八十九の段　台詞は三択医師をしていると、友人・知人から病気についてのいろいろな相談を受けます。中学校や高校時代の友人から遠慮がちの連絡があったり、病院職員から深刻な表情で悩みを聞かされたり。読者の皆さんも数多くの経験があることと思います。ところが、「3ヵ月ほど前から頭痛が続いていて」とか「脳ドックで脳動脈瘤と診断されたんだけど」とか、いかにも脳外科的な相談は少数です。むしろ、医療職からの「ウチの母がもう10日も便が出ていなくて心配で心配で」といった「何で私に？」と驚かされる相談のほうが多いくらいです。しかし、そのようなことを思っても口には出さないように私は努めています。ここで間髪を入れずに言うべき台詞は三択。 それは大変だ。今すぐ連れてきなさい それは大変だ。明日の朝に連れてきなさい それは大変だ。来週の私の外来に連れてきなさいつい「便秘だったら消化器内科で診てもらったほうが…」とか言いそうになるのですが、私はなるべく自分の目で診るように心掛けています。その上で、「腹痛もあり、吐き気もある」ということなら消化器内科に紹介します。でも、「配偶者が亡くなってから食欲がなくなり、10キロも痩せた。ずっと家にひきこもっている」ということなら、むしろ精神科に紹介することになると思います。結局、相談してきた職員が悩んでいることというのは、「母親を治してほしい」というよりも、「この程度のことで受診してもいいのだろうか」「どこの科に行ったらいいのかがわからない」ということだと思います。その結果、「この漠然とした不安を中島先生に聞いてもらおう」という結論になるわけです。なので、相談を受けた私が言うべき台詞は、 それは大変だ（＝「受診すべきだ」と、正当化する） すぐに連れてきなさい（＝「まず脳外科外来に」と、決めてしまう）となります。実際のところ又聞きでは何もわからないので、患者さんの話をよく聴いてから本来かかるべき診療科を判断し、治療のレールの上に乗せてあげましょう。ということで、大変喜ばれる三択台詞、読者の皆さまもぜひお使いください。最後に1句大変だ　連れてきなさい　今すぐに

　世界中で65歳以上の人口が急増している。介護施設の高齢者は地域の高齢者に比べ、うつ病の程度が高く、社会的支援や帰属意識が少ない。施設入居者のメンタルヘルスを改善する介入法が研究され始め、テレビゲームが認知や身体に効果があることが明らかとなった。集団の中でゲームをすることは、社会的交流にもつながり孤独感を減らす可能性がある。オーストラリア・フェデレーション大学のJessica Chesler氏らは、任天堂Wiiを用いた介入プログラムを評価する研究を行っており、そのプロトコルを紹介した。著者らは、「テレビゲームの使用が効果的であるとわかれば、楽しく経済的で使いやすい介入方法を確立し、Wiiゲームを活動スケジュールに組み込むことが介護施設に入居する高齢者のメンタルヘルスに役立つ可能性がある」とまとめている。BMC Geriatrics誌オンライン版2015年9月3日号の掲載報告。　研究グループは、介護施設の高齢者間のつながりを深めるために考案された介入プログラムについて評価することを目的として、混合法（質的研究と量的研究の両者のアプローチを用いる）による準実験的な試験を実施した。　試験の概要は以下のとおり。・参加者を介入群（Wiiボウリング）または対照群に分け、介入群では他の入居者（最大3人まで）と一緒に週2回Wiiボウリングへの参加を促し、6週間介入を行った。・両群とも、介入前（0週）、介入後（6週）、介入終了2ヵ月後（14週）に、うつ病、社会的支援の程度、帰属意識、自己評価による現在の気分について評価するとともに、グループメンバー間の社会的交流に関する質的データを1、3および6週に収集した。・両群とも、入居者やスタッフが、介入なしでWiiと関わるかどうかを調べるため、6週以降はWii本体を渡した。関連医療ニュース 認知症に対する回想法、そのメリットは 認知症治療、薬物療法にどの程度期待してよいのか 高齢者介護ロボット、認知症対応でも効果を発揮できる？  担当者へのご意見箱はこちら

　診断冠動脈造影と経皮的冠動脈インターベンション（PCI）を行う際、経橈骨動脈アクセスのほうが経大腿動脈アクセスに比べ、透視時間やカーマ面積量は大きいことが示された。カナダ・Laval UniversityのGuillaume Plourde氏らが行った、システマティック・レビューとメタ解析の結果、明らかになった。経橈骨動脈アクセスによる心臓カテーテル術は、経大腿動脈アクセスに比べ、出血や血管合併症が少ないことが判明している。同グループは、今回の結果について、経橈骨動脈アクセスは経大腿動脈アクセスに比べ被曝量がわずかに多いが、透視時間は短縮傾向にあり、経橈骨動脈アクセスの臨床的効用を上回ることはないだろうと結論付けている。Lancet誌オンライン版2015年9月24日号掲載の報告より。1989～2014年までのRCTをレビュー　研究グループは、PubMedやEmbase、Cochrane Libraryデータベースから、1989年1月～2014年6月にかけて発表された、動脈アクセス部位と放射パラメータに関する無作為化試験について、システマティック・レビューを行った。経橈骨動脈アクセスと経大腿動脈アクセスによる、診断冠動脈造影とPCIの被曝量を比較した。　主要放射線アウトカムは、透視時間とカーマ面積量で、メタ回帰分析を行って経時的変化を求めた。副次アウトカムは、術者の放射線被曝量と処置時間だった。透視時間は過去20年で75％短縮　24の無作為化試験、被験者総数1万9,328例について分析を行った。その結果、経橈骨動脈アクセスは経大腿動脈アクセスに比べ、透視時間増加と有意な関連が認められた。（診断冠動脈造影の透視時間の加重平均差[WMD]：1.04分、95％信頼区間[CI]：0.84～1.24、p＜0.0001、PCIの同WMD：1.15分、同：0.96～1.33、p＜0.0001）。　また、経橈骨動脈アクセスは経大腿動脈アクセスに比べ、カーマ面積量も有意に多かった（診断冠動脈造影WMD：1.72 Gy-cm2、95％CI：－0.10～3.55、p＝0.06、PCIのWMD：0.55 Gy-cm2、同：0.08～1.02、p＝0.02）。　PCIの術者被曝量は、基本防御で経大腿動脈アクセスが平均74μSvに対し、経橈骨動脈アクセスでは平均107μSvと多かった。透視時間は1996年の2分から2014年の30秒へと、過去20年間で75％短縮した（p＜0.0001）。なお、これらの差やエフェクトサイズについて、観察試験と無作為化試験による乖離はなかった。

　株式を上場する米国医療関連企業のうち、役員に医学部長や非営利病院の最高経営責任者（CEO）など、学術機関に関与する人を含んでいるのは、4割余りであることが判明した。また、そうした企業からの年間報酬額の中央値は、約20万ドル弱、供与された株式の中央値は5万株であるという。米国・ピッツバーグ大学医療センターのTimothy S. Anderson氏らが横断研究を行い、明らかにした。BMJ誌オンライン版2015年9月29日号掲載の報告。米国医療関連企業の管理職、3,434人を対象に調査　Anderson氏らは、2013年にNASDAQまたはニューヨーク証券取引所に上場していた米国医療関連企業を対象に、学術的指導者や大学教授、理事などが役員メンバーである企業の割合や特徴、報酬額などについて調査を行った。　調査の対象となったのは、製薬企業、バイオテクノロジー企業、医療機器・用品企業、医療ケアプロバイダーの管理職3,434人だった。NIH助成を受ける医学部19校の学長なども　対象企業のうち、同研究の条件に合ったのは446社で、うち442社（99％）が役員情報を公開していた。そのうち180社（41％）が、学術機関に関与する279人を管理職としていた。　それら管理職の関与する非営利学術機関は85ヵ所で、地理的に広範囲にわたっていた。また、米国立衛生研究所（NIH）の助成する上位20の医学部のうちの19校や、US News誌が優れた病院だと認めた17ヵ所の病院すべてが含まれていた。　279人のうち、教授は121人、医療システムのCEOは17人、副会長または執行役員は11人、大学の学長、総長、副総長は15人、医学部長（medical school deans or presidents）は8人だった。　また、企業がそうした管理職に支払った報酬額総額は、5,499万5,786ドルで、1人当たり報酬額の中央値は19万3,000ドルだった。さらに、企業から与えられた株式は、合わせて5,983万1,477株で、1人あたり中央値は5万699株だった。

