2014年7月29日（火）、東京都千代田区において大腸がんにおけるバイオマーカー「RAS遺伝子」をテーマにしたプレスセミナー（主催：メルクセローノ株式会社）が開催された。その中で、愛知県がんセンター中央病院 薬物療法部長/外来化学療法センター長である室 圭氏が、「大腸がんのさらなる『個別化治療』に向けて　バイオマーカーとしての『RAS遺伝子』の可能性」と題して講演を行った。　いまや「個別化治療」は、がんの領域においても広く用いられる言葉の1つである。がんにおける個別化治療とは、バイオマーカーである遺伝子の検査結果に基づき、その患者さんに効果が期待できる薬剤選択を行い、治療を進めることである。個別化治療が広く浸透することによって、患者さんにより高い治療効果が得られる薬剤を投与することができるだけでなく、治療効果が期待できない薬剤を投与しないことで無駄な出費が抑えられ、国民医療費の削減にもつながる。　現在、切除不能大腸がんに投与することのできる分子標的薬のうち、セツキシマブやパニツムマブなどの抗EGFR抗体薬は、KRAS（exon2）野生型の患者さんに効果を示すことがわかっている。そのため、治療薬を投与する前にKRASの遺伝子型を調べ、KRAS変異型の患者さんには他の治療法を選択することが一般的である。しかしながら近年、KRAS（exon2）野生型であっても、治療薬が奏効しない患者さんが存在し、それはKRASのexon3、exon4やNRASの変異型を持つ患者であることがわかってきた。そのため、KRAS、NRASを含むRAS（All RAS）遺伝子検査の必要性が高まっている。　これを受け欧米では、2013年よりセツキシマブやパニツムマブの適応を、KRAS野生型からRAS野生型へ変更したが、本邦でAll RAS検査が承認されるのは、おそらく2014年末から2015年になるだろうと室氏は語る。現時点で保険償還が認められている検査は、KRAS（exon2）遺伝子検査のみであるが、All RAS検査承認へ向け、日本臨床腫瘍学会のホームページでは、「大腸がん患者におけるRAS遺伝子（KRAS/NRAS遺伝子）変異の測定に関するガイダンス」を公開しており、閲覧およびダウンロードができるため、参考にされたい。日本臨床腫瘍学会ホームページ2014年04月10日「大腸がん患者におけるRAS遺伝子（KRAS/NRAS遺伝子）変異の測定に関するガイダンス」が完成しました。　大腸がんでは、近年さまざまな分子標的治療薬の登場により、生存期間中央値は30ヵ月まで延長している。今後、さらなる個別化治療を進めるためにも、一刻も早いAll RAS検査の承認が望まれる。

ヨガは2型糖尿病の効果的な予防戦略となるかもしれない。空腹時血糖高値の糖尿病高リスク者に対するウォーキングとヨガの効果を比較したところ、ヨガ群で体重、腹囲の有意な低下がみられた。一方で、食後・空腹時血糖値などのリスク指標への影響に有意差は認められなかった。ヨガが空腹時血糖高値の糖尿病予防に有効糖尿病リスク者のウエスト引き締め に「ヨガ」はウォーキングよりも有効 な可能性がある。方法：空腹時血糖高値の糖尿病高リスク者によるヨガとウォーキングの効果を比較● 被験者：インド在住、空腹時血糖高値（初診FBG≧5.6mmol/L）、41例● 期間：8週間● 試験：乱数を利用した無作為化試験　・ヨガ群（21例）：ヨガクラス（マインドレクチャー含め1クラス75分）週に3～6日　・ウォーキング群（20例）：ウォーキング（30分、休憩を含め1回75分）週に3～6日● 評価：intention-to-treat分析に基づいて評価。▼主要アウトカム▼BMI変化、腹囲、空腹時血糖値、食後血糖値、血清インスリン値、インスリン抵抗性、血圧、コレステロール値※その他、抑うつ、不安、自覚ストレスなどを含む心理的well-being尺度の変化結果：ヨガで空腹時血糖高値の糖尿病高リスク者の腹囲が減少▼ヨガ群　vs. ウォーキング群▼● BMI：　-0.2±0.8 vs. 0.6±1.6、p＝0.05● 腹囲：　-4.2±4.8 cm vs. 0.7±4.2 cm、p＜0.01● 体重：　-0.8±2.1 kg vs. 1.4±3.6 kg、p＝0.02・2群間において、食後・空腹時血糖値、インスリン抵抗性などの糖尿病リスクに関する指標、および心理的well-beingの変化では有意な差は認められなかった。・両群ともに、収縮期・拡張期血圧、総コレステロール値、不安や抑うつ、ネガティブな感情および自覚ストレスについて、有意な減少が認められた。考察：ヨガは有効な糖尿病の予防戦略となるかもしれない今回、空腹時血糖高値のインド人における8週間にわたる検討から、ヨガの介入が、体重や腹囲の減少をもたらすことが明らかになった。著者は今後、より長期かつサンプルサイズの大きい研究での検討の必要性を示している。未確定な部分は多いものの、ヨガは体重関連のリスク因子を減らし、心理的にも幸福感を高める、有効な糖尿病の予防戦略となるかもしれない。

　統合失調症における長期的な抗精神病薬投与と認知機能の推移との関連は、明らかになっていない。フィンランド・オウル大学のAnja P Husa氏らは、9年間のフォローアップ期間における言語学習や記憶の変化と生涯累積抗精神病薬投与量との関連を分析した。本研究は、同関連について長期にわたり自然的に追跡した初の報告となる。Schizophrenia research誌オンライン版2014年7月15日号の報告。　1966年のフィンランド北部出生コホートから、統合失調症患者40例とコントロール群73例を抽出し、34歳と43歳の時点でのカリフォルニア言語学習テスト（CVLT）により評価した。生涯抗精神病薬の投与量に関するデータは、クロルプロマジン換算で収集した。抗精神病薬の年間投与量とベースラインのパフォーマンスやCVLT変化との関連は、ベースラインのパフォーマンス、性別、発症年齢、重症度をコントロールし、分析した。　主な結果は以下のとおり。・ベースラインまでの抗精神病薬年間投与量が多い群では、言語学習と記憶のいくつかの項目で、ベースラインにおける低パフォーマンスと有意に関連していた。また、フォローアップ期間中に短期遅延自由再生において大きく低下した（p=0.031）。・フォローアップ期間中の抗精神病薬年間投与量が多い群では、フォローアップ期間中の1～5試験における即時自由再生の大幅な低下と関連していた（p=0.039）。・コントロール群と比較して、高用量群のCVLT変数は大きな低下が見られたが、低用量群では認められなかった。　以上の結果より、著者らは「抗精神病薬の高用量使用は、統合失調症患者の言語学習や記憶の低下と関連付けられた。このことから、一般的に抗精神病薬が認知機能低下を予防したり認知機能回復を促進したりするとは言えない」とした。関連医療ニュース 統合失調症の認知機能改善に抗認知症薬は有用か 統合失調症患者の認知機能低下への関連因子は 統合失調症の寛解に認知機能はどの程度影響するか：大阪大学  担当者へのご意見箱はこちら

