救急医療最終判決平成14年11月26日 札幌地方裁判所 判決概要割れたガラスで右手指の切創を受傷した男性。救急病院を受診して10数針の縫合処置を受けたのち、近医で縫合部位の抜糸が行われたが、受傷部位の疼痛や違和感を訴えなかったために、患部のX線撮影は施行されないまま治療は終了した。ところが、受傷から9年後にガラス片の残存が発覚し、別病院でガラス片の摘出手術が行われ、受傷後にX線撮影を行わなかったことをめぐって医事紛争へと発展した。詳細な経過経過平成3年2月15日午前4:30グラス（直径約7cm、高さ約8cmのクリスタル製）を右手に持ったまま床に転倒、右手に体重がかかってグラスが割れ、かなりの出血を来たしたため、右手にタオルを巻いて救急当番医を受診。担当医師は右第1指、第3指の切創に対し10数針の縫合処置を行ったが、明け方の受診でもあり、あえて患部のX線撮影は施行しなかった。2月16日受傷翌日に別病院を受診。右第1指、および第3指の縫合部位を消毒し、抗菌薬および伸縮包帯を処方した。右第2指については疼痛または違和感などの申告なし。ここでも患部のX線撮影は施行しなかった。2月22日右第3指の縫合部位の全抜糸、および第1指の縫合部位の半抜糸施行。2月25日右第1指の縫合部位の全抜糸施行、治療終了となった。 その後約9年間にわたって受傷部位に関連した症状なし。平成12年11月10日自動車を運転しようとハンドルを握った際に、右手の内側に何かが刺さったような感じを自覚。よくみると右第2指内側の付け根付近に堅いものがあり、そこに触れると鋭い痛みが走るようになる。11月13日別病院を受診し右手X線撮影の結果、右第2指にガラス片様のものがあることが発見された。12月4日右第2指ガラス片（幅約4mm、長さ約8mm）の摘出手術をうける。当事者の主張患者側（原告）の主張縫合処置を担当した救急病院の医師、およびその後創部の抜糸を担当した医師は、右手の切創が割れたガラスによるものであることを認識していたのであるから、右手にガラス片の残存がないかどうか確認するべき注意義務があった。ところが各医師は切創部位のX線撮影を行わなかったため、9年間もガラス片が発見されずに放置され、多大な精神的苦痛を受けた。病院側（被告）の主張右第2指のガラス片は、本件負傷の際に刺さって皮下に入り込んだものではなく、その後の機会に刺さって入り込んだものである。右第2指にガラス片があったとしても、診察当時その存在を疑わせるような事情はなかったため、X線撮影をする注意義務はない。ちなみに、異物の存在を疑わせるような事情がない場合にX線撮影をすることは、国民健康保険連合会における診療報酬の査定において過剰診療と指摘されるものでる。裁判所の判断本件は異物であるガラス片の存在を疑わせるような事情があったと認定できるので、「異物の存在を疑わせるような事情がない場合のX線撮影は国民健康保険連合会から過剰診療と指摘される」という、病院側の主張は採用できない。縫合部位の消毒・抜糸を担当した医師としては、受傷直後に縫合処置を行った前医を信頼し、かつ患者の負担を避けるため改めてそのX線写真撮影をしなくてもよいという考え方もあるが、前医においてX線撮影をしていなければ、ガラス片を確認するためにX線撮影をする注意義務があった。本件では担当した医師がいずれも、受傷部位のX線撮影を行うという注意義務を果たさなかったために、9年間にわたって体内にガラス片が残存するという事態となったので、精神的苦痛に対する慰謝料を支払うべきである。原告側合計281万円の請求に対し、合計44万円の判決考察明け方5:00頃の救急外来に、割れたコップのガラスで右手を切った患者が来院したので、10数針の縫合処置を行なったというケースです。当然のことながら、十分な消毒、局所麻酔ののち、縫合する部位にガラス片が残っていないかどうかを肉眼で確認したうえで、創痕が残らないように丁寧に縫合したと思われます。そして、午前5:00頃の時間外診察ということもあり、あえて（緊急で）患部のX線撮影をすることはないと判断し、もし経過中に疼痛や違和感があれば、その時点で対応するという方針であったと考えられます。ところが、患者は自らの都合で、縫合処置を行った病院ではなく別病院に通院を開始し、とくに疼痛を申告することもなく、抜糸が行われて治療終了となりました。このような状況で、たった1回だけの診察・縫合処置を行った初診時の医師に対し、「手の外傷でX線撮影を行わないのは医療過誤である」とするのは、少々行き過ぎのような判決に思えてなりません。前医から治療を引き継いで抜糸を担当した医師にしても、合計3回の通院治療は縫合した部分の経過観察が主たる目的であり、受傷部位の疼痛や感覚障害などの申告がない限り、あらためてX線撮影を指示することはないというのが、現場の医師の認識ではないでしょうか。確かに、米国手の外科学会編の「手の診察マニュアル」のような医学書レベルでは、「手の切創の診察をする場合には、正面・側面・斜位のX線写真を必ずとっておく。ガラス片は、X線に写り、みつかることがある。しかし、木片やプラスチックや、時にはガラスも写らないことがあるので注意を要する」という記載があります。しかし実際の臨床現場では、とくに痛みや違和感の申告がなければ、あえてX線写真までは撮影しないこともあるのではないでしょうか。もしフロントガラスが割れるような交通事故であれば、鉛入りのガラスがX線写真にも写るので、X線写真を撮ってみようか、という判断にもつながると思います。ところが上記医学書にも「時にはガラスも写らないことがあるので注意を要する」という記載があるように、X線撮影によってすべてのガラス片が確認できるわけではありません。結局のところ、医療現場にたずさわる医師と、医学書などの書証からしか医療の世界を垣間見ることのできない法律家との間に、埋めることのできない認識の相違があるため、このような判決に至ったと考えられます。そして、今後同じような医事紛争に巻き込まれないためには、やはり医学書通りに「手の切創の診察をする場合には、正面・側面・斜位のX線写真を必ずとっておく」という姿勢で臨まざるを得ないように思います。救急医療

　現在、12歳以上のてんかん部分発作に対する補助療法として承認されている迷走神経刺激療法（VNS）。Aurora Epilepsy CenterのGeorge L. Morris III氏らは、VNSに関する一連のエビデンスを評価した。その結果、VNSは小児の発作、レノックス・ガストー症候群（LGS）関連発作、成人てんかんの気分障害の改善に効果が期待できること、また治療継続により発作抑制効果が高まることが示唆され、これらをエビデンスレベルCとして推奨した。Neurology誌オンライン版2013年8月28日号の掲載報告。　本研究では、VNSの有効性と安全性に関する1999年以降のエビデンスを評価することを目的とした。文献レビューを行い代表的な試験を選出し、米国神経学会（American Academy of Neurology）のevidence-based methodologyに従って分類した。　主な結果は以下のとおり。・VNSにより、部分てんかんまたは全般てんかんを有する小児470例の55％（95％信頼区間[CI]：50～59％）において、50％超の発作減少が認められた（13試験：Class III）。・VNSにより、LGSを有する患者113例の55％（95％CI：46～64％）において、50％超の発作減少が認められた（4試験：Class III）。・VNS装置の植込手術後1～5年の間に、発作が50％以上減少する患者の割合が7％増加した（2試験：Class III）。・成人てんかん患者31例において、VNSにより気分障害の指標であるstandard mood scaleの有意な改善が認められた（2試験：Class III）。・小児におけるVNS植込手術部位の感染リスクは、成人に比べ増加した（オッズ比：3.4、95％CI：1.0～11.2）。・VNSは、小児の発作（部分および全般）、LGS関連発作、成人てんかんの気分障害に対して有効な可能性がある。・VNSにより長期の発作抑制効果が期待される。・以上のことから、次の推奨が示された。「VNSは、小児の発作、LGS関連発作、成人てんかんの気分障害の改善に考慮されうる」（Level C）「VNSは長期発作抑制効果が期待できる」（Level C）「小児に対するVNS植込手術後は、局所感染を注意深くモニターすべきである」関連医療ニュース 難治性の部分発作を有する日本人てんかん患者へのLEV追加の有用性は？/a> 抗てんかん薬レベチラセタム、日本人小児に対する推奨量の妥当性を検証 セロトニンが重要な役割を果たす！うつ病合併側頭葉てんかん