　能動喫煙は、糖尿病患者の総死亡および心血管イベント発症リスクの上昇と有意に関連することが、中国・華中科技大学のAn Pan氏らの研究により明らかになった。また、禁煙した群では、現在喫煙している群と比べて、これらリスクの低下が認められた。この研究結果は、糖尿病患者に禁煙を勧めるための強力なエビデンスとなると考えられる。Circulation誌オンライン版2015年8月26日号の報告。　糖尿病患者の喫煙率は依然として高く、糖尿病の管理においては、喫煙関連の超過死亡および罹患リスクを定量化することが重要である。そのため著者らは、糖尿病患者の能動喫煙による総死亡リスクおよび心血管イベントリスクを評価するため、システマティックレビューおよびメタ解析を行った。　2015年5月にMEDLINEとEMBASEを検索し、ランダム効果モデルを用いて、多変量調整後の相対リスクをプール解析した。合計 89件のコホート研究を解析対象とした。　主な結果は以下のとおり。・喫煙と関連するプール解析の結果、調整後の相対リスク（RR）は、総死亡率で1.55（95％CI：1.46～1.64、48件、被験者1,132,700例、死亡109,966例）、心血管死亡率で1.49（95％CI：1.29～1.71、13件、37,550例、死亡3,163例）であった。・また、すべての心血管疾患（16件）の相対リスクは1.44（95％CI：1.34～1.54）であり、冠動脈疾患（21件）で1.51 (95％CI：1.41～1.62)、脳卒中（15件）で1.54 (95％CI：1.41～1.69)、末梢動脈疾患（3件）で2.15 (95％CI：1.62～2.85)、心不全（4件）で1.43(95％CI：1.19～1.72)であった。・一度も喫煙したことのない生涯非喫煙群と比べた、過去に喫煙していた群の相対リスクは、総死亡率で1.19（95％CI：1.11～1.28）、心血管死亡率で1.15（95％CI：1.00～1.32）、心血管疾患で1.09（95％CI：1.05～1.13）、冠動脈疾患で1.14（95％CI：1.00～1.30）とやや上昇したが、脳卒中リスクは上昇しなかった(RR 1.04、95％CI：0.87～1.23)。

　長期間のアルコール摂取が、女性の乳がん、上部気道消化管（UADT）がん、大腸がんのリスクと用量依存的に関連していることを、オーストラリア・メルボルン大学のHarindra Jayasekara氏らが、システマティックレビューとメタ解析により明らかにした。Alclhol and Alclholism誌オンライン版2015年9月22日号の掲載報告。　乳がん、UADT（口腔、咽頭、喉頭、食道）がん、大腸がんと、アルコール消費量には因果関係がある。アルコールの消費量は一生の間で変化するものだが、生涯のアルコール消費量や経年的な摂取量を明確に測定した試験をまとめた研究はほとんどなかったことから、著者らは、システマティックレビューとメタ解析による検討を行った。　試験は、Medline、CINAHL（看護学文献データベース）とScopusデータベースをソースとし、2015年1月までを検索範囲とした。対象には、乳がん、UADTがん、大腸がんに対する経年的なアルコール消費量に関して、定量的に定義されたカテゴリーの相対リスク（RR）を報告している試験が選択された。アルコール摂取量と各がんの用量反応関係を評価するために、2段階ランダム効果メタ解析を用いた。各RRは最低摂取群と比較した最高摂取群のRRを計算した。　主な結果は以下のとおり。・乳がんの論文16本、UADTの論文16本、大腸がんの論文7本が、適格基準を満たした。・乳がんで弱い非線形の用量依存関係が、UADTと大腸がんで正の線形用量依存関係が認められた。・プールRRは、乳がんで1.28（95％信頼区間[CI]：1.07～1.52）、UADTで2.83（95％CI：1.73～4.62）、口腔がん、咽頭がんで4.84（95％CI：2.51～9.32）、喉頭がんで2.25（95％CI：1.49～3.42）、食道がんで6.71（95％CI：4.21～10.70）、大腸がんで1.49（95％CI：1.27～1.74）であった。

　小児および若年成人では、重度の肥満は心血管代謝系のリスク因子の保有率を増大させ、とくに男子でその傾向が強いことが、米国・ノースカロライナ大学チャペルヒル校のAsheley C Skinner氏らの検討で示された。近年、米国では小児・若年成人の重度肥満の有病率が上昇し、この年齢層の心血管および代謝系の健康状態への懸念が高まっているが、心血管代謝系のリスク因子の保有状況はよく知られていない。また、小児・若年成人では、過体重・肥満者はリスク因子の保有率が高いことが指摘されているが、従来の単一カテゴリーによる肥満分類では、肥満の多彩な重症度を説明するのは難しいという。NEJM誌2015年10月1日号掲載の報告。肥満を3クラスに分け、3～19歳のリスク因子保有率を評価　研究グループは、小児・若年成人における肥満の重症度と心血管代謝系のリスク因子の関連を評価するために、全米健康栄養調査（NHANES）のデータを用いて解析を行った。1999～2012年のNHANESの対象となった3～19歳の過体重または肥満の小児・若年成人のデータを横断的に解析し、肥満の重症度別に心血管代謝系リスク因子の保有率を評価した。　過体重・肥満のカテゴリーは、米国疾病予防管理センター（CDC）の成長曲線に基づく年齢別・性別のBMIのパーセンタイルに従って以下の4つに分類した。過体重（BMIの≧85～＜95パーセンタイル）、クラスI肥満（≧95パーセンタイル～95パーセンタイルの＜120％）、クラスII肥満（95パーセンタイルの120～140％またはBMI≧35のいずれか低いほうの値）、クラスIII肥満（95パーセンタイルの≧140％またはBMI≧40のいずれか低いほうの値）。　総コレステロール（≧200mg/dL）、HDLコレステロール（＜35mg/dL）、LDLコレステロール（≧130mg/dL）、トリグリセライド（≧150mg/dL）、血圧（8～17歳：年齢・性・身長別の標準化血圧表の≧95パーセンタイル、18、19歳：≧140/90mmHg）、糖化ヘモグロビン（12～19歳、HbA1c＞5.7％）、空腹時血糖（12～19歳、≧100mg/dL）の異常値は、標準的な定義を用いた。肥満重症度が高いほどリスク因子保有率が上昇　BMIが85パーセンタイル以上の小児・若年成人8,579例（3～5歳：13.3％、6～11歳：36.8％、12～19歳：50.0％、男子：52.0％）のうち、過体重は46.9％、クラスI肥満は36.4％、クラスII肥満は11.9％、クラスIII肥満は4.8％であった。　全体として、わずかな例外を除き、心血管代謝系の変量の平均値は男女共に肥満の重症度が高くなるほど高く、HDLコレステロールは肥満の重症度が高いほど低かった。また、数値は全般に男子が女子よりも高かった。　年齢層別には、3～5歳はサンプルサイズが小さいため推定値の解釈には注意を要するが、6～11歳ではほとんどのリスク因子の保有率が肥満の重症度が高いほど高く、12～19歳ではLDLコレステロール以外のすべてのリスク因子の保有率が肥満の重症度が上がるほど上昇した。　年齢、人種/民族、性別で補正した多変量一般線形モデルによる解析では、クラスI肥満に比べクラスIII肥満において、HDL-C低値、収縮期/拡張期血圧高値、トリグリセライド高値、HbA1c高値のリスクが高かった。　予想されたとおり、過体重の小児・若年成人はクラスI肥満に比べ、ほとんどのリスク因子の保有率が低かった。　著者は、「標準的な肥満分類にクラスII肥満のカテゴリーを導入すると、HDLコレステロール、収縮期血圧、血糖の異常値のリスクが最も高い集団の同定に有用であり、クラスIII肥満のカテゴリーを導入すれば、トリグリセライド、拡張期血圧、HbA1cの異常値のリスクが最も高い集団の同定に役立ち、とくに男子において重要な情報をもたらす可能性がある」と指摘している。