Dr.桑島の高血圧をわかりやすく説明できるスライド早朝高血圧早朝高血圧と心臓肥大の発症率（%）患者数も危険度も｢早朝上昇型｣＜｢夜間持続型｣40夜間持続型30発症率 20早朝上昇型正常100血圧のタイプ（東京都健康長寿医療センター）メモ早朝上昇型より夜間持続型の人のほうが１.5倍多い。夜間持続型のほうが血圧が高い時間帯が長いため、血管病になりやすい。監修：東京都健康長寿医療センター顧問 桑島 巌 氏Copyright © 2014 CareNet,Inc. All rights reserved.

二十八の段　てっとり早く幸せになる方法先日、ネットを見ていたら、てっとり早く幸せになる方法がありました。「なるほどなぁ」と感心したのですが、ブックマークし忘れたので、記憶に頼って書いてみます。方法は極めて簡単で、1日3分間笑う練習をするだけです。たったそれだけ！書いた人によると、3分間笑うのは結構大変らしく、最初の頃はひきつった笑いしかできなかったのだそうです。ところが毎日毎日、鏡に向かって笑う練習をしているうちにどんな感情も自由自在に笑顔に込めることができるようになったのだとか。君といるとすごく楽しいよ僕は幸せだなぁこんなに面白い話は聞いたことがない写真撮影用の笑顔などなど。鏡に向かって口角の上げ方、歯の見せ方などずっと練習しているうちに、どんどん笑い方が上手になって、誰とでも話が弾むようになり、なぜか収入も増えて、女性にモテるようになったそうです。実は私もちょっとばかり練習してみました。やってみると、人に笑顔を見せてどうこうというより、自分自身が根拠のない幸せ感に包まれます。なんといってもタダでできるというのがいいですね。というわけで、誰でもできる「幸せになる方法」、よかったら試してみて、成果をお聞かせください。★ ケアネットの本欄担当者のお二方もぜひどうぞ！

　原発性シェーグレン症候群に対する免疫抑制薬ヒドロキシクロロキン（国内未承認）の投与について、24週時点の症状改善効果は認められなかったことが判明した。フランス・ストラスブール大学病院のJacques-Eric Gottenberg氏らが、120例の患者を対象に行った無作為化二重盲検プラセボ対照並行群間比較試験の結果、明らかになった。ヒドロキシクロロキンは日本では未承認であるが、海外では同症候群に対して最も多く処方されている。しかし、その有効性に関するエビデンスは限定的なものしか報告されていなかった。なお今回の結果について著者は、「さらなる試験を行い長期のアウトカム評価が必要である」としている。JAMA誌2014年7月16日号掲載の報告より。ヒドロキシクロロキン400mg/日を投与、症状改善をスケールで評価　Gottenberg氏らは、2008年4月～2011年5月にかけてフランス15ヵ所の大学病院を通じ、AECG（American-European consensus group）基準で診断された原発性シェーグレン症候群の患者120例を試験に登録した。被験者を無作為に2群に分け、一方の群にはヒドロキシクロロキン400mg/日を、もう一方にはプラセボを、それぞれ0～24週まで投与し、続く24～48週は被験者全員にヒドロキシクロロキン400mg/日を投与した。　ベースライン時、12週、24週、48週の時点で評価を行い、主要エンドポイントは、0～24週の、乾燥、疼痛、疲労の3症状の数値評価スケール（スコア0[最良]～10[最悪]で評価）のうち2症状のスコアが30％以上改善した場合とした。最終評価日は、2012年5月15日だった。24週の主要エンドポイント達成率、両群で有意差なし　結果、24週時点で主要エンドポイントを達成したのは、ヒドロキシクロロキン群56例中10例（17.9％）、プラセボ群64例中11例（17.2％）であり、両群間に有意差はなかった（オッズ比：1.01、95％信頼区間[CI]：0.37～2.78、p＝0.98）。　また0～24週の乾燥、疼痛、疲労の各スコア変化の平均値（SD）についても、両群間の差は有意ではなかった。乾燥スコアの変化SD両群差は0.23（p＝0.55）、疼痛スコアについては－0.71（p＝0.06）で、疲労スコアについては0.25（p＝0.54）だった。　なお、1例を除くヒドロキシクロロキン群の全被験者で、血中にヒドロキシクロロキンが検出された。　ヒドロキシクロロキンの投与は、抗SSA抗体、IgG高値または全身性に症状を有する患者についての効果はみられず、0～24週で報告された重大有害事象は、ヒドロキシクロロキン群2件、プラセボ群3件、24～48週ではそれぞれ3件、4件だった。