　人工心臓弁置換術を行った人に対し、ダビガトラン（商品名：プラザキサ）投与はワルファリン（同：ワーファリンほか）投与に比べ、血栓塞栓症・出血イベントリスクが増大することが明らかになった。カナダ・マックマスター大学のJohn W. Eikelboom氏らがダビガトラン用量検証のための第2相臨床試験を行った結果、報告した。ダビガトランは心房細動患者においてワルファリンに代わる選択肢になることが示されている。NEJM誌オンライン版2013年9月1日号掲載の報告より。被験者を2対1に無作為化、ダビガトランとワルファリンをそれぞれ投与　研究グループは、3ヵ月以上前または7日以内に、大動脈弁または僧帽弁置換術を行った患者を対象に、ダビガトランの用量検証のための第2相臨床試験を行った。試験は10ヵ国39施設において被験者を無作為に2対1の割合で割り付け、ダビガトランとワルファリンをそれぞれ投与して行われた。　ダビガトラン投与量については、被験者の腎機能に応じて、初期投与量150、220、300mgを、いずれも1日2回投与した。また、ダビガトラン投与量について血中濃度が50ng/mL以上になるよう調整した。ワルファリン投与量については、国際標準化比（INR）を血栓塞栓症リスクに応じて2～3、2.5～3.5となるよう調整した。　主要エンドポイントは、ダビガトランのトラフ血漿中濃度だった。ダビガトラン群の血栓塞栓症・出血イベントリスクが増大　試験は、ダビガトラン群の血栓塞栓症と出血イベントが過剰に発生したことを受けて、被験者252例（ダビガトラン群168例、ワルファリン群84例）を登録後、早期中止となった。　解析の結果、ダビガトラン群のうち用量調整や投与中止が必要だった人は、162例中52例（32％）だった。虚血性または不特定の脳卒中の発生は、ダビガトラン群9例（5％）に対し、ワルファリン群ではなかった。　重大出血の発生は、ダビガトラン群7例（4％）に対し、ワルファリン群は2例（2％）だった（p＝0.48）。なお重大出血を呈した両群の患者全員に、心膜出血が認められた。あらゆる出血の発生は、ダビガトラン群45例（27％）、ワルファリン群10例（12％）だった（ハザード比：2.45、95％信頼区間：1.23～4.86、p＝0.01）。　これらの結果を踏まえて著者は、「ダビガトランは、人工心臓弁置換術を受けた患者において、血栓塞栓症予防に関する有効性がワルファリンと同様ではなく、また出血リスクを増大することが示された」と結論している。

　皮膚疾患は、他の慢性疾患の罹患やそれに伴う精神的苦痛と同様に、高齢者におけるうつ病の原因のひとつとなることがある。韓国・カトリック大学校のEun Kyung Kim氏らは、高齢皮膚疾患患者のうつ病の有病率と、そのリスク因子を特定するため、調査を実施した。　その結果、高齢の皮膚疾患患者におけるうつ病の有病率は一般集団より顕著に高率であること、身体の健康、教育レベル、併存疾患の存在がリスク因子であることを報告した（Annals of dermatology誌2013年8月25日掲載報告）。　調査の対象は60歳以上の皮膚疾患患者。高齢者うつ病評価尺度（GDS：The Geriatric Depression Scale ）による質問票を用い、うつ病の判定を実施した。さらに、人口統計学的情報や病歴を収集した。　主な結果は以下のとおり。・GDS質問票を完遂したのは313例であった。そのうち男性が39.94％、平均年齢は69.04歳、平均罹患期間は3.23年であった。・高齢皮膚疾患患者の平均GDSスコアは、30点満点中12.35点であり、皮膚疾患は、全体としてうつ病に有意な影響を及ぼしていた（χ2＝177.13、p＜0.0001）・高齢皮膚疾患患者のうち、中等度～重度のうつ病と評されるGDSスコア10点以上であったのは62.3％であった。一方、一般集団でGDSスコア10点以上であったのは、22.22％であった。・単変量解析によると、高齢皮膚疾患患者のうつ病のリスク因子は、身体の健康、教育レベル、併存疾患の存在であった。・しかし、うつ病の独立した予測因子となる人口統計学的変数および疾患関連の変数を特定するまでには至らなかった。

　喘息患者では肺血栓塞栓症のリスクが増加することが台中病院のWei-Sheng Chung氏らにより報告された。European Respiratory journal誌オンライン版2013年8月29日号の掲載報告。　これまで喘息と肺血栓塞栓症の関係についての研究はあまりなかった。このため、全国的なコホート研究により、これらの関係を検討した。　対象は一般市民の中から、2002年～2008年に新たに喘息と診断された3万1,356例と喘息のない12万5,157例をランダムに選定した（国民健康保険研究データベースを用いて、年齢、性別、指標とした年により調整）。　両群のコホートは肺血栓塞栓症の発症頻度を測定することを目的とし、2010年末までフォローアップした。喘息の有無による肺血栓塞栓症のハザード比をCox比例ハザード回帰分析により検討した。　それぞれ、18万6,182人年の喘息患者と74万3,374人年の喘息のない人々をフォローアップした。喘息患者のコホートでは、喘息のないコホートと比べて、肺血栓塞栓症のハザード比が3.24であった（年齢、性別、併存症やエストロゲンの補充により調整）。また、肺血栓塞栓症のリスクは喘息の増悪頻度や喘息による入院頻度が多い群で有意に増加することもわかった。

