米国・コロラドデンバー大学のApril W. Armstrong氏らは、乾癬患者の生物学的製剤を用いた治療について、他の全身性治療法との併用に関して、エビデンスに基づくガイダンス勧告を示すため、レビューを行った。その結果、推奨される組み合わせは推奨度が高い順に、メトトレキサートとの併用、アシトレチンとの併用、そして光線療法との併用であることなどを報告した。なおレビューの結果を踏まえて著者は「適切に選択された患者においては、慎重に組み合わせを選ぶことで、より大きな効果をもたらすことになり、毒性も最小限にすることができる」と述べている。JAMA Dermatology誌オンライン版2014年12月17日号の掲載報告。　多くの乾癬患者にとって生物学的製剤の単独療法は有効であるが、一部の患者は併用療法を必要とする。　研究グループは、エビデンスに基づく、生物学的製剤とその他の全身性治療の併用療法について最適治療の勧告を示すことを目的とした。検討した全身性療法は、光線療法、経口薬療法、他の生物学的製剤であった。　1946年1月1日～2013年6月18日の研究についてMEDLINEデータベースを検索し、Medical Board of the National Psoriasis Foundationが、ディスカッションと投票（voting）によって最適治療として推奨することに至っていたものをレビューした。　主な結果は以下のとおり。・中等度から重度の乾癬において、併用療法の有効性、安全性を評価した試験はほとんどなかった。・エタネルセプトやアダリムマブのような生物学的製剤を光線療法と併用することは、単独療法よりも疾患重症度のより大きな改善に結び付くようであった。・エタネルセプトとメトトレキサートの併用は、それぞれの単独療法よりも効果的であった。・インフリキシマブとメトトレキサートの併用は、インフリキシマブ単独よりもより大きな改善に結び付いた。・アシトレチンとの併用で、エタネルセプトは、より少ない用量で有効性を得ることができた。・短期使用のシクロスポリンについて、エタネルセプトまたはアダリムマブとの併用は、乾癬フレアをコントロールした。・Medical Board of the National Psoriasis Foundationの専門家の意見に基づき、好ましい第2療法としての併用療法の順位は、生物学的製剤とメトトレキサートの併用、生物学的製剤とアシトレチンの併用、そして生物学的製剤と光線療法の順であった。

　ビタミンD欠乏症は、統合失調症の発症に関与する病因の1つである。多くの統合失調症研究において、血清ビタミンD値が低い症例が報告されているが、疾患活動性と血清ビタミンD値との関連性は明らかになっていなかった。トルコ・Ankara Numune Egitim ve Arastirma HastanesiのRabia Nazik Yuksel氏らは、統合失調症とビタミンD欠乏症との関連を明らかにするため、寛解期および急性期の統合失調症患者の血清ビタミンDレベルを健常対照と比較検討した。その結果、急性期統合失調症患者の血清ビタミンD値は、寛解期の患者および健常対照に比べ有意に低いことを報告し、急性期統合失調症とビタミンD欠乏との関連を示唆した。Therapeutic Advances in Psychopharmacology誌2014年12月号の掲載報告。　研究グループは、疾患活動性の異なる2つの統合失調症グループの総ビタミンD量を比較し、血清総ビタミンD値と疾患活動性の関係を調べた。検討は、寛解期、急性期の統合失調症患者、および年齢と性別でマッチした重大な精神症状を認めない対照例を対象に行われた。疾患活動性は、PANSS（陽性・陰性症状評価尺度）およびCGI-S（臨床全般印象・重症度尺度）を用いて評価し、年齢、性別、民族、体重、肌の色、日光曝露時間、栄養評価が網羅された人口統計データを使用した。すべての患者および対照者から血液標本を採取し、総ビタミンD（D2＋D3）、カルシウム（Ca）、リン（P）、副甲状腺ホルモン（PTH）値を測定した。　主な結果は以下のとおり。・被験者は、寛解期統合失調症患者41例、急性期統合失調症患者40例、健常対照40例であった。・急性期患者のビタミンD値（中央値7.18）は、寛解期患者（同15.03）および健常対照（同15.02）に比べ、有意に低かった（p＜0.001）。・ビタミンD値とCGIスコア（r＝－0.624、p＜0.001）、ビタミンD値とPANNSスコア（r＝－0.508、p＜0.001）の間に中等度の逆相関が認められた。・各群間で、血清P値、Ca値、PTH値について有意な差は認められなかった（それぞれp＝0.099、p＝0.943、p＝0.762） 。・1週間当たりの日光曝露時間、肌の色、民族、栄養状態による、総ビタミンD値への有意な影響はみられなかった。・ビタミンD合成に関連する重要な因子に相違は認められなかったが、寛解期の患者と比べて急性期の患者では深刻なビタミンD欠乏症が認められ、寛解期の患者と有意な違いを認めた。・ビタミンD欠乏症は急性期エピソードの結果なのか、あるいは原因なのか？ 本研究結果から、経路は不明ながら、ビタミンD欠乏症と統合失調症が相互に影響を及ぼし合っている可能性が示唆された。・現時点のデータでは、ゲノムレベルでの影響の可能性を指摘するにとどまった。・今後、臨床試験による長期フォローアップにより、これらの関係を調べることができると思われた。とくに、長期に治療を継続している統合失調症患者の血清ビタミンD値の状況が期待される。・ビタミンDを豊富に含むサプリメントおよび食事を加味した、適切な治療を考慮すべきと思われた。関連医療ニュース ビタミンD欠乏で統合失調症発症リスクが2倍に 統合失調症の治療目標、急性期と維持期で変更を：京都大学 ビタミンB併用で抗うつ効果は増強するか