　イピリムマブ（国内未承認）耐性の進行期悪性黒色腫に対して、抗PD-1抗体ペムブロリズマブ（pembrolizumab、国内未承認）の3週間ごとの投与は、2mg/kgまたは10mg/kgの用量のいずれでも、全奏効率（ORR）が26％であった。フランスのギュスターヴ・ルシィ研究所のCaroline Robert氏らが、第I相試験の非盲検多施設共同拡大コホート試験を行った結果、報告した。結果を踏まえて著者は、「ペムブロリズマブは、有効な治療選択肢がない患者にとって有効な治療となるかもしれない」とまとめている。Lancet誌オンライン版2014年7月15日号で発表した。2mg/kgまたは10mg/kgを3週間ごとに1回投与、安全性と有効性を比較　Robert氏らは、イピリムマブ耐性の進行期悪性黒色腫の患者（18歳以上）173例を、無作為に2群に分け、一方にはペムブロリズマブを2mg/kg（89例）、もう一方には10mg/kg（84例）を、それぞれ3週間ごとに1回静注投与した。病状の進行や、耐えられない毒性の発生、また患者の同意により服用中止をするまで追跡した。　主要エンドポイントは、固形がんに対する抗腫瘍効果の判定基準（RECIST ver1.1）によるORRだった。中央値8ヵ月追跡、ORRは26％　追跡期間の中央値は8ヵ月だった。完全および部分奏効が認められたのは、2mg群は81例中21例、10mg群は76例中20例で、ORRは両群ともに26％だった（p＝0.96）。　最も頻度が高かった薬剤関連有害事象は、疲労感（2mg群：33％、10mg群：37％）、そう痒（それぞれ26％、19％）、発疹（いずれも18％）だった。　患者2例以上に認められたグレード3以上の薬剤関連有害事象は、グレード3疲労感の2mg群5例（3％）の報告だけだった。

　国立台湾大学医学院附設病院のKuo-Hsing Chen氏らは、治癒切除を受けた早期結腸がん患者において、糖尿病の有無と予後の関連性を調査した。その結果、早期結腸がん治癒切除後の患者では、糖尿病が全死亡率増加の予測因子であることが示唆された。Oncologist誌オンライン版2014年7月24日号に掲載。　著者らは、2004年1月1日～2008年12月31日にステージI/IIの結腸がんと新規に診断され、治癒切除を受けた結腸がん患者のコホートを、台湾における3つの患者データベースから選択した。また、2型糖尿病、糖尿病治療薬の使用、他の合併症、生存転帰に関する情報を収集し、糖尿病合併患者とそれ以外の患者における結腸がん特異的生存率（CSS）および全生存率（OS）を比較した。　主な結果は以下のとおり。・結腸がん6,937例が選択され、そのうち1,371例（19.8%）が糖尿病に罹患していた。・糖尿病を合併する結腸がん患者は、合併していない結腸がん患者に比べ、高齢で、補助化学療法を受けていることが少なかった。一方、腫瘍ステージおよびグレードは同等であった。・糖尿病を合併していない結腸がん患者に比べ、合併している結腸がん患者は、OS（5年OS：71.0%対81.7%）、CSS（5年CSS：86.7%対89.2%）ともに有意に低かった。・多変量解析で年齢、性別、ステージ、補助化学療法、合併症を調整後も、全死亡率においては、糖尿病は独立した予後因子であったが（調整ハザード比：1.32、95％信頼区間：1.18～1.49）、がん特異的死亡率においてはそうではなかった。・糖尿病の薬物療法を受けた結腸がん患者において、インスリンを使用していた患者は使用していない患者よりもCSSとOSが有意に低かった。

　2007年に日本整形外科学会よりロコモティブシンドローム（ロコモ）の概念が提唱され、そのスクリーニングツールとして「ロコチェック」が発表された。群馬大学 医学部整形外科学教室の飯塚 陽一氏らは、一般住民を対象とした検診においてロコチェックを用いた調査を行い、スクリーニング精度を検証した。結果、ロコモの判定結果と健康関連QOLは関連していることが示され、著者は「ロコチェックを用いることで、運動機能障害による健康関連QOL低下の重症度を評価できるだろう」とまとめている。Journal of Orthopaedic Science誌オンライン版2014年7月15日号の掲載報告。　地域検診を受診した日本人442例（男性183例、女性259例）において、ロコチェックを用いてロコモを、EuroQOL（EQ）-5D効用値およびEQ-VASにて健康関連QOLを評価した。　ロコチェックの7項目中1項目以上当てはまる者をロコモあり（ロコモ）群、すべて当てはまらない者をロコモなし群とした。　主な結果は以下のとおり。・受診者の39.6％が、ロコモと判定された。・ロコモ群では非ロコモ群より、高齢者および女性が有意に多く、EQ-5DおよびEQ-VASによって評価した健康関連QOLが低下していた。・ロジスティック回帰分析の結果、EQ-5D効用値およびEQ-VASスコアは、ロコモと有意に関連していることが示された。・ロコチェックで「はい」と回答した項目数と、EQ-5DまたはEQ-VASとの間に関連性が認められた。すなわち、「はい」の数が多いほど健康関連QOLが低下していた。

　肺葉切除と縮小手術を比較したLung Cancer Study Groupの試験結果などから、現在の肺がんの標準術式は肺葉手術となっている。しかし、近年の後ろ向き観察試験では、区域切除の予後成績が、肺葉切除に近づいてきたとの報告もある。　この試験では、傾向スコアマッチング法によって、ステージI非小細胞肺がんにおける、この2つの切除手技の予後を比較している。米国・ピッツバーグ大学のRodney J Landreneau氏らによる研究。Journal of clinical oncology誌 オンライン版 2014年6月30日の掲載報告。　ピッツバーグ大学の肺がんデータベースから、後ろ向きに区域切除または肺葉切除を実施したステージI非小細胞肺がん患者、それぞれ392例と800例を解析し、術前の患者の交絡因子を組み入れた傾向スコアマッチングアルゴリズムを用いて、傾向スコアの対応した肺区域切除実施例と肺葉切除実施例を各312例特定した。主要評価項目は、無再発率と全生存率。生存期間に影響する因子は、cox回帰分析とカプランマイヤー推定法で評価した。　主な結果は以下のとおり。・周術期死亡率（30日）は、区域切除群1.2％、肺葉切除群2.5％（p＝0.38）であった。・同（90日）は、区域切除群2.6％、肺葉切除群4.8％（p＝0.20）であった。・観察期間中央値5.4年における局所再発率は、区域切除群5.5％、肺葉切除群5.1％（p＝1.00）であった。・同期間における遠隔再発率は、区域切除群14.8％、肺葉切除群11.6％（p＝0.29）であった。・5年無再発率は、区域切除群70％、肺葉切除群71％（p＝0.467）であった。・5年生存率は、区域切除群54％、肺葉切除群60％（p＝0.258）であった。・肺区域切除は、独立した再発因子にはならなかった（HR＝1.11, 95％CI: 0.87～1.40）。また、独立した生存期間の影響因子にもならなかった（HR＝1.17, 95％CI: 0.89～1.52）。　この傾向スコアマッチング法による比較では、肺葉切除は肺区域切除に比べ、統計学的に有意な無再発率と生存率の増加を示すことはなかった。区域が限定された末梢の小さな腫瘍における、肺区域切除の可能性を示唆するものであった。この結果を踏まえ、今後は前向き無作為化比較試験による検証が必要であろう。

