ガランタミンとメマンチンの組み合わせ治療は、統合失調症の認知機能改善に有効であることが米国・メリーランド大学のMaju Mathew Koola氏らによる検討プロジェクトの結果、示された。両薬の組み合わせが、いずれか一方の単独療法よりも認知機能を選択的に増強するためだという。今回の結果を踏まえて著者は、「将来的には、統合失調のような複雑な疾患の治療では、マルチターゲットの誘発リガンドが役に立つであろう」とまとめている。Schizophrenia Research誌オンライン版2014年5月27日号の掲載報告。　プロジェクトは、統合失調症における認知機能改善のための調査と治療の研究（MATRICS）および神経認知と統合失調症研究のための治療ユニットプロジェクトで、統合失調症患者の認知機能改善を治療する新薬開発を促すようデザインされたものであった。　主な知見は以下のとおり。・MATRICSプロジェクトでは、ドーパミン作動性、コリン作動性、グルタミン酸作動性の3つの作用機序を有する薬剤を特定した。・統合失調症を有する人では中程度の認知障害がみられ、それが最も有力な長期アウトカムの予測因子であった。・しかし、現状ではこれら認知障害を有する患者に対する承認薬はなく、疾患関連の障害を改善するため新たな薬理学的アプローチの開発は重大である。・アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（AChEI）とメマンチンの併用療法は、アルツハイマー型認知症の認知機能改善に、各単独療法よりも有効である。・ガランタミンは、単なるAChEIではなく、α4β2とα7のニコチン受容体の陽性アロステリックモジュレータでもある。・N-メチル-D-アスパラギン酸塩（NMDA）受容体は、統合失調症の認知症状の病態生理に関連しており、それゆえにメマンチンは認知機能にプラスの影響をもたらす可能性がある。・メマンチンは、tonic NMDA currentを減弱し、ガランタミンはシナプス後部のNMDA currentによる活性を増強すると思われる。このことがシグナル転写の増大に結びつき、両薬の併用時にはメマンチン単独よりも、より大きなシグナルノイズ比が発生する。・ガランタミンは、α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazol-propionate（AMPA）シグナルを改善することで神経保護を可能としており、また記憶コーディングを改善している可能性がある。・以上から、ガランタミンとメマンチンの併用は、いずれか単独よりも選択的に認知機能を増強し、統合失調症における特異的な効果を発揮する可能性が示唆された。関連医療ニュース 統合失調症患者の認知機能に対するアリピプラゾール vs リスペリドン 統合失調症患者の認知機能改善にフルボキサミンは有効か 抗認知症薬の神経新生促進メカニズムに迫る：大阪大学  担当者へのご意見箱はこちら

　慢性腎臓病（CKD）の進行エンドポイントとして、推定糸球体濾過量（eGFR）の小幅な低下（たとえば2年間で30％低下）が有用であることが、米国ジョンズ・ホプキンス・ブルームバーグ公衆衛生大学院のJosef Coresh氏らにより明らかにされた。CKDの進行エンドポイントとしては、末期腎不全（ESRD）または血清クレアチニン値の倍増（eGFRの57％低下に相当）が確立しているが、いずれも末期のイベントである。今回の検討で、eGFRの小幅な低下はクレアチニン値の倍増よりも発生頻度が高く、その後のESRDや死亡リスクと強固に関連していたことが明らかにされた。JAMA誌オンライン版2014年6月3日号掲載の報告より。170万例のデータからeGFR低下とESRD、死亡との関連を分析　研究グループは、CKD Prognosis Consortiumの35コホート・170万例の個人データを用いたメタ解析にて、eGFR低下とその後のESRDへの進行との関連を特徴づけることで、eGFR低下がCKD進行の代替エンドポイントとなりうるかを調べた。また、CKD患者の大半がESRDに至る前に死亡していることから、死亡リスクとの関連についても調べた。　データには、ESRD 1万2,344例、死亡22万3,944例のアウトカムデータが、血清クレアチニン値のデータ（1～3年の間に複数回測定）とともに記録されていた。　2012年7月～2013年9月の個々の参加者データを抽出または標準化された抽出分析法によりランダムエフェクトメタ解析を行った。ベースライン時のeGFRは1975～2012年分を集めて検討した。　主要評価項目は、ESRD（透析開始か移植の実施）、または2年間のeGFRの変化率と関連した全死因死亡リスクで、交絡因子や当初のeGFRで補正を行い評価した。ESRDと死亡のハザード比、eGFR 57％低下で32.1、同30％低下で5.4　ESRDと死亡の補正後ハザード比（HR）は、eGFR低下が大きいほど増大した。ベースライン時eGFRが60mL/分/1.73m2未満だった被験者で、ESRD発生の補正後HRは、eGFR低下が57％の場合は32.1（95％信頼区間[CI]：22.3～46.3）、同30％低下の場合は5.4（同：4.5～6.4）であった。一方で、30％以上の低下例は、全コホートの6.9％（95％CI：6.4～7.4％）でみられ、57％の低下例0.79％（同：0.52～1.06％）と比べて頻度が高かった。　これらの関連は、ベースライン期間（1～3年）、ベースライン時eGFR、年齢、糖尿病の状態、アルブミン尿でみた場合も強く一貫していた。　ベースライン時eGFR 35mL/分/1.73m2の患者について、ESRDの平均補正後10年リスクは、eGFR 57％低下では99％（95％CI：95～100％）、40％低下では83％（同：71～93％）、30％低下では64％（同：52～77％）、低下が0％では18％（同：15～22％）だった。　死亡リスクはそれぞれ、77％（同：71～82％）、60％（同：56～63％）、50％（同：47～52％）、32％（同：31～33％）で、ESRDと関連パターンは類似していたがやや弱かった。

