百一の段　再婚活について就活とか婚活という言葉はよく耳にしますが、再婚活という言葉があるのは知りませんでした。「昨年離婚したけれども、気持ちの整理もついたし、今年は再婚活でもするか！」という形で使われるそうです。結婚にまつわる話は患者さんからもよく聞かされるところで、いつまで経っても息子が結婚しないウチの娘にいい人いませんか？というのはしばしばで、中には、私にいい男性はいませんか？という逞しい患者さんもおられます。この方は病気発症と同時に御主人とも離婚してしまって、すっかり落ち込んでいたのですが、病気が回復すると共に元気になってきたのです。患者さんが前向きに生きようとしてくれることほど医師として嬉しいことはありません。中島「お見合いはやっぱり写真がポイントですよ」患者「ウチの母も同じことを言っていました！」中島「最近の写真館はうまく修正してくれますからね」患者「そんなことしたら、実物を見てガッカリということにならないでしょうか」中島「大丈夫！ウソをつくんじゃなくて、本来の自分を写真に表現するわけです。化粧するのと同じことですよ」患者「そうですよね」中島「それと角度も大切です」患者「角度？」中島「自分の顔が一番美人に見えるキメの角度です」患者「なるほど！」というわけで、あれこれ作戦会議。中島「男に大切なのは甲斐性ですよ」患者「やっぱり！」中島「イケメンとか、優先順位は下のほうかな」患者「この年ですから、イケメンには拘りません」中島「あとは人間としてマトモな人」患者「ええ、もう酒乱にはコリゴリです！」「酒乱」の部分には、ギャンブルとか泥棒とか浮気とか、人によってさまざまなキーワードが入れられます。皆さん、いろいろあったようですね。ということで与謝野鉄幹の「妻をめとらば」を意識しつつ、最後に1句婿をとるなら　おおらかで　眉目秀麗　甲斐性あり

第14回：J. カーター氏の脳腫瘍回復報道、米国オンコロジストはこう捉えるキーワードメラノーマ肝細胞がんpembrolizumabニボルマブ

　イタリア・Scientific Institute IRCCS Eugenio MedeaのMarco Pozzi氏らは、薬物血中濃度モニタリング（TDM）の観察研究にて、小児患者の実生活における第2世代抗精神病薬（SGA）の血中濃度特性を調べた。その結果、リスペリドンは成人よりも低値だが、アリピプラゾールは類似しているなどの特性が明らかになったという。著者らは、「今回のデータをより大規模な患者集団で検証すれば、小児患者におけるリスペリドンやアリピプラゾールの至適治療域を明確化できる可能性がある」と報告している。European Journal of Clinical Pharmacology誌オンライン版2015年11月28日号の掲載報告。　SGAのTDMに関する利用可能なガイドラインは、成人を対象に作成されており、薬物の吸収・分布・代謝・排泄が成人とは異なる小児患者にそのまま当てはめることはできない。また、精神神経疾患を有する小児患者における用量換算ツールは少なく、有効性の減少あるいは毒性リスクの増加につながる可能性が指摘されている。研究グループは、2012～14年にイタリアの3施設で、小児精神神経科の外来患者172例を対象に、SGA［リスペリドン（＋9-ヒドロキシリスペリドン）、アリピプラゾール、オランザピン、クエチアピン］の血中濃度（血漿トラフ濃度）を測定し（計556検体）、投与量と臨床変数との関連について検討した。　主な結果は以下のとおり。・リスペリドンの血中濃度は、成人よりも低かった（中央値13.6ng/mL）。患者内変動は小さく（34.2％）、患者間変動は大きかった（78.9％）。・重回帰分析の結果、リスペリドンの血中濃度は投与量のみに依存した（p＜0.001）。・アリピプラゾールの血中濃度は、成人と類似していた（中央値165.8ng/mL）。患者内変動は非常に小さいが（29.3％）、患者間変動は大きかった（81.1％）。・重回帰分析の結果、アリピプラゾールの血中濃度は1日投与量（p＜0.001）および併用薬剤数（p＜0.01）に影響を受けることが示された。（鷹野 敦夫）精神科関連Newsはこちらhttp://www.carenet.com/psychiatry/archive/news　