　最近、企業主導型の脊椎手術研究における報告記事について、有害事象の報告に関する懸念が生じている。対策として独立した臨床事象判定委員会（CEC）による評価が行われることがあるが、これまで、有害事象の報告にどの程度研究者バイアスが存在しているか、CECがバイアス削減にどう影響するかを検討した報告はなかった。米国・アルバート・アインシュタイン医科大学のJoshua D Auerbach氏らは、脊柱管狭窄症および脊椎すべり症の治療に用いられるデバイスの臨床試験においてこの問題に取り組んだ。その結果、治験担当医が報告した有害事象の約4割がCECでは重症度や治療との関連性が高まるほうへ再判定されたことを明らかにした。著者は「治療デバイスの安全性の正確な評価を促すことから、臨床試験にはCECが必要である」とまとめている。Journal of Bone & Joint Surgery誌2013年8月21日の掲載報告。　脊柱管狭窄症および脊椎すべり症患者を対象に、非固定式の脊椎インプラントであるcoflex（Paradigm Spine社）の有効性および安全性について、腰椎固定術と比較した前向き無作為化対照試験（治験用医療機器に対する適用免除試験として実施）が行われた。　治験担当医による有害事象の重症度判定（軽度、中度、重度）ならびに手術／デバイスとの関連性判定（関係なし、たぶん関係なし、関係があるかもしれない、たぶん関係あり、明らかに関係あり）を、3人の脊椎外科医で構成される独立したCECにおいて再評価した。　主な結果は以下のとおり。・CECにおいて、報告された有害事象1,055件中394件（37.3％）の判定が見直された。・再判定された有害事象の割合は、coflex群と固定術群で類似していた（37.9％ vs 36.0％、p＝0.56）。・再判定は、有害事象の重症度が上がる可能性が5.3倍高かった（95％信頼区間[CI]：2.6～10.7）。・同様の傾向は、手術あるいはデバイスとの関連性においてもみられ、それぞれ7.3倍（95％CI：5.1～10.6）および11.6倍（同：7.5～18.8）であった。・企業と治験担当医の経済的利害関係は、有害事象の再判定にほとんど影響しなかった。～進化するnon cancer pain治療を考える～ 「慢性疼痛診療プラクティス」連載中！・脊椎疾患にみる慢性疼痛 脊髄障害性疼痛／Pain Drawingを治療に応用する・無視できない慢性腰痛の心理社会的要因…「BS-POP」とは？・「天気痛」とは？低気圧が来ると痛くなる…それ、患者さんの思い込みではないかも！？

1 疾患概要■ 概念・定義クッシング症候群は、副腎からの慢性的高コルチゾール血症に伴い、特異的・非特異的な症候を示す病態である。高コルチゾール血症の原因に副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）が関与するか否かで、ACTH依存性と非依存性とに大別される。ACTH非依存性クッシング症候群では、ACTHとは無関係に副腎（腺腫、がん、過形成など）からコルチゾールが過剰産生される。ACTH依存性クッシング症候群のうち、異所（非下垂体）性ACTH産生腫瘍（肺小細胞がんやカルチノイドなど）からACTHが過剰分泌されるものを異所性ACTH症候群、ACTH産生下垂体腺腫からACTHが過剰分泌されるものをクッシング病（Cushing's disease：CD）と呼ぶ。■ 疫学わが国のクッシング症候群患者数は1,100～1,400人程度と推定されているが、その中で、CD患者は約40％程度を占めると考えられている。発症年齢は40～50代で、男女比は1：4程度である。■ 病因ACTH産生下垂体腺腫によるが、大部分（90％以上）は腫瘍径1 cm未満の微小腺腫である。ごくまれに、下垂体がんによる場合もある。■ 症状高コルチゾール血症に伴う特異的な症候としては、満月様顔貌、中心性肥満・水牛様脂肪沈着、皮膚線条、皮膚のひ薄化・皮下溢血や近位筋萎縮による筋力低下などがある。非特異的な徴候としては、高血圧、月経異常、ざ瘡（にきび）、多毛、浮腫、耐糖能異常や骨粗鬆症などが挙げられる（表）。一般検査では、好中球増多、リンパ球・好酸球減少、低カリウム血症、代謝性アルカローシス、高カルシウム尿症、高血糖、脂質異常症などを認める。■ 分類概念・定義の項を参照。■ 予後治療の項を参照。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）高コルチゾール血症に伴う主症候が存在し、早朝安静（30分）空腹時採血時の血中コルチゾール（および尿中遊離コルチゾール）が正常～高値を示す際に、クッシング症候群が疑われる。さらに、同時採血時の血中ACTHが正常～高値（おおむね10 pg/mL以上）の場合は、ACTH依存性クッシング症候群が疑われる（表）。次にACTH依存性を証明するためのスクリーニング検査を行う。（1）一晩少量（0.5 mg）デキサメタゾン抑制試験にて翌朝の血中コルチゾール値が5μg/dL以上を示し、さらに、（2）血中コルチゾール日内変動の欠如（深夜睡眠時の血中コルチゾール値が5μg/dL以上）、（3）DDAVP試験に対するACTH反応性（前値の1.5倍以上）の存在（例外：異所性ACTH症候群でも陽性例あり）、（4）深夜唾液中コルチゾール値（わが国ではあまり普及していない）高値（1）は必須で、さらに（2）～（4）のいずれかを満たす場合は、ACTH依存性クッシング症候群と考えられる。ここで、偽性クッシング症候群（うつ病・アルコール多飲）は除外される。次に、CDと異所性ACTH症候群との鑑別のための以下の確定診断検査を行う。（1）CRH試験に対するACTH反応性（前値の1.5倍以上）の存在（例外：下垂体がんや巨大腺腫の場合は反応性欠如例あり、一方、カルチノイドによる異所性ACTH症候群の場合は反応例あり）（2）一晩大量（8mg）デキサメタゾン抑制試験にて、翌朝の血中コルチゾール値の前値との比較で半分以下の抑制（例外：巨大腺腫や著明な高コルチゾール血症の場合は非抑制例あり、一方、カルチノイドによる異所性ACTH症候群の場合は抑制例あり）（3）MRI検査にて下垂体腫瘍の存在以上の3点が満たされれば、ほぼ確実であると診断される。しかしながら、CDは微小腺腫が多いことからMRIにて腫瘍が描出されない症例が少なからず存在する。その一方で、健常者でも約10％で下垂体偶発腫瘍が認められることから、CDの確実な診断のためにさらに次の検査も行う。（4）選択的静脈洞血サンプリング（海綿静脈洞または下錐体静脈洞）を施行する。血中ACTH値の中枢・末梢比が2以上（CRH刺激後は3以上）の場合は、CDと診断される。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 外科的療法CD治療の第一選択は、経蝶形骨洞下垂体腺腫摘出術（trans-sphenoidal surgery：TSS）であるが、手術による寛解率は60～90％と報告されている。完全に腫瘍が摘出されれば術後の血中ACTH・コルチゾール値は測定感度以下となり、ヒドロコルチゾンの補充が6ヵ月～2年間必要となる。術後の血中ACTH・コルチゾール値が高値の場合は腫瘍の残存が疑われ、正常範囲内の場合でも再燃する場合が多いために注意が必要である。術後の非寛解例・再発例は、各々10％程度存在すると考えられている。手術不能例や術後の残存腫瘍に対しては、ガンマナイフやサイバーナイフを用いた定位放射線照射を行う。効果発現までには長期間かかるため、薬物療法との併用が必要である。また、従来の通常分割外照射ほどではないが、長期的には下垂体機能低下症のリスクが存在する。■ 薬物療法薬物療法は、下垂体に作用するものと副腎に作用するものに大別される。1）下垂体に作用する薬剤下垂体腺腫に作用してACTH分泌を抑制する薬剤としては、ドパミン受容体作動薬［ブロモクリプチン（商品名：パーロデル）やカベルゴリン（同：カバサール）］、セロトニン受容体拮抗薬［シプロヘプタジン（同：ペリアクチン）］、持続性ソマトスタチンアナログ［オクトレオチド（同：サンドスタチンほか）］やバルプロ酸ナトリウム（同：デパケンほか）などが使用されるが、有効例は20％未満と少ない。2）副腎に作用する薬剤副腎に作用する薬剤としてはメチラポン（同：メトピロン）やミトタン（同：オペプリム）が用いられる。とくに11β‐水酸化酵素阻害薬であるメチラポンは、高コルチゾール血症を短時間で確実に低下させることから、術前例も含めて頻用される。以前、同薬剤は、診断薬としてのみ認可されていたが、2011年からは治療薬としても認可されている。ミトタンは80％以上の有効性が報告されているが、効果発現までの期間が長く、副腎皮質を不可逆的に破壊することから、使用には注意が必要である。初回のTSSで寛解した場合の予後は良好であるが、腫瘍残存例や再発例は、高コルチゾール血症に伴う感染症、高血圧、糖尿病、心血管イベントなどのため、長期予後は不良である。4 今後の展望CD患者の長期予後改善のためには、下垂体に作用する新規薬剤の開発・実用化が急務と考えられる。近年、5型ソマトスタチン受容体に親和性の高い新規ソマトスタチンアナログSOM230（pasireotide）が開発されたが、わが国では治験中であり、まだ使用開始となっていない。また、最近では、レチノイン酸の有効性も報告されており、今後の臨床応用が期待される。5 主たる診療科内分泌代謝内科、脳神経外科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患克服研究事業 間脳下垂体機能障害に関する調査研究班（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター クッシング病（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）