　慢性C型肝炎ウイルス（HCV）遺伝子型1型感染の未治療患者に対して、ペグインターフェロン（PEG-IFN）α-2aまたは2b＋リバビリンにNS3/4Aプロテアーゼ阻害薬のシメプレビルを加えた組み合わせ療法は、PEG-IFNα＋リバビリン併用療法での既知の有害事象の増悪なしに、持続性ウイルス学的著効（SVR）を改善したことが、ドイツ・ハノーファー医科大学のMichael Manns氏らによる第III相の無作為化二重盲検プラセボ対照試験QUEST-2で示された。HCV 1型感染患者ではPEG-IFNα-2aまたは2b＋リバビリンが標準治療とされているが、SVR達成は限定的（北米約40％、西欧約50％）であった。Lancet誌オンライン版2014年6月4日号掲載の報告より。14ヵ国76地点で無作為化二重盲検プラセボ対照試験　QUEST-2は、遺伝子型1型のHCVで未治療の患者に対する、PEG-IFNα-2aまたは2b＋リバビリン＋シメプレビルvs. プラセボの組み合わせ治療の有効性、安全性、忍容性を評価した試験で、14ヵ国（ヨーロッパ、北南米）76地点で行われた。　被験者は遺伝子型1型のサブタイプとホスト側のIL28B遺伝子で層別化し2対1の割合で、シメプレビル（150mg、1日1回経口）＋PEG-IFNα-2a（180μg、週1回皮下注）またはPEG-IFNα-2b（体重により50μg、80μg、100μg、120μg、150μg、週1回皮下注）＋リバビリン（1,000～1,200mg/日または800～1,400mg/日、経口）、もしくはシメプレビルの代わりにプラセボを組み合わせた群に割り付け12週間治療を行い、その後、PEG-IFNα-2aまたは2b＋リバビリンのみの治療を12週または36週間行った。　治療期間は治療反応ガイド療法の基準（4週時点でHCV RNAが25IU/mL未満で非検出または検出、12週時点で非検出など）に基づき、シメプレビル群は合計24週または48週だった。プラセボ群は48週間だった。　患者、試験担当関係者、スポンサーは治療割付を知らされなかった。　主要有効性エンドポイントは、治療計画終了後12週時点のSVRとした。解析はintention to treatにて行われた。12週時点のSVR、シメプレビル81％、プラセボ群50％　SVR 12を達成したのは、シメプレビル群209/257例（81％）、プラセボ群67/134（50％）だった。両群の補正後差は32.2％（95％信頼区間[CI]：23.3～41.2、p＜0.0001）だった。　有害事象の発生は、12週時点（246例[96％]vs. 130例[97％]）、全治療（249例[97％]vs. 132例[99％]）とも同等で、PEG-IFNα使用の影響はみられなかった。　12週時点で頻度が高かった共通の有害事象は、頭痛（95例[37％] vs. 45例[34％]）、疲労感（89例[35％] vs. 52例[39％]）、発熱（78例[30％] vs. 48例[36％]）、インフルエンザ様疾患（66例[26％] vs. 34例[25％]）だった。　シメプレビル群での頻度がプラセボ群よりも高かったのは、発疹（61例[24％] vs. 15例[11％]）と光線過敏症（10例[4％] vs. 1例[＜1％]）だった。　貧血については、12週時点（35例[14％] vs. 21例[16％]）、全治療期間（53例[21％] vs. 37例[28％]）とも差は認められなかった。

患者さん用説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話医師10円玉を出してもらっていいですか？ 表には何が描かれていますか？患者京都の宇治にある平等院です。医師さすが。よくご存知ですね。平安時代の貴族、藤原頼通が、父の道長のために建てたそうです。患者「この世をば わが世とぞ思う もち月の かけたることも なしと思えば」と詠った藤原道長ですね。医師さすが歴史に詳しいですね。日本の歴史上、最初の糖尿病だったと記載があるのが「藤原道長」なんです。62歳で亡くなるのですが、40代になる前から水をよく飲む多飲の症状、その後にだんだん目が悪くなり、背中におできができて、なかなか治らなかったそうです。患者昔から、糖尿病は怖かったんですね。医師次に、100円玉を出してみてください。足すと110円、空腹時の血糖目標は110mg/dL以下と覚えておいてもいいですね。●ポイント歴史と関連づけて、糖尿病の話をすることで患者の興味が深まります

　眼瞼下垂のリスク因子について、一般にいわれている老化に加えて、「男性」「遺伝子変異」「皮膚色が薄い」「BMI高値」とさらに「現在喫煙」も含まれる可能性が明らかにされた。オランダ・エラスムス大学医療センターのLeonie C. Jacobs氏らが初となる観察研究を行い報告した。眼瞼下垂（または皮膚のたるみ）は高齢者において頻度の高い懸念事項である。これまで老化以外のリスク因子は明らかにされていなかった。JAMA Dermatology誌オンライン版2014年5月28日号の掲載報告。　研究グループは、眼瞼下垂の遺伝的およびそれ以外のリスク因子を明らかにするため、上瞼下垂の症例（眼瞼がまつ毛を覆っている場合を皮膚がたるんでいると定義）をデジタル写真に基づき4つの重症度に分類し検討した。　年齢、性別、皮膚の色、日焼けの状況、女性についてはホルモン状態、また現在の喫煙状態、BMI、日焼け防止の行動について、多変量多項ロジスティック回帰モデルで分析した。遺伝的要因は、遺伝率分析とゲノムワイド関連研究を用いて検討した。　主要評価項目は、眼瞼下垂の重症度で、1（健常対照）～4（重症）で評価した。　主な結果は以下のとおり。・本検討は、オランダ・ロッテルダムの1地区に住む高齢者が参加した「ロッテルダム研究」と、英国全土から双子が参加した「英国成人双子レジストリ（TwinsUK）」の、2つの独立した住民ベースのコホート研究からなった。・ロッテルダム研究にはオランダ人5,578例（平均年齢67.1歳、男性44.0％）、TwinsUKには2,186組の双子（平均年齢53.1歳、男性10.4％）が参加した。・ロッテルダム研究参加者5,578例のうち、皮膚のたるみ（中等度～重度）は17.8％で認められた。・眼瞼下垂の有意で独立したリスク因子として、年齢、男性、皮膚の色が薄い、BMI高値が認められた。・さらに、現在喫煙も有意な関連を示す境界線上に位置していた。・眼瞼下垂の遺伝率は、1,052組の双子から61％と推定された（TwinsUKにおける皮膚のたるみは15.6％）。・両参加者のゲノムワイド関連試験のメタ解析から、rs11876749の有意なCアレル劣性保護作用が示された（p＝1.7×10-8）。同遺伝子変異は、皮膚の加齢と関連することで知られるTGIF1（トランスフォーミング増殖因子βの誘発因子）に近接していた。