　ホジキンリンパ腫患者の治療後の二次がんリスクは、一般集団と比べて、治療後35年を経過しても3.9倍に上ることが明らかにされた。また、二次固形がんリスクについて、1989～2000年に治療を受けた群は、それ以前に治療を受けた群に比べても低くはなっていなかったという。オランダ・がんセンター研究所のMichael Schaapveld氏らが、1965～2000年にホジキンリンパ腫の治療を始めた3,905例について行った試験で明らかにした。NEJM誌2015年12月24日号掲載の報告。治療後5年以上生存した患者を中央値19年追跡　研究グループは、オランダで1965～2000年に、15～50歳でホジキンリンパ腫の治療を始め、5年以上生存が確認された3,905例を対象に追跡試験を行った。二次がん発症リスクについて、一般集団のがん発症リスクと比較した。　追跡期間の中央値は19.1年だった。40年の二次がん累積罹患率は49％　結果、追跡期間中の二次がん発症は908例（1,055件）だった。一般集団と比べ、ホジキンリンパ腫コホートにおける標準化罹患比（SIR）は、4.6（95％信頼区間[CI]：4.3～4.9）だった。　治療を受けてから35年以降についても、同リスクは約4倍と高かった（SIR：3.9、95％CI：2.8～5.4）。ホジキンリンパ腫コホートの40年時点における二次がん累積罹患率は、48.5％（95％CI：45.4～51.5）だった。　さらに、1989～2000年に治療を受けた群と、1965～76年、1977～88年の群で比較したところ、二次固形がん累積罹患率は同等だった（不均一性に関するp＝0.71）。　また、乳がんリスクについてみたところ、腋窩を含まない横隔膜上領域照射療法を行った群で、マントル照射野再照射を行った群に比べ6割強低かった（ハザード比[HR]：0.37、95％CI：0.19～0.72）。　プロカルバジン投与は高用量ほど乳がんリスクを低下し、累積投与量4.3g/m2体表面積以上（早期閉経に関連）が、乳がんリスクの有意な低下と関連していた（HR：0.57、95％CI：0.39～0.84、傾向のp＝0.002）。一方で同量投与で、胃腸系がんリスクが高まることも認められた（非投与とのHR：2.70、95％CI：1.69～4.30）。

　肺動脈性肺高血圧症（PAH）の患者へのselexipag（国内承認申請中）投与は、エンドセリン受容体拮抗薬などによる治療の有無にかかわらず、死亡または合併症の複合エンドポイントの発生リスクを有意に低下したことが示された。なお死亡単独でみると有意差は認められなかった。フランス・ビセートル病院のOlivier Sitbon氏らによる第III相の無作為化プラセボ対照二重盲検試験の結果、報告した。selexipagは、経口IPプロスタサイクリン受容体選択的作動薬で、第II相試験でPAHに対する有用性が示されていた。NEJM誌2015年12月24日号掲載の報告。全死亡または合併症の複合エンドポイントをプラセボと比較　研究グループは、PAH患者1,156例を無作為に2群に分け、一方にはselexipagを個別化用量で（最大1,600μg、1日2回）、もう一方にはプラセボをそれぞれ投与した。被験者は、PAH治療を受けていないか、エンドセリン受容体拮抗薬、またはホスホジエステラーゼ5阻害薬のいずれかまたは両方を、安定用量で服用している患者だった。　主要評価項目は、治療期間終了までの全死亡またはPAH関連合併症の複合エンドポイントとした。エンドポイント発生リスク、selexipag群で4割減　その結果、同エンドポイントの発生は全体で397例、発生率はプラセボ群が41.6％に対し、selexipag群は27.0％と有意に低率だった（ハザード比：0.60、99％信頼区間[CI]：0.46～0.78、p＜0.001）。エンドポイントの内訳をみると、病勢進行と入院で81.9％を占めていた。　ベースラインで未治療の群と、エンドセリン受容体拮抗薬/ホスホジエステラーゼ5阻害薬で治療を行っていた群で比較したサブグループ解析において、主要評価項目の発生率は同等だった。　なお試験終了までの全死因死亡の発生は、プラセボ群が105例、selexipag群が100例と、同程度だった。　有害事象による治療中断の発生は、プラセボ群7.1％、selexipag群14.3％だった。selexipag群の有害事象としては、頭痛、下痢、吐き気、顎関節痛などでいずれも既知のものだった。

