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進行非小細胞肺がんの2次・3次治療におけるエルロチニブとドセタキセルの比較

 既治療のEGFR変異不特定の進行非小細胞肺がん(NSCLC)患者における、エルロチニブとドセタキセルの有効性を評価したDELTA試験の結果が、国立病院機構近畿中央胸部疾患センターの川口 知哉氏らにより報告された。同試験は、国内で行われた第III相無作為化試験である。Journal of Clinical Oncology誌 2014年5月19日号の掲載報告。 主要エンドポイントは無増悪生存期間(PFS)、副次的エンドポイントは、全生存期間(OS)、奏効率、安全性、またEGFR野生型腫瘍に対する効果についても検討している。対象は既治療(1または2レジメンの化学療法治療歴あり、ドセタキセルおよびEGFR-TKIは未使用)、IIIBまたはIV 期かつECOG PSが0~2の非小細胞肺がん患者。 主な結果は以下のとおり。・2009年8月から2012年7月まで、エルロチニブ群(150mg/日)150例とドセタキセル群(3週毎に60mg/m2)151例に無作為割り付けされた(そのうちEGFR野生型:エルロチニブ群109例、ドセタキセル群90例)。・全体におけるPFS中央値は、エルロチニブ群、ドセタキセル群でそれぞれ、2.0ヵ月、3.2ヵ月であった(HR 1.22、95%CI:0.97~1.55、p=0.09)。・全体におけるOS中央値は、エルロチニブ群、ドセタキセル群でそれぞれ、14.8ヵ月、12.2ヵ月であった(HR 0.91、95%CI:0.68~1.22、p=0.53)。 EGFR野生型のサブセット解析では・PFS中央値は、エルロチニブ群、ドセタキセル群でそれぞれ、1.3ヵ月、2.9ヵ月であった(HR 1.45、95%CI:1.09~1.94、p=0.01)。・OS中央値は、エルロチニブ群、ドセタキセル群でそれぞれ、9.0ヵ月、10.1ヵ月であった(HR 0.98、 95%CI:0.69~1.39、p=0.91)。

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若年発症統合失調症、脳の発達障害が明らかに

 10代の若年発症統合失調症患者では、神経学的ソフトサイン(neurological soft signs:NSS)の有病率およびスコアが高いことが明らかとなった。NSSは、中枢神経系の特定領域を限定せず、また特定の神経症症候群にも属さないわずかな脳の発達障害を示すサインである。一般的に統合失調症のような疾患症例で観察され、とくに18歳未満の若年発症における脳発達モデルの裏付けとなる。実際にNSSは、統合失調症患者における臨床的、認知的、電気生理学的および脳の障害を反映する神経解剖学的なマーカーに属しているという。検討を行ったチュニジア・Razi病院のS. Bourgou Gaha氏らは、「それらは脳の構造的な異常を示すもので、脳の発達障害に帰結し、脳の発達障害に関する病理学的な仮説を裏付けるものである」と述べている。Encephale誌オンライン版2014年5月19日号の掲載報告。 研究グループは、若年発症統合失調症と診断された思春期の患者におけるNSSの有病率、スコア、その後の経過について健常対照との比較を行った。検討では、NSSと人口統計学的・臨床的特性および治療特性との相互関係について調べた。試験は、同院の小児精神科部門で思春期患者12例を集めて行われた。患者はKiddie SAD PL補足版DSM-IVで統合失調症と診断されていた。また、年齢、教育レベルで適合させた、家族に精神疾患患者がおらず本人にも治療歴のない12例の健康対照と比較した。患者の臨床症状は陽性・陰性症状評価尺度(PANSS)を用いて評価を行った。NSSは、Krebs氏らが2000年に行った2群について検討したNeurological Soft Signs Examinationで評価した。尺度は23項目から構成され、運動協調性、運動統合機能、知覚統合、不随意運動と左右の機能分化の質などを調べた。 主な結果は以下のとおり。・調査対象者の平均年齢は、14.7歳であった。平均発病年齢は12.2歳で、男女比は1.4対1、教育を受けた期間(レベル)は7.4年であった。・PANSS平均総スコアは74.3点であった。・抗精神病薬の1日平均投与量(クロルプロマジン換算)は、523.9mg/日であった。4例の患者が、抗精神病薬の単独強化療法を受けていた一方で、その他の患者は2つの神経遮断薬の投与を受けていた。・NSSの有病率は100%(カットオフ値11)で、総スコアの平均値は29.3±4.1であった。スコアが最も高かったのは運動協調性であった(10.1)。・対照群では総スコアの平均値は7±1.3であった。・患者と対照では、すべてのNSSのサブスコアについて非常に有意な格差が認められた。・患者において、年齢とNSS総スコア(p=0.05、r=-0.57)、および知覚統合スコア(p=0.04、r=-0.58)との間にいずれも逆相関の関連がみられた。・また、NSS総スコアは、教育レベルが低いこととも関連していた(p=0.03、r=-0.61)。・NSSスコアとPANSSスコアまたは抗精神病薬の1日投与量との間には、相関性はみられなかった。関連医療ニュース 統合失調症と双極性障害、脳の違いはどこか 双極性障害における神経回路異常が明らかに 精神疾患におけるグルタミン酸受容体の役割が明らかに:理化学研究所  担当者へのご意見箱はこちら

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手術の有効性評価試験でプラセボ群は設定すべきか/BMJ

 英国・オックスフォード大学のKarolina Wartolowska氏らはシステマティックレビューによる検討の結果、外科手術手技の有効性をプラセボ対照の試験で検討することは、効果的であり、実施可能であることを報告した。プラセボに関連した有害事象リスクはわずかであり、解析に組み込んだ53試験の約半分で、検討した手技の継続的使用を指示するエビデンスが提供されていたという。著者は、「プラセボ設定試験デザインを改善しなくても問題はない」とまとめている。BMJ誌オンライン版2014年5月21日号掲載の報告より。システマティックレビューで53試験を分析 外科手術手技の有効性の検討でプラセボを対照とした無作為化試験はまれである。そのような試験では有益性と同時に有害性が懸念されていることが背景にあるが、研究グループは、プラセボ対照を有効性の評価において用いるべきかについて、システマティックレビューにて検討した。 2013年11月時点で、Medline、Embase、Cochrane Controlled Trials Registerをデータソースに、外科手術手技とプラセボを比較した無作為化試験を検索した。手術は、解剖学的構造の変化に及んだものや、皮膚切開を伴った侵襲的方法、内視鏡下の非侵襲的方法と手技を問わなかった。 著者を含む3人のレビュワーがそれぞれ試験の選択と、試験の詳細、アウトカム、有害性に関するデータの抽出を行った。 分析には53本の試験が組み込まれた。半数の試験で、プラセボ群の効果が試験手技群と変わらず 39本(74%)の試験で、プラセボ群でも改善効果が報告されていた。27本(51%)では、プラセボ群の効果が試験手技群と変わらなかった。 26試験(49%)では、試験手技群のプラセボ群に対する優越性が示されたが、手技の効果の大きさはプラセボよりも上回っていたもののわずかであった。 重大有害事象について、プラセボ群で報告されていたのは18試験(34%)、試験手技群で報告されていたのは22試験(41.5%)だった。なお4試験については、論文執筆者が、どちらの群で発生したのかを特定していなかった。 一方で、多くの試験で有害事象は、介入手技とは無関係であったか、患者の重症度と関連していた。 また、これまで検討されていたプラセボ対照試験は、開腹、開胸、開頭または広範囲な組織切開を含まない低侵襲の手技に限られていた。

