、既存の文献レビューは非系統的なもので、由来食物に着目した検討はなされておらず、リスクとの関連性を摂取量で定量化した評価は行われていなかった。BMJ誌オンライン版2013年12月19日号掲載の報告より。食物繊維摂取量と冠動脈心疾患および心血管疾患との用量反応性の関連を調査　研究グループは、食物繊維摂取量と冠動脈心疾患および心血管疾患との用量反応性の関連について調べることを目的に、系統的レビューとランダム効果モデルを用いたコホート研究のメタ解析を行った。　文献検索は、Cochrane Library、Medline、Embaseなどにて行い、食物繊維摂取量と冠動脈心疾患または心血管疾患との関連を報告している追跡期間3年以上の前向き試験（1990年1月1日～2013年8月6日の間に英語で発表）を適格とした。由来食物にこだわらず、総摂取量を増やすことが大切　適格基準を満たしたのは22件のコホート研究であった。論文では、総食物繊維摂取量、食物繊維のサブタイプまたは由来食物、心血管疾患もしくは冠動脈心疾患のプライマリなイベントが報告されていた。　解析の結果、総食物繊維摂取量と、心血管疾患リスク（7g/日摂取当たりのリスク比：0.91、95％信頼区間[CI]：0.88～0.94）、冠動脈心疾患リスク（同：0.91、0.87～0.94）との逆相関の関連が認められた。解析に組み込んだ試験には若干の不均一性がみられた［心血管疾患：I2＝45％（0～74％）、冠動脈心疾患：I2＝33％（0～66％）］。　不溶性食物繊維、穀物または野菜由来の食物繊維は、心血管疾患および冠動脈心疾患リスクとの逆相関が認められた。果物由来の食物繊維は、心血管疾患リスクとの逆相関性がみられた。　著者は、「系統的レビューとメタ解析の結果、総食物繊維摂取量が多いと、心血管疾患および冠動脈心疾患リスクはいずれも低いことが示唆された」とまとめたうえで、「今回の結果は、食物繊維の摂取量を増やそうという一般的なレコメンデーションに同調しているものであった。得られたデータは、全体的な摂取量に関するエビデンスを提示するもので、穀物や植物由来繊維の摂取を強化するような食品消費を支持するものではない」と述べている。

　全身性硬化症の発症リスクや進行予測および合併症有無のバイオマーカーとして、形質細胞様樹状細胞に発現するCXCL4値の測定が有用であることが、米・ボストン大学のL. van Bon氏らによる検討の結果、示された。形質細胞様樹状細胞は、I型インターフェロン産生を事前に示唆するという機序により、全身性硬化症の病因に関連することが知られていた。研究グループは、健常者および臨床像が異なる全身性硬化症患者の形質細胞様樹状細胞を用いて、同細胞の役割を特定することを試みた。NEJM誌オンライン版2013年12月18日号掲載の報告より。全身性硬化症と血漿CXCL4値との関連を調査　検討は、タンパク質の発現差を解析するのに用いられるプロテオームワイド解析により、全身性硬化症患者の5つの大規模コホートにおいて、臨床像と形質細胞様樹状細胞との関連を観察した。次いで、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、肝線維症の患者においても観察を行い、結果を比較した。　具体的には、全身性硬化症の所見と血漿CXCL4値を関連させて、in vitroとin vivoにおけるCXCL4の直接的効果について調べた。CXCL4値は、全身性硬化症患者で有意に高値　プロテオームワイド解析および検証の結果、CXCL4は、全身性硬化症患者の循環血液および皮膚の形質細胞様樹状細胞で分泌される主要なタンパク質であることが示された。　全身性硬化症患者におけるCXCL4の平均値（±SD）は、25,624±2,652pg/mLであった。その値は、対照健常者（92.5±77.9pg/mL）、および全身性エリテマトーデス患者（1,346±1,011pg/mL）、強直性脊椎炎患者（1,368±1,162pg/mL）、肝線維症患者（1,668±1,263pg/mL）と比べて有意に高かった。　また、CXCL4値は、皮膚・肺線維症、肺動脈性肺高血圧症との間で相関性があった。　ケモカインの中ではCXCL4だけが、全身性硬化症のリスクおよび進行を予測した。　in vitroにおいてCXCL4は、転写因子FLI1の発現を減少させ、内皮細胞活性化のマーカーを誘導し、Toll様受容体の応答を強化した。一方in vivoにおいてCXCL4は、全身性硬化症のように炎症細胞の流入と、皮膚トランスクリプトームの変化を誘発した。