　名古屋大学のChenyao Wang氏らは、神経新生などに重要な役割を担っているF-box protein 45（FBXO45）について、統合失調症の病因としての可能性を探るため、統合失調症患者を対象にFBXO45エクソン領域の変異スクリーニングを行った。その結果、新規のまれなミスセンス変異としてR108Cを同定し、FBXO45が統合失調症の病因に関連する新たな候補遺伝子となる可能性を示唆した。Schizophrenia Research誌オンライン版2014年5月27日号の掲載報告。　ユビキチンリガーゼ群のFBXO45は、神経新生、神経細胞遊走およびシナプス伝達に重要である。まれな構造上の変異に関する研究で示されているように、FBXO45は統合失調症の有意なリスクとなる3q29微小欠失領域に存在する。このことから研究グループは、FBXO45を統合失調症の病因候補として有望視できると仮定した。本研究では、統合失調症感受性に寄与する可能性のある、FBXO45におけるまれだが有害な一塩基置換変異（SNVs）および小規模な挿入および欠失（INDELs）について検討を行った。　統合失調症患者337例を対象に、FBXO45エクソン領域の変異スクリーニングをサンガーシーケンシング法により行った。統合失調症患者601例と対照916例の独立したサンプル、変異の臨床結果への影響を評価した症例報告、発端者家族における変異の遺伝を検討した家系研究、変異がタンパク質構造および機能に及ぼす影響を評価するバイオインフォマティクス解析、FBXO45発現に影響を及ぼす変異転写を検討するmRNA発現解析などにおいて、新規のミスセンスまたはノンセンス変異を遺伝子関連解析によりフォローアップした。　主な結果は以下のとおり。・1例の統合失調症患者と彼の健常な母親において、ヘテロ接合性の新規のまれなミスセンス変異（R108C）を同定した。なお、同患者は20歳時に妄想型統合失調症と診断され、3q29欠失表現型を呈し、発病前にIQ低下を認めた。・遺伝子型判定のフォローアップにより、独立したサンプルの統合失調症患者（0/601例）または健常対照（0/916例）において、同変異は発見されなかった。・バイオインフォマティクス解析により、R108CがFBXO45タンパク質の構造と機能に影響している可能性が予測された。・SCZ例におけるR108C変異を伴うFBXO45の相対的な発現は、統合失調症患者50例および健常対照52例と比べた場合、きわめて低かった。・以上のように、FBXO45におけるR108C変異はまれであるが、FBXO45タンパク質の構造と機能を崩壊しうるリスクに少なからず影響を及ぼすことが示された。・FBXO45は統合失調症の病因に関連する、新たな興味深い候補遺伝子と思われた。関連医療ニュース 統合失調症の実行機能障害に関与する遺伝子を発見：獨協医大 ドーパミン活性レベルの維持に関与する遺伝子多型を特定：弘前大 統合失調症の発症に、大きく関与する遺伝子変異を特定  担当者へのご意見箱はこちら

　日本糖尿病学会「SGLT2阻害薬の適正使用に関する委員会」は、SGLT2阻害薬の発売開始から約1ヵ月間の副作用報告を受けたことを踏まえ、6月13日に「SGLT2阻害薬の適正使用を呼びかけるRecommendation」を公表した。　発表によると、報告された副作用として、当初予想された尿路・性器感染症に加え、重症低血糖、ケトアシドーシス、脳梗塞、全身性皮疹など重篤な副作用が発症しているとのことである。　同委員会では、「現時点では必ずしも因果関係が明らかでないものも含まれている」としたうえで、「今の時点でこれらの副作用情報を広く共有することにより、今後、副作用のさらなる拡大を未然に防止することが必要と考えRecommendationと具体的副作用事例とその対策を報告した」としている。Recommendation　1. SU 薬等インスリン分泌促進薬やインスリンと併用する場合には、低血糖に十分留意して、それらの用量を減じる。患者にも低血糖に関する教育を十分行うこと。2. 高齢者への投与は、慎重に適応を考えたうえで開始する。発売から3ヵ月間に65歳以上の患者に投与する場合には、全例登録すること。3. 脱水防止について患者への説明も含めて十分に対策を講じること。利尿薬との併用は推奨されない。4. 発熱・下痢・嘔吐などがあるときないしは食思不振で食事が十分摂れないような場合（シックデイ）には休薬する。5. 本剤投与後、皮疹・紅斑などが認められた場合には速やかに投与を中止し、副作用報告を行うこと。6. 尿路感染・性器感染については、適宜問診・検査を行って、発見に努めること。問診では質問紙の活用も推奨される。7. 原則として、本剤はほかに2剤程度までの併用が当面推奨される。 　さらに同委員会は、SGLT2阻害薬の使用にあたっては「適応を十分に考慮したうえで、添付文書に示されている安全情報に十分な注意を払い、また、本Recommendationを十分に踏まえて、とくに安全性を最優先して適正使用されるべき」と注意を喚起している。●詳しくは、「SGLT2阻害薬の適正使用に関する委員会」から■「SGLT2阻害薬」関連記事SGLT2阻害薬、CV/腎アウトカムへのベースライン特性の影響は／Lancet