　急性期統合失調症患者に対し、ハロペリドールの最適な投与量はどの程度なのか。英国・NHS LothianのLorna Donnelly氏らは、この疑問を明らかにするため、無作為化比較試験に関する文献レビューを行った。その結果、＞3～7.5mg/日において有効性に関する明確なベネフィットは示されなかったものの、7.5mg/日以上では錐体外路症状の発現を高めることが示されたと報告した。Cochrane Database Systematic Reviewsオンライン版2013年8月28日号の掲載報告。　ハロペリドールは、新規治療薬の有効性を評価する際に基準とされる、利用しやすい抗精神病薬である。研究グループは、急性期統合失調症に対するハロペリドールの最適な用量を明らかにすることを目的としてレビューを行った。2010年2月現在のCochrane Schizophrenia Group Trials Registerを基に、CINAHL、EMBASE、MEDLINE、PsycINFOを用いて検索を行った。急性期統合失調症に対し、ハロペリドール（非デポ製剤）の2用量以上を無作為化試験にて検討し、臨床的に意味のあるアウトカムが報告されている試験を選択した。妥当な選択を行うため、すべての引用を調査するとともに、引用サンプルについても独自に再調査した。議論で同意が得られなかったことについては解決を図り、疑問が残る場合はさらに調査するためフルテキストの文献を入手した。論文を取り寄せてから確実な再調査をし、全文の質を評価した後にデータを抽出した。解析は、intention-to-treat（ITT）にて行い、2つのデータに対するリスク比（RR）と95％信頼区間（CI）を算出した。早期の脱落例または追跡不能例はアウトカム不良とみなした。また、ITT解析における連続変数の平均差（MD）、last observation carried forward （LOCF）データを算出し、観察期間の50％以上が追跡不能であった例のデータは除外した。　主な結果は以下のとおり。・無作為化試験19件を選択し解析に組み込んだ。各試験に用いられた用量はすべて異なり19種類が比較検討されていた。・いずれの試験も再発率あるいはQOLの報告はなかった。1試験でハロペリドール低用量 （＞1.5～3mg/日）と高用量の比較が行われていた。・標準低用量（＞3～7.5mg/日）と標準高用量（＞7.5～15mg/日）の比較検討（1試験、被験者48例）において、標準低用量を用いることによる有効性（臨床的に重要な全体的症状の改善）の低下は認められなかった（RR：1.09、95％CI：0.7～1.8、エビデンスの質きわめて低い）。・また、標準低用量（＞3～7.5mg/日）と高用量（＞15～35mg/日）との比較検討（2試験、81例）でも、標準低用量を用いることによる有効性の低下はみられなかった（RR：0.95、95％CI：0.8～1.2、エビデンスの質きわめて低い）。・ハロペリドール用量「＞3～7.5mg/日」は、臨床的に有意な錐体外路の有害事象の発現が、高用量群に比べ低かった。…vs.標準高用量（2試験、64例、RR：0.12、95％CI：0.01～2.1、エビデンスの質きわめて低い）。…vs.高用量（3試験、144例、同：0.59、0.5～0.8、エビデンスの質きわめて低い）。…vs.超高用量（＞35mg/日）（2試験、86例、同：0.70、0.5～1.1、エビデンスの質きわめて低い）。・その他の用量比較において、有意な相違は認められなかった。なお、特定の低用量において、臨床的に意味のある差異の検出力が不足していた。・いずれの結果も最終的な結論には至らなかった。母集団が小さく、試験期間が短期であり質的に限界があった。・以上を踏まえて著者は、「合併症のない急性期統合失調症患者に対するハロペリドール処方を7.5mg/日以上とすることに医師が慎重になること、また統合失調症患者がより高用量の服用を躊躇することは、容易に理解できる。低用量レジメンの有効性と忍容性（とくに＞1.5～3mg/日）について、さらなる研究が必要である」とまとめている。関連医療ニュース 急性期精神疾患に対するベンゾジアゼピン系薬剤の使用をどう考える 統合失調症の急性増悪期、抗精神病薬の使用状況は？：国立精神・神経医療研究センター 抗精神病薬の等価換算は正しく行われているのか  担当者へのご意見箱はこちら

　ST上昇型急性心筋梗塞（STEMI）患者への救急時の経皮的冠動脈インターベンション（PCI）において、梗塞部に加え重度狭窄部への予防的PCIを施行することは、重大心血管イベントリスクを有意に低下することが、英国・ロンドン大学クイーンメアリー校のDavid S. Wald氏らによる無作為化試験PRAMIの結果、示された。これまで同患者における梗塞部へのPCI施行が予後を改善することは明らかであったが、予防的PCIの予後改善効果は不明であった。NEJM誌オンライン版2013年9月1日号掲載の報告より。予防的PCI群と非予防的PCI群を比較し予後改善を評価　PRAMI試験は2008～2013年の間、英国内5つの医療施設で行われた。465例のSTEMI（3例は左脚ブロック患者）で梗塞部PCIを受けた患者を登録し、予防的PCI群（234例）または非予防的PCI群（梗塞部のみにPCI施行、231例）に無作為に割り付けて行われた。　主要アウトカムは、心臓関連死・非致死的心筋梗塞・難治性狭心症の複合とし、intention-to-treat解析にて評価した。予防的PCI群の複合アウトカム発生ハザード比0.35　試験は2013年1月までに、データおよび安全性モニタリング委員会によって結果が確定的であるとみなされ、試験の早期中止が勧告された。平均追跡期間は23ヵ月であった。　同期間中の主要アウトカムの発生は、予防的PCI群21例に対し、非予防的PCI群は53例であった。イベント発生率に換算するとそれぞれ100患者当たり9例、23例の発生に相当した（予防的PCI群のハザード比：0.35、95％信頼区間[CI]：0.21～0.58、p＜0.001）。　主要複合アウトカムの3つの死亡について個別にみると、心臓関連死亡は0.34（95％CI：0.11～1.08、p＝0.07）、非致死的心筋梗塞0.32（同：0.13～0.75、p＝0.009）、難治性狭心症0.35（同：0.18～0.69、p＝0.002）だった。　これらの結果について、事前規定の5つの共変量（年齢、性、糖尿病の有無、梗塞部位、狭窄を有する冠動脈数）、試験施設の影響はなかった。