　高齢の治療抵抗性うつ病患者に対し、アリピプラゾールを用いた増強薬物療法が有効であることが、米国・ワシントン大学のEric J Lenze氏らの検討で示された。高齢者では、治療抵抗性の大うつ病の頻度が高く、生命を脅かす可能性があるが、増強薬物療法のベネフィットとリスクはほとんど知られていないという。アリピプラゾールは第2世代の非定型抗精神病薬で、18～65歳（平均年齢30歳）のうつ病患者において選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）またはセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（SNRI）の増強療法として有効であることが報告されている。Lancet誌オンライン版2015年9月24日号掲載の報告。非寛解例への増強療法の有用性をプラセボ対照無作為化試験で評価　研究グループは、治療抵抗性の高齢うつ病患者の2次治療におけるアリピプラゾールによる増強療法の有用性を評価する二重盲検プラセボ対照無作為化試験を実施した（米国国立精神保健研究所などの助成による）。　対象は、年齢60歳以上、治療抵抗性うつ病（中等度以上の症状を伴う大うつ病エピソード：モンゴメリ・アスベルグうつ病評価尺度[MADRS]スコア≧15点）と判定され、SNRIであるvenlafaxine徐放性製剤（150～300mg/日）による1次治療で寛解が達成されなかった患者とした。　被験者は、アリピプラゾール（初回用量2mg/日から漸増、目標用量10mg/日、最大用量15mg/日）を追加投与する群またはプラセボ群に無作為に割り付けられ、12週の治療が行われた。データベース管理者と薬剤師にのみ治療割り付け情報が知らされた。　寛解達成例は、寛解の安定性を評価するために、さらに12週のフォローアップが行われた。患者は、治療期間中は1～2週ごとに、追加フォローアップ期間中は2～4週ごとに受診した。　主要評価項目は寛解とし、最後の2回の受診時にいずれもMADRSスコア＜10点を達成し、かつ割り付け時のスコアから2点以上低下した場合と定義した。　2009年7月20日～13年12月30日までに、北米の3施設にvenlafaxine治療（468例）で寛解に至らなかった181例（39％）が登録され、91例がアリピプラゾール群に、90例はプラセボ群に割り付けられた。自殺念慮が少なく、体脂肪、脂質、血糖、インスリンに影響せず　全体の年齢中央値は66.0歳（四分位範囲：62.8～70.5）、70歳以上が27％含まれ、女性が57％を占めた。糖尿病が15％、高血圧が54％にみられ、試験薬以外の処方薬剤数中央値は5剤（同：3～8）だった。　ベンゾジアゼピン系薬剤の処方例は40％、再発うつ病は71％、うつ状態の初回発症年齢中央値は40.0歳（四分位範囲：20.0～57.0）、うつ病エピソードの罹患期間中央値は104.0週（同：35.0～364.0）、割り付け時のMADRSスコア中央値は23.0（同：18.0～28.0）であり、venlafaxineの用量は全例が300mg/日であった。　寛解達成率は、アリピプラゾール群が44％（40/91例）であり、プラセボ群の29％（26/90例）に比べ有意に良好であった（オッズ比[OR]：2.0、95％信頼区間[CI]：1.1～3.7、p＝0.03、治療必要数[NNT]：6.6、95％CI：3.5～81.8）。　初回寛解までの期間もアリピプラゾール群で良好であり、アリピプラゾールの最終用量中央値は、寛解達成例が7mg/日、寛解非達成例は10mg/日だった。また、12週の治療により、MADRSスコアがアリピプラゾール群で9.2点低下したのに対し、プラセボ群のスコア低下は5.9点だった。　重篤な有害事象はアリピプラゾール群の4例（4％）、プラセボ群の2例（2％）に、有害事象による治療中止はそれぞれ3例（3％）、3例（3％）に認められた。割り付け時に自殺念慮がみられなかった患者における新規の自殺念慮の発現率は、21％（13/61例）、29％（19/65例）であった。　アリピプラゾール群の1例が割り付け後5週時に自殺した。これは新たに発現した自殺念慮や副作用によるものではなかったが、担当医は長期に残存した自殺念慮の結果と結論付けた。　錐体外路症状では、アカシジアがアリピプラゾール群の26％、プラセボ群の12％にみられたが、中等度～重度はそれぞれ5％、2％で、最終受診時まで持続したのは6％、2％だった。ジスキネジアはアリピプラゾール群では認めず、プラセボ群は2％にみられ、パーキンソニズムはそれぞれ17％、2％に発現した。　一方、アリピプラゾール群はプラセボ群よりも体重が増加した（p＜0.0001）が、総体脂肪に差はなかった（p＝0.064）。また、総コレステロール、HDLコレステロール、LDLコレステロール、トリグリセライド、血糖、インスリン濃度の変化率には、両群間に差を認めなかった。　著者は、「処方時にはアカシジアやパーキンソニズムに注意する必要があるが、うつ病の寛解や自殺念慮が少ないことのベネフィットは、これら一般に軽度な有害事象のリスクを上回るものである」としている。

JAMAって？　世の中には、あまた医学雑誌がある。その中でも最高峰に位置するのが、このJAMA（The Journal of the American Medical Association：米国医師会雑誌）である。インパクトファクター(impact factor: IF)は、2014年には54.420と上昇し、臨床医学総合誌では第1位の座を堅持している。しかしながら、インパクトファクターは、自然科学・社会科学分野の学術雑誌を対象として、その雑誌の影響度、引用された頻度を測る指標であるが、あくまでWeb of Scienceに収録された、特定のジャーナルの「平均的な論文」の被引用回数にすぎない。JAMA誌の記事の採択率は、依頼した記事も依頼していない記事もまとめて、年間6,000本受け取るうちのおおよそ8％であり、最難関の雑誌であることは間違いない。しかし、しょせん米国医師会雑誌であり、専門性がない臨床医学総合誌であるので、読者層はおのずから幅広くなり、インパクトファクターが高くなることは必然である。最近、このJAMA誌において、その独自性と総合雑誌であるがゆえに、頭を抱えたくなるような論文が掲載される例が多々目に付く。この論文もその範囲にあるのかもしれない。CHA2DS2-VAScスコアの真意　心房細動は、発作性であっても持続性～慢性であっても、また、心房細動の持続時間とも関係なく、心原性脳血栓塞栓症を発症させるに十分な血栓塞栓（フィブリン血栓）を生成させる可能性がある。しかも、心原性脳血栓塞栓症がいったん発症すると、ほかのアテローム血栓性梗塞やラクナ梗塞の予後とは比較にならないほど重症となり、20％が死亡、40％が要介護4度あるいは5度の寝たきりの状態となる。さらに、急性期に命を取り留めたとしてもその後の5年生存率は30％と、がんなどの予後に匹敵するほど著しく予後不良なため、心原性脳血栓塞栓症は“ノック・アウト型脳梗塞”と呼ばれる。よって、心原性脳血栓塞栓症の最も重要なポイントは、心原性脳血栓塞栓症をいかに発症させないようにするかであるが、これまで心原性脳血栓塞栓症予防のための抗凝固薬は、約50年前の1962年に発売されたワルファリンのみで、ほかに選択の余地がなかった。しかも、このワルファリンは、経験豊富な循環器専門医でさえもその副作用である出血の点で安心して処方できない、非常にハードルの高い薬剤である。よって、ワルファリン投与により、副作用を上回る有効性を担保する患者を層別化する目的で、心房細動患者の血栓塞栓症リスクを評価しスコア化したのがCHA2DS2-VAScスコアなのである。　本論文の臨床的な意義は？　本論文は、デンマークのレジストリデータを用い、心房細動のない心不全患者の場合でもCHA2DS2-VAScが虚血性脳卒中、血栓塞栓症、心不全診断後1年以内の死亡を推定することができるかどうか、心不全患者4万2,987例を対象にして検討された研究である。その結果、CHA2DS2-VAScスコアの高い（≧4）患者では、血栓塞栓症の絶対リスクは心房細動の存在にかかわらず高値であった。　しかし、この結果は、CHA2DS2-VAScスコアの中に心不全の項目が要素として入っていることと臨床的な見地から、当然といえば当然の結果であり、予期された結論であったと考える。しかも、CHA2DS2-VAScスコアという使用目的が異なるスコアを心房細動のない心不全患者の層別化に用いるには、推定精度は中等度であったことからも無理があり、臨床的に使用する意義は少ない。結論として　今回のこの論文を通じて、次の3点が結論としてみえてくる。1）心房細動のない心不全患者に対し、抗凝固療法を行うべきか否かは、出血のリスク層別化スコアであるHAS-BLED等も考慮すべきであり、この論文ではCHA2DS2-VAScスコアで層別化できるかやってみたにすぎない。したがって、今後ガイドラインに何ら影響するほどの論文ではない。2）今後、あらためて心房細動のない心不全患者の虚血性脳卒中や血栓塞栓症の因子を分析し、より精度の高いスコアを考案したうえで、新規スコアを使って層別化された患者群に対して、抗凝固薬投与で虚血性脳卒中や血栓塞栓症、死亡が減らせるかどうかの大規模無作為化比較試験の実施が必要である。3）JAMA誌の採択基準は依然不明であり、その臨床的意義すら窮する論文も存在する。