　胃がんの長期予後に家族歴や栄養状態が影響する可能性があるが、エビデンスが十分でなく一貫していない。東北大学大学院地域保健学の南 優子氏らは、胃がんの予後因子を明らかにするため、単一の病院に入院した日本人の胃がん患者1,033例における前向き研究を実施した。その結果、60歳前に診断された若年の胃がん患者では、胃がんの家族歴、とくに親の家族歴が死亡率に影響を与える可能性が示された。一方、60歳以上の高齢胃がん患者では、栄養状態が予後因子である可能性が示唆された。International Journal of Cancer誌オンライン版2014年5月29日号に掲載。　著者らは、1997年～2005年に単一の病院に入院し、組織学的に胃がんと確認された1,033例について、自記式質問票を用いて胃がんの家族歴および治療前のBMIを評価した。臨床データは病院のがん登録から取得し、すべての患者を2008年12月まで追跡した。また、両親・兄弟姉妹の家族歴とBMIカテゴリに応じて、ハザード比（HR）と95％信頼区間（95%CI）を推定した。　主な結果は以下のとおり。・追跡期間（中央値5.3年）における全死因死亡は403例、胃がんによる死亡は279例であった。・患者全体としては家族歴との関連は認められなかったが、年齢層別の解析では、診断時に60歳未満の患者において、全死因死亡リスクの増加が第一度近親者（親、兄弟姉妹）の家族歴（HR 1.61、95％CI：0.93～2.78、p＝0.09）、および親の家族歴（HR 1.86、95％CI：1.06～3.26）に関連していた。・BMI（kg/m2）は、60歳以上の患者で全死因死亡および胃がんによる死亡に関連し、BMIが23以上25未満の患者と比べ、18.5未満の患者の全死因死亡のHRは2.28、25以上の患者では1.61で、J字型パターンを示した。

　血清尿酸値が低い喫煙群ではCOPDと肺がんの有病率が高かったことが英国Research Department of Primary Care and Population HealthのLaura J Horsfall氏らにより報告された。Thorax誌オンライン版2014年6月5日の掲載報告。　人間の血清中で抗酸化作用のある分子で最も数の多いものは尿酸である。今回、血清尿酸値と呼吸器疾患の有病率との間に関係があるのか、さらに喫煙状況による影響の変化も含めて調査した。　2000年1月1日～2012年12月31日の間に血清尿酸値が測定されていたコホートを「The Health Improvement Network（THIN）英国プライマリ・ケア・データベース」より抽出した。新たにCOPDと肺がんを診断する場合は診療記録の診断コードで確認した。　主な結果は以下のとおり。・フォローアップ期間中の対象人数は100万2,496人年であり、そのうちCOPDは3,901例、肺がんは1,015例であった。・多変量解析の結果、喫煙群において血清尿酸値と呼吸器疾患の有病率との間に強い負の相関が認められたが（p＜0.001）、非喫煙群や過去に喫煙歴のあった群（現在は非喫煙）では、その関係が認められなかった。・1日に20本以上喫煙する群における肺がんで最も強い負の相関が認められ、血清尿酸値が100～250 µmol/Lの群では1万例あたり97例だったのに対し（95%CI：68～126）、438～700 µmol/Lの群では1万例あたり28例であった（95%CI：14～41）。

　職場におけるジョブコントロールとソーシャルサポートが、うつ病、燃え尽き症候群、不眠症に相乗効果をもたらすことが、旭川医科大学の西條 泰明氏らによる調査研究の結果、明らかにされた。またその効果は、仕事の要求度による層別化後、男女間で差があることも明らかになった。この結果を踏まえて著者は、「仕事の要求度およびコントロールだけでなく、仕事のコントロールとソーシャルサポートの相乗効果も考慮することが、仕事のストレスを評価するためには必要である」とまとめている。International Archives of Occupational and Environmental Health誌オンライン版2014年5月23日号の掲載報告。　調査は、旭川市の地方公務員2,121人を対象に行われた。職業性ストレス簡易調査票（Brief Job Stress Questionnaire）を用いて、仕事の要求度、ジョブコントロール、ソーシャルサポートについて評価した。また、こころとからだの質問票（PHQ-9）を用いてうつ病を、マスラック・バーンアウト尺度（MBI-GS）で燃え尽き症候群を、アテネ不眠尺度（AIS）を用いて不眠症に関する評価を行った。考えられる交絡因子で補正したロジスティック回帰分析にて、うつ病、燃え尽き症候群、不眠症に関するオッズ比を求め、職場でのジョブコントロールとソーシャルサポートの相乗効果指数を評価した。　主な結果は以下のとおり。・相乗効果指数は、うつ病については男性2.08（80％信頼区間[CI]：1.01～4.27）、女性1.98（同：0.67～5.89）、燃え尽き症候群についてはそれぞれ1.79（同：1.28～2.51）、2.62（同：1.07～6.40）、不眠症は1.92（同：1.22～3.02）、2.77（同：0.43～18.01）であった。・仕事の要求度が高い男性は、要求度が低い男性と比べて、うつ病、燃え尽き症候群に関してジョブコントロールとソーシャルサポートの相乗的相互効果が高かった。・一方、女性は、仕事の要求度が低い場合に、要求度が高い女性と比べて、燃え尽き症候群、不眠症に関してジョブコントロールとソーシャルサポートの相乗効果が高かった。関連医療ニュース 仕事のストレスが大きいほど、うつ病発症リスクは高い：獨協医科大学 仕事と家庭の両立への悩み、女性ではうつ病リスク 厚労省も新制度義務化：精神疾患患者の「社会復帰」へ  担当者へのご意見箱はこちら