　9月8日ERS（European Respiratory Society：欧州呼吸器学会）Annual Congressにて、初めての電子タバコとニコチンパッチの比較試験の結果が、ニュージーランド・オークランド大学のChris Bullen氏より発表された。　Bullen氏の研究チームは、657人の禁煙を希望する喫煙者を登録し、3つのグループに分けた。グループは13週電子タバコ（ニコチン含量16mg）を与えられた292人、13週ニコチンパッチを提供された292人、プラセボの電子タバコ（ニコチン含量 0）を提供された73人である。試験は13週、上記の禁煙補助具を用い、さらに3ヵ月間追跡した6ヵ月後の試験期間終了時に、参加者が禁煙を継続している否かを評価した。　結果、参加者の5.7％は禁煙を完遂していた。3つのグループの中でもっとも成功割合が高かったのは電子タバコで7.3％であった。ついで、ニコチンパッチグループは5.8％、プラセボグループは4.1％と続いた。また、電子タバコのグループは、禁煙に成功しなかった場合でも、57％の参加者においてタバコ消費量が減少した（ニコチンパッチグループ41％）。　Bullen氏は、「この試験は、電子タバコを禁煙補助具として評価する大きな基準となる。しかし、電子タバコの有効性や長期効果については不明な点も多く、今後はより大規模で長期間の試験の必要性に迫られている」と述べた。

　米国・University Hospitals Case Medical CenterのM. Ghannoum氏らは、爪真菌症治癒の定義について、菌類学的アウトカムと臨床試験期間の解釈を再検証した。その結果、現状の臨床試験期間は見直す必要があり、爪真菌症治癒の定義は、十分なウォッシュアウト後の臨床所見が、KOH直接鏡検法が陰性か否かにかかわらず、培養検査が陰性であることでみなすべきであると報告した。British Journal of Dermatology誌オンライン版2013年8月19日号の掲載報告。　研究グループは、「現在の爪真菌症外用薬の当局による承認は、完全治癒には、罹患した爪の除去と菌類学的な治癒を含むというあまりにも厳しい定義のため、ネガティブな影響をもたらしている可能性がある」として本検討を行った。　7件の国際共同研究での爪真菌症試験のデータをレビューした。試験には、スクリーニング時にKOH陽性、培養検査陽性で、その後48週間の治療を受けた被験者が登録されていた。さらに研究グループは、94例のKOH陽性／培養検査陰性で52週間追跡を受けた検体について形態学的な菌糸損傷について調べた。　主な結果は以下のとおり。・フォローアップ52週時点で集められた3,054例の検体のうち、2,360例が培養検査陰性であった。・しかしながら、そのうち1,857例（78.7％）がKOHは陽性のままであった。・形態学的変化について調べたサブセット検体からは、56例（60％）の塗抹鏡検検体に、菌糸の生育不能を示すと思われる菌糸の破損やねじれを認めた。・以上から、著者は「爪真菌症治癒定義の再評価が必要である。外用薬の臨床試験について、治療期間を再考すべきである」と結論している。また、培養検査が陰性でも塗抹鏡検検体の陽性率が高率であったことや、形態学的な菌糸損傷の所見は偽陽性を示す可能性があることなどに触れ、「十分なウォッシュアウト後の臨床症状の消失は培養検査陰性と結びつけて考え、鏡検が陰性か否かにかかわらず爪真菌症治癒の定義とみなすべきである」とまとめている。