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肺腺がんの分子標的薬選択に多重アッセイ法が有用か/JAMA

 腫瘍形成ドライバー(がん化と増殖に関わる遺伝子変異)をターゲットとする治療薬(分子標的薬)の開発は、肺腺がん患者の治療を変貌させたといわれる。米国・スローンケタリング記念がんセンターのMark G. Kris氏らLung Cancer Mutation Consortiumは、試験担当医が適切に標的治療薬を選択でき、患者を臨床試験に登録できるよう、肺がんの腫瘍形成ドライバーの10遺伝子について検査する多重アッセイを用いて検討した。その結果、検討した肺腺がん患者の64%でターゲットとなるドライバーが検出され、医師が治療法を選択するうえで多重アッセイ法が有用であることが示されたという。JAMA誌2014年5月21日号掲載の報告より。10遺伝子の発現頻度と、分子標的薬治療の割合と生存を評価 本検討は、肺腺がん患者の腫瘍形成ドライバーの検出頻度を明らかにし、特定ドライバーをターゲットとした治療の選択および生存評価に、そのデータを活用することが目的だった。 2009~2012年に米国14地点において、転移性肺腺がんで、全身状態(PS)が0~2の患者を登録し、10遺伝子について調べ、患者、および治療法と生存に関する情報を集めた。検討では、10遺伝子について調べた後、その結果を用いて適合したターゲット治療を選択した。 主要評価項目は、10遺伝子の発現頻度と、分子標的薬治療を受けた患者の割合、生存率とした。遺伝子を検出し分子標的薬治療を受けていた患者の生存は有意に延長 試験期間中に、1,007例の患者が1遺伝子以上の検査を受け、733例が10遺伝子の検査を受けた。 結果、733例のうち466例(64%)の患者で、腫瘍形成ドライバーが見つかった。検査した腫瘍733例のうち見つかったドライバーの内訳は、KRASが182例(25%)、感作EGFRが122例(17%)、ALK再配列が57例(8%)、その他のEGFRが29例(4%)、2以上の遺伝子が見つかったのは24例(3%)、ERBB2(HER2)が19例(3%)、BRAFが16例(2%)、PIK3CAが6例(1%未満)、MET増幅5例(1%未満)、NRASが5例(1%未満)、MEK1が1例(1%未満)、AKT1はゼロだった。 生存期間中央値は、腫瘍形成ドライバーを有し分子標的薬治療を受けていた260例は3.5年(範囲[IQR]:1.96~7.70)、腫瘍形成ドライバーを有していたが分子標的薬治療は受けていなかった318例は2.4年(IQR:0.88~6.20)だった(傾向スコア補正後ハザード比:0.69、95%信頼区間[CI]:0.53~0.9、p=0.006)。 結果を踏まえて著者は、「ドライバーと適合した治療を受けていた患者の生存は延長したが、それが標的治療に基づくものかを調べる無作為化試験を行うことが必要である」とまとめている。

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うつぶせ寝にしておいた生後3日目の新生児が急死したケース