　心血管疾患の二次予防治療としてのスタチン治療について、高力価スタチンのほうが低力価のものよりも、糖尿病の新規発症リスクが中程度だが増大することが報告された。カナダ・ブリティッシュコロンビア大学のColin R Dormuth氏らによる多施設共同観察研究の結果で、「臨床医は二次予防として高力価スタチンを使用する場合は、このリスクについて考慮すべきである」と提言している。スタチンが糖尿病の新規発症リスクを増大することは、先行研究のメタ解析で示されていたが（オッズ比1.09）、高力価vs. 低力価の比較によるリスク増大については確定していなかった。BMJ誌オンライン版2014年5月29日号掲載の報告より。40歳以上13万6,966例について、2年間服用中の発症率を比較　研究グループは共通分析プロトコルを用いて、8本の住民ベースコホート試験およびメタ解析を行った。試験データは、カナダの6行政区および2つの国際データベース（英国、米国）から組み込まれ、被験者は1997年1月1日～2011年3月31日に、新規にスタチン治療を開始した40歳以上の患者合計13万6,966例だった。　各コホート患者は、重大心血管イベントまたは処置のための入院治療後に新規にスタチンを処方された。これら患者についてコホート内症例対照分析にて、高力価スタチン使用患者と低力価スタチン使用患者の糖尿病発症を比較。条件付きロジスティック回帰分析にて、高力価vs. 低力価スタチン薬について服用期間別（2年以下、120日以下、120日超～365日以下、365日超～730日以下）に、糖尿病の新規発症率を算出し、メタ解析的手法にて全試験地点にわたる同発症への影響について評価した。　主要評価項目は、糖尿病新規発症による入院、またはインスリンあるいは経口血糖降下薬の処方とした。高力価のほうが1.15倍増大、リスクが最も高いのは処方開始4ヵ月間　スタチン使用開始2年以内の糖尿病発症率は、カナダ6行政区では2.12～3.40/100患者であった。米国データベースでは2.99/100患者、英国データベースでは1.95/100患者で、総計では13万6,966例のうち3,629例で糖尿病新規発症がみられた。　服用期間別の分析で、2年以内の糖尿病の新規発症率は、高力価スタチンのほうが低力価スタチンと比べて、有意に増大したことが観察された（率比1.15：95％信頼区間[CI]：1.05～1.26、p＝0.003）。　その他の期間別では、120日（4ヵ月）以下が率比1.26（95％CI：1.07～1.47、p＝0.004）と最も高かった。120日超～365日以下は1.19（同：1.02～1.38、p=0.03）、365日超～730日以下は1.08（同：0.93～1.25、p＝0.33）だった。

　インフルエンザワクチン接種について、新たに開発された無針ジェット式注射器「Stratis」による接種と、通常の有針注射器による接種を比較した結果、免疫原性に関して前者の非劣性が示されたことが報告された。同注射器を開発した米国・PharmaJet社のLinda McAllister氏らによる非劣性無作為化試験の結果で、安全性プロファイルは臨床的に許容可能なものだった。接種部位反応が通常注射器を使用した場合よりも高率だったが、著者は「Stratisは、三価インフルエンザワクチンの代替接種法となりうる」とまとめている。Lancet誌オンライン版2014年5月30日号掲載の報告より。有針注射器との無作為化比較試験で、三価ワクチンの免疫原性を評価　試験は、コロラド大学ヘルスシステム内の4つの従業員クリニックで、健康成人（18～64歳）を対象に行われた。被験者は各クリニックで三価不活化インフルエンザワクチン「Afluria」の1回接種を受ける際に、無針ジェット式注射器か有針注射器で接種を受け、免疫原性について評価された。無作為化は、コンピュータにより100例単位で計画された。試験の性質上、試験参加者の盲検化は行われなかった。　免疫原性の評価は、ワクチンに含まれる3つのインフルエンザウイルス株について血漿中の血球凝集抑制抗体価を測定して行った。　主要エンドポイントは、3株の特異的な幾何平均抗体価（GMT）および血清抗体陽転率の6つとした。　無針ジェット式注射器の有針注射器に対する非劣性の定義は、GMTの95％信頼区間[CI]の上限値が1.5未満である場合、および血清抗体陽転率の同値が10ポイント未満である場合とした。両群の比較は、t検定試験にて評価した。3株のGMT、血清抗体陽転率とも非劣性を確認　試験は北半球の2012～2013インフルエンザシーズン中に、1,250例の被験者を、無針ジェット式注射器接種群（627例）、有針注射器群（623例）に無作為に割り付けて行われた。　intention-to-treat分析には、2つの血清サンプルを得られた全患者（無針ジェット式注射器接種群575例、有針注射器群574例）が組み込まれた。　結果、無針ジェット式注射器接種群の有針注射器群に対するAfluria免疫原性は、6つの共通主要エンドポイントについてすべて非劣性であることが示された。　無針ジェット式注射器接種群のGMTの非劣性達成値は、A/H1N1株が1.10、A/H3N2株が1.17、B株が1.04だった。　血清抗体陽転率についてはそれぞれ、A/H1N1株が6.0％、A/H3N2株が7.0％、B株が5.7％だった。　接種部位反応の即時の報告（0～6日）は、無針ジェット式注射器接種群で有意に多かったが（p＜0.001）、大部分はグレード1、2で3日以内に治癒していた。28日以内の1回以上の有害事象の自己申告の頻度は、無針ジェット式注射器接種群14.4％、有針注射器群は10.8％であった（p＝0.06）。頻度が高かったのは、注射部位の発赤（1.4％vs. 0）、血腫（1.8％vs. 0.2％）、頭痛（3.7％vs. 2.2％）、のどの痛み（0.5％vs. 1.0％）だった。有害イベントにより試験を中断した被験者はいなかった。　なお被験者のうち3例で重大有害イベントが記録されたが、試験に関連していなかった。