プライマリケア医として、どういった基準（タイミング）で専門医へ紹介するべきでしょうか？がんの既往があるか、ないかで分ける必要があります。がんの既往がない患者さんの場合は、諸検査を行い、がんの疑いがある時に、紹介してくださると思います。時々、腫瘍マーカー高値で紹介してくださることがあります。腫瘍マーカーというのは、がんのスクリーニングには推奨されておりませんが、一般検診などで取入れられている場合があります。その場合は、偽陽性であることがありますが、まずは、専門医に紹介してくださってかまいません。がんの既往がある患者さんの場合には、治療後の場合と、治療中の場合に分けられます。手術などの治療後、つまり経過観察している場合には、再発の有無を見極める必要があります。患者さんは、ちょっとした症状で「再発ではないか？」と不安になることが多いのですが、実際患者さんの自覚症状・特に痛みなどの症状から再発が発見されるケースは稀です。がんの再発の多くは無症状のことが多いです。表在リンパ節腫大で発見されることもありますので、身体所見を取っていただきたいです。実際のところ、2~3日で軽快する症状であれば、がんの再発の症状とは考えにくいです。がんの再発を疑う自覚症状としては、持続する症状、徐々に悪化する症状かという2点だと思います。現在がんの治療中の場合：放射線治療を行っている患者さんは、放射線肺臓炎などの放射線有害事象、薬物治療を行っている方では抗がん剤有害事象に注意する必要があります。抗がん剤有害事象では、発熱性好中球減少症が最も注意すべき副作用です。発熱性好中球減少症は、エマージェンシーとなります。また、抗がん剤の最も頻度が高い副作用は、悪心・嘔吐ですが、まずは、一般的な吐き気止めで対処していただければよいと思います。嘔吐が強く脱水が懸念される場合などが紹介のタイミングといえるかも知れません。肺がんの低線量CTを検診に用いると発見率が上がるとの報告を聞きますが、エビデンスはあるでしょうか？ドラフトの段階ではあるもののUS Preventive Task Force（USPSTF:米国予防医学専門委員会）で、Grade Bのrecommendation を出しており、おそらく日本でも推奨グレードは上がってくると思われます。しかしながら、低線量CTが、全ての人に推奨されるのではありません。低線量CTを推奨するきっかけとなった、ランダム化比較試験の対象は、年齢が、55～74歳、喫煙歴が30 pack-year以上（1日喫煙本数x 喫煙年数 ÷20）、または、15年以内に止めているが、それまで喫煙歴があるような、ハイリスクの方に対してのみに有効であったということは覚えておいていただきたいと思います。スパイラルCTのデメリットは偽陽性が出やすいことです。偽陽性が出てしまうとさらなる無駄な検査のみしてしまうことになるという訳です。今後もこの点については検討が必要だと思います。遺伝子検査はなぜ普及しないのでしょうか？ 最近話題の乳がんのBRCA1/2遺伝子など一部の遺伝性がんの検査について、欧米諸国では保険適応となっています。この点は、日本は欧米諸国に比べ遅れている点と思います。この背景には認可の問題もあると思いますが、がん遺伝子カウンセラーの育成など体制が整っていないこともあげられるでしょう。在宅医療におけるネットワーク構築について、有効な手段とは？急性期病院と在宅ケアとで密な連携をはかっていくことは、今後のがん診療で最も重要なことと思います。がん緩和ケアの領域では、海外では、ホスピスや緩和ケア病棟は、急性期の症状緩和を担当する緩和ケアのICUのような役割を果たし、症状緩和が得られた時点で、地域の在宅ホスピスと連携をとっています。日本では、在宅で最期を迎える確率は10%、ホスピスが7％ですが、欧米先進諸国での、70~80％（在宅+ホスピスで死亡する割合）と比べると圧倒的に低い数字です。日本では、まだまだ急性期病院で終末期を迎える患者さんが多いことを意味しています。今後、急性期病院と在宅ケア、ホスピスとのさらなるネットワーク作りが必要になってくると思われます。最近の流れとしては、余命告知は行う方向へ向かっているのでしょうか。がんの診断を伝えることに関しては、我が国でもかなりの割合で、診断を伝えるようになってきたと思います。余命告知とは、がんの診断の告知とは大きく異なるものということを認識しなければなりません。余命告知で大きな問題は、多くの医者が、median survival（生存期間中央値）の値を余命と勘違いし、あなたの余命は○ヵ月ですと言っている場合が多いように思います。この数値については大いに注意するべきです。中央値とはご存知の通り、データを小さい順に並べたとき中央に位置する値であり、100人患者さんがいたら、50番目に亡くなった方の生存期間です。がんの生存期間は、患者さんによって非常にバラつきが大きく、正規分布をなさないために平均値ではなく、中央値を使っているだけです。裏を返せば、ある患者集団の生存期間中央値が６ヵ月であった場合、数ヵ月で亡くなる患者さんもいれば、ある患者さんは数年経過しても生きておられるということです。従って、生存期間中央値を患者さん個人の“余命”として当てはめることは、医学的にも間違っているのです。それだけでなく、患者には相当な誤解を与えます。余命6ヵ月と言われれば、患者さんは6ヵ月で自分は死んでしまうと考えます。ある患者さんは、自分は、死亡宣告をされたと、死亡推定日まで、自分の余命はあと、○日と指折り数えていました。中央値ではなく、最悪値としての余命を言う臨床医もいますが、やはり数字を言うことは、患者さんはかなり数字にとらわれてしまいがちですし、誤解も生じやすいため、数字を言うことは慎重にすべきです。可能性・確率を言わない断定的な余命告知することは患者さんを傷つけるだけだと思います。残念ながら、未だがん専門施設でも断定的な余命告知をしている現状があります。大切なことは余命告知ではありません。海外では、余命告知ということはあまり議論にはなっていません。余命というものが、不正確であり、予測不可能なことが多いからです。余命を患者さんに告げることよりも、end of life discussionと言って、どのように最後を迎えるか、どのように生きるかということについて、医療者と患者が話し合いをすることを、ASCO（米国臨床腫瘍学会）でも勧めています。日本でも、このことが必要だと思います。参考：腫瘍内科医 勝俣範之のブログ がん患者さんの食事について。生ものを避けるようにいわれますが、実際にはどのようにアドバイスしたらよいでしょうか？生ものについてのエビデンスなどはあるのでしょうか？生ものを摂取して感染症の発症率が上昇するというエビデンスはありません。ASCOでも、抗がん剤の最中に生ものを避ける必要はないと述べています。血液腫瘍など抗がん剤による強力な免疫抑制が懸念されるのでない限り、生ものでもなんでも好きなものを食べてください、と患者さんへアドバイスすべきでしょう。生ものを避けるより、口腔内に発生する細菌を考慮した口腔ケアの方が重要だと思います。なお、マスクの着用に関しても実はエビデンスはありません。自分の病原菌を周囲に散布しないようにすることはできますが、他人からの感染を予防できるというエビデンスはないのです。

乳がん治療は、ここ10年間で大きく変革した。それは、乳がんの増殖因子であるHER2に対する抗体治療薬であるトラスツズマブの登場による。従来の抗がん剤治療は、殺細胞薬といって、がん細胞も正常細胞も見境なく殺してしまうものしかなく、患者は副作用に苦しむことを余儀なくされていた。1990年代後半から、がん細胞に特異的に発現しているさまざまな分子に対する分子標的治療薬の開発が行われ、分子標的治療薬は、副作用が少ない治療薬ということで注目を浴びた。血液腫瘍ではグリベックが開発され、固形腫瘍で最初に開発された薬剤が、トラスツズマブである。　トラスツズマブは、HER2陽性転移性乳がんのRCT（ランダム化比較試験）で全生存期間の改善を証明し1)、乳がん治療の歴史を変えた。続いて、術後補助療法のRCTでも無病生存率の改善を示し2), 3)、乳がん治療のスタンダードとなった。本論文は、乳がん術後補助療法のRCTのHERA study3)の追跡結果の報告である。　追跡期間の中央値8年での結果であるが、トラスツズマブ1年間投与群と、2年間投与群の比較をランドマーク法を用いて解析している。ランドマーク法とは、経過観察中のある時点（ランドマーク）までにイベントが発生したかどうかにより対象症例を群分けし、その時点から生存曲線を描く手法である4)。治療開始から1年の時点を起算日（ランドマーク）にして解析を行った結果、1年と2年での無病生存期間には差はなかった（HR 0.99, 95％CI 0.85-1.14, P=0.86)。ランドマーク解析はITT解析ではなく、本来のITT populationから、それぞれの群で、147例、150例除外されて解析されている（Figure 1）ので、バイアスがかかるのではないか？という懸念がある。この試験は、RCTであるので、わざわざランドマーク解析を行わなくてよいと思われる。実際には、最初の1年間は、トラスツズマブを同様に投与されるので、バイアスがかかる余地はほとんどないと思われるが、ITT解析の結果も示して、同様の結果になったといって欲しかったところである。　この試験のもう1つのポイントは、8年のフォローアップ後、トラスツズマブ1年投与群と投与しなかった群と比べて、全生存期間でトラスツズマブ群が優っていたという点である。実は、セカンダリーエンドポイントである全生存期間については、これまでに、追跡期間中央値で1年、2年、4年の時点の3回の報告がある3), 5), 6) 。全生存期間のHR（ハザード比）は、1年、2年、4年、今回の8年のフォローアップ時点で、それぞれ、0.76, 0.66, 0.85, 0.76とかなり変動していて、1年時3)と、4年時6)では、P値がそれぞれP=0.26, P=0.1087と、有意差がない状況になっている。4年時に全生存期間に有意差がなかったことに対する解釈としては、トラスツズマブ投与なし群の患者が、かなりクロスオーバーしてトラスツズマブを受けたことによるのであろうと考察されていた。しかし、8年時の今回の解析では、有意差がついた結果（P=0.0005）となった。　本論文では、クロスオーバーがあったとしてもやはり、トラスツズマブが有効であり、早く治療することが良かったのであろうと考察されている。8年時の今回の解析が行われず、4年時の解析で終わっていたとすれば、トラスツズマブが全生存期間を改善することはできなかったと解釈されていた恐れがある。また、今後さらなる長期フォローアップがなされたら、データが変わってくる可能性も考えられる。　臨床試験のセカンダリーエンドポイントやサブグループ解析の解釈や、生存解析を何度も行っている場合の解釈には慎重でなければならない。臨床試験の解析は、基本的には、プライマリーエンドポイントに対する解析のみ統計学的に正当化される。サブグループ解析を繰り返すと、多重解析となり、偽陽性や偽陰性を引き起こすことが多くなるため、注意が必要である。Japanese Journal of Clinical Oncology投稿に際しての統計解析結果のレポートに関するガイドラインhttp://www.oxfordjournals.org/our_journals/jjco/for_authors/jap.guideline.pdf参考文献1) Slamon DJ et al. N Engl J Med. 2001; 344: 783-792.2) Romond EH et al. N Engl J Med. 2005; 353: 1673-1684.3) Piccart-Gebhart MJ et al. N Engl J Med. 2005; 353: 1659-1672.4) Anderson JR et al. J Clin Oncol. 1983; 1: 710-7195) Smith I et al. Lancet. 2007; 369: 29-36.6) Gianni L et al. Lancet Oncol. 2011; 12: 236-244勝俣 範之先生のブログはこちら