　米国・ピッツバーグ大学医療センターのTina R Goldstein氏らは、思春期双極性障害（BP）に対する弁証法的行動療法（DBT）の有用性を明らかにするため、通常の心理社会的治療（TAU）との無作為化パイロット試験を行った。その結果、薬物治療にDBTを追加することで、うつ症状および自殺念慮の改善傾向がみられることを報告した。Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology誌オンライン版2014年7月10日号の掲載報告。　試験は、小児専門クリニックの12～18歳の新規BP患者（I、II、または他に分類されない[NOS]）を対象とし、適格例をDBT群または心理社会的TAU群に2対1で無作為化した。全例で、試験に関与する精神科医により薬物療法が行われ、DBT群には年間36セッション（個人トレーニング18、家族のスキルトレーニング18）の介入が、TAU群には、精神教育、サポーティブケア、認知行動テクニックといった広範な精神療法アプローチが行われた。任意の評価者が盲検下にて、感情的な症状、自殺念慮および行動、自殺を目的としない自傷行為（NSSI）、感情調節障害などのアウトカムを年4回評価した。 　主な結果は以下のとおり。・DBTを受けた思春期患者（14例）は、TAUを受けた患者（6例）に比べ、1年を通して治療への参加が有意に多かった。・両治療とも、患者ならびに両親の受容度は高かった。・追跡期間中DBT群はTAU群に比較して、うつ症状は有意に軽度であり、自殺念慮の改善傾向は3倍近く高かった。・モデルにおけるエフェクトサイズは大きく、DBT群の追跡期間中の躁うつ寛解期（週）はより長期にわたった。・躁症状または感情調節障害に群間差は認められなかったが、DBT群では躁症状および感情調節障害の両方において、治療前と比べて治療後は改善がみられた。・以上より、思春期BPのうつ症状および自殺念慮の治療において、薬物療法にDBTを追加する方法は有望と思われた。・著者は、「DBTを治療の1つとして着目することは、早期発症BPの治療において重要な意味を持つと思われる。さらなる大規模な比較試験で、有効性の確立、自殺行動への影響の検討、ならびに費用対効果を明らかにする必要がある」とまとめている。関連医療ニュース 双極性障害とうつ病で自殺リスクにどの程度の差があるか うつ病患者の自殺企図、遺伝的な関連性は 入院から地域へ、精神疾患患者の自殺は増加するのか  担当者へのご意見箱はこちら

閉塞性睡眠時無呼吸（OSA）患者への持続陽圧呼吸（CPAP）療法は、高血圧の発症予防や降圧に有効であるが、その効果はアドヒアランスに依存することも知られている1,2）。本論文は、アドヒアランスに優れた夜間酸素療法との無作為割り付け試験の報告である。　高血圧、糖尿病、冠動脈疾患を高率に合併した高リスク患者を対象に、OSA患者へのCPAP療法、酸素療法、睡眠衛生指導のみの3群に無作為に割り付けがなされ、介入前、12週後に24時間自由行動下血圧測定（ABPM）による24時間平均動脈圧が比較された。CPAPの使用時間は3.5±2.7時間であり、酸素療法の4.8±2.4時間より有意に短かったが、CPAP群の24時間平均動脈圧は酸素療法群、睡眠衛生指導群よりも有意に低下しており、後の2群には有意差がなかった。　夜間酸素療法は、中枢性睡眠時無呼吸（CSA）を合併した慢性心不全患者への治療選択の1つであることはわが国の循環器学会のガイドラインに示されているが、海外においては、CSAに対する夜間酸素療法に否定的な見解を示す医師が多い。そのような中で、上気道の狭窄・閉塞に起因するOSAに対して、無作為割り付け試験がなされたことは驚きであった。心血管疾患高リスク患者は、概して日中の眠気が少なく、CPAPアドヒアランスの低さが問題視されているのであろう。　酸素療法により低酸素血症の改善が得られたが、降圧効果を認めなかった理由として、CPAPと比較して胸腔内陰圧、高炭酸ガス血症、覚醒などに関連する交感神経活性亢進の抑制効果に劣ることが挙げられるが、簡易睡眠検査での評価であり、睡眠中の脳波記録やCO2モニターがなされていないので詳細は不明である。　近年注目されている血圧変動性に対する影響も、両治療で差がなかったかは知りたいところである。しかしながら、個人的には、CPAP治療拒否や継続不能なOSA患者に対しては、夜間酸素療法に期待するよりは、OSA患者（比較的重症例も含む）に対する無作為割り付け試験によって3）、アドヒアランスが良好な故にCPAPと同程度の降圧効果が示された口腔内装具による治療に期待したい。