未破裂脳動静脈奇形（bAVMs）の治療については、ARUBA試験〔死亡または脳卒中リスクに関して、保存療法と介入療法とを比較することを目的とした多施設共同非盲検無作為化試験：Lancet誌オンライン版2013年11月19日号掲載〕により、短期的には保存療法のほうが介入療法よりも優れていることが明らかにされたが、保存療法の優位性は長期の比較データがなかったために不明であった。スコットランド・エディンバラ大学のRustam Al-Shahi Salman氏らが、204例について行った住民ベースの発端コホート試験の結果、保存療法の長期アウトカムは介入療法よりも良好であることが明らかにされた（JAMA誌4月23・30日号掲載の報告より）。16歳以上のbAVMsの204例を最長12年間追跡　研究グループは、1999～2003年または2006～2010年にbAVMsの診断を受けた、スコットランドに住む16歳以上の患者204例について、最長12年間追跡した。血管内塞栓術、脳外科的切除または定位放射線治療の単独または複合治療が行われた介入群と、行わなかった保存群について、予後を比較した。主要アウトカムは、すべての死亡、または持続する障害〔Oxford Handicap Score（OHS）でスコア2以上が2年以上持続（スコア0＝障害なし、6＝死亡）〕とし、副次アウトカムは、非致死的症候性脳卒中、またはbAVMs、関連する動脈瘤、介入による死亡の複合発生率とした。主要アウトカムは保存群で0.59倍（4年間）、副次アウトカムは保存群で0.37倍（12年間）　204例中103例が積極的介入を受けていた。介入群は保存群に比べ、年齢が低く、発作症状を呈して診察を受けた割合が多く、大きなbAVMsが少ない傾向にあった。追跡期間の中央値は6.9年だった。当初4年間の主要アウトカムの発生件数は、保存群が36件に対し、介入群が39件と、保存群で低率だった（それぞれ、9.5/100人年、9.8/100人年）。保存群の介入群に対する補正後ハザード比は、0.59（95％信頼区間[CI]：0.35～0.99）だった。しかし、それ以降の発生率は同等だった。一方、副次アウトカムの発生件数は、12年間で保存群14件に対し介入群38件と、保存群で低率だった（それぞれ、1.6/100人年、3.3/100人年）。同ハザード比は、0.37（95％CI：0.19～0.72）だった。　著者らは、さらなる長期の追跡調査を行い、保存療法の利益が持続するかどうかを確認する必要があると述べている。

潰瘍性大腸炎（UC）に対する新たな分子標的薬である抗α4β7/αEβ7インテグリン抗体エトロリズマブの有用性と安全性を検討した第Ⅱ相試験の結果である。従来の治療が無効であった中等症から重症のUC患者124例を対象として、プラセボ群とエトロリズマブ100mg群（2、4、8週に投与）および300mg群（0週に420mg、2、4、8週に300mg投与）の3群に無作為に割り付けたRCTの結果、10週時の臨床的寛解率は、プラセボ群が0％であったのに対し、エトロリズマブ100mg群は21％（8/39例、p＝0.0040）、300mg群は10％（4/39例、p＝0.048）であった。副作用の面では3群間で有意な差は認めていないことから、有用性と安全性から用量的にエトロリズマブ100mgが最適とされ、第Ⅲ相試験が予定されている。　UCは大腸粘膜における異常な免疫応答が特徴的な慢性炎症性疾患であり、現時点では、食事療法、サラゾピリン・メサラジン、ステロイド、免疫抑制薬、血球成分除去、外科的腸切除術など種々の治療を適切に用いて寛解時期をできるだけ長く保つことが重要とされている。高い有用性が報告されている分子標的薬の抗TNFα（インフリキシマブ・アダリムマブ）が頻用されるようになっているが、最近では効果を認めない症例が増加している。　エトロリズマブは接着因子α4β7インテグリンをターゲットとした分子標的薬であり、理論的には大腸粘膜内への炎症細胞導入を阻害することで過剰な免疫応答を抑制する新たなUC治療薬として期待される。　中等症から重症のUC患者に対してエトロリズマブが有用である可能性があり、長期的な有用性と安全性、とくに免疫面に関する副作用を検証する第Ⅲ相試験の結果が待たれる。しかし、高価な分子標的薬については有用性と安全性を担保するのみでなく、コスト・パーフォマンスを考慮した検証も必要と思われる。

日本には慢性的な痛みに苦しんでいる患者さんが約2,200万人いるといわれています推定約2,200万人斎藤洋司ほか. Pharma Medica. 2010;28: 137-147.Copyright © 2014 CareNet,Inc. All rights reserved.

そもそも痛みって何？体が発するSOSサインです。体の異常を知らせるメッセージ痛みけがをしたりして体に炎症が起こると、「体が傷ついた」というメッセージが神経を通って脳に伝わり、痛みが発生します。私たちの体を守るのに不可欠な感覚といえます。Copyright © 2014 CareNet,Inc. All rights reserved.

「気のせいかな？」「この程度の痛みなら我慢しよう」神経が傷ついたことによる痛みは悪化させると治療が難しくなってしまいます痛みを感じたら、できるだけ早く医師に相談を！Copyright © 2014 CareNet,Inc. All rights reserved.