双極性障害の治療に葉酸が有効である可能性について、米国・マサチューセッツ総合病院のJi Hyun Baek氏らがレビューを行った結果を報告した。葉酸は、気分障害の治療に最も広く用いられている栄養補助食品の1つである。Baek氏らは、葉酸の代謝について調べるとともに、双極性障害との関連およびその治療可能性について検討した。Australian & New Zealand Journal of Psychiatry誌オンライン版2013年8月22日号の掲載報告。　レビューは、2012年までに発表されたPubMedおよびCochrane Libraryにて関連論文を検索し、背景情報、作用機序、臨床試験の結果をレビューした。得られた主な所見は以下のとおり。・葉酸は、モノアミン合成とホモシステイン調節にとって重大なメチル化反応に関係する基本的な補因子である。・メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素（NAD(P)H）の共通の遺伝子異型（MTHFR）による機能的欠損が、双極性障害の症状に影響を及ぼすこともありうる。・双極性障害の治療に気分安定薬として一般的に用いられるバルプロ酸ナトリウム（商品名：デパケンほか）とラモトリギン（同：ラミクタール）は、葉酸とホモシステイン代謝を潜在的に阻害する可能性がある。・先行研究において、うつ病治療についての葉酸の有効性は一貫して支持されている。1試験では、躁病の治療における有効性が示されていた。・生化学的な転換を必要としない葉酸製剤は、双極性障害の治療に有益となる可能性がある。・以上のようにレビューの結果、葉酸服用は、双極性障害の治療に有効な可能性があった。また、共通の遺伝子異型MTHFRが、葉酸服用の治療効果に影響する可能性があった。葉酸製剤は、気分安定薬に関連する葉酸欠乏を潜在的に修正することが可能であり、モノアミン合成の正常化に寄与し、アウトカムを改善する可能性があった。関連医療ニュース 日本人のうつ病予防に期待？葉酸の摂取量を増やすべき うつ病患者の食事療法、ポイントは「トリプトファン摂取」 うつ病補助療法に有効なのは？「EPA vs DHA」

　待機的経皮冠動脈インターベンション（PCI）を受ける非ST上昇型（NSTE）急性冠症候群患者へのプラスグレル（本邦では承認申請中）投与について、診断時に投与する前治療の有意な有効性、安全性は認められなかったことが、フランス・ピティエ-サルペトリエール病院のGilles Montalescot氏らによるACCOAST試験の結果、示された。P2Y12受容体阻害薬プラスグレルは、第三世代の新規抗血小板薬で、NSTE急性冠症候群患者への有効性が示されている。しかし、投与のタイミングによる影響は不明であった。著者は、今回の結果は、プラスグレルの治療戦略は冠血管造影後とすることを支持するものであったと結論している。NEJM誌オンライン版2013年9月1日号掲載の報告より。診断時投与と冠血管造影後投与の有効性を比較　ACCOAST試験は、待機的PCIを要する患者へのプラスグレル投与について、診断時投与と冠血管造影後投与の有効性を比較することを目的とした無作為化二重盲検試験であった。　試験には、トロポニン陽性を示し、無作為化後2～48時間以内に冠動脈造影が予定されていたNSTE急性冠症候群患者4,033例が登録された。被験者は、2,037例がプラスグレル前治療群（負荷量30mg）に、1,996例がプラセボを投与する群に無作為に割り付けられた。前治療群は、PCI時にプラスグレル30mgが追加投与され、プラセボ群にはPCI時にプラスグレル60mgが投与された。前治療は30日間の重大虚血性イベントを減少しない　結果、有効性についての主要複合エンドポイント（無作為化後7日間の、心血管系の原因による死亡・心筋梗塞・脳卒中・緊急血行再建術・GP IIb/IIIa阻害薬の緊急投与の必要性の複合）の発生は、両群間で有意差はみられなかった（前治療に対するハザード比：1.02、95％信頼区間[CI]：0.84～1.25、p＝0.81）。　安全性についてのキーエンドポイント（無作為化後7日間の、冠動脈バイパス術[CABG]関連あり・なしにかかわらないあらゆるTIMI重大出血エピソード）の発生は、前治療群で有意に増大した（ハザード比：1.90、95％CI：1.19～3.02、p＝0.006）。個別にみると、非CABG関連のTIMI重大出血は3倍（同：2.95、1.39～6.28、p＝0.003）、非CABG関連の命に関わる出血は6倍（同：5.56、1.63～19.0、p＝0.002）の増大であった。　前治療について、PCIを受けた患者のみの解析においても（PCI施行率68.7％、前治療後中央値4.3時間）、7日時点の主要アウトカムは減少せず、TIMI重大出血発生の増大がみられた。　以上の結果は、30日時点の評価においても、すべて確認された。　著者は、「入院後48時間以内のPCI施行が予定されたNSTE心筋梗塞患者において、診断時にプラスグレルを投与する前治療は、30日間の重大虚血性イベントを減少せず、重大出血合併症を増大した。結果は、PCIを実際に施行された患者における解析でも一致がみられ、プラスグレルの治療戦略は冠動脈解剖学的所見の分析後に行うことを支持するものである」と結論している。

　慢性疼痛患者では睡眠障害が非常によくみられることから、睡眠障害や睡眠不足と疼痛知覚との関連の解明が重要な研究課題となっているが、これまでのところヒトにおける研究で一貫した結果は得られていない。ドイツ・ハイデルベルグ大学のSigrid Schuh-Hofer氏らは、健常人において、全断眠（TSD）は全般的な痛覚過敏を誘発するとともに状態不安を高めることを示した。TSDは睡眠障害の痛覚過敏作用の病理学的機序を解明する疼痛モデルとして役立つ可能性がある、とまとめている。Pain誌2013年9月号（オンライン版2013年5月11日号）の掲載報告。　健常者14人（女性6人、男性8人、平均23.5±4.1歳）を対象に、クロスオーバー法により、全断眠（TSD）と通常睡眠後の体性感覚プロファイルについて網羅的感覚機能評価を用い比較検討した。　主な結果は以下のとおり。・一晩のTSD後は、眠気のレベルが有意に上昇し（p＜0.001）、状態不安検査スコアも有意に増加した（p＜0.01）。・熱（p＜0.05）および鈍的圧力（p＜0.05）に対する痛覚過敏に加え、寒冷に対する痛覚過敏（p＜0.01）や、針を刺すといった機械的痛覚感受性（p＜0.05）も増加したが、時間的加重による変化はなかった。・矛盾熱感または動的アロディニアはみられなかった。・非侵害受容器の検出閾値に変化はなく、TSDは侵害受容器を選択的に変化させた。～進化するnon cancer pain治療を考える～ 「慢性疼痛診療プラクティス」連載中！・脊椎疾患にみる慢性疼痛 脊髄障害性疼痛／Pain Drawingを治療に応用する・無視できない慢性腰痛の心理社会的要因…「BS-POP」とは？・「天気痛」とは？低気圧が来ると痛くなる…それ、患者さんの思い込みではないかも！？