小児科最終判決判例タイムズ 988号264-271頁概要体重3,460g、身長51cm、正常分娩で出産した新生児。授乳は良好であったが、生後3日目の授乳後にミルクを吐き、腹満もみられたため、再度吐く可能性を考慮してうつぶせ寝で寝かせた。ところがその45分後に全身チアノーゼ、心肺停止状態で発見され、ただちに行われた救急蘇生により何とか自己心拍と自発呼吸が再開した。ところが低酸素脳症が原因で重度の脳性麻痺となり、気道分泌物による窒息のため生後7ヵ月で死亡した。詳細な経過経過1995年1月5日03:00陣痛が始まったためそれまで通院していた総合病院に入院。05:43正常分娩にて、体重3,460g、身長51cmの男児を出産。心拍数や呼吸などに異常はなかった。ミルクなど合計84cc1月6日ミルクなど合計204cc1月7日ミルクなど合計402cc1月8日03:00母親が授乳。04:00かん高く泣いたため看護師がミルクを授乳し、コットに仰向け寝で寝かせた。05:40さらに泣いたため、おやつとしてミルクを授乳(このとき担当看護師は授乳していないと主張)、そのときの排気でミルクを吐き、さらに腹満もあったことから、再度吐く可能性を考慮してうつぶせ寝(顔は横向き)で寝かせた(このときの勤務は深夜帯で、看護師1名が新生児室の新生児6~7名と、NICU室の重症児を含む3~4名の新生児を担当、NICU室から新生児室はみえない位置関係)。06:25それから約45分後、朝の授乳開始のため母親にわたそうとしたところ、顔を真下に向けた状態でうつぶせ寝となっており、抱き上げると全身チアノーゼ、呼吸停止状態であった(母親は枕代わりのタオルに直径6~7cmの吐乳を確認したと申告したが、担当看護師は嘔吐はなかったと反論)。ただちにNICU室に移し、産婦人科医師にコールするともに酸素投与、背中のタッピングを行ったが、反応なし。06:30産婦人科医師が到着し、心臓マッサージとバギングを行いつつ気管内挿管を試みたが気管内挿管できず、小児科医師の応援を要請。そのときミルク残査を含む液体が噴出したので吸引を行う。06:35小児科医師が到着して気管内挿管を試みたが挿管できず。06:40別の医師により挿管が完了した。このとき、吸引により乳白色の液体が吸引された。まもなく心拍音が聴取できるようになった。06:53自発呼吸が出現したが微弱であり、バギングが継続された。07:10口腔内から唾液様の液体が多量に吸引、挿管チューブからはごく少量の淡黄色液体が吸引された。07:35自発呼吸、心拍は安定し、クベースに収容された。しかし、低酸素脳症による重度の脳障害が発生した。08:30担当医師から、「戻したミルクを再度飲み込み、それが肺に入ったため事故が生じた」という説明あり。10:30産婦人科、および小児科担当医師から、「事故の原因としてミルクの誤嚥が考えられる、挿管チューブより粘調なミルクかすのようなものが多量に引けた、肺炎を想定し早めに抗菌薬を投与する」との説明を受けた(一連の説明の中で未然型乳幼児突然死症候群とは告げられていない)。8月9日気道分泌物による窒息のため死亡。カルテの記載(1)産婦人科入院記録「tapping吸引にて気管内よりmilk多量に引ける」(2)小児科入院記録「挿管よりmilk残査多量に吸引できる。milk誤嚥による窒息→呼吸停止→心臓停止の可能性大、誤嚥の原因は不明」「チューブより粘調なmilkかすのようなもの多量に引け、吸引性肺炎を想定し、早めに抗菌薬使用としました」当事者の主張患者側(原告)の主張うつぶせ寝にしたために吐乳吸引を引き起こして窒息し、発見が遅れたために心肺停止に至った。病院側(被告)の主張吐乳の事実はないので、うつぶせ寝が心肺停止の原因ではない。心肺停止で発見された時口、鼻、周囲にはミルクの付着や嘔吐の形跡はなかったうつぶせ寝では吐物は下に位置するので、位置的に上方になる気管に吐物がはいることはない窒息するほどの吐物誤嚥があれば、新生児であっても不穏な体動を示し看護師が気づくはずである蘇生時にみられた気管内からのミルク吸引は、バギングや心臓マッサージによって気管内に入ったものである嘔吐したミルクを誤嚥して窒息したのであれば、挿管チューブから細小泡沫が存在したはずである死亡原因は未然型乳幼児突然死症候群(SIDS)である裁判所の判断うつぶせ寝にしたことにより、ふとんや枕などで鼻口部が圧迫され低酸素状態となり、嘔吐に引き続き吐物を吸引して窒息した結果、心肺停止となったもので、乳幼児突然死症候群ではない。1.心肺停止で発見された時口、鼻、周囲にはミルクの付着や嘔吐の形跡はなかったと主張するが、母親が枕代わりに使用していたタオルに黄色い吐乳のようなシミを確認していること、動揺しながら少しでも早く蘇生措置を行おうとした看護師、そして、事故が起きた新生児室を通らず直接NICU室に出入りした医師は嘔吐の痕跡を確認できる状況ではなかったため、嘔吐の形跡がなかったという証言は採用できない2.うつぶせ寝では吐物は下に位置するので、位置的に上方になる気管に吐物がはいることはないと主張するが、うつぶせ寝にした場合に気道は食道よりも下になるため、咽喉頭部にたまった吐瀉物を吸引しやすくなるものである3.窒息するほどの吐物誤嚥があれば、新生児であっても不穏な体動を示し看護師が気づくはずであると主張するが、生後3日の乳幼児の運動能力からいって、寝具などに移動した痕跡がなくても不自然ではなく、また、新生児室はNICU室からはみえない位置関係なので看護師が気づかなくても不自然ではない4.蘇生時にみられた気管内からのミルク吸引は、バギングや心臓マッサージによって気管内に入ったものであるとするが、当時の担当医師は口から吹き出したミルク残査を吸引した後で心臓マッサージをしているので、この際に吐瀉された液体が後になって大量に気管内に移動したとは考えられない5.嘔吐したミルクを誤嚥して窒息したのであれば、挿管チューブから細小泡沫が存在したはずであるとするが、本件では粘調性の低いサラサラしたミルク様のものが引け、固まりや気泡は認めなかったと主張するが、担当医師のカルテには「粘調なmilkかすのようなもの大量にひけ」と記載していて、陳述内容と異なる。最小泡沫の存在はミルク誤嚥による窒息を確認する有力な方法ではあるがそれが唯一の方法ではない6.死亡原因は乳幼児突然死症候群(SIDS)であると主張するが、未然型乳幼児突然死症候群があったことを窺わせる何らかの徴候があったことを立証することはできない原告側合計6,881万円の請求に対し、4,855万円の判決考察乳幼児突然死症候群(SIDS)とは、健康と思われていた乳幼児が主に睡眠中に死亡しているのを発見され、死亡直前の状況や剖検によってもその原因が解明できないという疾患です。1940年頃から欧米で注目され、1969年には米国において一疾患単位として定義され、わが国でも1981年に定義が行なわれました。近年になって、オランダ、イギリス、オーストラリア、ニュージーランドから、うつぶせ寝をやめて仰向け寝とすることで、SIDSの発症頻度が低下したという報告が相次いでなされました。■この現象の解釈として(1)うつぶせ寝がSIDSの発症のリスクファクターとして働き、うつぶせ寝に伴うより深い睡眠、さらに覚醒反応遅延が関与して、SIDSの発症に間接的に関わっていたとする考え(小児科診療2000年3月号335頁)(2)うつぶせ寝を止めることにより単純にうつぶせ寝に伴う窒息死が減少したものとする考え。この場合、以前のSIDSとされていた症例には、なかにはうつぶせに伴う窒息死とされるべき症例も多く含まれていたということになる本件は病院側が未然型乳幼児突然死症候群と主張したように、救急蘇生が奏効していったんは救命することができましたので、いわゆる「乳幼児突発性危急事態:apparent life threatening event(ALTE)」という病態となります。厚生省研究班(当時)の定義によると、ALTEは「それまでの健康状態および既往歴からその発症が予想できず、しかも児が死亡するのではないかと観察者におもわしめるような無呼吸、チアノーゼ、顔面蒼白、筋緊張低下、呼吸窮迫などのエピソードで、その回復に強い刺激や蘇生処置を要したもののうちで原因が不詳のもの」とされています。本件では、気管内からミルク様のものを多量に吸引したという事実がありますので、何らかの原因で「嘔吐」したことと、その吐物を「誤嚥」して窒息したことは明らかであると思います。しかし、裁判でも最大の争点となったように、うつぶせ寝によって引き起こされた吐乳・窒息であったのか、それとも原因が不詳のALTE(未然型SIDS)と判断するべきなのか、本当のところはよくわからないと思います。そもそも、SIDSやALTEと判断する決め手となるような検査方法はなく、診断方法自体が除外診断となるため、さらに問題を複雑にしていると思います。もちろん、原告側の主張のように、吐乳が原因で窒息となり、その遠因としてうつぶせ寝にしたことが関与していたという可能性は十分に考えられます。しかし、生まれてから3日間まったく異常がみられなかったこの乳児に対し、今回の出来事を予見するのはまず不可能ではないでしょうか。裁判記録を読んでみると、当時の看護師はほかにも重症の新生児を担当していたので、とくに異常のみられないこの児に付きっきりの看護をするとは思えず、職務上の怠慢があったとか、不誠実な看護を施したとはけっしていえないと思います。もし、新生児室ではなく母親に預けられた段階で今回の出来事が発生していれば、「不幸な出来事」として誰もが納得し、裁判には至らなかったと思います。にもかかわらず、看護師の管理下で「うつぶせ寝にした」という事実だけが大きく取り上げられてしまい、医学的には適切と思える病院側の主張をことごとく否定し、高額賠償の判決へと至りました。もし、病院側に明らかな怠慢や過失が認められたのであれば、このような判決でも納得せざるを得ないのですが、けっしてそのようなことはなかったと思います。そのためもあってか本件は控訴へと至りましたが、一方で病院側の説明にも問題点を指摘することができると思います。それは事故直後から「戻したミルクを再度飲み込み、それが肺に入った」と担当医師は家族に説明し、「誤嚥、窒息」とカルテに記載したにもかかわらず、あとになってから「未然型乳幼児突然死症候群」を主張したり、容態急変時に「嘔吐はない」と異なる内容の証言をして、今回の不幸な出来事は不可抗力であったとしました。どうもこのような一貫しない主張に対し、裁判官の心証が大きく患者側に傾いたのではないかと思います。近年では、乳幼児をうつぶせ寝とすることに対する過剰な反応がみられますので、本件のような不幸な事故の際にうつぶせ寝としていたことがわかると、医療機関側にとってはきわめて不利になると思います。一方でうつぶせ寝にすることのメリットも確かにあり、とくに未熟児や病児には仰向けよりも生理学的に有利であることが示されていますが、SIDS予防キャンペーンなどで「仰向け寝にすること」が推奨されている以上、それに準じた方針を選択せざるを得ないと思います。小児科

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頭の万力がとれた【Dr. 中島の 新・徒然草】(019)