　軽症の骨盤臓器脱の女性患者に対し、理学療法士（PT）が個別に提供する骨盤底筋力トレーニングの介入は経過観察のみの対照と比較して、骨盤底障害度評価項目（PFDI-20）スコアを有意に改善したが、臨床的意義のある差は示されなかった。オランダ・フローニンゲン大学医療センターのMarian Wiegersma氏らによるプライマリケア設定での無作為化試験の結果、報告された。BMJ誌オンライン版2014年12月22日号掲載の報告より。55歳以上の軽症骨盤臓器脱女性患者を対象に筋トレ介入vs.経過観察　試験は2009年10月14日～2012年10月19日に、オランダの15の一般医を通じて行われた。被験者は、55歳以上の軽症の骨盤臓器脱を有する女性でスクリーニングを行い選定し、骨盤底筋力トレーニングを受ける（介入）群と経過観察を行う（対照）群に割り付けた。除外基準は、臓器脱の治療中または前年に治療、骨盤臓器に悪性腫瘍、その他の婦人科系障害で治療中、重度/末期の疾患、運動機能障害、認知障害、オランダ語の理解が不十分であった。　介入は、骨盤底疾患の診断と治療について3年間の専門的訓練を受けた、オランダ骨盤理学療法士協会（Dutch Pelvic Physiotherapists' Organisation）の登録PTが行い、対面形式でホームエクササイズと組み合わせた骨盤底筋力トレーニングを個別に提供した。同一の基本的エクササイズを提供したうえで、各自の所見に合わせて修正した運動プログラムが提供された。　被験者は当初は週1回、PTを訪れエクササイズの指導などを受けたが、正しく骨盤底筋の収縮・弛緩運動ができているようであれば、訪問間隔を2～3週に1回と延期された。また週に3～5回、各日に2～3回の自宅エクササイズを実行するよう指導を受けた。　主要アウトカムは、介入開始後3ヵ月時点でPFDI-20を用いて評価した膀胱、腸、骨盤底症状の変化であった。副次アウトカムは、特異的・一般的QOL、性機能、臓器脱の程度、骨盤底筋機能の変化、および患者の主観的症状の変化などであった。3ヵ月後のPFDI-20評価で9.1ポイント、主観的症状改善評価では4倍強の差　287例が無作為に割り付けられ（介入群145例、対照群142例）、250例（87％）がフォローアップを完了した。介入群に割り付けられた被験者のうち、11例（8％）は介入を受けず、19例（13％）は早期に中断した。完了者が受けた介入回数の中央値は7回（範囲：5～9回）であった。フォローアップ時点で、59例（41％）がまだ介入が終了とはなっていなかった。　PFDI-20評価の結果、ベースラインから改善したスコアは、介入群のほうが対照群と比べて9.1ポイント（95％信頼区間[CI]：2.8～15.4）有意に大きかった（p＝0.005）。ただし、両群差について臨床的意義があるとした仮定値（15ポイント）には達していなかった。　全症状の改善を報告したのは、介入群57％（82/145例）に対し、対照群は13％（18/142例）だった（p＜0.001）。介入群のほうが4倍ほど主観的改善を報告した人が多いと思われた。　その他の副次アウトカムについては、両群間で有意な差がみられた項目はなかった。　上記を踏まえて著者は、「両群間で有意な差は示されたが臨床的関連は不明なままである」と述べ、「骨盤底筋トレーニングの成功要因を明らかにするため、また長期的効果を調べるためさらなる研究が必要である」とまとめている。

　クローン病術後患者には、従来薬物療法のみの治療よりも、6ヵ月時点で内視鏡検査を行い、再発がみられれば症状に応じた免疫抑制療法を行うほうが、再手術のリスクが有意に低くなることが示された。オーストラリア・メルボルン大学のPeter De Cruz氏らが無作為化試験を行った結果、報告した。クローン病患者の多くは腸切除術を必要とし、術後も大多数の患者が疾患を再発し、再手術が必要になる。研究グループは、術後の疾患再発を予防する最適な治療戦略を明らかにするため本検討を行った。Lancet誌オンライン版2014年12月23日号掲載の報告より。6ヵ月時点で内視鏡＋治療拡大vs.内視鏡なしの標準治療で18ヵ月後の再発を評価　試験は、オーストラリアとニュージーランドの17医療施設で、肉眼で確認できるクローン病病変部の腸切除を受けた連続患者を対象に行われた。患者は吻合部へのアクセスが内視鏡により可能であり、メトロニダゾール（商品名：フラジールほか）による治療を3ヵ月間受けた。また、再発リスクが高い患者については、チオプリン系薬もしくは同薬に忍容性がない場合はアダリムマブ（商品名：ヒュミラ）の投与を行った。　研究グループは患者を6ヵ月時点で内視鏡検査を受ける（積極的治療）群または内視鏡検査を受けない（標準治療）群に、施設単位で2対1の割合で無作為に割り付けた。　6ヵ月時点で、内視鏡下に再発が認められた場合（Rutgeertsスコアi2以上）は治療を拡大し、チオプリン系薬の投与、2週に1回のアダリムマブ＋チオプリン系薬の投与、または週1回のアダリムマブ投与を行った。　主要エンドポイントは、18ヵ月時点の内視鏡下に認められた再発とした。分析には、試験薬を1つ以上受けた全患者を含んだ。モニタリングを行い治療を変化することで再発を有意に予防　2009年10月13日～2011年9月28日の間に、174例が登録され1つ以上の試験薬の投与を受けた。高リスク患者は、積極的治療群122例中101例、標準治療群は52例中44例であった（両群合わせて83％）。　積極的治療群で治療拡大となったのは、47例（39％）であった。　18ヵ月時点の再発例は、積極的治療群60例（49％）であったのに対し、標準治療群は35例（67％）で有意な差がみられた（p＝0.03）。一方、粘膜正常であったのは、積極的治療群は27例（22％）、標準治療群4例（8％）で有意な差がみられた（p＝0.03）。　積極的治療群において、6ヵ月時点で治療拡大となった被験者47例のうち、18例（38％）は12ヵ月後に寛解に至った。一方、6ヵ月時点では寛解とみなされ治療を変更しなかった患者75例のうち、12ヵ月後に再発がみられた人は31例（41％）であった。　再発リスクの増大は、喫煙（オッズ比[OR]：2.4、95％信頼区間[CI]：1.2～4.8、p＝0.02）、喫煙を含む2つ以上の臨床的リスク因子を有している（同：2.8、1.01～7.7、p＝0.05）であった。　有害事象および重度有害事象の発生およびタイプは、いずれも両群間で有意差はなかった（有害事象p＝0.51、重度有害事象p＝0.36）。　これらの結果を踏まえて著者は、「クローン病術後患者には、早期の積極的治療を伴う再発リスクに応じた治療が、再発予防につながる。免疫抑制薬は、ルーチン使用よりも、早期再発に応じた使用が疾患コントロールに結び付く。臨床的なリスク因子は再発の予測因子であるが、そのリスクが低い患者についてもモニタリングは必要であり、早期寛解が認められた患者でもモニタリングを継続すべきである」とまとめている。