消化器最終判決判例時報 1656号117-129頁概要56歳男性、腹痛の精査目的で施行された注腸検査で、S状結腸に直径2cm大のポリープが発見された。患者の同意を得たうえで大腸内視鏡検査を施行し、問題のポリープを4回に分けてピースミールに切除した（病理結果はグループIII）。同日鎮痛薬と止血剤を処方されて帰宅したが、翌日になって腹痛、悪寒、吐き気、腹満感が出現し救急車で来院。腹部は板状硬であり、グリセリン浣腸を行ったが反応便はなく、腹部X線写真では大量の腹腔内遊離ガスが確認された。緊急開腹手術ではポリープ切除部位にピンホール大の穿孔がみつかった。詳細な経過患者情報既往症として2回にわたる膿胸手術歴のある56歳男性。時々腹痛があり、薬局で購入した漢方胃腸薬を服用していた経過1990年11月1日未明から継続していた腹痛を主訴として受診。急性胃腸炎もしくは便秘による腹痛と診断したが、がんの可能性を考慮して注腸検査を予定した。11月7日注腸検査でS状結腸に直径2cmの粗大結節状ポリープがみつかり、がん化している疑いもあるため、大腸内視鏡によりポリープを切除することを説明し、承諾を得た。11月9日13:15大腸内視鏡検査を施行し、S状結腸のポリープを4回に分けてピースミールに切除（病理結果はグループIII）。担当医師はジクロフェナクナトリウム（商品名：ボルタレン）坐薬と止血剤を処方し、「大量の出血や坐薬を使っても軽減しない痛みがある時には来院するように」という説明とともに帰宅を指示した。検査後目の前がくらくらするためしばらく病院内で休息をとったのち、自転車を押して約50分後に帰宅した。11月10日通常通りの仕事に就く。15:00腹痛が出現し、吐き気、悪寒、腹満感も加わった。17:32救急車で来院。腹部は板状硬、グリセリン浣腸を行ったが反応便なし。さらに腹部X線写真を撮影したところ、腹部全体に及ぶほど大量の遊離腹腔ガスが確認され、ポリペクトミーをした部位の穿孔が強く疑われた。21:09緊急開腹手術開始。腹腔をあける際に電気メスの火花による小爆発あり。開腹すると腹膜翻転部より約15cmのS状結腸にピンホール大の穿孔があり、その周辺部は浮腫と電気焼灼による色調の変化がみられた。S状結腸の部分的切除と腹腔内洗浄を行い、ペンローズドレーンを2本留置して手術を終了した（結果的にがんはなし）。当事者の主張患者側（原告）の主張1.穿孔の原因担当医師の経験、技術が未熟なため腸管壁を深く傷つけ、手術のときかその翌日の浣腸時にS状結腸が穿孔した2.説明義務違反ポリープ切除術に際し、大腸内視鏡による検査の説明を受けただけで、ポリープ摘出術の説明までは受けておらず同意もしていない病院側（被告）の主張1.穿孔の原因ポリープ摘出術はスネアーに通電してポリープを焼灼するもので、局所の組織が比較的弱くなることは避けられず、腸内ガスの滞留しやすい患者の場合には実施個所に穿孔が生じることがあり得る。本件では開腹手術の際に電気メスの花火でガスの小爆発が生じたように慢性の便秘症であり、穿孔の原因は患者の素因によるものである2.説明義務違反大腸内視鏡検査でみつかったポリープはすべて摘出することが原則であり、検査実施前にもそのような説明は行った。大腸内視鏡の実施に同意していることはポリープ摘出手術にも同意していることを意味する裁判所の判断1. 穿孔の原因ポリープ摘出術の際の穿孔は、スネアーが深くかかりすぎて正常粘膜を巻き込んだ場合や、スネアーをかける位置が腸壁粘膜に近すぎる場合のように、術者の手技に密接に関連している。そして、手術後24時間以内に手術部位に穿孔が生じ腹膜炎を発症しているのであるから、穿孔はポリープ摘出手術に起因することは明らかである。2. 説明義務違反ポリペクトミーにあたっては、術中のみならず術後も穿孔の起こる危険性を十分認識し、当日患者を帰宅させる場合には、手術の内容、食事内容、生活上の注意をして万全の注意を払うべきである。にもかかわらず担当医師は出血や軽減しない痛みがある時には来院するように指示しただけであったため、患者は術後の患者としては危険な生活を送って穿孔を招来したものであるから、説明義務違反がある。原告側合計2,243万円の請求に対し、177万円の判決考察大腸内視鏡検査で発生する腸管穿孔は、はたしてやむを得ない不可抗力（＝誰が担当しても不可避的に発生するもの）なのでしょうか、それとも術者の技術に大きく依存する人為的なものなのでしょうか。もちろん、ケースバイケースでその発生原因は異なるでしょうけれども、多くの場合は術者の技量に密接に関連したものであると思われるし、事実裁判例はもちろんのこと、訴訟にまでは発展せずに示談解決した場合でも医師が謝罪しているケースが圧倒的に多いため、もはや不可抗力という考え方には馴染まなくなってきていると思います。1. 大腸内視鏡挿入時に穿孔を来す場合近年はスコープの性能向上や術者の技量向上、そして、検査数の増加に伴って、多くのケースでは数分で盲腸まで挿入できるようになったと思います。ただし、頑固な便秘のケースや開腹手術の既往があるケースなどでは挿入に難渋することがあり、検査が長時間に及ぶと術者の集中力もとぎれがちで、患者さんの苦痛も増大してきます。このような状況になっても意地になって検査を続行すると、腸管に無理な力が加わって不幸にして穿孔に至るケースがあるように思います。とくに腸管の屈曲部で視野が十分に確保されず、ブラインドでスコープを進めざるを得ない場合などには穿孔の危険性が増大すると思います。このような時、途中で検査を中止するのは担当医にとってどちらかというと屈辱的なことにもなりうるし、もし挿入できなかった部位にがんがあったりすると検査することの意義が失われてしまうので、なんとか目的を達成しようとむきになる気持ちも十分に理解できます。しかし、ひとたび穿孔に至ると、その後の多くの時間を事後処理に当てなければならないのは明白ですので、挿入困難なケースではほかの医師に交代するか、もしくは途中で引き上げる勇気を持つのが大切ではないかと思います。2. ポリープ切除に伴う穿孔大腸の壁は意外に薄く、ちょっとしたことでも穿孔に至る可能性を秘めているのは周知のことだと思います。ポリープ切除時に穿孔に至る原因として、スネアーを深くかけすぎて筋層まで巻き込んだり、通電時間を長くし過ぎたり、視野が十分確保できない状況でポリープ切除を強行したりなど、術者が注意を払うことによって避けられる要素もかなりあると思います。このうちスネアーを筋層まで巻き込んだ場合には、まるで硬いゴムをカットするような感触になることがありますので、「おかしいな」と思ったら途中で通電を中止し、もう一度スネアーの位置が適切かどうか確認する必要があると思います。また裁判外のケースをみていると、意外に多いのがホットバイオプシーに伴う穿孔です。そのなかでもポリープ切除部位とは離れた部分の穿孔、つまり鉗子の位置をよく確認しないまま通電することによって、予期せぬところが過剰に通電され穿孔に至ることがありますので、やはり基本的な手技は忠実に守らなければなりません。このように、大腸内視鏡検査においてはなるべく穿孔を回避するよう慎重な態度で臨む必要があります。それでも不幸にして穿孔に至った場合には、きちんとその経過や理由を患者さんに説明したうえで謝意をあらわすべきではないでしょうか。一部の施設では、穿孔を経験した若い先生に対し先輩の医師から、「このようなことはよくあるよ、これで君もようやく一人前だな」とおそらく励ます意味の言葉をかけることがあるやに聞きます。しかし、患者側の立場では到底許容されない考え方だと思いますし、最近では「不可抗力」という判断が首肯されにくいのは前述したとおりです。日本消化器内視鏡学会偶発症委員会が発表した統計（日本消化器内視鏡学会雑誌 Vol.42:308-313, 2000）大・小腸スコープ総検査数258万7,689件のうち、偶発症数1,047件、頻度にして0.04％その中で大腸スコープによる偶発症は935件■内訳穿孔568件（60.7％）出血192件（20.5％）死亡21件（頻度0.00081％：上部消化管スコープの2倍、側視型十二指腸スコープの1/10）このように大腸内視鏡に伴う偶発症は発生頻度からみればごくわずかではありますが、ひとたび遭遇するととても厄介な問題に発展する可能性がありますので、検査に際しては細心の注意が必要だと思います。消化器