　先行研究で、15～22歳の近視/強度近視について出生順との関連を調べた結果、長子のほうが次子以降よりも約10％多いとの報告がある。同関連について英国・カーディフ大学のJeremy A. Guggenheim氏らは、40～69歳集団について調べ、より上の世代でも同様の傾向がみられるのか、また関連の傾向は「次子以降では親の教育熱心さが低減するから」という仮説によって予測可能なのかを検証した。その結果、仮説を裏付ける結果が得られたという。JAMA Ophthalmology誌2015年12月号の掲載報告。　検討は、2006～10年のUK Biobank登録者を断面調査して行われた。視力評価を受けており、白人、眼障害なしと自己申告した40～69歳、8万9,120例を特定し、構造化アンケートにて出生順と最終学歴など潜在的な交絡因子情報を調べた。　主要評価項目は、ロジスティック回帰分析による、出生順にみた近視（自動屈折計で－0.75 d以下）および強度近視（同－6.00 d以下）のオッズ比（OR）で、年齢と性別で補正（モデル1）、年齢、性別と最終学歴で補正（モデル2）し評価した。　主な結果は以下のとおり。・モデル1（学歴について未補正）において、出生順（例：長子 vs.第2子）と近視/強度近視の関連が認められた。ORは、近視1.12（95％信頼区間[CI]：1.08～1.16、p＝1.40E-11）、強度近視1.21（同：1.11～1.30、p＝3.60E-06）だった。・モデル1において、近視のリスクは出生順が後になるほど低下する用量反応が認められた。・モデル2（学歴について補正後）では、モデル1でみられた出生順と近視/強度近視の関連に関する効果サイズが、約25％減弱し、ORはそれぞれ1.09（95％CI：1.05～1.12、p＝1.30E-06）、1.15（同：1.06～1.25、p＝4.60E-04）だった。また、明白な用量反応がみられなくなった。・これらのデータから、出生順と近視の関連は、ここ30～40年に派生した新たな環境圧力に起因するものではないことが示唆された。・また、学歴の影響について補正後の減弱した効果サイズから、次子以降への両親の教育投資の減少が、相対的に近視からの保護につながっていることが裏付けられた。

　米国では、各州で医師による認知症ドライバーに関する州政府自動車省（DMV）への通報規定が異なっており、義務となっている州もあれば任意の州もある。また、この問題に関して規定がない州もあり、アーカンソー州もその1つである。一方でアーカンソー州の医師には、意に反して患者をDMVへ通報した場合に法的責任を負わされるリスクがある。そこで、ニューメキシコ州立大学のErika M. Gergerich氏がアーカンソー州の医師が抱える認知症ドライバー問題を明らかにする目的で調査を行ったところ、アーカンソー州議会が任意の通報規定を採択するよう求める結果が示された。著者は、「認知症患者の運転適性評価の訓練と同様、州の通報規定に関する医師への教育も必要である」と述べている。Gerontologist誌オンライン版2015年11月25日号の掲載報告。　研究グループは、アーカンソー州の神経内科医および老年病専門医が認知症ドライバーの問題をどのように捉えているのかを確認するため、3つの課題について調査用紙を配布した。（1）認知症ドライバーのDMVへの通報に関する州政策についてどのような知識を有しているか（2）認知症ドライバーの通報に関するさまざまな政策の選択肢について、どのような意見を持っているか（3）認知症ドライバーに関する通報の実務はどうしているか　主な結果は以下のとおり。・回答から、リスクのある認知症ドライバーの評価や通報のプロセスに関し、かなりの懸念があることが判明した。・通報について、任意を支持する意見が強く、義務化を望む声は少なかった。・運転をやめることについての患者および介護者との対話については、論争中または継続中との回答が目立った。（鷹野 敦夫）精神科関連Newsはこちらhttp://www.carenet.com/psychiatry/archive/news　