　閉塞性無呼吸に対するCPAP治療は確立している。しかし、心不全患者におけるCSR-CSA（チェーンストークス-中枢性無呼吸）の治療には議論がある。夜間酸素療法は一部有効性が認められているが、予後改善は示されていない。また、CPAP治療にはノンレスポンダーが存在するため、CANPAP試験全体で予後改善効果は証明されなかったが、CSAが早期に改善する例の予後は改善した。CSR-CSAは予後不良と死亡に関連しているが、これはむしろ心不全の結果であり、心不全の治療が第一義的であると考えられる。　CSR-CSAの治療に効果的と考えられる適応補助換気（ASV）が、心不全患者の予後を改善するかどうかは明らかでなかった。本研究は、左室駆出率45％以下の安定した症候性心不全と中枢性無呼吸を有する患者を対象に、ASV の効果を検討した国際多施設共同ランダム化比較試験である。結果は、ASV 群で無呼吸低呼吸指数（AHI）が改善したが、主要評価項目の発生率に差はなく、むしろASV 群で全死因死亡率と心血管死亡率が有意に高かった。論文では、CSR-CSA自体がある種の代償機転である可能性と、ASVが心機能を悪化させる可能性を指摘している。　急性心不全において、NPPV（非侵襲的陽圧呼吸）治療の有効性は示されており、わが国では急性期のBiPAP治療から慢性期のCPAP治療ないしはASVへの移行も多く行われている。つまり、ASVは無呼吸の治療というよりも、心不全の循環補助治療と考えられている。しかし、睡眠時無呼吸の有無に関係なく、慢性収縮期心不全患者におけるASVの効果を検討したわが国の多施設共同RCT（SAVIOR-C試験）では、残念ながら有効性は示されなかった。　ASVは、前負荷、後負荷を軽減し、酸素化を改善し、副交感神経を優位にするといわれている。また、重症の収縮不全患者においても短期の有効性が報告されており、心不全治療の現場では必要な選択肢である。しかし、末梢血管抵抗低下の機序は明らかでなく、ASVにより血行動態が明らかに改善する患者が存在する一方で、心拍出量が低下する患者も存在する。後者の場合もASVによりAHIは低下する可能性がある。　今後、ASV導入時の気道内圧の調整には、AHIではなく心エコーなどによる心機能の測定が必要となるかもしれない。本試験を受けて、日本循環器学会と日本心不全学会はステートメントを発表したが、少なくとも左室収縮能が低下した心不全患者の中枢性無呼吸に、AHI ガイドで安易にASVを導入し、漫然と長期に使用することは控えたほうがよさそうである。