　習慣的なコーヒー摂取はいくつかのがんのリスク低下に関連付けられている。その機序として、コーヒー摂取により発がんの重要な経路である酸化的DNA損傷が減少する可能性がある。国立国際医療研究センター 客員研究員の堀 愛氏らは、コーヒー摂取と、体内の酸化的DNA損傷・修復のバイオマーカーである尿中8-ヒドロキシデオキシグアノシン（8-OHdG）濃度の関連を調査した。その結果、女性ではコーヒー摂取により体内貯蔵鉄が減少し、このことが体内の酸化的DNA損傷の減少に関連している可能性が示唆された。Nutrition and Cancer誌オンライン版2014年7月25日号に掲載。　著者らは、健常人507人（21～67歳、男性298人・女性209人）において、多変数回帰モデルで、年齢、性別、喫煙状況、BMI、仕事のタイプ、空腹時血糖を調整し、コーヒー摂取量と尿中8-OHdG濃度の関連性を調べた。また、緑茶の摂取量との関連も評価した。　主な結果は以下のとおり。・女性では、尿中8-OHdG濃度がコーヒー摂取により減少する傾向が認められ（傾向のp＝0.046）、1日2～3杯を摂取する女性で尿中8-OHdG濃度平均値が最も低かった。・この関連は、体内の貯蔵鉄のマーカーである血清フェリチン濃度による調整後に、大きく減弱した（傾向のp＝0.96）。・緑茶の摂取量は尿中8-OHdG濃度と関連していなかった。

　脳卒中既往患者への非心臓手術の実施リスクについて、とくに発作後9ヵ月未満で行った場合は有害転帰と関連することが明らかにされた。また9ヵ月超でも、脳卒中を起こしていない患者と比べるとリスクは高く一定のままであることも示された。デンマーク・コペンハーゲン大学のMads E. Jorgensen氏らが、同国住民コホートで待機的非心臓手術を受けた約48万件の手術データを後ろ向きに解析し報告したもので、著者は「今回の結果は、今後のガイドラインにおいて時間依存的リスクに注意を払う必要があることの根拠になると思われる」とまとめている。JAMA誌2014年7月16日号掲載の報告より。脳卒中既往患者7,137例と非既往患者47万4,046例の手術リスクを検討　脳卒中後に行う手術の時間的安全性および重要性を評価する検討は、2005～2011年のデンマーク全国コホート研究のデータを用いて行われた。コホートには、20歳以上で待機的非心臓手術を受けた48万1,183件の手術患者のデータが含まれていた。　脳卒中から手術までの時間で層別化し、術後30日間の主要有害心血管イベント（MACE；虚血性脳卒中、急性心筋梗塞、心血管死など）と全死因死亡を、多変量ロジスティック回帰モデルを用いてオッズ比（OR）を算出して評価した。　対象のうち、脳卒中既往患者は7,137例（1.5％）、非既往患者は47万4,046例であった。既往群は非既往群と比べて、平均年齢で16歳上回り（69.7歳vs. 53.7歳）、男性が多く（56.4％vs. 43.3％）、心血管系の治療歴と併存疾患を有する割合が高かった。　また被験者が受けた手術回数の中央値は1回で、調査対象期間中に1回以上の手術を受けた人は、脳卒中既往群24.3％、非既往群21.4％であった。脳卒中から手術までの期間が3ヵ月未満の患者の死亡ORは3.07　MACEの粗発生率は、1,000患者当たり脳卒中既往群54.4件（95％信頼区間[CI]：49.1～59.9）に対し、非既往群は4.1件（同：3.9～4.2）だった。　非既往群との比較による既往群のMACEのORは、脳卒中から手術までの期間が3ヵ月未満の患者では14.23（95％CI：11.61～17.45）、3～6ヵ月未満では4.85（同：3.32～7.08）、6～12ヵ月未満では3.04（同：2.13～4.34）、12ヵ月以上では2.47（同：2.07～2.95）であった。　MACEリスク（脳卒中から手術までの期間が3ヵ月未満）は、手術が低リスク（OR：9.96、95％CI：5.49～18.07）、中程度リスク（同：17.12、13.68～21.42）でも、高リスク（同：2.97、0.98～9.01）と比べて同程度か高いことが認められた（相互作用のp＝0.003）。　同様の傾向は、30日死亡率でもみられた。脳卒中から手術までの期間が3ヵ月未満の患者の死亡ORは3.07（95％CI：2.30～4.09）、3～6ヵ月未満では1.97（同：1.22～3.19）、6～12ヵ月未満では1.45（同：0.95～2.20）、12ヵ月以上では1.46（同：1.21～1.77）であった。　脳卒中のサブグループにおける3次回帰スプライン分析により、リスクは9ヵ月後で横ばいになることが裏付けられた。