　悪性胸膜中皮腫の初回治療について、標準療法であるシスプラチン＋ペメトレキセドの併用療法へのベバシズマブの上乗せは、全生存期間（OS）を有意に改善することが、フランス・カーン大学のGerard Zalcman氏らによる第III相の非盲検無作為化試験の結果、示された。毒性効果として循環器系の有害事象が増えるものの、著者は、「予想の範囲内のものであり、ベバシズマブの上乗せは適切な治療と見なすべきである」とまとめている。Lancet誌オンライン版2015年12月21日号掲載の報告。標準初回治療への上乗せ効果を無作為化試験で検討　悪性胸膜中皮腫は進行が早く予後は不良で、職業性のアスベスト曝露との関連が知られている。初回治療は、シスプラチン＋ペメトレキセドの併用療法とされているが、その適用はシスプラチン単独との比較でOS中央値12.1（ビタミンB12、B9服用群では13.3） vs.9.3ヵ月、無増悪生存（PFS）中央値5.7 vs.3.9ヵ月のデータに基づく。また、進行性悪性中皮腫へのペメトレキセド＋カルボプラチン併用療法の第II相の試験で示された結果は、OS中央値12.7ヵ月、PFS中央値6.5ヵ月であった。　こうした中、先行研究で、中皮腫細胞の病態生理において血管内皮増殖因子（VEGF）シグナルが重大な役割を果たすことが示唆されたことから、研究グループは、VEGFをターゲットとする抗血管新生治療薬が効果を示すのではないかと本検討を行った。　試験は、フランスの73病院から被験者を集めて行われた。18～75歳、切除不能の悪性胸膜中皮腫で化学療法未治療、全身状態はEastern Cooperative Oncology Group（ECOG）スコアで0～2、重大な心血管疾患の併存はなく、CTで評価が可能な病変（胸水）または測定可能な病変（胸膜肥厚）が少なくともいずれか1つあり、余命は12週超の患者を対象とした。除外基準は、中枢神経系への転移あり、抗血小板薬（アスピリン325mg/日以上、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール）を使用、ビタミンK拮抗薬を有効量使用、低分子量ヘパリンを有効量使用、非ステロイド性抗炎症薬の投与を受けている、であった。　被験者を、ペメトレキセド（500mg/m2）＋シスプラチン（75mg/m2）＋ベバシズマブ（15mg/kg）の静注投与（PCB）群、またはベバシズマブの代わりにプラセボを投与する（PC）群に1対1の割合で無作為に割り付け、3週間に1回を最大6サイクル、病勢進行または毒性効果が認められるまで行った。なお、無作為化には最小化法を用い、患者を組織学的（上皮型 vs.肉腫型、または混在型）、全身状態（ECOGスコア0～1 vs.2）、試験病院、喫煙状態（非喫煙 vs.喫煙）で層別化した。　主要アウトカムはOS。intention-to-treat解析にて評価した。OSが有意に延長、18.8ヵ月 vs.16.1ヵ月　2008年2月13日～14年1月5日に、計448例の患者を無作為化した（PCB群223例［50％］、PC群225例［50％］）。被験者は、男性75％、年齢中央値65.7歳、上皮型81％、ECOGスコア0～1が97％、喫煙者57％などであった。　6サイクルを完遂したのは、PCB群74.9％、PC群76.0％。フォローアップ中央値は39.4ヵ月で両群に差はなかった。　主要アウトカムのOS中央値は、PC群（16.1ヵ月、95％信頼区間[CI]：14.0～17.9）と比べてPCB群（18.8ヵ月、15.9～22.6）で有意に延長した（ハザード比[HR]：0.77、95％CI：0.62～0.95、p＝0.0167）。　なお、PFSもPCB群で有意な改善が認められた（9.2ヵ月 vs.7.3ヵ月、HR：0.61、95％CI：0.50～0.71、p＜0.0001）。　Grade3/4の有害事象の報告は、全体ではPCB群158/222例（71％）、PC群139/224例（62％）であった。PC群と比べてPCB群では、Grade3以上の高血圧症（51/222例［23％］ vs.0例）、血栓イベント（13/222例［6％］ vs. 2/224例［1％］）の頻度が高かった。