消化器最終判決判例時報 1556号99-107頁概要腹痛と血便を訴えて受診した45歳男性。腹部は平坦で軟、圧痛を認めたが、抵抗や筋性防御は認められなかった。腹部単純X線写真では腹部のガス像は正常で腸腰筋陰影も明瞭であったが、白血球数が14,000と増加していた。ブチルスコポラミン（商品名：ブスコパン）の点滴静注により腹痛はほぼ消失したため、チメピジウム（同：セスデン）、プロパンテリン・クロロフィル配合剤（同：メサフィリン）、ベリチーム®を処方し、翌日の受診と状態が悪化した場合はただちに受診することを指示して帰宅させた。ところが翌日未明に昏睡状態となり、DOAで病院に搬送され、心肺蘇生術に反応せず死亡確認となった。詳細な経過患者情報身長168cm、体重73kg、とくに既往症のない45歳男性経過1989年4月24日腹部に不快感を訴えていた。4月27日06:00頃間歇的な激しい腹痛、かつ血便がみられたため、午前中に某大学病院内科を受診。問診時に以下のことを申告。同日午前中から腹痛が出現したこと便に点状の出血が付着していたこと酒はワインをグラス1杯飲む程度であることこれまでにタール便の経験や嘔気はないこと肛門痛、体重の減少はないこと仕事は多忙であり、24日頃から腹部に不快感を感じていたこと初診時体温36.8℃脈拍脈拍80/分(整)頸部 および その周辺のリンパ節触知(－)甲状腺の腫大(－)胸部心音純・異常(－)咽頭粘膜軽度発赤(＋)腹部平坦で軟・圧痛(＋)、抵抗(－)、筋性防御(－)肝を右乳頭線上で肋骨弓下に1横指触知したが正常の硬さであった。血液検査、肝機能検査、膵胆道系機能検査、血沈を実施したところ、白血球数が14,000と増加。腹部X線写真の結果、ガス像は正常、腸腰筋陰影も明瞭であった。ベッドに寝かせて安静を保ったうえ、ブチルスコポラミン（同：ブスコパン）2A入りの生理食塩水200mLを30分で点滴静注したところ、腹痛はほぼ消失した。そして、セスデン®、メサフィリン®、ベリチーム®を4日分処方し、翌4月28日の診察の予約をして帰宅させた。その際、仮に状態が悪化した場合には、翌日を待たずしていつでも再受診するべきことを伝えた。16:00頃帰宅。19:00頃突然悪寒がしたため、アスピリンを2錠服用して就寝。4月28日01:00頃苦痛を訴え、ほとんど意識のない状態となって、いびきをかき始めた。02:13頃救急車を要請。搬送中の意識レベルはJCS（ジャパンコーマスケール）300（痛み刺激に反応しない昏睡状態）。02:50頃大学病院に到着時、心肺停止、瞳孔散大、対光反射なしというDOA。心肺蘇生術を試みたが反応なし。高カリウム血症(6.9)高血糖(421)CPK(153)LDH(253)クレアチニン(1.8)アミラーゼ(625)03:13死亡確認。12:50病理解剖。虫垂の長さは9cm、棍棒状で、内容物として汚黄赤液を含み、漿膜は発赤し、周囲に厚層出血をしていたが、癒着はしていなかった。腹膜は灰白色で、表面は滑らかであったが、虫垂の周囲の体壁腹膜に拳大程度の発赤が認められ、局所性腹膜炎の状態であった。また、膵間質内出血、腎盂粘膜下うっ血、気管粘膜下うっ血、血液流動性および諸臓器うっ血という、ショック死に伴う諸症状がみられた。また、軽度の心肥大（360g）が認められたが、冠状動脈には異常なく、心筋梗塞の病理所見は認められなかった。死因は「腹膜ショック」その原因となる疾患としては「急性化膿性虫垂炎」であると診断した。当事者の主張患者側（原告）の主張4月27日早朝より、腹部の激痛を訴えかつ血便が出て、虫垂炎に罹患し、腹部に重篤な病変を呈していたにもかかわらず、十分な検査などをしないままこれを見落とし、単に鎮痛・鎮痙薬を投与しただけで入院措置も取らず帰宅させたために適切な診療時機を逸し、死亡した。死因は、急性化膿性虫垂炎に起因する腹膜ショックである。病院側（被告）の主張患者が訴えた症状に対して、医学的に必要にして十分な措置を取っており、診療上の過失はない。確かに帰宅させた時点では、急性化膿性虫垂炎であるとの確定診断を得たわけではないが、少なくとも24時間以内に急死する危険性のある重篤な症状はなかった。腹膜炎は医学的にみて、低血量性ショックや感染性ショックなどの腹膜ショックを引き起こす可能性がない軽微なものであるから、「腹膜ショック」を死因と考えることはできない。また、化膿性虫垂炎についても、重篤な感染症には至っていないものであるから、これを原因としてショックに至る可能性もない（なぜ死亡に至ったのかは明言せず）。裁判所の判断以下の過失を認定死因について初診時すでに急性虫垂炎に罹患していて、虫垂炎はさらに穿孔までは至らないものの壊疽性虫垂炎に進行し、虫垂周囲に局所性化膿性腹膜炎を併発した。その際グラム陽性菌のエキソトキシンにより、腹膜炎ショック（細菌性ショック）となり死亡した。注意義務違反白血球増加から急性虫垂炎の疑いをもちながら、確定診断をするため各圧痛点検索、直腸指診および、直腸内体温測定などを実施する義務を怠った。各検査を尽くしていれば急性虫垂炎であるとの確定診断に至った蓋然性は高く、死亡に至る時間的経過を考慮しても抗菌薬の相当の有効性が期待でき、死亡を回避できた。そして、急性虫垂炎であるとの確定診断に至った場合、白血球数の増加から虫垂炎がさらに感染症に至っていることは明らかである以上、虫垂切除手術を考慮することはもちろんであるが、何らかの理由で診察を翌日に継続するのであれば、少なくとも抗菌薬の投与はするべきであり、そうすれば腹膜炎ショックによる死亡が回避できた可能性が高い。原告側合計5,500万円の請求を全額認定考察「腹痛」は日常の外来でよくみかける症状の一つです。多くのケースでは診察と検査、投薬で様子をみることになると思いますが、本件のように思わぬところに危険が潜んでいるケースもありますので、ぜひとも注意が必要です。本件の裁判経過から得られる教訓として、次の2点が重要なポイントと思われます。1. 基本的な診察と同時にカルテ記載をきちんとすること本件は大学病院で発生した事故でした。担当医師の立場では、血液検査、腹部X線写真などはきちんと施行しているので、「やれることだけはやったつもりだ」という認識であったと思います。患者さんは「心窩部から臍部にかけての間歇的な腹痛」を訴えて来院しましたので、おそらく腹部を触診して筋性防御や圧痛がないことは確認したと思われます。これだけの診察をしていれば十分という気もしますし、担当医師の明らかな怠慢とかミスということではないと思います。ところが裁判では「血圧測定」をしなかったことと、急性虫垂炎を疑う際の腹部の診察（マックバーネー圧痛点、ランツ圧痛点、ブルンベルグ徴候など）を行わなかったことを問題としました。その点について裁判官は、「担当医師は、血圧測定、虫垂炎の圧痛点検索は実施した旨を証言するが、いずれについてもカルテ上に記載がなく、この証言は採用できない」と述べています。もしかすると、実際にはきちんと血圧を測り、圧痛点の診察もしていたのかもしれませんが、カルテにそのことを記載しなかったがために、（基本的な診察をしていないではないかという）裁判官の心証形成に相当影響したと思います。やはり、医事紛争に巻き込まれた時には、きちんと事実を記載したカルテが自分の身を守る最大の証拠であることを、肝に銘じなければならないと痛感しました。と同時に、最近では外来診察時に検査データばかりを重視して、血圧をはじめとするバイタルサインを測定しない先生方が増えているという話をよく耳にします。最先端の診断機器を駆使して難しい病気を診断するのも重要ではありますが、風邪とか虫垂炎といようなありふれた疾患などにおいても、けっして高をくくらずに、医師としての基本的な診察はぜひとも忘れないようにしたいと思います。2. 帰宅させる時の条件患者さんを帰宅させるにあたって担当医師は、「腹痛で来院した患者ではあるが、ブスコパン®の静注によって症状は軽減したし、白血球は14,000と高値だけれどもほかに所見がないので、まあ大丈夫だろう。「何かあったらすぐに来院しなさい」とさえいっておけば心配はない症例だ」という認識であったと思います。そして、裁判官も、帰宅させたこと自体は当時の状況からして無理からぬと判断しているように、今回の判決は担当医師にとっては厳しすぎるという見方もあると思います。ところが、実際には白血球14,000という炎症所見を放置したために、診察から約半日後に死亡するという事態を招くことになりました。判決にもあるとおり、もし抗菌薬を当初から処方していれば、死亡という最悪の結果にはならなかった可能性は十分に考えられますし、抗菌薬を処方したにもかかわらず死亡した場合には、医療過誤として問われることはなかったかもしれません。このように、結果的にみれば白血球14,000という検査データをどの程度深刻に受け止めていたのかが最大の問題点であったと思います。もちろん、安易に抗菌薬を処方するのは慎むべきことですが、腹痛、そして、白血球14,000という炎症所見がありながら自宅で経過観察する際の対処としては、抗菌薬の処方が正しい判断であったと思います。■腹痛を主訴として来院した患者さんが急死に至る原因(1)急性心筋梗塞(2)大動脈瘤破裂という2つの疾患が潜んでいる可能性があることを忘れてはならないと思います。とくに典型的な胸痛ではなく腹痛で来院した急性心筋梗塞のケースで、ブスコパン®注射が最後のとどめを刺す結果となって、医療側の責任が厳しく追及された事例が散見されますので、腹痛→ブスコパン®という指示を出すときにはぜひとも注意が必要です。消化器