患者さん用説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話患者先生、毎日体重計に乗っているんですが、なかなか体重が減らなくて・・・何かいい方法はありませんか？医師ありますよ。体重計は、どこに置いておられますか？患者お風呂上がりに測ることが多いので、洗面台のところに置いています。医師なるほど。この間、面白いところに置いて、減量に成功された人がいましたよ。患者それはどこですか？医師冷蔵庫の前なんです。患者冷蔵庫の前に体重計を！？ 医師そうです。冷蔵庫を開ける前に体重計に乗って、本当に食べるかどうかを決めるのだそうです。患者なるほど。それなら、つい食べちゃうことも減りそうですね。私もやってみます。●ポイント減量に成功した人を例に説明することで、実践率が高まります

　ヒドロコドン徐放性製剤「Zohydro」（国内未承認）は、米国FDAに最初に承認された単一成分のヒドロコドン徐放性製剤である。米国・カンザス大学メディカルセンターのSrinivas Nalamachu氏らは多施設非盲検臨床試験において、中～重度の慢性疼痛を有しオピオイドの効果が不十分もしくは忍容性がなかった患者に対し、本剤の長期投与が概して安全かつ有効であったことを示した。著者は、ヒドロコドンの速放性製剤を服用している患者やアセトアミノフェンによる肝毒性が懸念される患者にとって新しい治療選択肢となりうるとまとめている。Journal of Pain Research誌オンライン版2014年11月21日の掲載報告。　本試験は、6週間以内のヒドロコドン徐放性製剤への変更・用量調整期と48週間の維持期で構成されて行われた。　対象は変形性関節症、腰痛、神経障害性および筋骨格系の慢性疼痛患者638例で、ヒドロコドン徐放性製剤を1日2回投与した（範囲：20～300mg）。　主要評価項目は安全性であり、副次的評価項目は長期有効性（平均疼痛スコアの変化量：0～10で評価）であった。　主な結果は以下のとおり。・試験開始時のヒドロコドン等価用量平均値は68.9±62.2mg/日で、維持期開始時には139.5±81.7mg/日まで増量した。・主な有害事象は変更・用量調整期/維持期でそれぞれ、便秘11.3％/12.5％、悪心10.7％/9.9％、嘔吐4.1％/9.7％、傾眠7.7％/4.2％であった。・試験中に4例が死亡したが、本試験の治療とは関係していないと考えられた。また、試験終了13ヵ月後に1例の死亡が報告された。・変更・用量調整期において84％の患者で臨床的に意味のある疼痛改善（平均疼痛スコアが30％以上改善）を認め、維持期においては平均疼痛スコアの平均値は安定していた。