　英国・オックスフォード大学のDena Ettehad氏らは、システマティックレビューとメタ解析の結果、ベースラインの血圧値や併存疾患を問わず、降圧は心血管リスクを有意に減少することを明らかにした。結果を踏まえて著者は、「解析の結果は、130mmHg未満に対する降圧を、そして心血管系疾患、冠動脈疾患、脳卒中、糖尿病、心不全、慢性腎臓病を有する人の降圧治療の提供を強く裏付けるものであった」と報告している。心血管疾患予防に対する降圧のベネフィットは確立されているが、その効果が、ベースラインの血圧値や、併存疾患の有無、降圧薬の種類によって異なるかは明白になっていない。Lancet誌オンライン版2015年12月23日号掲載の報告。降圧ベネフィットをシステマティックレビューとメタ解析で評価　レビューはMEDLINEを介して1966年1月1日～2015年7月7日に発表された大規模降圧試験を検索して行われた（最終検索は2015年11月9日）。すべての降圧に関する無作為化試験を適格とし、各試験群のフォローアップが最低1,000人年であったものを包含した。ベースラインで併存疾患ありのものも除外せず、また高血圧症以外を指標とする降圧薬の試験も適格とした。　要約データレベルで、試験特性、重大心血管疾患イベント、冠動脈疾患、脳卒中、心不全、腎不全、全死因死亡のアウトカムを抽出。逆分散加重固定効果メタ解析にて求めたプール推定値で評価を行った。収縮期血圧10mmHg低下で各イベントの相対リスクは0.72～0.83に　検索により123試験61万3,815例のデータを特定。メタ回帰分析の結果、降圧が大きいほど相対的にリスクは低下することが示された。収縮期血圧10mmHg低下は、重大心血管疾患イベントリスク（相対リスク[RR]：0.80、95％信頼区間[CI]：0.77～0.83）、冠動脈心疾患（0.83、0.78～0.88）、脳卒中（0.73、0.68～0.77）、心不全（0.72、0.67～0.78）のリスクを有意に低下した。試験集団の全死因死亡率は有意に13％減少した（0.87、0.84～0.91）。しかしながら、腎不全に対する効果は有意ではなかった（0.95、0.84～1.07）。　同様のリスク減少（収縮期血圧10mmHg低下による）は、ベースラインの収縮期血圧の平均値が高値であった試験、および低値であった試験でもみられた（すべての傾向のp＞0.05）。　ベースラインでの疾患歴の違い（糖尿病とCKDを除く）による重大心血管疾患の比例リスクの低下については、エビデンスは得られなかったものの、わずかだが有意なリスクの低下は認められた。　降圧薬別にみると、β遮断薬が重大心血管イベント、脳卒中、腎不全の予防について他剤と比べて劣性であった。Ca拮抗薬は、他剤と比べて脳卒中の予防について優れていたが、心不全予防については劣性であった。心不全予防については利尿薬が他剤と比べて優れていた。　なお、バイアスリスクについては113試験が低いと判定され、不明は10試験であった。アウトカムのばらつきも低～中等度であった。I2検定による結果は、重大心血管疾患イベント41％、冠動脈疾患25％、脳卒中26％、心不全37％、腎不全28％、全死因死亡35％であった。　また、層別解析の結果、ベースラインで130mmHg未満の低値であった人を包含した試験で比例効果が減弱したとの強いエビデンスはみられず、重大心血管イベントは、ベースラインでさまざまな併存疾患のハイリスク患者で明白に低下したことが示され、降圧効果についてはSPRINT試験と一致した所見が得られたとしている。