米国Yale大学のKeramatiらは、ヒトのメタボリックシンドローム（MetS）関連遺伝子としてDYRK1Bの遺伝子変異をNEJMに報告した。　同グループはイラン人の３つの大家族において、中心性肥満、高血圧、糖尿病を有し、若年発症の冠動脈疾患の合併した家族を同定し、連鎖解析と全エクソーム配列決定によって、発端者からDYRK1Bの遺伝子突然変異であるDYRK1B R102C（102番目のアルギニン→システイン）変異を明らかにした。このDYRK1B R102C変異はgain-of-function変異で、ヘテロ接合体でもMetSの表現型を示す優性遺伝形式をとると考えられる。また、同グループは他の家系でDYRK1B H90P（90番目のヒスチジン→プロリン）変異もMetSの表現型を示すことを示した。　従来、ヒトMetSの関連遺伝子としては、これまでにレプチン、レプチン受容体、Melanocortin 4 receptor（MC4-R）、Proopiomelanocortin（POMC）、PCSK1、アディポネクチン、CD36などが報告されている。これらの遺伝子異常によって、ヒトでは高度肥満を呈する場合が多く、肥満関連の遺伝子異常ではあるものの、中心性肥満、高血圧、糖尿病などのMetSに特徴的な危険因子の遺伝的集積と、早発性冠動脈疾患を合併する遺伝子変異は本報告が初めてと考えられる。　では、なぜ、DYRK1Bの遺伝子のgain-of-function変異がMetSの表現型を引き起こすのであろうか？ DYRK1Bは進化学的に保存されたprotein kinaseのグループであるDyrkファミリーに属する蛋白で、細胞の分化・生存や増殖に関与する。DYRK1Bはserine-threonine kinaseであり、マウスやヒトではユビキタスに発現する。DYRK1B遺伝子の発現は脂肪細胞の分化に伴って著しく増加する。脂肪形成過程では未分化の間葉系幹細胞から脂肪細胞への分化が起こる。DYRK1Bはsonic hedgehog（SHH）経路を抑制する結果、Wnt蛋白の発現を減らし、脂肪組織形成性のCCAAT/enhancer-binding proteinα（C/EBPα）やperoxisome proliferator-activated receptor γ（PPARγ）の発現を増加させ、これによって脂肪細胞への分化が促進されると考えられる。　したがって、DYRK1Bのgain-of-function変異は、本来のDYRK1Bよりもさらに脂肪細胞への分化を促進する活性が強いと考えられる。さらに、DYRK1Bは糖新生に重要な酵素であるglucose-6-phosphataseの活性を誘導することが知られているが、DYRK1Bのgain-of-function変異R102Cは、より強いglucose-6-phosphataseの活性の誘導効果を有することも示されている。このことから、変異を有する群での空腹時血糖の上昇は説明できよう。　日本人においても遺伝性MetSの家系が存在すると考えられるが、このDYRK1Bのgain-of-function変異がわが国でも発見されるのか否かは大変興味のあるところである。また、DYRK1BのR102C変異のキャリアの臨床像は、中心性肥満、２型糖尿病、早発性冠動脈疾患であるが、脂質異常症に関してはLDLコレステロールの高値傾向、トリグリセライド値の増加は示されているが、MetSの診断基準にも含まれる低HDLコレステロール血症の有無については記載がない。インスリン抵抗性に関するデータも示されておらず、内臓脂肪蓄積による症候性のMetSとの相違点があるのか否かについて、今後解明されることが期待される。