　てんかん患者のうつ病に対する治療として、抗うつ薬の有効性と安全性、けいれん発作再発に対する有効性を明らかにするため、英国・Leeds General InfirmaryのMelissa J Maguire氏らは8件の臨床試験をレビューした。その結果、抗うつ薬の有効性に対するエビデンスは非常に少なく、また質の高いエビデンスも存在しないことを明らかにし、同領域において大規模な比較臨床試験の必要性を指摘した。Cochrane Database Systematic Reviewsオンライン版2014年12月3日号の掲載報告。　うつ病性障害は、てんかん患者の約3分の１に発症する一般的な精神的合併症であり、QOLに多大な悪影響をもたらす。しかし、いずれの抗うつ薬（あるいは種類）最良であるのか、また、けいれん発作を悪化させるリスクなどに関する情報が不確実なため、これらの患者がうつ病に対し適切な治療を受けていないことが懸念される。　研究グループは、これらの課題に取り組み、実臨床および今後の研究に向け情報を提供することを目的とし、てんかん患者のうつ病治療として、抗うつ薬に関する無作為化対照試験および前向き非無作為化試験から得られたエビデンスを統合し、レビューした。主要目的は、うつ症状の治療における抗うつ薬の有効性と安全性、けいれん発作再発に対する有効性の評価とした。　論文検索は、2014年5月31日までに発表された試験を含む、Cochrane Epilepsy Group Specialised Register、Cochrane Central Register of Controlled Trials （CENTRAL 2014, Issue 5）、MEDLINE（Ovid）、SCOPUS、PsycINFO、www.clinicaltrials.gov、その他国際会議議事録にて行い、言語による制限を設けなかった。　うつ症状に対し抗うつ薬治療を実施したてんかん小児および成人患者を対象とした、無作為化対照試験（RCT）および非無作為化コホート対照試験、非対照試験を検索した。介入群は、現行の抗てんかん薬レジメンに抗うつ薬を追加した患者とした。一方、対照群は現行のてんかん薬レジメンに、プラセボ、比較対照の抗うつ薬、心理療法のいずれかを追加、あるいは治療の追加なしの患者とした。　試験デザイン要素、患者背景、各試験のアウトカムを基にデータを抽出。主要アウトカムはうつ病スコアの変化（50％以上の改善を示した人数あるいは平均差）およびけいれん発作頻度の変化（発作の再発あるいはてんかん重積症の発作のどちらか、または両方を発症した患者の平均差あるいは人数）とした。副次アウトカムは有害事象、試験中止例数および中止理由とした。データ抽出は対象試験ごとに2人の執筆者がそれぞれ実施、これによりデータ抽出のクロスチェックとした。無作為化試験および非無作為化試験におけるバイアスの危険性を、コクラン共同計画の拡張バイアスリスク評価ツール（extended Cochrane Collaboration tool for assessing risk of bias）を使用して評価した。バイナリアウトカムは95％信頼区間（CI）を有するリスク比として示した。連続アウトカムは95％CIを伴う標準化平均差、そして95％信頼Clを伴う平均差として示した。可能であればメタ回帰法を用い、想定される不均一性の原因を調査する予定であったが、データ不足により断念した。　主な結果は以下のとおり。・8件の試験（RCTが3件と前向きコホート研究5件）、抗うつ薬治療中のてんかん患者471例を対象にレビューを行った。・RCTはすべて、抗うつ薬と実薬、プラセボまたは無治療との比較を行った単施設での試験であった。・5件の非無作為化前向きコホート研究は、主に、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）によりうつ病治療中の部分てんかん患者におけるアウトカムを報告するものであった。・すべてのRCTおよび1件の前向きコホート研究については、バイアスのリスクが不明確と評価された。他の4件の前向きコホート研究については、バイアスのリスクが高いと評価された。・うつ病スコアが50％以上改善した割合に対するメタ解析は、比較した治療が異なっていたため実施できなかった。・記述的分析の結果、レスポンダー率は、投与された抗うつ薬の種類によって24％～97％の幅が認められた。・うつ病スコアの平均差に関しては、シタロプラムを用いた2件の前向きコホート研究（計88例）の限定的なメタ解析が実施可能であった。同分析では、うつ病スコアにおける効果予測1.17 （95%CI：0.96～1.38）であり、エビデンスの質は低かった。・てんかん発作頻度に関するRCTのデータがなく、また前向きコホート研究においても、比較対照となる治療が異なるためメタ解析は実施できなかった。記述的分析の結果、SSRIを用いた3件の試験において、発作頻度の有意な上昇は認められなかった。・抗うつ薬の中止理由として、無効よりも有害事象によるものが多かった。・SSRIに関する有害事象として嘔気、めまい、鎮静、胃腸障害、性機能障害が報告された。・3件の比較研究を通し、解析に使用した試験の規模が小さく、比較のために参照した試験が各1件のみであるという理由から、エビデンスの質は中程度と評価した。・最後の比較研究に関しては、2件の参照試験における試験方法に問題があるという点でエビデンスの質が低いと評価した。・てんかん関連うつ症状に対する、抗うつ薬の有効性に関するエビデンスは非常に少なく、ベンラファキシンがうつ症状に対し統計学的に有意な効果を示した小規模なRCTが1件あるのみであった。・てんかん患者のうつ症状治療に際し、抗うつ薬またはその種類の選択に関し情報を提供する質の高いエビデンスはなかった。・今回のレビューでは、SSRIによる発作悪化という観点から、安全性に関するエビデンスの質は低く、また発作に使用できる抗うつ薬の種類や安全性の判定に使用可能な比較対照データはなかった。心理療法は、患者が抗うつ薬の服用を好まない場合や許容できない有害事象のある場合に対して考慮されるが、現在のところ、てんかん患者のうつ病治療として抗うつ薬と心理療法を比較しているデータはなかった。うつ病を有するてんかん患者を対象とした、さらに踏み込んだ抗うつ薬および心理療法に関する大規模コホート比較臨床試験が将来のよりよい治療計画のために必要である。関連医療ニュース どの尺度が最適か、てんかん患者のうつ病検出 てんかん患者のうつ病有病率は高い パロキセチンは他の抗うつ薬よりも優れているのか  担当者へのご意見箱はこちら