　スイス・バーゼル大学病院のMatthias Briel氏らDISCO研究グループは、無作為化試験のサブグループ解析について、プロトコルとジャーナル発表論文における内容が一致するかを調べた。その結果、両者間には大きな矛盾があり、また「サブグループ解析は事前に規定されていた」という発表論文の記述のうち約3分の1は、実際には試験プロトコルに記録がなかったことなどを明らかにした。著者は、「サブグループ解析の有効性は、ほとんどが信憑性のないものだが、今回の検討で、サブグループの有効性の信憑性に関する最終的な判断は、プロトコルと分析プランへの評価なしでは行えないことが示された」と述べている。そのうえで無作為化試験のプロトコルをより完全かつ正確なものとすること、およびジャーナル編集者やレビュワー、読者のプロトコルへのアクセスのしやすさが重要であると指摘している。BMJ誌オンライン版2014年7月16日号掲載の報告より。サブグループ解析の予定が示されていたのは28.2％　調査は、スイス、ドイツ、カナダの6つの研究倫理委員会が、2000～2003年に試験プロトコルを承認した無作為化試験894件と、それ以後に発表されたフルジャーナル発表論文515本を対象に行われた。　結果、894件のプロトコルのうち、1つ以上のサブグループ解析の予定が示されていたのは252件（28.2％）だった。そのうち、明確な仮説を1つ以上示していたのは17件（6.7％）で、サブグループ解析の有効性の方向性を予想していたのは10件（4.0％）だった。相互作用の統計的検定を予定していたのは87件（34.5％）であった。　サブグループ解析の予定は、資金提供者が企業である試験のほうが、研究者である試験と比べて有意に高率だった（195/551件[35.4％]vs. 57/343件[16.6％]、p＜0.001）。「サブグループ解析は事前規定」という発表論文のうち3分の1は裏付け取れず　発表論文515本のうち、1つ以上のサブグループ解析を報告していたのは246本（47.8％）だった。　サブグループ解析を報告していた246本のうち、著者が「サブグループ解析は事前に規定されていた」と述べていたのは81本（32.9％）だった。しかし、そのうち28本（34.6％）は、該当するプロトコルを見つけることができなかった。　また、86本で著者がサブグループ解析の有効性を主張していたが、該当するプロトコルが予定サブグループ解析で示されていたのは36本（41.9％）だけであった。

　アトピー性皮膚炎（AD）を有する子供の睡眠障害について、睡眠効率の低下がみられる頻度が高いことや、SCORAD（Scoring Atopic Dermatitis）指数で予測可能であること、メラトニンおよびIgEの関与の可能性などが、台湾・台北市立聯合医院のYung-Sen Chang氏らによる検討の結果、報告された。著者は、「さらなる検討を行い、メカニズムや臨床的意義について探求することが必要である」と述べている。また、「睡眠障害の評価ツールとしてアクトグラフィ（actigraphy）は有用と思われた」と報告している。Pediatrics誌オンライン版2014年7月14日号の掲載報告。　AD患児において睡眠障害は一般的だが、著者は「これまでは主に質問票ベースの研究が多く、病態生理は不明なままであった」と指摘。本検討において、客観的特徴、寄与因子および臨床的予測因子を明らかにすることを目的とした。　1～18歳時のAD患児72例と、対照32例について、アクトグラフィとポリソムノグラフィを用いて睡眠パラメーターを測定し、また、尿中6スルファトキシメラトニン値、血中サイトカイン、総合およびアレルゲン特異的IgE値も測定した。　主な結果は以下のとおり。・AD患児では、睡眠効率の低下、睡眠導入時間の延長、睡眠の断片化、非レム睡眠の減少が有意であった。・アクトグラフィの結果とポリソムノグラフィの結果の相関性は良好であった。・ADの重症度と睡眠障害の関連性が認められた（r＝0.55～0.7）。・睡眠効率の低下は、SCORADスコアが48.7以上で有意に予測された。感度は83.3％、特異度は75％であった（AUC＝0.81、p＝0.001）。・夜間メラトニン分泌の低下と、AD患児の睡眠障害の有意な関連が認められた。・その他睡眠障害に関連する因子として、かゆみ、ひっかき行動、総IgE値の上昇、家ダニ感作やブドウ球菌腸毒素などがあった。

　60歳超の高齢で発症する統合失調症様症状（VLOSLP）患者は、とくに男性において、早期発症（60歳未満）患者と比べて死亡リスクが高いことが示された。また、この結果は、身体合併症および事故で説明しうることも明らかにされた。フィンランド・ヘルシンキ大学中央病院のTiina Talaslahti氏らが、65歳以上患者を10年超追跡した試験の結果、報告した。結果を踏まえて著者は、「これら患者の死亡率を低減するためには、精神科ケア・プライマリケア・専門的身体ケアの効果的なコラボレーションによる目標を定めた臨床的介入が重要である」と提言している。International Journal of Geriatric Psychiatry誌オンライン版2014年7月2日号の掲載報告。　研究グループは、60歳超でVLOSLPを診断された患者の死亡率と死亡原因について、性別と年齢で適合したフィンランド一般住民と比較。また、VLOSLP患者の標準化死亡比（SMR）を早期発症（60歳未満）群と比較し、さらに両群患者間の死亡ハザード比も算出した。データは、フィンランド国家レジストリから入手し、1999年1月1日時点で65歳以上であったVLOSLP患者と早期発症患者について、1999～2008年の10年間の死亡を追跡した。　主な結果は以下のとおり。・被験者は、VLOSLP群918例、早期発症群6,142例であった。・全体のSMRは、VLOSLP群は5.02（4.61～5.46）、早期発症群は2.93（2.83～3.03）であった。・男性のSMRは、VLOSLP群は8.31（7.14～9.62、179例）、早期発症群は2.91（2.75～3.07、1,316例）であった。・女性のSMRは、VLOSLP群は4.21（3.78～4.66、364例）、早期発症群は2.94（2.82～3.07、2,055例）であった。・SMRはVLOSLP群において、大半の死因カテゴリー（事故、呼吸器疾患、認知症、腫瘍、循環器疾患など）で高値であった。・しかしながら、これらのVLOSLP群と早期発症群の差は、いくつかの変数を補正後の直接比較では、わずかなものであった（ハザード比：1.16、95％信頼区間[CI]：1.05～1.27、p＝0.003）。関連医療ニュース 抗精神病薬の高用量投与で心血管イベントリスク上昇：横浜市立大 統合失調症患者、合併症別の死亡率を調査 統合失調症患者の突然死、その主な原因は