十九の段 頭の万力がとれたその患者さんは70代の男性。以前から頭痛があって通院しておられ、いろいろな薬を試していたのですが、なかなか症状が改善しません。中島「こうなったら最後の手段です。頭痛名人に頼みましょう」患者「頭痛名人?」中島「普通のクリニックの先生ですけど、難しい頭痛を治してくれるんですよ。ちょっとばかり遠いのと、やたら混んでいるのだけ我慢してください」患者「でも、私はここで治してもらいたいんです」中島「いやいや、私のほうとも縁が切れるわけではありません。これからも通院していただいて、状況をチェックすることにしましょう」患者「わかりました。そのクリニックはどこにあるのでしょうか?」というやり取りの後、頭痛名人に紹介いたしました。そして、1ヵ月後。患者「先生、頭の万力がとれました!」中島「ホンマですか?」患者「ウソみたいなホントの話です」中島「そうか、さすが頭痛名人!」患者さんは、これまで頭を締め付けていた万力がとれたみたいで晴れ晴れとした表情。実際に治療したのは頭痛名人ですが、正しく名人に紹介した私も嬉しい気分です。中島「ところでどんな薬を使ったのかな」患者「これですよ、これ」中島「アミトリプチリン(トリプタノール® 10mg錠)? これ、前に出したことありますよ。でも副作用が出たので、やめたんじゃなかったかな」患者「そうやったかな」アミトリプチリンなら、私も以前にこの患者さんに処方したことがあります。でも喉が渇くし、翌日まで眠いしで、御自分で中止してしまっていたのです。中島「名人の処方は『寝る前に半錠』か、これがコツかも!」患者「夜もよく眠れるようになりました」中島「ぬぬっ、一石二鳥か」私が出していたのは1錠だけだったのですが、それでも翌日の日中まで眠気が残っていたようです。半錠だけ出すのが頭痛治療のポイントなのかもしれません。緊張型頭痛は片頭痛に比べると診断も治療もわかりにくいところがあるように思います。でも、これからは頭痛名人を見習って「アミトリプチリンを寝る前に半錠」を試してみましょう。それにしても「万力がとれた」とは言い得て妙ですね。※ 錠剤を2つに割る方法として、スプーンの裏側の凸面に錠剤を置き、両手でおさえて「パキン!」とやると上手くいくので、患者さんにアドバイスすると喜ばれます。※アミトリプチリンは本来うつ病の薬であり、頭痛に使うのは適応外処方ですが、平成24年9月24日に厚生労働省保険局医療課長より「原則として、「アミトリプチリン塩酸塩【内服薬】」を「片頭痛」、「緊張型頭痛」に対して処方した場合、当該使用事例を審査上認める」と通達がありました。

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ネットを介したポジティブ活動介入でも疼痛を緩和できるか

 先行研究において、ポジティブな状態になると疼痛が軽減し、疼痛への耐性が高まることが、実験的な研究において明らかになっている。米国・ピッツバーグ大学のLeslie R.M. Hausmann氏らは今回、日常生活においてポジティブな活動を行うことが実際に疼痛を軽減させるかについて、オンラインを利用した介入研究を行った。その結果、簡単なポジティブ活動で身体的な疼痛を緩和できることが示唆された。結果を踏まえて著者は、「簡単なポジティブ活動は、インターネットを介して与えることができる。比較的低コストで持続性のある健康介入の普及も容易だろう」とまとめている。The Journal of Pain誌2014年5月号(オンライン版2014年2月22日号)の掲載報告。 試験は、ウェブサイトで参加者を募集し、ポジティブ活動の介入実施について、なし/2種/4種/6種の4群に無作為化して、6週間にわたりオンライン上で活動を指導した。 評価は試験開始時、6週間の介入終了時、終了1ヵ月後、3ヵ月後および6ヵ月後であった。SF-36を用いて身体の痛みについて自己報告してもらい、試験開始時の身体の痛みの下位尺度スコアが67未満(疼痛スコアの範囲:0~100、高値ほど疼痛が少ない)の参加者を対象に解析した。 主な結果は以下のとおり。・身体的な痛みの平均スコアは、試験開始時および介入終了6ヵ月後において、活動介入なし群がそれぞれ54.1と62.2、2種実施群が55.7と67.4、4種実施群が54.2と71.0、6種実施群が50.9と67.9で、ポジティブ活動を実施した3つの群で改善した。・身体の痛みの改善は、活動なし群と比較して4種実施群および6種実施群で有意に大きかった(P<0.05)。

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統合失調症への抗精神病薬、第一世代vs. 第二世代の注射製剤の効果は

 長時間作用型注射製剤の抗精神病薬は、幅広い統合失調症疾患群で薬物治療のアドヒアランスおよび再発の低下を目的に用いられている。しかし、第二世代と第一世代の抗精神病薬について、長時間作用型注射製剤に関する相対的な有効性の評価は行われていなかった。米国ジョージア・リージェンツ大学のJoseph P. McEvoy氏らは、統合失調症または統合失調感情障害の成人患者を対象に、第二世代のパリペリドンパルミチン酸と第一世代のハロペリドールデカン酸の有効性を比較する多地域二重盲検無作為化試験を行った。その結果、パリペリドンパルミチン酸治療は、ハロペリドールデカン酸治療と比べて、治療不成功について統計的有意差は示されなかったことが明らかにされた。一方で、体重増加や血清プロラクチン値上昇との関連が認められたが、アカシジアとの関連はハロペリドールデカン酸でみられた。著者は、「それでも信頼区間(CI)値から、パリペリドンパルミチン酸には臨床上の有効性のアドバンテージがある可能性は排除できない」と述べている。JAMA誌2014年5月21日号の掲載報告。 試験は2011年3月~2013年7月に米国内22施設で行われた。無作為化を受けた被験者は、統合失調症または統合失調感情障害と診断された成人で、再発リスクがあり、長時間作用型注射製剤の抗精神病薬が有益だと考えられた成人の患者であった。主要評価項目は治療不成功で、精神科病院への入院、急性期症状で安定化を要した、外来通院頻度が大きく増大、担当医が長時間作用型注射製剤の投与開始後8週間以内に経口薬を中止できなかった、あるいは有益性が不十分であるとして注射製剤投与を中止した、により特定した。主要副次アウトカムは、抗精神病薬治療の一般的な有害事象とした。 主な結果は以下のとおり。・被験者は311例で、筋注で24ヵ月にわたり毎月1回、ハロペリドールデカン酸25~200mgもしくはパリペリドンパルミチン酸39~234mgの投与を受けた。・パリペリドンパルミチン酸の治療不成功率は、ハロペリドールデカン酸と比較して統計的有意差はみられなかった(補正後ハザード比[HR]:0.98、95%CI:0.65~1.47)。・治療不成功の患者数は、パリペリドンパルミチン酸群49例(33.8%)、ハロペリドールデカン酸群は47例(32.4%)であった。・平均して、パリペリドンパルミチン酸群では体重増加が、ハロペリドールデカン酸群では体重減少がみられた。6ヵ月時点で、パリペリドンパルミチン酸群の患者の体重(最小二乗法で変化の平均値を算出)は2.17kg(95%CI:1.25~3.09)増加し、ハロペリドールデカン酸群では-0.96kg(同:-1.88~-0.04)低下した。・パリペリドンパルミチン酸投与患者は、血清プロラクチンの最大平均値が有意に高値だった。すなわち、男性では34.56μg/L(95%CI:29.75~39.37)vs. 15.41μg/L(同:10.73~20.08)であり、女性は75.19μg/L(同:63.03~87.36)vs 26.84g/L(同:13.29~40.40)であった(男女ともp<0.001)。・ハロペリドールデカン酸投与患者では、アカシジアの全体評価において有意な増大がみられた(0.73[95%CI:0.59~0.87] vs 0.45 [同:0.31~0.59]、p=0.006)。関連医療ニュース 月1回の持効性抗精神病薬、安全に使用できるのか 第一世代 vs 第二世代抗精神病薬、初回エピソード統合失調症患者に対するメタ解析 急性期統合失調症、ハロペリドールの最適用量は

28069.