第1回　長期罹患患者への対応 　　　　　～時間の経過に逆らって～ 第2回　慢性的な痛みへの対応　　　　　 ～「痛みに慣れる」ということは無い～ 第3回　リハビリテーション　　　　　 ～患者さんを優しく導け！～第4回　注意すべきは関節外症状　　　　　 ～RAは全身疾患だ！～ 第5回　合併症マネジメント　　　　　～関節はもちろん、生活を守れ！～ 第6回　関節リウマチの手術療法　　　　　～手術にも「機会の窓」がある！～ 第7回　リウマチ診療落ち穂拾い　　　　　～外来診療スキルアップ～ 何十年と長期で関節リウマチを患っている患者は、近年著しく進歩した関節リウマチ診療の恩恵を十分に受けられていないのが現実です。しかしながら、長期罹患患者でも現在の関節炎と身体障害の程度を適切に評価し、可能な限り疾患活動性を低くする治療を行うことで、QOLを高めることはできます。つまり長期罹患患者に対しても、プライマリケア医ができることはたくさんあるのです。Dr.ハギーが実践している、プライマリケア医ができる長期罹患患者への診療の工夫を、手とり足とりお伝えします！第1回　長期罹患患者への対応 ～時間の経過に逆らって～ 何十年と長期にわたって関節リウマチを患っている患者さんの治療はどうすればよいのでしょうか？話題の生物学的製剤も、曲がってしまった関節を元に戻すことはできません。でも、あきらめてはいけません。適切な治療を行えば、患者の痛みをやわらげ、生活の質を高めることができるのです。Dr.ハギーが実践している、プライマリ・ケア医ができる長期罹患患者への診療の工夫を手とり足とりお伝えします。第2回　慢性的な痛みへの対応 ～「痛みに慣れる」ということは無い～ 関節が痛いと訴える患者さんに、漫然とNSAIDsやステロイドを投与していませんか？NSAIDsやステロイドは即効性に優れていますが、効きめがあるからといって長期間使用すると重篤な副作用をもたらすリスクが高まります。Dr.ハギーが推奨するのは、「可能な限りステロイドは減量し、NSAIDsの連用は避ける」ことです。そのために実践しているさまざまな工夫をレクチャーします。患者さんそれぞれに合った治療計画を考えていきましょう。第3回　リハビリテーション ～患者さんを優しく導け！～ 炎症のある関節に負担をかけると悪化するのでは？という考えから、関節リウマチ長期罹患患者へのリハビリテーション指導を躊躇される先生もいらっしゃるかもしれません。もちろん過度な関節の使用は控えなければなりませんが、関節を動かすのは関節そのものではなく付近に付着する腱・筋肉などで、その部分の無動が続くと動かしにくくなってしまいます。そのため関節を動かす筋肉のストレッチや、関節に負担をかけない「等尺性収縮運動」を指導することが大事になってくるのです。Dr.ハギーが実演する、診察室内でできるリハビリテーション指導を覚えて、明日からの診療に生かしてください。第4回　注意すべきは関節外症状 ～RAは全身疾患だ！～ 関節リウマチは関節だけの病気ではありません。実は、関節以外の様々な合併症を伴いやすい全身疾患なのです。昨今、重篤な関節外合併症は概ね減少傾向にありますが、肺疾患は依然として今日の関節リウマチ診療の中で大きな問題となっています。どんな肺疾患が起こるのか？肺に安全な抗リウマチ薬は？この回では、関節リウマチの肺合併症の中でも特に代表的な間質性肺炎を中心に、手とり足とり解説していきます。第5回　合併症マネジメント ～関節はもちろん、生活を守れ！～ 関節リウマチにおける心血管リスク因子として、「遷延する炎症」「NSAIDs/COX-2阻害薬の長期服用」「ステロイドの長期服用」が考えられます。これらリスク因子がどんな心血管疾患と結びつくのか？また、対処方法はあるのでしょうか？関節リウマチと心血管疾患とのつながりをしっかり押さえておきましょう。第6回　関節リウマチの手術療法 ～手術にも「機会の窓」がある！～ 関節リウマチの薬物療法の著しい進化はすでに解説してきましたが、近年、整形外科手術も大変進歩し、人工関節素材の向上や、３DプリンターとCT画像を組み合わせた精度の高い術前計画が立てられるようになりました。ここでのプライマリケア医が持つ重要な役割は、「整形外科医へのコンサルトのタイミングを逸さない」こと。関節リウマチ手術のタイミングは個々の症例によって異なります。どのような病態が手術適応となるのか？それによってどのくらいQOLの改善が期待できるのか？きちんと学んでいきましょう。第7回　リウマチ診療落ち穂拾い ～外来診療スキルアップ～ 長期に罹患している関節リウマチ患者に対してもできることはたくさんある、というDｒ.ハギーの思いのもと、適切な薬物療法や診察室でできるリハビリテーション、合併症についてなど、プライマリケア医ができる診療の工夫や知っておくべき項目を数々学んできました。最終回は、今後さらなる発展が期待できる画像検査や新規薬剤、栄養療法の３つを中心にレクチャーしていきます。「リウマチ科医の聴診器」としての地位を築きつつある関節・筋骨格の超音波検査や、新薬開発の今後など、これからの関節リウマチ診療の進展にもぜひ注目してください。