発作性夜間血色素尿症のダイジェスト版はこちら1 疾患概要■ 定義発作性夜間血色素尿症（発作性夜間ヘモグロビン尿症、paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: PNH）は、血管内溶血を特徴とする後天性の血液疾患で、PIG-A遺伝子に変異を有する造血幹細胞がクローン性に増加するために発症する。■ 疫学欧米におけるPNHの発症頻度は100万人あたり15.9人とされているが、わが国では100万人あたり3.6人ときわめてまれである〔1998年（平成10年）度の厚生労働省の疫学調査研究班による〕。男女比はほぼ1:1で、わが国における診断時年齢は20～60代（平均年齢45.1歳）と、広く分布する。欧米例では血栓症の合併が多いのに対し、わが国では造血不全症状が主体になることが多い。■ 病因PIG-A遺伝子に変異があると、GPIアンカー型の膜蛋白の発現が低下する。補体制御蛋白CD55やCD59もGPIアンカー型膜蛋白であり、PIG-A遺伝子の変異があるとその発現が低下する。このように、PIG-A遺伝子変異のためにCD55やCD59の発現を欠失した血球をPNH型血球と呼ぶ。PNH型血球は補体に対する感受性が高まっており、血管内溶血を生じやすい。PNH型血球が選択されて増加する機序は完全には解明されていないが、まずPIG-A遺伝子変異の入った造血幹細胞が免疫学的な攻撃を免れて相対的に増加し、さらに何らかの別な遺伝子異常が加わってクローン性に増加するものと考えられている。■ 症状典型的には、血管内溶血による貧血と褐色尿（ヘモグロビン尿）が症状の主体となる。溶血性貧血に伴い、全身倦怠感、労作時の息切れ、黄疸がみられる。ウイルス感染などによって補体が活性化されると溶血発作が生じ、急激な貧血の進行をみる。溶血で生じたヘモグロビン尿は、腎障害を引き起こし、むくみなどが生じる。また、深部静脈血栓症や肺塞栓症などの血栓症をしばしば合併する。わが国のPNH患者は造血不全を合併する頻度が高く、貧血に加えて白血球や血小板数の減少がみられることがある（汎血球減少）。汎血球減少がみられる患者においては、感染症や出血のリスクも増加している。■ 分類1）臨床的PNH：溶血所見がみられるもの古典的PNH：末梢血のPNH型血球の比率が高く、溶血症状あるいは血栓症状が顕著。骨髄不全型PNH：骨髄が低形成で汎血球減少を呈する型。再生不良性貧血―PNH症候群とも呼ばれる。混合型PNH2）PNH型血球を有する骨髄不全症：明らかな溶血所見を欠くが、末梢血に少数のPNH型血球が検出され、再生不良性貧血あるいは骨髄異形成症候群の診断基準を満たすもの。PNH型血球陽性の骨髄不全症では、抗胸腺免疫グロブリンやシクロスポリンなどによる免疫抑制療法に反応して血球が増加することが多い。■ 予後わが国におけるPNH患者の診断後の平均生存期間は32.1年、50％生存期間も25.0年と長く、慢性の疾患といえる。この間、溶血発作を反復したり、造血不全、腎障害などが徐々に進行したりするため、QOLは必ずしもよくない。死亡原因としては出血、感染、血栓症が多く、骨髄異形成症候群などの造血器腫瘍への移行、腎障害、および血栓症が予後を大きく左右する。近年、中等症以上の患者に対して、補体C5に対するヒト化モノクローナル抗体のエクリズマブ（商品名：ソリリス）が積極的に用いられるようになった。こういった治療法の進歩によって、患者のQOLと生命予後の改善が期待されている。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 主な検査と診断血液検査、尿検査によって血管内溶血の所見を確認する。貧血、網状赤血球数増加、血清LDH値上昇、血清間接ビリルビン値上昇、血清ハプトグロビン値低下、尿潜血（ヘモグロビン）反応陽性は、血管内溶血を疑う所見である。PNHの診断には、フローサイトメトリーを用いたPNH型血球（CD55、CD59を欠損する血球）の検出が不可欠である。古典的なHam試験と砂糖水試験は、最近ではフローサイトメトリーにとって代わられている。FLAER法を用いたフローサイトメトリーでは、非常に高感度にPNH型血球を定量できる（保険診療外）。さらに骨髄検査によって、PNH型血球陽性の造血不全症（再生不良性貧血や骨髄異形成症候群）との鑑別や、PNHの病型分類を行う。■ 重症度分類と指定難病特発性造血障害に関する調査研究班では、溶血所見に基づいた重症度分類を作成している。これによると、ヘモグロビン7g/dL未満または定期的な赤血球輸血を必要とする貧血か、あるいは血清LDHが正常上限の8～10倍程度の高度な溶血を認める場合を「重症」、ヘモグロビン10g/dL未満の貧血か、あるいは血清LDHが正常上限の4～5倍程度の中等度の溶血を認める場合を「中等症」とし、これに該当しない場合を「軽症」としている。ただし、血栓症の既往があれば、溶血の程度に関わらず「重症」とされる。平成27年1月から、PNHは「難病患者に対する医療等の法律」による指定難病となった。これにより、中等症以上の患者の医療費負担が大幅に軽減されるようになった。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）PNHの根治を目指す治療法は同種造血幹細胞移植（骨髄移植、末梢血幹細胞移植、臍帯血移植）のみであるが、この治療法自体のリスクが大きいために、適応は若年で、かつ重症の骨髄不全症を伴う場合に限られる。さまざまな感染症が溶血発作の引き金になるため、日常生活では感染症の予防が重要である。溶血が長期にわたると、尿から鉄が失われるために鉄欠乏になったり、需要の増大のために葉酸欠乏になったりするので、血清フェリチン値や葉酸値をみながら鉄や葉酸の補充を検討する。溶血発作時には少量の副腎皮質ステロイドを用いることがあるが、糖尿病の発症や易感染性などの副作用のため、長期的な使用の有用性については意見が分かれる。貧血が高度の場合は赤血球輸血を行う。溶血により生じた遊離ヘモグロビンによる腎障害を防止するためには、輸液や利尿剤を用いるほか、高度の溶血発作時には人ハプトグロビン（商品名：ハプトグロビン）を投与することもある。血栓症の予防と治療には、ヘパリンやワーファリン製剤による抗血栓療法を行う。骨髄不全型PNHでは、蛋白同化ホルモンや免疫抑制剤が用いられる。最近、保険適用となったエクリズマブ（同：ソリリス）は、補体溶血を抑制することによって、貧血をはじめとするさまざまな臨床症状を劇的に改善する。この薬剤には血栓症の予防効果もみられる。重症例では積極的適応、中等症では相対的適応とされる。ただし、エクリズマブ治療導入の際には、点滴治療を定期的、継続的に行う必要があること、エクリズマブを中止する際には高度の溶血発作が生じうること、髄膜炎菌など一部の感染症に対する免疫能の低下が起こりうること、および高額な薬剤であることを十分に説明し、髄膜炎菌に対するワクチンの接種を行ってから開始する。エクリズマブ治療開始後に、LDHが低下したにもかかわらず貧血の改善が乏しい場合には、赤血球の膜上に蓄積した補体による血管外溶血あるいは骨髄不全の合併を考える。エクリズマブ治療には、PNHに合併した骨髄不全の改善効果は期待できない。PNH患者の妊娠に関しては、血栓症による流産のリスクが高く、また貧血もしばしば高度になる。平成26年度に、特発性造血障害調査に関する調査研究班および日本PNH研究会によって「妊娠ガイドライン」が作成された。このガイドラインでは、妊娠前の治療状況や血栓症の既往の有無によって、ヘパリンあるいはエクリズマブの使用が推奨されている。4 今後の展望病態面では、PNH型血球クローン増加の機序、血栓症がみられる機序などに関し、さらなる研究の進展が期待される。治療に関しては、エクリズマブの登場によってPNHの治療戦略が刷新された。今後、エクリズマブ不応例への対応や、血管外溶血が顕在化してくる症例に対する治療、妊娠管理などに関して、さらなる知見の集積と指針の充実が待たれる。現在、エクリズマブ以外にも補体系を標的とした新薬の開発が進んでおり、今後、PNH患者のQOLや予後のさらなる改善が期待される。5 主たる診療科血液内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　発作性夜間ヘモグロビン尿症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）特発性造血障害調査に関する調査研究班（診療の参照ガイドがダウンロードできる）日本血液学会（血液専門医研修施設マップで紹介先の候補を検索できる）日本PNH研究会（患者向けと医療者向けのかなり詳しい情報）患者会情報NPO法人PNH倶楽部（PNH患者と家族の会）公開履歴初回2013年02月28日更新2015年10月13日

解説事例では、左前腕打撲で受診した患者に診療を加えたところ、左橈骨遠位端に骨折を認め、整復（骨折非観血的整復術）後にプラスチックギプスで前腕を固定した。固定をJ122 ギプス包帯「5」上肢で算定したところ、D事由（告示・通知の算定要件に合致していないと認められるもの）を理由に、同包帯「3」半肢・前腕に減額査定となった。査定理由を探るため会計担当者に尋ねたところ、会計担当者からは、「カルテに前腕プラスチックギプスとあったから『上肢』で算定した」という。原因は会計担当者の勉強不足にあった。診療報酬上の「上肢」とは、肩関節から手先までの一肢を指し、肩関節を除くことと、「遠位端」は体幹から見て遠い部分を指し、「前腕遠位端」とは手首の近辺を指すことを会計担当者に伝えた。事例のギプスで固定すべき範囲は「半肢・前腕」であり、その区分で算定すべきであることも伝えた。さらに前腕骨折の場合、医学的に肘関節から上の部分もギプス固定が必要であれば、医学的に必要としたコメントが必要であることも伝えて、査定対策とした。

　片頭痛は心血管疾患、とくに脂質異常症のリスク増加と関連していることが報告されているが、これまで片頭痛の重症度と血清脂質との関係を調べた研究はなかった。イタリア・G.D'Annunzio UniversityのClaudio Tana氏らは、小規模な後ろ向き研究において、総コレステロールおよびLDL-コレステロール値が、片頭痛の頻度および強度と有意な正の関連があることを明らかにした。また、片頭痛予防薬による治療後に、これら血清脂質値が有意に減少していることを初めて明らかにした。著者は「本研究は予備的研究であり、今後は前向き比較試験によって確認されなければならない」とまとめている。Pain Practice誌2015年9月号（オンライン版2014年7月10日号）の掲載報告。片頭痛発作の頻度および強度とコレステロールには直接的な線形相関　研究グループは、片頭痛患者52例（前兆あり17例、前兆なし36例）を対象に、片頭痛予防薬による3ヵ月間の治療前後の、片頭痛重症度と血清脂質との関連について評価した。　コレステロールと片頭痛の関連についての主な研究結果は以下のとおり。・片頭痛発作が月8回以上の高頻度群（HF群）および強度が数値的評価スケール（NRS）で5以上の重度群（HI群）では、月8回未満の低頻度群（LF群）およびNRSが5未満の軽度群（LI群）と比較して、総コレステロールおよびLDL-コレステロールがいずれも有意に高値であった［総コレステロール：HF群 vs.LF群（p＜0.0001）、HI群 vs.LI群（p＜0.0001）/LDL-コレステロール：どちらもp＜0.0001］。・治療による片頭痛発作の頻度および強度の有意な低下は、総コレステロールおよび LDL-コレステロールの有意な減少と関連していた（p＜0.001）。・片頭痛発作の頻度および強度と、血清脂質との間には、直接的な線形相関が認められた（総コレステロールと頻度、総コレステロールと強度、LDL-コレステロールと頻度、およびLDL-コレステロールと強度との相関はいずれもp＜0.0001）。・前兆の有無では、評価パラメータに差はなかった。