メタボリックシンドロームに関与する遺伝子を特定/NEJM

 米国・イェール大学医学大学院のAli R. Keramati氏らは、メタボリックシンドロームの遺伝形質と関連する遺伝子を特定したことを発表した。これまでも遺伝子解析により、個別の心血管リスク因子に関して、原因となる突然変異遺伝子の特定には成功していた。しかし、メタボリックシンドロームのような心血管リスクの遺伝形質が集約した感受性遺伝子のマッピングは限定的なものであったという。NEJM誌2014年5月15日号掲載の報告。3家族について、共通した疾患を特定し、DNAサンプルで遺伝子解析 研究グループは、3つの大家族について、冠動脈疾患若年発症、中心性肥満、高血圧、糖尿病を発症した家族員を同定し、疾患の原因となる遺伝子を、連鎖解析と全エクソーム配列決定を行い同定した。 3家族は、イラン南西部に住み特異的な若年発症の中心性肥満がみられた。家族1は5世代42例、家族2は4世代34例、家族3は5世代36例だった。DNAサンプルは21例の生存家族員から得られ、そのうち14例は画像診断で冠動脈疾患若年発症が診断されていた。5例は非家族員で、2例は中心性肥満、高血圧、糖尿病を有していたが、冠動脈疾患に関する状態は不明であった。またこのほかに、DNAサンプルは、民族性で適合させた2,000例を集めて行われた。DYRK1Bでの突然変異が発端であることが判明 臨床的特徴を有していた3家族の家族員は、全疾患がみられた(共遺伝)家族員25例、規定した疾患がみられなかったり非血縁であった家族員12例、メタボリックシンドロームの臨床的特徴を有するが冠動脈疾患に関する状態は不明であった2例に分類できた。共遺伝家族員25例は全員、心筋梗塞および冠動脈疾患の若年発症がみられた(男性44.8±2.6歳、女性44.2±1.8歳)。 遺伝解析の結果、創始者におけるDYRK1Bでの突然変異が同定された。この突然変異は、共遺伝家族員全員が正確に臨床症状とともに受け継いでおり、非家族員は有していなかった。 疾患遺伝子の機能特性分析からは、DYRK1Bにコードされている非変異蛋白が、SHH(ソニックヘッジホッグ)シグナル伝達経路およびWntシグナル伝達経路を阻害し、脂肪生成を増強していることが明らかになった。さらに、DYRK1Bは、キーとなる糖新生酵素グルコース-6-ホスファターゼの発現を促進していることも判明した。これらの作用をR102Cアレルが増強し、活性機能が獲得されることも示された。 このDYRK1B R102Cアレルの有無について、冠動脈疾患と複数のメタボリックシンドロームを有する白人患者300例を対象にスクリーニングをした結果、5例の患者で新たなアレル(H90P)の特定に結びついた。さらに、突然変異キャリアの家族員から入手したDNAサンプルを評価した結果、この新たなアレルが、メタボリックシンドロームの常染色体優性パターンの特色とともに一貫して分離されたことが示された。 これらの結果を踏まえて著者は、「脂肪生成と糖代謝恒常性におけるDYRK1Bの役割、およびその機能変異がメタボリックシンドロームの遺伝的形質と関連していることが示された」とまとめている。

28070.

成人喘息増悪予防、ICS/LABA戦略が有効かつ安全/BMJ

 喘息増悪の予防において、低用量吸入ステロイド薬+長時間作動型β2刺激薬(ICS/LABA)治療戦略が最も有効で安全であることが、オランダ・アムステルダム大学のRik J B Loymans氏によるネットワークメタ解析の結果、報告された。解析では若干の不均一性はみられたが、ICS/LABA維持療法+リリーバー、もしくは固定用量/日のICS/LABA療法の2つが同程度に有効かつ安全であることが示された。結果を踏まえて著者は、「低用量吸入ステロイド薬では不十分な場合、これら2つの戦略の選択が好ましく、ステップアップ治療の根拠となりうる」と述べている。BMJ誌オンライン版2014年5月13日号掲載の報告。15の治療戦略とプラセボ介入データをネットワークメタ解析 喘息治療への長時間作動型β2刺激薬の追加は、吸入ステロイド薬を増量するよりも増悪予防において好ましいとされる。これまで、ロイコトリエン受容体拮抗薬(LTRA)や同吸入ステロイド薬との合剤(ICS+LTRA)といった他の戦略と評価したいくつかのメタ解析は行われていたが、研究グループは、ネットワークメタ解析の手法を用いて、現在行われている維持療法戦略の有効性と安全性を比較した。 文献データの検索は、コクランシステマティックレビューにて行い、24週以上の維持療法について無作為化された喘息成人患者が参加しており、全文の中で喘息増悪が報告されていた試験を適格とした。 低用量吸入ステロイド療法を比較群として、主要有効性アウトカムは、重症の増悪発作の発生率とした。副次アウトカムは、中等度~重症の増悪発作率とした。また治療中断率を安全性のアウトカムとして評価した。 文献検索により解析には、15の治療戦略とプラセボを比較・追跡した64試験5万9,622人年のデータを組み込んだ。ICS/LABA以外の組み合わせ戦略は、吸入ステロイド薬に対する優越性示されず 分析の結果、重症増悪発作の予防の有効性は、ICS/LABA維持療法+リリーバーと固定用量/日のICS/LABA療法が同程度に最高位に位置づけられた。 低用量吸入ステロイド薬療法と比較して発生率比は、ICS/LABA維持療法+リリーバーが0.44(95%信頼区間[CI]:0.29~0.66)、固定用量/日のICS/LABA療法は0.51(同:(0.35~0.77)であった。 その他の組み合わせ治療戦略は、吸入ステロイド薬療法に対する優越性は示されず、すべての単剤治療は、低用量吸入ステロイド薬の単独療法に対して劣性であった。 安全性は、従来最善(ガイドラインベース)の診療で、維持療法+リリーバーの組み合わせが最も良好であった。

28071.