第1回　急性心筋梗塞1　「胸がキュンキュンする80歳女性」 第2回　急性心筋梗塞2　「胃痛を訴える85歳女性」 第3回　大動脈解離1　「急な背部痛の55歳男性」第4回　大動脈解離2　「右片麻痺と構音障害の72歳男性」 すっかりお馴染みのDr.林による救急シリーズの第10作目！今作は電解質異常編と胸痛編の2部構成。胸痛編では、急性心筋梗塞、右室梗塞、大動脈解離について取り上げます。「先生に恋したかも・・胸がキュンキュンするの」「胃が痛い！」「背中が痛い！」「片麻痺が！」と訪れた患者にどう対応しますか？見落としがちなポイントをDr.林ならではの講義でわかりやすく解説します。研修医・講師らが演じる爆笑症例ドラマにもヒントがぎっしり！笑いながらしっかりと学んでください。第1回　急性心筋梗塞1　「胸がキュンキュンする80歳女性」 今回のお題は急性心筋梗塞。救急や臨床の現場で最も見落としたくない疾患の1つ。しかし、心筋梗塞は「非典型例こそ典型」と言われるほど、非典型例が当たり前です。胸痛だけに着目していたら、見落としてしまうことも・・・。胸痛のない心筋梗塞は22～35％もあります。心筋梗塞の診断のPitfallsやDr.林のNERD、30cmの法則など、覚えやすくわかりやすい講義で、自分のモノにしてください。見落とさないためのヒントが満載です。第2回　急性心筋梗塞2　「胃痛を訴える85歳女性」 今回は急性心筋梗塞、その中でも右室梗塞についてです。右室梗塞は普通の心筋梗塞とは戦い方が異なります。いつもどおりMONA（モルヒネ・酸素・ニトロ・アスピリン）での対応はNG！ショックを起こしてしまうこともあります。右室梗塞を見落とさないために何をすべきか、そして右室梗塞だと診断した際にどう対応するかを学んでください。ここで重要なのはやはり心電図！Dr.林が体を使って、心電図の波形の出方を説明します。笑いながら理解できますよ。これでもう、右室梗塞を見落とすことはないでしょう！第3回　大動脈解離1　「急な背部痛の55歳男性」大動脈解離は、急性心筋梗塞に比べて頻度が低く、見逃しやすい疾患です。なんと初診時に4割は見逃すと言われています。見逃さないための診断のポイントは、1.痛みの移動、2.上縦隔拡大、3.血圧左右差で、この3つが揃えば100％大動脈解離です。しかしながら、大動脈解離の7％はこの3ついずれにもあてはまりません。そんな時こそDr.林のQRS！いえいえ心電図ではありません。はてさてQRSとは？！Dr.林の実経験を元に大動脈解離非典型例を見落とさないための診断のポイントを解説します。第4回　大動脈解離2　「右片麻痺と構音障害の72歳男性」急性発症の片麻痺では脳出血や脳梗塞を疑うのは当然のことですが、痛みを伴う場合は、大動脈解離を鑑別に挙げることも非常に重要です。また、大動脈解離は胸痛にプラスしてどのような所見が得られたときに疑うのでしょうか？下壁心筋梗塞→右室心筋梗塞→もしかして大動脈解離？痛みがない大動脈解離の場合は、どうやって見つければいいのか？など診断の難しい大動脈解離を見落とさないためのヒントがぎっしり詰まっています！

脳卒中や心臓病を起こさないためにも『仮面高血圧』はしっかり治療していきましょう治療中の高血圧患者さんの場合(4,939人のデータ)脳卒中や心臓病が起こる確率2.51.962.01.51.012.06高血圧仮面高血圧1.180.50.0正常血圧白衣高血圧Bobrie G et al. JAMA. 2004; 291: 1342-1349. より作図

寝ている間の血圧を測れる家庭血圧計もありますオムロンデジタル自動血圧計HEM-7080ICChonan K et al. Blood Press Monit. 2001; 6: 203-205.

診察室の血圧は少し高めですが、家庭での血圧が高くないのでしばらく様子をみましょう診察室だけ血圧が高い人脳卒中を発症していない人の割合1.00血圧が正常な人差なし.95.90差あり.85一日中血圧が高い人.80010203040期506070（月）間Kario K et al. J Am Coll Cardiol. 2001; 38: 238-245.

1日あたり1gの減塩で血圧が１下がりますmmHg１日あたりの食塩摂取量12g → 6g－6g血圧の低下－7.1mmHg高血圧の人(mmHg)He FJ et al. J Hum Hypertens. 2002; 16: 761-770.

魚をよく食べる人は心筋梗塞を起こしにくいー40～59歳の日本人約4万人の研究結果ー(危ない)心筋梗塞が起こる危険性1週間に魚を1回しか食べない人を100とすると…100636555351回3回4回5回8回(多い)１週間に魚を食べる頻度(平均)Iso H et al. Circulation. 2006; 113: 195-202. より作図

高齢者の坐位は腎臓によくない？

NSABP B-36におけるQOLと月経歴への治療の影響: リンパ節転移陰性乳がんにおけるFECとACを比較する第III相試験からNSABP B-36でFEC-100とACに生存率の差がないことが口演で示されたが、ポスターセッションにて毒性や無月経、QOLの違いについての評価が掲示されていた。QOL評価は、FACT-B、治療に特徴的な症状のチェックリスト、SF-36の中のvitality scaleによって行った。評価時期はベースライン、4サイクル目、6、12、18、24、30、36ヵ月目の来院時である。サンプルサイズは、QOLについては1332例、生理周期については916例であった。FACT-B Trial Outcome Index（TOI）、Symptom severity checklist summary score（SCLSUM）、vitality score（VIT）について、ベースラインのスコア、術式、ホルモン受容体で調整し、2群の比較を行った。化学療法後の無月経の定義は18ヵ月の評価のうち12ヵ月以内に出血がないことであり、手術とホルモン受容体の有無で調整した。結論として、18ヵ月後の無月経の頻度はFEC-100で高く（67.0%＞58.8%）、ホルモン受容体陽性（内分泌療法の使用）と関連し、NSABP B-30の結果を担保するものであった。FEC-100は6ヵ月の時点でACよりもQOLが不良だったが、その後12ヵ月以降は差がなかった。症状はいずれも化学療法によって増加し、36ヵ月の時点でもベースラインまでの回復はみられなかった。QOL、vitality、症状は12ヵ月の時点で2群間に差はなかったが、化学療法後に子供を希望する若年者にはACのほうが好ましい、と結んでいる。QOL評価をみるときに注意する問題はSOFT試験のQOL評価（S3-09）でも述べたが、レスポンスシフト、最小重要差、評価項目と評価法の適切さについて常に意識しながらデータを解釈する必要がある、ということを付け加えておきたい。【注】AC：ドキソルビシン＋シクロホスファミドFEC：フルオロウラシル＋エピルビシン＋シクロホスファミド