APOC3は血清アポリポ蛋白（アポ）C3をコードする遺伝子であり、アポC3はトリグリセライド（TG）リッチリポ蛋白、とくに動脈硬化惹起性の強いレムナントリポ蛋白の蛋白成分の１つである。カイロミクロン、VLDLなどのTGリッチリポ蛋白のTGが、リポ蛋白リパーゼ（LPL）の働きで分解され、遊離脂肪酸を放出してレムナントリポ蛋白となる過程で、アポC3はLPLによる加水分解を阻害することにより血清TGレベルを上昇させる１）。この作用はアポC2のLPL活性化作用とはまったく逆である。さらに、アポC3はTGリッチレムナントリポ蛋白の肝臓での取り込みを抑制する２）。したがって、アポC3の過剰は高TG血症、高レムナント血症、食後高脂血症を引き起こすことが知られている。　一方、アポC3の細胞内での作用として、アポC3がTG合成を促進し、肝臓でのVLDLのアセンブリーと分泌を増加させることも知られている３）。また、マウスでAPOC3遺伝子を欠損させると血清TGが低下し、食後高脂血症が防御されることも報告されている４）。ヒトではLancaster Amish の約5％がAPOC3遺伝子の欠失変異であるR19Xのヘテロ接合体であり、これらの症例ではアポC3濃度が半減し、空腹時および食後のTG値が有意に低く、冠動脈石灰化の頻度が60％も低いことが示されている５）。　このコペンハーゲン大学のJorgensen氏らの論文では、デンマークの2つの地域住民を対象とした前向き調査、すなわちCopenhagen City Heart Study（CCHS）とCopenhagen General Population Study（CGPS）とに参加した7万5,725人（CCHS：1万333人、CGPS：6万5,392人）のデータが前向きに解析され、APOC3遺伝子変異を保因するため生涯にわたりTGが低値の集団が、虚血性心血管疾患のリスクが低いか否かについて初めて検討された。　この中で虚血性血管疾患とは、虚血性心疾患または虚血性脳血管疾患と定義されている。その結果、虚血性血管疾患および虚血性心疾患のリスクは、ベースラインの非空腹時TG値の低下に伴って減少し、＜1.00mmol/L（90mg/dL）の被験者は≧4.00mmol/L（350mg/dL）の場合に比べ発症率が有意に低かった（虚血性血管疾患のHR＝0.43、虚血性心疾患のHR＝0.40）。　遺伝子解析の結果、APOC3遺伝子の3つのヘテロ接合体の機能欠失変異（R19X、IVS2+1G→A、A43T）の保有者では、変異のない被験者に比べて非空腹時TGが平均44％低値であり、虚血性血管疾患および虚血性心疾患の発症は有意に少なく、リスク減少率はそれぞれ41％、36％であった。したがって、APOC3遺伝子の機能欠失型変異はTG値の低下および虚血性血管疾患のリスク減少と関連し、APOC3は心血管リスクの低減を目的とする薬剤の有望な新たな標的と考えられた。しかしながら、これらのAPOC3遺伝子の変異がなぜ同じようにTG値を低下させるのかは不明である。本報告はこれまでの疫学的な成績をさらに遺伝的なレベルまで詳細に確認した貴重なデータであり、類似論文が別の集団でN Engl J Medに発表されている６）。　本論文では各遺伝子変異に伴う、アポC3の血中レベルの変化と虚血性血管疾患との関係については示されていない。また、non-functionalな変異と考えられるAPOC3遺伝子のV50M変異では低TG血症は認められなかったにもかかわらず、虚血性血管疾患の減少傾向が認められたことから、APOC3遺伝子と虚血性血管疾患の関係は必ずしもアポC3の血中レベルとは関係せず、アポC3の血管壁細胞への直接作用が影響している可能性も考えられる。　また、本論文ではAPOC3遺伝子変異に伴う非空腹時TG値の低下と、虚血性血管疾患との関連性が示されたが、同様にAPOC3遺伝子変異に伴う空腹時TG値の変化と虚血性血管疾患との関連性についてはデータが示されていない。つまり、APOC3遺伝子変異による食後高脂血症の抑制が虚血性血管疾患を減少させたのか、空腹時TG値も減らして虚血性血管疾患を減少させたのかについては今後の検討が必要であろう。さらに、APOC3遺伝子変異が虚血性脳血管疾患単独の発症に及ぼす影響については記載がないが、興味ある点である。　一方、タイトルではアポC3の機能欠失型変異となっているが、R19X、IVS2+1G→A、A43Tの変異のすべてがアポC3の持つさまざまな機能を同様に欠失しているのか否かについても検討が必要であろう。最も重要な点は、Supplemental Figure S14に示されているように、APOC3遺伝子変異が虚血性血管疾患を抑制したにもかかわらず、総死亡率にはまったく影響がなかったという点であろう。今後、アポC3が動脈硬化性疾患の新たな薬物治療の標的となるためには、アポC3の他の多面的作用の解析とこの疑問点に対する真摯な検討がなされることが必要であろう。【参考文献はこちら】1）Ginsberg HN, et al. J Clin Invest. 1986; 78: 1287-1295. 2）Windler E and Havel RJ. J Lipid Res. 1985; 26: 556-565. 3）Qin W, et al. J Biol Chem. 2011; 286: 27769-27780.4）Maeda N, et al. J Biol Chem. 1994; 269: 23610-23616.5）Pollin TI, et al. Science. 2008; 322: 1702-1705.6）TG and HDL Working Group of the Exome Sequencing Project, National Heart, Lung, and Blood Institute, et al. N Engl J Med. 2014; 371: 22-31.