アカンプロサートとナルトレキソンのアルコール依存症治療の減酒効果/JAMA

 外来でのアルコール依存症治療について、アカンプロサート(商品名:レグテクト)と経口ナルトレキソン(国内未承認)は、いずれも同等に再飲酒を防止する効果があることを、米国・ノースカロライナ大学のDaniel E. Jonas氏らが、システマティックレビューとメタ解析の結果、報告した。アルコール依存症に対する薬物治療はあまり行われておらず、減酒薬治療を受けている人に限ってみれば10%未満であるという。研究グループは、大規模な報告例をレビューし、米国FDAおよびその他が承認する薬物療法の有効性、健康アウトカムの改善や有害事象について明らかにするため本検討を行った。JAMA誌2014年5月14日号の掲載報告。アカンプロサート、ナルトレキソンまたは両者を評価した試験が大半 研究グループは、PubMed、Cochrane Library、PsycINFO、CINAHL、EMBASE、FDAウェブサイト、臨床試験レジストリを介して、1970年1月1日~2014年3月1日の報告論文を検索。2名のレビュワーが、試験期間が12週間以上で適格アウトカムを報告していた無作為化試験、および健康アウトカムや有害事象を報告していた直接比較の前向きコホート試験を適格とし、論文の選択を行った。 メタ解析はランダム効果モデルを用いて行い、有益性に関する必要治療数(NNT)または有害性に関する必要治療数(NNH)を算出し、アルコール消費(あらゆる再飲酒、大量飲酒に回帰、飲酒日数など)、健康アウトカムのアクシデント(自動車衝突事故、外傷、QOL、機能性、死亡)、有害事象について評価した。 検索の結果、無作為化試験122本、コホート試験1本(計2万2,803例)を解析に組み込んだ。大半が、アカンプロサート(27試験、7,519例)、ナルトレキソン(53試験、9,140例)または両者を評価した試験だった。アカンプロサートと経口ナルトレキソンは同等の減酒効果 あらゆる再飲酒防止のNNTは、アカンプロサートは12(95%信頼区間[CI]:8~26、リスク差[RD]:-0.09、95%CI:-0.14~-0.04)、経口ナルトレキソン(50mg/日)は20(同:11~500、-0.05、-0.10~-0.002)だった。 大量飲酒回帰防止のNNTは、アカンプロサートでは改善との関連は認められなかった。経口ナルトレキソン(50mg/日)は12(同:8~26、-0.09、-0.13~-0.04)だった。 アカンプロサートとナルトレキソンの比較試験のメタ解析からは、あらゆる再飲酒(RD:0.02、95%CI:-0.03~0.08)、大量飲酒回帰(同:0.01、-0.05~0.06)について、両者間の統計的な有意差はみられなかった。 ナルトレキソン注射薬のメタ解析では、あらゆる再飲酒(同:-0.04、-0.10~0.03)、大量飲酒回帰(同:-0.01、-0.14~0.13)との関連はみられなかったが、大量飲酒日数短縮との関連はみられた(加重平均差[WMD]:-4.6%、95%CI:-8.5~-0.56%)。 一方、適応外薬では、ナルメフェン(国内未承認)とトピラマート(抗てんかん薬として商品名:トピナ)で中程度のエビデンスが認められた。ナルメフェンは、1ヵ月当たりの大量飲酒日数(WMD:-2.0、95%CI:-3.0~-1.0)、1日当たりの飲酒(同:-1.02、-1.77~-0.28)について、トピラマートは、%でみた大量飲酒日数(同:-9.0%、-15.3~-2.7%)、1日当たりの飲酒(同:-1.0、-1.6~-0.48)について効果がみられた。 ナルトレキソンとナルメフェンの、有害事象による試験中止のNNHは、48(95%CI:30~112)、12(同:7~50)であった。なおアカンプロサート、トピラマートでは、リスクについて有意な増大はみられなかった。 結果を踏まえて著者は、「アカンプロサートと経口ナルトレキソンは、減酒との関連が認められ、それらはアルコール依存症患者の飲酒アウトカム改善に最善のエビデンスを有していた。直接比較試験では、両者に有意な差はみられなかった」と述べ、「適応外薬では、ナルメフェンとトピラマートに若干だが改善と関連する中程度のエビデンスがみられた」とまとめ、投薬頻度や予想される有害事象および治療の有効性などの要因は薬物治療の選択においてガイドとなるだろうとまとめている。

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HIV-1感染患者にイソニアジド予防投与は有効/Lancet

 抗レトロウイルス療法を受けているHIV-1感染患者へのイソニアジド(商品名:イスコチンほか)投与は、結核1次予防に有効であることが、南アフリカ共和国・ケープタウン大学のMolebogeng X Rangaka氏らが行った無作為化二重盲検プラセボ対照試験の結果、報告された。結果を踏まえて著者は、「発生リスクの高い地域では、抗レトロウイルス療法を受けている患者全員に、イソニアジド接種を推奨すべきである」と提言している。Lancet誌オンライン版2014年5月14日号掲載の報告より。抗レトロウイルス治療患者を対象に無作為化二重盲検プラセボ対照試験 本検討は、抗レトロウイルス療法を受けている18歳以上のHIV-1感染患者について、結核リスクに対するイソニアジド予防投与の効果を評価することが目的だった。 試験は、南アフリカのカエリチャで行われた。被験者を1対1の割合でイソニアジド予防投与を12ヵ月間受ける群またはプラセボ投与群に無作為に割り付けて検討した。被験者および担当医、薬局スタッフは、試験割り付けについて知らされなかった。またスクリーニング時点で、喀痰検査で判明した結核例は除外された。 主要エンドポイントは、結核の発症(確定、疑い、不確定例含む)で、試験薬投与前に試験参加を中止した被験者、ベースライン時の喀痰検査で結核が示唆された被験者を除外した修正intention-to-treatにて分析を行った。イソニアジド群のハザード比は0.63 2008年1月31日~2011年9月31日に、1,329例が無作為化を受け(イソニアジド群662例、プラセボ群667例)、3,227人年が追跡と分析を受けた。 記録された結核発症例は95例であった。そのうちイソニアジド群は37例で、発生率は2.3/100人年(95%信頼区間[CI]:1.6~3.1)、プラセボ群は58例で同3.6/100人年(同:2.8~4.7)で、イソニアジド群のハザード比(HR)は0.63(95%CI:0.41~0.94)だった。 一方、グレード3または4のALT値上昇のため試験薬投与を中断したのは、イソニアジド群19/662例、プラセボ群10/667例だった(リスク比1.9、95%CI:0.90~4.09)。 イソニアジド予防投与の効果について、ツベルクリン反応検査あるいはインターフェロンγ放出アッセイ(IGRA)が陽性であった患者に限定されるというエビデンスは認められなかった。すなわち、結果が陰性であった患者の補正後HRは、ツベルクリン反応検査0.43(95%CI:0.21~0.86)、IGRA 0.43(同:0.20~0.96)であり、陽性患者についてはそれぞれ0.86(同:0.37~2.00)、0.55(同:0.26~1.24)だった。 以上の結果を踏まえて著者は、「さらなる予測試験や有益性を予測する多変量アルゴリズム抜きで、イソニアジド予防投与は、中等度~高度の発生地域で抗レトロウイルス療法を受けているすべての患者に、ツベルクリン反応テストやIGRAの陽性・陰性の有無にかかわらず推奨されるべきである」とまとめている。

28074.

薬剤抵抗性てんかんに関する新たな定義を検証

 薬剤抵抗性てんかんに関する新たな定義が、国際抗てんかん連盟(International League Against Epilepsy:ILAE)より最近発表された。これまで、同定義のコンセンサスは得られているものの、適用性に関する臨床的および探求的な検討は行われていなかった。カナダ・サスカチュワン大学のJose F. Tellez-Zenteno氏らは、同定義について、臨床集団を対象とした信頼性および妥当性についての初となる検証を行った。その結果、従来定義と比べても遜色なく、普遍的な臨床的重要性を有するものであったと報告している。Epilepsia誌オンライン版2014年5月14日号の掲載報告。 試験は二相にわたって行われた。第I相試験では、2名の独立した評価者が、カルテから無作為に抽出した97例のてんかん患者を評価して行われた。患者はいずれも反復性の発作を有していた。これらの患者について、ILAEコンセンサスと標準的な診断基準の両方を用いて評価を行った。カッパ係数、重み付けカッパ係数、級内相関係数(ICC)を用いて、観察者間および観察者内変動を測定した。第II相試験では、ILAEコンセンサス基準をてんかん患者250例に適用し、薬剤抵抗性てんかんと関連するリスク因子について評価を行い、有病率を算出した。 主な結果は以下のとおり。・4つの定義に関する観察者間の一致状況は次のとおりであった。Bergの定義0.56、Kwan&Brodieの定義0.58、Camfield&Camfieldの定義0.69、そしてILAE定義0.77であった。・観察者内変動の一致状況は、それぞれ、0.81、0.82、0.72、0.82であった。・薬剤抵抗性てんかんの有病率は、各定義においてそれぞれ28.4%、34%、37%、33%であった。・ILAEのホームページで、ILAEの診断定義の論文をまとめたパワーポイントスライドをみることができ有用である。関連医療ニュース 難治性てんかん患者に対するレベチラセタムの有用性はどの程度か 新規の抗てんかん薬16種の相互作用を検証 難治性の部分発作を有する日本人てんかん患者へのLEV追加の有用性は?