　正常眼圧緑内障にみられる乳頭出血は、血小板機能の低下と関連していることが、韓国・成均館大学のSeong Hee Shim氏らの前向き横断研究によって明らかになった。著者は「乳頭出血を有する正常眼圧緑内障患者では、血小板凝集が遅れて出血が長引き吸収が遅延するため、乳頭出血が検出されやすい可能性がある」とまとめている。American Journal of Ophthalmology誌オンライン版2015年9月14日号の掲載報告。　研究グループは、正常眼圧緑内障と乳頭出血を有する患者（NTG・DH＋群）120例、乳頭出血のない正常眼圧緑内障患者（NTG・DH－群）75例、および健常者（対照群）120例、合計315例を対象に、視野検査、カラー眼底写真撮影、光干渉断層計（OCT）検査を行うとともに、血小板機能アナライザー（PFA-100システム）を用いてコラーゲン/エピネフリン閉塞時間を測定した。　主な結果は以下のとおり。・コラーゲン/エピネフリン閉塞時間は、NTG・DH＋群141.92±53.44秒、NTG・DH－群124.60±46.72秒、対照群114.84±34.84秒で、NTG・DH＋群が他の群と比較して約14～24％長かった（一元配置分散分析、p＜0.001）。・NTG・DH＋群の活性化部分トロンボプラスチン時間も、対照群より長かった。・ステップワイズ多重ロジスティック回帰分析の結果、コラーゲン/エピネフリン閉塞時間の延長のみが独立して乳頭出血と関連していることが明らかとなった（年齢、性別、プロトロンビン時間、活性化部分トロンボプラスチン時間、糖尿病、高血圧、低血圧、心疾患、甲状腺機能低下症、片頭痛、脳卒中、脂質異常症で調整したオッズ比＝2.94、95％信頼区間：1.40～6.17）。・血小板機能を年齢別に3群で比較したときも同様の傾向が観察された。

　統合失調症患者において、定期的な運動は身体的にも精神的にも良い影響を与える。しかし、先行研究における参加者の少なさや高い脱落率から示されるように、認識力、理解力、情動、意志力の障害が運動を計画および実行を困難にしている。ドイツ・コンスタンツ大学のPascal Sailer氏らは、心理対比と実行意図（Mental Contrasting and Implementation Intentions：MCII）という手法が、統合失調症患者の運動増進に有用なのかを評価するため、パイロット無作為化比較試験を実施した。その結果、MCII法は、自主性重視の環境でも患者の“運動する”という意図した行動の実現に役立つことが認められた。BMC Psychiatry誌オンライン版2015年9月3日号の掲載報告。　本研究は、統合失調症スペクトラム障害患者の治療を専門に行う2施設の中の3つの専門病棟（高度に構造化された治療プログラムを行う病棟が1つ、自主性や自己決定を重視した治療プログラムを行う病棟が2つ）において行われた。対象は、統合失調症スペクトラム障害群と診断された入院患者36例［平均年齢30.89（標準偏差11.41）歳、うち女性11例］で、MCII群と対照群の2群に無作為化された。対照群は、身体活動に関する参考テキストを読んだ後、ジョギングプログラムに参加するために目標を決め書き留めた。MCII群は、対照群と同じ参考テキストを読んだ後、MCII法を実行した。試験期間は4週間であった。　主な結果は以下のとおり。・自主性重視環境の場合、対照群と比較してMCII群において、グループで行うジョギングプログラムへの参加や持続性が増加したが、高度構造化環境の場合は2群間に差は認められなかった（おそらく天井効果による）。・これらの結果は、試験開始前のベックうつ病調査票（BDI）スコア、国際標準身体活動質問票（IPAQ）スコア、体重（BMI）、年齢および教育に関する両群の差を調整した場合でも、変わらなかった。・試験期間中、ジョギングプログラムへの取り組みに関するスコアやジョギングプログラム以外の身体活動（IPAQスコア）は安定していたのに対し、うつ（BDIスコア）や陰性症状（PANSSスコア）は減少した。・MCII群の間で試験前後の変化は認められなかった。関連医療ニュース 統合失調症への集団精神療法、効果はどの程度か 認知症への運動療法、効果はあるのか うつ病治療、行動療法の意義はどの程度か：京都大学  担当者へのご意見箱はこちら

　スピロノラクトン（商品名：アルダクトンAほか）は、通常の降圧治療を受けている治療抵抗性高血圧患者への追加薬剤として高い効果を発揮することが、英国ユニバーシティ・カレッジ・ロンドンのBryan Williams氏らが実施したPATHWAY-2試験で確認された。国際的なガイドラインでは、3つの推奨降圧薬（ACE阻害薬/ARB、カルシウム拮抗薬、サイアザイド系利尿薬）の最大耐用量による治療でも、目標血圧でコントロールができない場合を治療抵抗性高血圧と定義している。スピロノラクトンは治療抵抗性高血圧に有効であることが、メタ解析で示唆されているが、既存のエビデンスの質は低いとされ、他の降圧薬と比較した試験はこれまでなかったという。Lancet誌オンライン版2015年9月20日号掲載の報告。3剤とプラセボを切り換えて上乗せするクロスオーバー試験　PATHWAY-2試験は、「治療抵抗性高血圧の多くは過度のナトリウム貯留によって引き起こされ、それゆえスピロノラクトンは利尿薬以外の薬剤を追加するよりも降圧に有効である」との仮説を検証する二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験（英国心臓財団/国立衛生研究所の助成による）。　対象は、年齢18～79歳、最大耐用量の3剤併用療法（ACE阻害薬/ARB＋カルシウム拮抗薬＋サイアザイド系利尿薬）を3ヵ月以上継続しても、座位収縮期血圧≧140mmHg（糖尿病罹患者は≧135mmHg）、家庭収縮期血圧（4日で18回測定）≧130mmHgの患者とした。　これらの患者は、ベースライン時に投与されていた降圧薬に加え、スピロノラクトン（25～50mg）、ビソプロロール（5～10mg）、放出調節型ドキサゾシン（4～8mg）、プラセボの1日1回経口投与を、クロスオーバーデザインであらかじめ決められた順に施行する群に無作為に割り付けられた。　各薬剤は12週ずつ投与。低用量を6週間投与し、倍量に増量してさらに6週間投与した。耐用不能な患者は次の薬剤に移行した。ウォッシュアウト期間は設けず、試験期間はプラセボ導入期間を含め1年であった。　階層的主要評価項目として、スピロノラクトンとプラセボ間の平均家庭収縮期血圧の差を評価し、有意差がある場合はスピロノラクトンと他の2剤の投与期を合わせた家庭収縮期血圧の差を、次いでスピロノラクトンと他の個々の2剤との家庭収縮期血圧の差の評価を行った。　2009年5月15日～14年7月8日の間に、英国12ヵ所の2次医療機関および2つのプライマリケア施設で335例が登録。ベースラインの平均年齢は61.4±9.6歳、男性が69％で、家庭血圧は収縮期が147.6±13.2mmHg、拡張期が84.2±10.9mmHg、心拍数は73.3±9.9拍/分、診察室血圧はそれぞれ157.0±14.3mmHg、90.0±1.5mmHg、心拍数は77.2±12.2拍/分であった。すべての比較で良好な降圧効果、高用量で効果が高い　フォローアップ不能であった21例を除く314例をintention-to-treat集団とした。285例がスピロノラクトン、282例がドキサゾシン、285例がビソプロロール、274例がプラセボの投与を受け、全治療を完遂したのは230例だった。　スピロノラクトンは、平均家庭収縮期血圧をプラセボよりもさらに8.70mmHg（95％信頼区間[CI]：7.69～9.72、p＜0.0001）低下させ、有意差が認められた。　また、スピロノラクトンによる家庭収縮期血圧の降圧効果は、ドキサゾシンとビソプロロール投与期よりも4.26mmHg（95％CI：3.38～5.13、p＜0.0001）大きかった。個々の薬剤との比較では、スピロノラクトンはドキサゾシンよりも4.03mmHg（同：3.02～5.04、p＜0.0001）、ビソプロロールよりも4.48mmHg（同：3.46～5.50、p＜0.0001）有意に低下させた。　スピロノラクトンの降圧効果は、前投与薬の種類にかかわらず、低用量よりも高用量でさらに3.86mmHg（p＜0.0001）大きかった。また、全体で、219例（68.9％）が目標血圧（家庭収縮期血圧＜135mmHg）を達成した。　最も有効な4th-lineの薬剤を予測するために、血漿レニン値と家庭収縮期血圧低下の関連を評価したところ、ベースラインの血漿レニン値にかかわらずスピロノラクトンの降圧効果が最も優れ、レニン値が低いほど個々の患者における降圧効果が優れる可能性が高い（逆相関）ことが示された。　スピロノラクトンによる有害事象の発現率は19％で、重篤な有害事象は2％に認められた。有害事象による治療中止は1％にみられたが、腎機能障害、高カリウム血症、女性化乳房による治療中止の頻度は他の薬剤やプラセボとの間に差はなかった。6例（2％）で、血清カリウム値が6.0mmol/Lを超えた（最大値は6.5mmol/L）が、いずれも1回のみであった。　著者は、「血漿レニン値とスピロノラクトンの降圧効果の逆相関の関係は、治療抵抗性高血圧の発症におけるナトリウム貯留の関与を示唆する」と指摘し、「本試験の知見は、今後、世界的にガイドラインの改訂や実地臨床に影響を及ぼすと考えられる」としている。