　大阪大学の久保田 康彦氏らは、排便頻度および下剤使用と心血管疾患（CVD）との関連について、日本人の大規模コホート研究であるJACC（Japan Collaborative Cohort）Studyで検討した。その結果、便秘はCVD危険因子への曝露を示すマーカーとなる可能性があり、下剤使用は冠動脈疾患と虚血性脳卒中による死亡の危険因子となりうることが示唆された。Journal of epidemiology誌オンライン版2015年12月26日号に掲載。　本研究では、1988～90年にCVDやがんの既往のない7万2,014人（40～79歳、男性2万9,668人、女性4万2,346人）について、排便頻度（毎日・2～3日に1回・4日以上に1回）と下剤使用（はい・いいえ）に関する情報を含むライフスタイルのアンケートを開始時に実施し、2009年まで追跡した。　主な結果は以下のとおり。・116万5,569人年のフォローアップの間に死亡した参加者は、冠動脈疾患が977人（男性561人、女性416人）、脳卒中全体が2,024人（男性1,028人、女性996人）、虚血性脳卒中が1,127人（男性606人、女性521人）、出血性脳卒中が828人（男性388人、女性440人）であった。・CVDの危険因子（糖尿病、ストレス、うつ病、運動不足など）の保有率は、下剤使用者と排便頻度の低い人で高かった。・多変量解析による下剤使用者のハザード比（95％CI）は以下のとおり。　冠動脈疾患：1.56（1.21～2.03）　脳卒中全体：1.27（1.08～1.49）　男性における虚血性脳卒中：1.37（1.07～1.76）　女性における虚血性脳卒中：1.45（1.17～1.79）・追跡期間初期の死亡を除外しても同様の結果が認められた。・排便頻度とCVDによる死亡の間に有意な関連は認められなかった。

　わが国でも高齢化社会や、肥満、糖尿病の増加に伴い、心不全、とくに拡張不全の患者数が急増している。拡張不全は生命予後の悪化のみならず、運動耐容能の低下に大きく影響している。　一方、ACE阻害薬やβ遮断薬でさえ、拡張不全の生命予後を改善する薬剤はいまだ見出されておらず、実臨床ではケースバイケースで個別に利尿薬等で拡張不全の治療を行っているのが現状である。硝酸薬は、とくに虚血性心疾患を伴う慢性心不全に対して、生命予後の改善というよりは、自覚症状の改善を目的として処方されているケースが多い薬剤である。　今回の研究は、その硝酸薬である硝酸イソソルビドが、拡張不全に対して、1日平均加速度単位という感度が高い運動耐容能の指標を、プラセボに比して有意に低下させることを報告したものである。理由として、1週間間隔という短期間で30mgから60mg、120mgに増量することで血圧が低下し、交感神経が賦活化したことや、多剤処方による薬物同士の相互作用などが考えられる。慢性拡張不全の症状軽減に作用すると考えられていた硝酸薬が、6週間で日常生活動作レベルを悪化したことは、軽症心不全に対し容易に硝酸薬を使用することに対し、注意を喚起している。ただ、拡張不全に対する硝酸薬の予後に対する大規模介入研究は、今後必要である。

日本の現状と米国糖尿病学会の推奨　血糖コントロールが安定している2型糖尿病患者において、インスリン製剤を使用していない患者では、どの程度の間隔でHbA1cを測定するのが適切なのであろうか。　私たちの施設では、非薬物療法の場合は3ヵ月から半年に1回、経口糖尿病治療薬を使用している場合は、2～3ヵ月に1回、インスリン治療を行っている患者では、1～2ヵ月に1回の間隔で測定を行っている。糖尿病の専門施設で病診連携を積極的に行っている場合には、2型糖尿病の場合は1年に1～2回程度、しかし、連携先の一般のクリニックでは、おそらく毎月1回程度はHbA1cを測定していると思われる。　米国糖尿病学会（ADA：American diabetes association）ではHbA1cの適正な測定間隔について、・血糖コントロール目標を達成し、安定している場合には少なくとも年に2回以上・治療モードを変更した場合ないしは血糖コントロール目標を達成していない場合には　3ヵ月に1回・HbA1cの簡易測定装置を利用したPOCT（point-of-care testing）によって、より適切に治療モードの変更を行うことができる。