28075.

子供の湿疹、重症度の予測因子は?

 米国・オレゴン健康科学大学のJonathan I. Silverberg氏らは、小児湿疹の重症度の状況や関連因子を明らかにするため、住民ベースの検討を行った。米国住民における、湿疹重症度の予測因子は、ほとんど明らかになっていないという。Dermatitis誌2014年5・6月号の掲載報告。 検討は、2007米国小児健康サーベイのデータを分析して行われた。同サーベイでは、全米を代表する小児・青少年(0~17歳)9万1,642例を対象に、前向きな質問票ベースの研究が行われた。 主な結果は以下のとおり。・小児湿疹の有病率は12.97%であった(95%信頼区間[CI]:12.42~13.53%)。軽症が67.0%(同:64.8~69.2%)、中等症が26.0%(同:23.9~28.1%)、重症が7.0%(同:5.8~8.3%)であった。・湿疹重症度の分布には州単位での有意差がみられ(Rao-Scott χ2、p=0.004)、重症例は、中部大西洋岸から中西部の住民で高率に認められた。・単変量モデル解析の結果、湿疹重症度は、高年齢、アフリカ系米国人、ヒスパニック系、低所得、年上の兄・姉がいる、母子家庭、両親の教育レベルや母親の保健衛生、両親の情緒的健康、老朽化した家に住んでいる、住宅周辺が不衛生といった要因があると高まる傾向がみられた。・多変量サーベイロジスティック回帰モデルを用いた段階的および後ろ向き選択での分析では、中等症から重症の湿疹との関連がみられたのは、高年齢、低所得、母親の保健衛生であった。米国外出身者では逆相関の関連がみられた。 以上のデータから、環境および/またはライフスタイル因子が湿疹重症度に重大な影響を及ぼしていることが示唆された。

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これでC型肝炎を安全に完全に治せる?(コメンテーター:溝上 雅史 氏)-CLEAR! ジャーナル四天王(206)より-

今まで、C型慢性肝炎や肝硬変における根本的治療法としてはインターフェロン(IFN)ベースの治療しかなかったが、その持続的なウイルス消失(sustained virological response:SVR )は約50%で、さらに各種の高率な副作用で十分な治療を施すことができないという問題点があった。そこでHCVを直接叩く薬剤(directly acting antivirals (DAAs))が開発されたが、新規副作用や耐性株の出現があるにも関わらずそのSVRはそれほど改善されなかった。 2013年Gene EJ氏らは、C型肝炎40例に対してソホスブビル(SOF) (核酸型NS5Bポリメラーゼ阻害薬)とRibavirinを一日1回12週飲ませるだけで、副作用がほとんどなくかつSVR 90%以上と報告した。その後、レディパスビル(LDV)(NS5A阻害薬NS5A領域に対するDAA)も追加することで、副作用がなくかつ95%以上の症例でSVRが得られた。この非常に良好な成績を受け、今までIFNベースの治療で無効だった人やすでに肝硬変に進展している人たちの治療をどうするかという問題点が大きくクロースアップされた。 本論文では、この米国における非盲検無作為化第III相試験で、IFNベース治療で無効の440例、内20%の肝硬変を含む、を対象として現在残された問題点に果敢に挑んでいる。 方法は、LDV-SOF(LDV 90mg/SOF 400mg配合薬、1日1回1錠、12週)、LDV-SOF+RBV(12週)、LDV-SOF(24週)、LDV-SOF+RBV(24週)の4つの治療群に無作為に分け、主要評価項目は治療終了後12週時のSVR率である。 結果は、12週時のSVR率は、LDV-SOF 12群が94%、LDV-SOF+RBV 12群は96%、LDV-SOF 24群は99%、LDV-SOF+RBV 24群も99%で、過去の対照例との間に有意な差を認めた(いずれもp<0.001)。さらに12週時にSVRを達成した427例全例が、24週時にもSVRを維持していた。 治療終了後にウイルス学的再燃と判定された患者は440例中11例(2%)で、LDV-SOF 12群が7例(6%)、LDV-SOF+RBV 12群が4例(4%)であった。このうち10例は治療終了後4週までに再燃し、12週以降に再燃した例はなかった。 多変量解析で検出されたベースライン時の予後予測因子は肝硬変の有無のみで、全体のSVR率は非肝硬変例が98%、肝硬変例は92%だった。 各群の有害事象はほとんどが軽度~中等度で、疲労感(21~45%)、頭痛(23~32%)、悪心(6~23%)であった。治療中止例はなかったとしている。 以上の結果を受け、本邦でも同様の治験がすでに開始され、本年2014年夏ごろには最終結果が報告される予定である。今後、この結果からC型肝炎治療は大きく前進し、C型肝炎撲滅の第一歩となると考えられる。

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高齢心不全患者に対する植込み型除細動器、バイアスの影響で過少適用に/BMJ

 高齢心不全患者に対する植込み型除細動器(ICD)の臨床効果の評価では、ベースライン時に評価が行われない健康状態の因子が影響を及ぼし、その適用が過少となっている実情が、アメリカ・ハーバード大学医学部のSoko Setoguchi氏らの調査で示された。ICDの臨床試験では、併発疾患を有する高齢患者は、病態が過度に不良と評価される傾向にある。また、観察試験では、測定が行われない背景因子が比較効果(comparative effectiveness)の評価に影響を及ぼしており、薬剤疫学におけるhealthy user biasや、職業性疾患疫学におけるhealthy worker effectに類似のバイアス(healthy candidate bias)を考慮する必要があるという。BMJ誌オンライン版2014年5月8日号掲載の報告より。患者選択に及ぼす非評価因子の影響を後ろ向きコホート試験で評価 研究グループは、高齢心不全患者に対するICD施行の患者選択において、評価が行われない背景因子が及ぼす影響を検討するために、ICDでは改善されないと考えられるアウトカムのリスクを、ICD施行の有無別に比較するレトロスペクティブなコホート試験を実施した。 解析には、ICDレジストリー(2005~2008年)および心不全レジストリー(2005~2008年)のデータと、メディケア(2004~2009年)のICD診療報酬請求データを連関させたデータベースを使用した。ICDの適応と判定された66歳以上の心不全患者2万9,426例が対象となった。 ICDの施行により改善される可能性のないアウトカムとして、非外傷性大腿骨頸部骨折による入院、高度看護施設(老人介護ホーム)への入所、30日死亡率の3項目について評価を行った。ICD非関連イベントの発生リスクがICD施行例で実質的に低い ICD施行例(1万1,573例)はICD非施行例(1万7,853例)に比べ、平均年齢が若く(75.0 vs. 80.0歳)、男性が多く(74 vs. 52%)、白人が多かった(87 vs. 84%)。 また、ICD施行例は非施行例よりも左室駆出率中央値が低く(25 vs. 29%)、心不全による入院歴のある患者(19 vs. 16%)や心不全の病因が虚血性の患者が多かった(87 vs. 79%)。一方、ICD施行例は、非心疾患による入院歴(28 vs. 36%)や、慢性腎臓病(33 vs. 45%)、慢性閉塞性肺疾患(42 vs. 46%)、認知症(8 vs. 20%)、うつ(11 vs. 16%)、転移性がん(1 vs. 3%)などの併発疾患の有病率が低かった。 年齢および性別で補正済みの3つのICD非関連イベントの発生率は、いずれもICD施行例で有意に低かった。すなわち、非外傷性大腿骨頸部骨折による入院のハザード比(HR)は0.77(95%信頼区間[CI]:0.64~0.92)、高度看護施設への入所のHRは0.53(95%CI:0.50~0.55)、30日死亡率のHRは0.12(95%CI:0.10~0.15)だった。 また、駆出率、収縮期血圧、血清ナトリウム、血清脳性ナトリウム利尿ペプチド、推定糸球体濾過量など、すべての背景因子で補正済みのイベント発生率のHRは、非外傷性大腿骨頸部骨折による入院が0.84(95%CI:0.66~1.05)、高度看護施設への入所が0.71(95%CI:0.67~0.76)、30日死亡率は0.20(95%CI:0.17、0~0.24)であり、骨折で有意差が消失したものの、実質的にICD施行例でリスクが低かった。 著者は、「ICD施行例と非施行例間の生存の差には、ICD施行例で非外傷性大腿骨頸部骨折や高度看護施設入所、30日死亡のリスクが低いなど、ベースライン時に評価されない健康状態の因子が影響している」とまとめ、「このようなhealthy candidate biasが、個々の治療法のアウトカムに関する比較効果の観察的解析では落とし穴となる可能性がある。また、高齢患者におけるICDの活用が不十分であることは明白で、これは医師が臨床的な意思決定を行う際に、高価な治療法はベネフィットを受ける可能性が最も高い患者に適用しようと、虚弱などの背景因子を過度に慎重に考慮している実情を反映するものと考えられる」と指摘している。