NSABP B-36：リンパ節転移陰性乳がんにおいて6サイクルのFECと4サイクルのACを比較する無作為化第III相試験投与量はAC（60/600）x4、FEC（500/100/500） x6である（図1）。もともとはCOX2阻害剤であるセレコキシブの効果もみるための2x2要因試験であった。しかし、心毒性の問題からセレコキシブの投与は中止となり、2群として試験は継続された。主要評価項目はリンパ節転移陰性乳がんにおいてFEC-100がACよりDFSの延長において優れているかを評価するものである。副次的評価項目はOSの延長、毒性の比較、QOLの違いをみることである。統計学的仮説は、5年のDFSがACとFEC-100とで84.7%から89.2%に改善することをみるのに0.75のハザード比を検出することである。そのために80％の検出力で385のイベントが必要とされた。DFSの違いはタイプ１エラーレベル両側α=0.05で検定する層別化log rankテストで、ハザード比と信頼区間はCoxハザードモデルで評価した。【図1】図1を拡大する2014年1月31日の時点で、400のDFSイベントが報告されため、試験を終了し、予定された分析を行った。中央観察期間は82.8ヵ月（7年）であった。年齢は50歳未満が約40％、ホルモン受容体陰性が約35％、腫瘍径2cm未満が50.0％、グレード3が43～44%であった。人種は白人が約85％であった。乳房部分切除術は68％で施行され、トラスツズマブは10～11%で投与された。グレード3～4の毒性発現率は倦怠感、好中球減少性発熱、感染、口腔粘膜炎、血小板減少、血栓塞栓のイベントはいずれもFEC-100で高かった。化学療法中の死亡はACで2例（腸炎、その他の死）、FEC-100で5例（好中球減少性発熱、血栓塞栓症、心内膜炎、その他の突然死、その他の死）に認められた。DFS、OSともにまったく差を認めなかった（図2a，b）。本試験でのACのDFSは82.3%と仮説通りであり、FEC-100でも82.1%と数値上もまったく変化をもたらさなかったことから、リンパ節転移陰性陽性にかかわらず、この結果は十分われわれに意義をもたらすものである。遠隔再発もACで66例（4.8％）、FEC-100で63例（4.7％）と同等であった。サブセット解析ではERの状況で傾向に差があるが、薬剤の性質が類似していることから、この違いを意味のあるものと捉えることはできない（図3）。【図2a】図2aを拡大する【図2b】図2bを拡大する【図3】図3を拡大するつまりA（ドキソルビシン）をE（エピルビシン）にしても、投与量を増やしても、サイクル数を増やしても治療効果は上がらないということである。さて、ここで過去の報告を簡単に整理してみよう。多くのデータからAと同等の効果を及ぼすにはEは1.2から1.5程度（おそらく1.5）の増量が必要である。すなわちA60とE90がほぼ同等と推測される。一方、うっ血性心不全5%の発生頻度は、Aでは累積投与量400（Cancer. 2003; 97: 2869-2879.）、Eでは920（J Clin Oncol. 1998; 16:3502-3508.）となっているが、評価基準も対象も異なっており、安全性に関してもEがAより優っているとは安易に判断しないほうがよい。ドキソルビシンの投与量による効果の違いCALGB8541: N+において、CAFの投与量は300/30/300、400/40/400よりも600/60/600が治療効果が高い（J Natl Cancer Inst. 1998; 90: 1205-1211.）。CALGB9344: N+において、ACの投与量を60/600、75/600、90/600と上げても治療効果は変わらない（J Clin Oncol. 2003; 21: 976-983.）。Eも同様に限界を超えるとは通常考えにくいことから、E90程度が至適投与量と考えたほうがよいだろう。過去には主にCMFとの比較において、アントラサイクリンの投与量による効果が検証されているが、注意しなければならないのは、治療効果はconventional CMF＞iv CMFなので、あくまでconventional CMFと比較したデータをみなければならない（conventional CMFは、classical CMF、oral CMFとも呼ばれている）。ドキソルビシンのサイクル数による効果の違いCALGB40101：N0から3ケ（N0が94%を占める）において、AC4サイクルと6サイクルで4年のRFSは変わらない（J Clin Oncol. 2012; 30: 4071-34076.）。本試験では単独のパクリタキセル（80mg/m2 毎週投与または175mg/m2 2週毎投与）でも4サイクルと6サイクルで比較しており、やはり全く差はなかった。ドキソルビシンとCMFの比較NSABP B-15: N+において、3年でAC (60/600) x4 ＝conventional CMF（J Clin Oncol. 1990; 8: 1483-1496.）。SWOG 8897: ハイリスクのN0において、CAF(60) x6 = conventional CMF．（J Clin Oncol. 2005; 23: 8313-8321.）。エピルビシンとCMFの比較（エピルビシンの投与量比較を含む）FASG05: N+において、10年で FEC (500/50/500) x6 < FEC (500/100/500) x6 (J Clin Oncol. 2005; 23: 2686-2693.)。N+において、4年でEC (60/500) x8 < EC (100/830) x8 = conventional CMF (J Clin Oncol. 2001; 19: 3103-3110.)。ICCG: N+ において、4.5年で FEC (600/50/600) x6 = conventional CMF (J Clin Oncol. 1996; 14: 35-45.)。NCIC.CTG MA.5: N+において、10年でCE(60x2)F = conventional CMF（J Clin Oncol. 2005; 23: 5166-5170.）。※ HER2過剰発現別にみると、HER2陰性では差がないが、陽性では有意差あり（OSにおける多変量解析）（Clin Cancer Res. 2012; 18: 2402-2412.）。Dose denseItaly: N0〜N+において、FEC（600/60/600） x6 2 weeks = 3 weeks（J Natl Cancer Inst. 2005; 97: 1724-1733.）。※ HER2過剰発現別にみると、HER2陰性で差ないが、陽性では有意差あり（OSにおける多変量解析）（Br J Cancer. 2005; 93: 7-14.）。またコントロール群がそもそも標準ではなく、何ら参考にならない試験もある。例…GEICAM: N0〜N+において、3-week FAC（500/50/500）x6 > 3-week CMF(600/60/600) x6 （Ann Oncol. 2003; 14: 833-842.）。このようにみてくると、乳がん術後補助療法においてエピルビシンがドキソルビシンに優っているとする根拠はそもそも乏しかったことがわかる。エピルビシンのコストはドキソルビシンよりも高いため、私たちはこのことを十分踏まえながら薬剤選択を行う必要があるだろう。【注】AC：ドキソルビシン＋シクロホスファミドFEC：フルオロウラシル＋エピルビシン＋シクロホスファミドCMF：シクロホスファミド＋メトトレキサート＋フルオロウラシル