　フランスの総合病院では、消化性潰瘍患者の5人に1人がヘリコバクター・ピロリ（H.pylori）感染ともNSAIDs/アスピリン内服とも関連のない特発性潰瘍であることが、仏・ヴィルヌーヴ・サン・ジョルジュ病院消化器内科　C.Charpignon氏らによる研究で明らかになった。Alimentary pharmacology & therapeutics誌オンライン版2013年8月27日号の報告。　現在、H.pylori感染やNSAIDs/アスピリンの内服と関連のない消化性潰瘍について議論されている。本研究では、フランスの総合病院32施設の消化性潰瘍患者を対象に、消化性潰瘍の疫学的および臨床的特徴について1年以上にわたり前向きに調査した。H.pylori感染は、組織学的検査、血清学的検査、13C-尿素呼気試験により診断した。NSAIDsやアスピリンの服薬状況、合併症についてのデータは、内視鏡検査当日にカルテや聞き取りによって調査した。　主な結果は以下のとおり。 ・2009年の間に試験に登録された消化性潰瘍患者933例のうち、びらん性十二指腸炎や、他の原因による潰瘍を認めた症例などを除外した713例を以下の4群に分類した。　H.pylori(+)、NSAIDs/アスピリン内服なし　285例（40.0％）　H.pylori(+)、NSAIDs/アスピリン内服あり　141例（19.8％）　H.pylori(－)、NSAIDs/アスピリン内服あり　133例（18.7％）　H.pylori(－)、NSAIDs/アスピリン内服なし　154例（21.6％）・H.pylori陰性で、NSAIDsやアスピリンの内服もしていない特発性潰瘍の患者の割合は21.6％であった。・特発性潰瘍患者の臨床的特徴はH.pylori陽性患者、NSAIDs/アスピリン内服患者と多くの点で異なっていた。・多変量解析の結果、年齢、都会生まれ、合併症が特発性潰瘍の独立した予測因子であることがわかった。・以上の結果により、フランスの総合病院では、消化性潰瘍患者の5人に1人がH.pylori感染ともNSAIDs/アスピリン内服とも関連のない特発性潰瘍であることが明らかになった。

　COPD治療の標準薬となっているチオトロピウム（商品名：スピリーバ）はハンディへラー（ドライパウダー製剤）とレスピマット（MDI：定量噴霧型製剤）の2つの吸入製剤を持つ。しかしながら、近年レスピマットにおいて死亡率増加の可能性を指摘するpooled analysisが発表された。そのため、COPD患者を対象としたチオトロピウムレスピマットの安全性および有効性に関する大規模試験TIOSPIR（TIOtropium Safety and Performance In Respimat）が行われた。New England Journal of Medicine誌にて報告されたその結果（http://www.carenet.com/news/head/carenet/36078）について、9月8日、2013年欧州呼吸器学会（ERS）にて、米国ジョンズ・ホプキンス大学のRobert A.Wise氏より発表された。　TIOSPIR試験は無作為二重盲検、スピリーバレスピマット2.5μgおよび5μg vsスピリーバハンディヘラー18μg の3アーム、ダブルダミーで行われた（レスピマット2.5μgは試験用量）。各群とも治療開始後6週目と12週目に評価し、その後は12週ごと2～3年間にわたり評価した。　プライマリエンドポイントは、死亡率（スピリーバレスピマット2.5μgおよび5μgのハンディヘラー18μgに対する非劣性）。および初回COPD増悪リスク（レスピマット5μgのハンディヘラー18μgに対する優越性）であった。患者条件は　・40歳以上の男女　・10pack-years以上の喫煙歴を有する　・COPDと診断されている　・FEV1/FVC 70％以下　・予測FEV1 70％以下　・ハンディヘラー、レスピマットとも吸入可能などであった。また、実臨床に近い状況とするため、抗コリン薬以外のCOPD基礎治療薬は許可された。　一方、COPD以外の肺疾患、4週間以内の増悪、不安定な心臓疾患を有する患者（6ヵ月以内心臓発作、心筋梗塞、1年以内の致死的なうっ血性心不全、不整脈）、不定期なステロイドの使用例などは除外された。　2010年5月から2011年4月までの期間に患者登録され、50ヵ国1,200施設以上の医療機関で実施された。無作為割り付け対象は、17,183例で、治療17,135例であった。3群間の患者背景に差はなかった。治療期間の中央値は835日（約2.3年）と長期にわたった。＜結果＞　全死亡率はレスピマット2.5μg群 7.7％、レスピマット5μg群 7.4％、ハンディヘラー18μg群 7.7％で、対ハンディヘラー18μg群のHRはレスピマット2.5μg群 1.00（0.87～1.14）、レスピマット5μg群 0.96（0.84～1.09）であった。レスピマットはいずれの用量でもハンディヘラーとの非劣性が認められた（inferiority margin 1.25）。　　死亡例のうち心血管系による死亡は、レスピマット2.5μg群 2.1％、レスピマット5μg群 2.0％、ハンディヘラー18μg群 1.8％で、対ハンディヘラー18μg群のHRはレスピマット2.5μg群 1.17（0.90～1.53）、レスピマット5μg群 1.11（0.85～1.45）であった。なお、不整脈の既往のある患者の死亡は、レスピマット2.5μg群 13.1％（HR 1.02）、レスピマット5μg群 10.6％（HR 0.81）、ハンディヘラー18μg群 12.9％で、対ハンディヘラー18μg群のHRはレスピマット2.5μg 1.02（0.74～1.39）レスピマット5μg群 0.81（0.58～1.12）であった。　増悪については、レスピマット2.5μg群49.4％、レスピマット5μg群47.9％、ハンディヘラー8μg群48.9％で、レスピマット5μg群対ハンディヘラー18μg群のHRは 0.98（0.93～1.03）、p＝0.42と同等の結果であった（2.5μg群は49.4％、HR 1.02 [0.96～1.07]）。　以上の結果から、チオトロピウムレスピマット2.5μgと5μgはチオトロピウムハンディヘラー18μgと同等の安全性と有効性プロファイルを有する事が示されたとWise氏は述べた。　また、テキサス大学のAntonio Anzueto氏は、期間中に開催されたプレスセミナーにて、以下のようにコメントした。「過去のPooled Analysisは期間が長くなく、対象患者数も十分とはいえない。今回の1万7千例を超える患者を2年以上追跡したTIOSPIRの結果は、過去の報告結果とは一線を画すものだといえる。さらに、世界50ヵ国、1,200施設という非常に多様な患者を対象にした点はCOPDの多様性を反映しており、また実臨床の薬剤の使用も許可したという点で、Real Worldを反映している試験だといえよう。レスピマットの簡便性は患者にとっても恩恵であり、今回の試験結果で使用の障壁は下がる可能性がある。ただし、この試験結果がすべての患者をカバーできるわけではない、医師は各々の患者のリスクを評価して薬剤を使用すべきである」。