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潰瘍性大腸炎の新たな抗体製剤、臨床的寛解率達成/Lancet

 抗α4β7/αEβ7インテグリン抗体エトロリズマブ(etrolizumab)は、潰瘍性大腸炎の治療において良好な臨床的寛解率をもたらし、忍容性も優れることが、ベルギー・ルーベン大学のSeverine Vermeire氏らの検討で明らかとなった。潰瘍性大腸炎は腸管内の微生物抗原に対する異常な免疫応答で特徴づけられる慢性炎症性疾患である。α4β7インテグリンとそのリガンドであるMAdCAM-1の相互作用を阻害することで、免疫細胞の腸への移動が阻止され、潰瘍性大腸炎やクローン病の治療法として有効であることが示されている。本薬は、α4β7およびαEβ7インテグリンのヘテロダイマーのβ7サブユニットに選択的に結合するヒト化モノクローナル抗体である。Lancet誌オンライン版2014年5月9日号掲載の報告。2種類の用量の有用性をプラセボ対照第II相試験で評価 研究グループは、中等度~重度の活動性潰瘍性大腸炎に対するエトロリズマブの有用性を評価する二重盲検プラセボ対照第II相試験を行った。対象は、年齢18~75歳、従来の治療が無効であり、Mayo Clinicスコア(MCS、スコアが高いほど疾患活動性が高度)が5以上(FDAの要請によりアメリカのみ6以上)、病変が肛門縁から25cm以上に及ぶ患者であった。 これらの患者を、0、4、8週にエトロリズマブ100mgを投与し、2週にはプラセボを投与する群(100mg群)、負荷用量として0週に420mgを投与後、2、4、8週に300mgを投与する群(300mg群)またはプラセボ群に1:1:1の割合で無作為に割り付けた。 主要評価項目は治療10週時の臨床的寛解率とし、副次評価項目は6週時の臨床的寛解率および6週、10週時の臨床的奏効率などであった。臨床的寛解の定義は、MCS≦2点で、各サブスコアが≦1点の場合であり、臨床的奏効はMCSの3点以上かつ30%以上の減少+直腸出血サブスコアの1点以上の減少またはスコアが≦1点の場合とした。100mg群の臨床的寛解率は10週時21% 2011年9月2日~2012年7月11日までに11ヵ国40施設から124例が登録され、エトロリズマブ100mg群に41例、300mg群に40例、プラセボ群には43例が割り付けられた。プラセボ群で年齢が若く、男性が少なく、メサラジンの併用頻度が高く、100mg群で体重が重かったが、これ以外の患者背景は3群間で類似していた。なお、有効性の評価は119例(100mg群39例、300mg群39例、プラセボ群41例)で可能であった。 10週時の臨床的寛解率は、プラセボ群が0%であったのに対し、エトロリズマブ100mg群は21%(8/39例、p=0.0040)、300mg群は10%(4/39例、p=0.048)であり、有意な差が認められた(プラセボ群との比較)。6週時の臨床的寛解率はそれぞれ5%、10%、8%で有意差はみられなかった。 6週時の臨床的奏効率は、プラセボ群が34%、エトロリズマブ100mg群が49%、300mg群は38%であり、有意差は認めなかった。また、10週時の臨床的奏効率は、それぞれ29%、33%、31%であり、有意差はなかった。 有害事象の発現率は、プラセボ群が72%(31/43例)であり、そのうち重篤な有害事象が12%(5例)に認められた。エトロリズマブ100mg群での発現率はそれぞれ61%(25/41例)、12%(5例)、300mg群では48%(19/40例)、5%(2例)であった。エトロリズマブ100mg群で皮疹、インフルエンザ様症状、関節痛の頻度が高かったが、いずれも軽度~中等度であった。 著者は、「エトロリズマブはプラセボに比べ良好な臨床的寛解率を達成し、忍容性も優れていた」とまとめ、「α4β7およびαEβ7インテグリンの双方を遮断するアプローチは、潰瘍性大腸炎の治療法として有効と考えられる。長期的な有用性を検討する第III相試験を計画中である」としている。

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トラスツズマブ・アントラサイクリン併用は乳がん患者の心機能に影響を及ぼすか 

 HER2陽性乳がんにおけるトラスツズマブとアントラサイクリンレジメン併用の有効性は明らかになっている。一方、トラスツズマブ、アントラサイクリンは双方とも心毒性を有するが、その併用による心毒性を抑える方法については依然明らかになっていない。姫路赤十字病院乳腺外科の渡辺 直樹氏は、トラスツズマブとアントラサイクリン併用による心臓への忍容性について検討した。Breast Care (Basel)誌 2014年2月9日号の掲載報告。 2010年から2013年までの期間に、weeklyパクリタキセル→3週毎FEC(エピルビシン75mg/m2、フルオロウラシル、シクロホスファミド)+weeklyトラスツズマブを投与したHER2陽性乳がん(H+群)41例と、weeklyパクリタキセル→FEC100(トラスツズマブなし)を投与したHER2陰性(H-群)57例の2群で左室駆出率(LVEF)を比較した。LVEFは心エコー検査を用い、治療開始時、weeklyパクリタキセル施行後、FEC施行後に評価した。 主な結果は以下のとおり。・LVEFはH+群で、63.2%から60.9%へ減少(p=0.030)、H-群では63.9%から61.9%へ(p=0.009)減少した。・2群間のLVEF減少率は有意差を示さなかった(0.968 vs 0.978:NS, p=0.6457)。・重篤な心毒性またはうっ血心不全はどちらの群の中にもみられなかった。 3週毎エピルビシン75mg/m2とトラスツズマブの併用は、術後補助療法において心臓の忍容性低下を示さなかった。

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