　急性虚血性脳卒中患者に対し発症後6時間以内に行う動脈内治療は、機能的アウトカムに有効かつ安全であることが、オランダ・エラスムスMC大学医療センターのO.A. Berkhemer氏らによる多施設共同無作為化試験の結果、明らかにされた。対象は前方循環の頭蓋内動脈近位部閉塞による急性虚血性脳卒中患者で、標準治療とされるrt-PA静注療法の単独群との比較で機能的アウトカムへの効果が検討された。これまでに、同患者への動脈内治療は緊急的な血行再建術に非常に効果的であることは知られていたが、機能的アウトカムへの効果は立証されていなかった。NEJM誌2015年1月1日号（オンライン版2014年12月17日号）掲載の報告より。発症後6時間以内に動脈内治療　試験はオランダ国内16施設にて、患者を標準治療単独群または標準治療＋動脈内治療を行う群に無作為に割り付けて行われた。前方循環の動脈近位部閉塞を血管イメージングで確認し、発症後6時間以内に動脈内治療が可能であった患者を適格とした。　主要アウトカムは、90日時点の修正Rankinスケールスコアとし、0（症状なし）から6（死亡）のスコアを用いて機能的アウトカムを評価した。　治療効果は、順序ロジスティック回帰法を用いて推算した共通オッズ比（事前に予後因子を規定し補正）を用いて、動脈内治療のほうが標準治療単独よりも、より修正Rankinスコアが低くなるという尤度を測定して評価した。90日時点、機能的自立患者は32.6％vs.19.1％で介入を支持する結果　500例の患者が登録され、233例が動脈内治療（介入）群に、267例が標準治療単独（対照）群に割り付けられた。被験者は平均年齢65歳（範囲：23～96歳）、男性が292例（58.4％）で、無作為化前に実施されたrt-PA治療を受けたのは445例（89.0％）であった（うち介入群は203例[87.1％]）。　介入群に割り付けられた233例のうち、実際に動脈内治療（機械的血栓除去術のありなし含む）を受けたのは196例であった。そのうち機械的血栓除去術を受けたのは195例で、190例（81.5％）が血栓回収ステントを用いた介入が行われた。　結果、90日時点の評価に基づく介入群の補正後共通オッズ比は、1.67（95％信頼区間[CI]：1.21～2.30）であった。機能的に自立した患者（修正Rankスコア0～2）の割合は、介入群32.6％vs. 対照群19.1％で、介入を支持する絶対差は13.5ポイント（95％CI：5.9～21.2）であった。　なお死亡率や症候性脳内出血の発生率について、両群間で有意な差はなかった。

　遺伝子診断は現在、希少な疾患の臨床診断に応用され始めているが、一方で、個々の研究解析で得られたゲノム所見は共有されるべきものなのか、いくつのカテゴリーで共有されるべきものなのかといった問題が国際的な議論のトピックとなっている。また、臨床的に重要な異型を確認し共有するための強固な分析ワークフローの開発も重要な課題となっている。英国・Wellcome Trust Genome CampusのCaroline F Wright氏らは、発達障害に焦点を当てた分析ワークフローの開発に取り組み、その概要と臨床的有用性について報告した。Lancet誌オンライン版2014年12月16日号掲載の報告より。英国内の発達障害未診断の子供および両親のゲノムデータを分析　研究グループによる発達障害解読（Deciphering Developmental Disorders：DDD）研究は、英国内を網羅する患者募集ネットワークを整備して行われた。同ネットワークには臨床医180人が関与し、全24地域の遺伝子サービスを網羅していた。ゲノムワイド・マイクロアレイを行い、発達障害未診断の子供およびその両親の全エクソームシーケンスを行った。　データを分析後、関連遺伝子異型を各地の臨床ゲノムチームを介して個々の研究参加者に返信した。分析データを基に、未診断1,133例の27％に診断　結果、エクソームシーケンスとマイクロアレイ分析から約8万の遺伝子異型が特定された。そのうちおよそ400は稀少なもので、変異したタンパク質であると予測された。　新規および既知の発達障害遺伝子とは異なる変異体に焦点を当てることにより、以前に調査はされていたが発達障害が未診断であった1,133例の小児のうち、27％について診断をつけることができた。　両親がノーマルな家系において、子供と両親の全エクソームシーケンスにより、子供のみのシーケンスと比べて、臨床的な評価が必要な原因異型を10倍量減らすことができた。　既知の遺伝子で特定された診断異型の多くは新規のものであり、既知の疾患バリエーションの直近データベースにないものであった。　今回の検討を踏まえて著者は、「強固なワークフローの実施が、大規模なスケールの稀少疾患研究を可能とし、臨床医と研究参加者に診断所見のフィードバックを可能とする」と述べ、「系統的な臨床データの記録、遺伝子表現型知識ベースの整理、臨床意思決定支援ソフトウェアの開発が、さらなる異型除外を自動で行うために必要である。一方で、研究設定内での臨床報告システムの開発と維持には相当なリソースが必要でもある」と指摘している。