　プラチナ製剤ベースの化学療法を行っても病勢が進行した非扁平上皮非小細胞肺がん（NSQ-NSCLC）の治療において、ニボルマブはドセタキセルに比べ、全生存期間（OS）を有意に延長することが、米国・フォックスチェイスがんセンターのHossein Borghaei氏らが行ったCheckMate 057試験で示された。NSCLCの2次治療では、新規薬剤であるペメトレキセドやエルロチニブは、標準治療薬であるドセタキセルよりも副作用プロファイルが良好だがOSの優越性は確認されていない。一方、完全ヒト型IgG4 PD-1免疫チェックポイント阻害抗体であるニボルマブは、第I相試験でNSCLCの全サブタイプで持続的な抗腫瘍効果と有望なOSが確認され、多くの前治療歴のある進行NSQ-NSCLCでは奏効率17.6％、1年OS 42％、3年OS 16％、1年無増悪生存率（PFS）18％と良好な成績が報告されている。NEJM誌オンライン版2015年9月27日号掲載の報告。2次治療での有用性を582例の無作為化試験で評価　CheckMate 057試験は、NSQ-NSCLCの2次治療におけるニボルマブの有用性を評価する国際的な非盲検無作為化第III相試験（Bristol-Myers Squibb社の助成による）。　対象は、年齢18歳以上、全身状態が良好（ECOG PS 0～1）で、プラチナ製剤ベースの2剤併用レジメンによる1次治療中または治療終了後に再発または病勢が進行したStage IIIB/IVのNSQ-NSCLC患者とした。　被験者は、ニボルマブ3mg/kgを2週ごとに静脈内投与する群またはドセタキセル75mg/m2を3週ごとに静脈内投与する群に無作為に割り付けられた。治療は、病勢進行または毒性による治療中止となるまで継続された。　主要評価項目はOSとし、副次的評価項目には担当医評価で確定された客観的奏効率、PFS、PD-1発現レベルによる有効性などが含まれた。　2012年11月～13年12月までに582例が登録され、ニボルマブ群に292例、ドセタキセル群には290例が割り付けられ、それぞれ287例、268例が治療を受けた。　全体の年齢中央値は62歳、男性が55％で、PS 1が69％、Stage IVが92％、喫煙者/元喫煙者が79％であり、前治療の最良の効果は完全奏効（CR）/部分奏効（PR）が24％、安定（SD）が34％、進行（PD）が39％であった。死亡リスクが27％低下、奏効期間が約1年延長　最短のフォローアップ期間が13.2ヵ月の時点におけるOS中央値は、ニボルマブ群が12.2ヵ月（95％信頼区間[CI]：9.7～15.0）と、ドセタキセル群の9.4ヵ月（95％CI：8.1～10.7）に比べ有意に延長した（死亡のハザード比[HR]：0.73、96％CI：0.59～0.89、p＝0.002）。　1年OSはニボルマブ群が51％（95％CI：45～56）、ドセタキセル群は39％（同：33～45）だった。ほとんどの事前に規定されたサブグループで、ニボルマブ群のOS中央値が良好であった。　客観的奏効率は、ニボルマブ群が19％（CR 4例、PR 52例）であり、ドセタキセル群の12％（1例、35例）よりも有意に優れた（オッズ比[OR]：1.7、95％CI：1.1～2.6、p＝0.02）。奏効までの期間中央値はそれぞれ2.1ヵ月、2.6ヵ月、奏効期間中央値は17.2ヵ月、5.6ヵ月であった。　PFS中央値（2.3 vs. 4.2ヵ月、p＝0.39）はニボルマブ群のほうが短かったが、1年PFS（19 vs. 8％）はニボルマブ群が良好だった。　ニボルマブ群は、事前に規定された腫瘍細胞膜上のPD-1リガンド（PD-L1）の発現レベル（≧1％、≧5％、≧10％）のいずれにおいても、すべてのエンドポイントがドセタキセル群よりも優れていた。　治療関連有害事象の発現率は、ニボルマブ群が69％、ドセタキセル群は88％、重篤な有害事象の発現率はそれぞれ10％、54％であり、ニボルマブ群で頻度が低かった。ニボルマブ群で頻度の高い有害事象として、疲労（16％）、悪心（12％）、食欲減退（10％）、無力症（10％）がみられ、ドセタキセル群では好中球減少（31％）、疲労（29％）、悪心（26％）、脱毛（25％）の頻度が高かった。　著者は、「PD-L1の発現していない患者では両群間にOSの差を認めなかったが、安全性プロファイルや奏効の持続期間がニボルマブ群で良好であったことから、PD-L1発現の有無にかかわらず、ニボルマブは治療選択肢となる可能性がある」と指摘している。

患者さん用説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話 患者先生、最近物忘れが多くて、認知症にならないかと心配で……。 医師なるほど。食事の面では認知症にならないために、どんなことに気を配っておられますか？ 患者魚がいいっていうんで、なるべく魚にしようと思っているんですが、なかなか摂れないので、サプリメントを飲んだり、ココナッツオイルがいいっていうんで、買おうかと思ったら売ってなくって……。 医師なるほど。高齢になると食が細くなり、栄養不足になりがちです。魚、野菜、果物など栄養が不足し、体重が減る傾向にあります。ところが、中年では……。 患者中年では？ 医師栄養不足よりも過剰摂取が問題となります。甘いものなど高カロリーの食品、菓子パンなど飽和脂肪酸の多いものによる肥満、特に内臓脂肪の蓄積は、認知症のリスクとなります。 患者なるほど。摂りすぎもよくないですね。これから気をつけます（納得した顔）。●ポイント食べるのではなく、摂り過ぎないことでの認知症予防をわかりやすく説明します 1） Witte AV, et al. Proc Natl Acad Sci U S A.2009;106:1255-1260.

　不眠の訴えを軽減する一助として、複数のテクノロジーが提案されている。ユーザーの視点からみたこれらテクノロジーの評価は、治療アドヒアランスと関連する背景因子の知見を提供しうる。オランダ・デルフト工科大学のCorine Horsch氏らは、テクノロジーを用いた不眠症治療のアドヒアランスの状況を、メタ解析により調べた。その結果、アドヒアランス率は50％程度で改善の余地は大きいことが示唆されたが、不眠症患者自身は十分なアドヒアランスを保っていると考えており、いわゆる“アドヒアランスバイアス”が存在することを報告した。Journal of Medical Internet Research誌オンライン版2015年9月4日号の掲載報告。　研究グループは、テクノロジーを用いた不眠症治療のアドヒアランスの状況を把握し、アドヒアランス強化戦略を適用することにより、アドヒアランス率改善の確固たるベースを作ることを目的として、以下の3つの方法で検討を行った。（1）テクノロジーを用いた不眠症治療のアドヒアランス率を、メタ解析の実施により調べた。テクノロジーを用いた不眠症治療に関する複数のデータベースを照会し、適格基準および除外基準を評価した後、18件の試験のデータを収集して平均アドヒアランス率を算出した。（2）睡眠サポートテクノロジーに関する15件の半構造化インタビューを行い、アドヒアランスの状況を把握した。（3）アドヒアランス率をサポート可能なバーチャル睡眠指導の活用に関する複数のシナリオを作成。積極的ユーザー（15例）、睡眠専門医（7例）、コーチ（9例）をそれぞれ構成員に含む6つのフォーカスグループで、シナリオについてディスカッションを行った。　主な結果は以下のとおり。・メタ解析の結果、テクノロジーを用いた睡眠治療の平均治療アドヒアランスは約52％（95％信頼区間[CI]：43～61％）であった。・この結果は、治療エクササイズの半分が遂行されていないことを示し、この分野においてアドヒアランス改善の余地が大きいことを示唆するものであった。・一方で、介入群ユーザーは、自分たちが利用するテクノロジー睡眠治療を十分に活用できていると信じている傾向がみられた。・また、介入群ユーザーは、治療アドヒアランスは個人の意欲（意志力など）に依存すると述べていた。・同様の傾向は、フォーカスグループの参加者でも認められ、彼らは、アドヒアランス強化戦略よりも個人の意欲のほうが、より効果が大きいと見なしていた。・不眠症介入のアドヒアランス率に大きな改善の余地があることが示唆されたが、ユーザーらはアドヒアランス戦略が問題であると考えていない可能性があり、彼らは意志の力が効果的なアドヒアランス戦略だと信じていた。・バーチャル指導は、こうした“アドヒアランスバイアス”に対処可能であり、ユーザーに対してリマインダー、褒め言葉、コミュニティづくりなどのアドヒアランス強化戦略を受け入れることを説得すべきである、と著者はまとめている。関連医療ニュース 音楽療法が不眠症に有用 不眠の薬物療法を減らすには 2つの新規不眠症治療薬、効果の違いは  担当者へのご意見箱はこちら

概要とコメント　本研究は、英国において1990年から2013年までプライマリケアで電子媒体に登録された、30～90歳の成人422万例の医療記録データを、前向き研究（平均観察期間7年）として解析した。前向き研究開始時に、末梢動脈疾患（PAD）非合併例は420万4,190例であり、PAD合併例は1万8,296例であった。前者では、経過中に4万4,239例（1.1％）でPADを発症し、収縮期血圧20mmHg上昇に伴い、PAD発症リスクは63％高まることが示された。　これまで血圧とPADの関係は、断面研究で検討した報告が多く1)、大規模な前向き研究が少ないため、PAD発症に対する血圧上昇のリスクとしての重要性は十分明らかでなかった。422万例を対象とした本前向き研究にて、血圧上昇がPAD発症の独立したリスクであることが示された。高血圧のPAD発症リスクとしての重要性を示す結果である。　一方、PAD合併例（1万8,296例）では、7年の経過観察中に7,760例（42.5％）で心血管イベント発症を認めた。その内訳では、従来の冠動脈疾患、脳卒中に加え、慢性腎臓病（24.4％）、心不全（14.7％）、心房細動（13.2％）の発症が多いことが新たに示された。PADでは、わが国の検討も含め20～40％の症例に腎動脈狭窄を合併することが報告されている2)。今後、こうした腎動脈狭窄のCKD発症への影響を検証する必要がある。また、PADでは血管床全体が硬化しており、中心血行動態異常が生じていると推察される。中心血行動態異常は心不全発症のリスクであり3)、今後、PADで心不全が発症する機序を明確にする必要がある。研究成果の臨床応用と限界　2007年に発表されたTASC IIでは、PAD発症リスクとしての高血圧の相対危険度（オッズ比：1.5～2）は、DM/喫煙（オッズ比：3前後）より弱いと述べている4)。本研究における重要な知見は、血圧上昇に伴うPAD発症のハザード比は70歳以上では1.4であるのに対し、40～69歳では1.8前後と上昇することである。さらに、本研究ではオッズ比は算出していないが、考察においてサブグループ解析の結果より、収縮期血圧20mmHg上昇によるPAD発症のリスクは、喫煙と同等と推察している。　一般に、PAD合併を考慮する（足関節上腕血圧比測定を考慮する）症例として、70歳以上、50～69歳でかつ喫煙または糖尿病を合併する症例が挙げられる4)。2013年、日本循環器学会「血管機能の非侵襲的評価法に関するガイドライン」では、高血圧症例において足関節上腕血圧比測定を考慮する症例として、65歳以上、またはJSH2009脳心血管リスク層別化で高リスクの症例を推奨している5)。しかし、最近のガイドラインを踏まえても6)、どのような病態の高血圧症例で足関節上腕血圧比測定を考慮すべきか、十分に明確ではなかった。本研究の結果は、50～69歳で未治療高血圧例および血圧コントロール不良の症例においてもPAD合併を考慮し、適切な問診、下肢動脈触診を実施し、可能であれば足関節上腕血圧比を測定することの有用性を示唆する。　TASC IIでは、PAD症例は40～50％に冠動脈疾患、20～40％に脳卒中を合併すると報告している4)。本研究では7年の経過観察中に1万8,296例中3,415例（19％）で冠動脈疾患、脳卒中または心不全の発症を認めた。本結果は、PAD診断時にほかの心血管疾患合併のない症例でも、慎重な経過観察が重要であることを支持する。　本研究の限界として以下が挙げられる。　（1）PADの診断は間欠跛行で実施されているが、無症候性PAD（足関節上腕血圧比0.90未満だが無症状）の頻度は間欠跛行を有する症例の3～4倍とされる。近年、わが国を中心に、オシロメトリック法を用いて足関節上腕血圧比が簡便に測定されるようになり、無症候性PADを診断する機会が多くなってきた7)。本研究の結果をこうした無症候性PADに応用できるかは不明であり、また、疾患診断が電子記録媒体での評価であることも研究の限界である。　（2）本研究では、収縮期血圧・拡張期血圧上昇とPAD発症の関連は、正常血圧域から認められた。本研究の著者らは、血圧低下がPAD発症を予防すると推論を述べている。しかし、研究対象症例で降圧薬服用は観察開始時9.9％、終了時28.7％であり、積極的な血圧治療がPAD発症予防に有用であるかは検証できない。参考文献はこちら1）Meijer WT, et al. Arch Intern Med. 2000;160:2934-2938.2）Endo M, et al. Hypertens Res. 2010;33:911-915.3）Chirinos JA, et al. J Am Coll Cardiol. 2012;60:2170-2177.4）Norgren L, et al. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2007;33 Suppl 1:S1-75.5）日本循環器学会ほか．循環器病の診断と治療に関するガイドライン2013（2011-2012年度合同研究班報告）血管機能の非侵襲的評価法に関するガイドライン（JCS 2013）．6）Vlachopoulos C, et al. Atherosclerosis. 2015;241:507-532.7）Koji Y, et al. Am J Cardiol. 2004;94:868-872.