と記載している（Standards of Medical Care in Diabetes-2015: Diabetes Care. 2015;38: S34-35.）。　医療費や医療に対するアクセスが日本とは異なる、米国における推奨（Recommendations）をどの程度尊重するかには慎重な姿勢が求められるが、今回、HbA1cの過剰な測定が糖尿病の「過剰治療につながる」という論文がBMJに公表された。安定した2型糖尿病患者でHbA1c測定を3回以上実施するのは過剰治療　インスリン製剤を使用せずに血糖コントロール目標が達成され、維持されている場合は、2型糖尿病では、年に1～2回のHbA1cの測定が「適切」と考えられているため、地域住民を対象とした後ろ向きの調査によって、HbA1cの過剰測定が治療変更へ影響しているかどうかを検討したものである。　全米8,600万人以上の民間保険加入者を対象とした、診療報酬請求データベースであるOptum Labs Data Warehouseおよびメディケア・アドバンテージの2001～14年のデータが解析の対象となっている。　18歳以上で、インスリンを使用せずに血糖コントロールが安定しており（24ヵ月以内の2回の検査でいずれもHbA1c＜7.0％）、重症の低血糖や高血糖の既往がない2型糖尿病患者を抽出し解析が行われた。妊娠中の患者は除外されている。HbA1cの測定は2回目の実施を起点としてその後24ヵ月までの実施回数を数え、ガイドラインの推奨回数（6ヵ月ないしはそれ以上の間隔で2回/年まで）、高頻度（3～4回/年）、過剰（5回以上/年）に分類。治療レジメンの変更は、検査の3ヵ月後と3ヵ月前の薬剤の診療報酬請求を比較することで確認している。血糖降下薬の薬剤数の増加、インスリン製剤の追加を「治療の強化」と判定している定義し、脱強化は1つ以上の薬剤を中止した場合とした。　解析の対象となったのは、3万1,545例、平均年齢58±11歳、HbA1cは6.2±0.4％、全体の32.9％は経口糖尿病治療薬を投与されておらず、37.7％は単剤での治療、21.3％は2剤、8.2％が3剤以上の併用であった。　HbA1cの測定頻度が適切でRecommendationに沿っていたのは39.7％であり、過剰が5.8％、高頻度は54.5％であり、およそ60％がRecommendationを超えて実施されていた。　検査回数の多い患者は、年齢が高く、合併症罹患率が高く、糖尿病治療薬の数が多く、HbA1cが高値であり（いずれもp＜0.001）、一般医よりも専門医ではHbA1cの測定頻度が高かった。　解析期間中に治療モードの変更がなかった患者は81.6％、血糖コントロールが推奨目標値を満たしたにもかかわらず治療が強化された患者が8.4％認められ、HbA1cの測定が過剰な群で13％、高頻度の測定群で9％、推奨範囲の測定患者では7％と、HbA1cの測定が多いことが過剰治療と関連することが確認された（p＜0.001）。HbA1cが過剰に測定された群では、HbA1cの測定が推奨回数にとどまった群に比較して、治療が強化される可能性が有意に高かった（オッズ比：1.35、95％信頼区間：1.22～1.50）。　著者らは、推奨回数以上のHbA1cの測定が過剰な血糖降下薬治療をもたらす可能性があり、過剰な検査が保健医療における無駄を増やし、糖尿病管理における患者の負担を増大させると結論付けている。日本における実情を勘案してみると　医療費が日本と比べ桁違いに高い米国で、保険会社のサポートを受けて実施された後ろ向き観察研究であり、データも保険会社が保有しているものが使用されている。検査回数の適正化が無駄な医療費を減らし、患者の負担を軽減すると結論付けているが、このデータには、治療の中断や未治療の患者は入ってこない。確かに、医療機関を定期的に受診している50代後半のHbA1cが6.2％の患者では、HbA1cの測定は年に数回で構わないのであろうが、診察の機会が少ないことは患者の病識を希薄にし、治療の中断にもつながる。日本においては、未受診や治療を中断している患者が糖尿病患者全体の30％を超えるという現状があることを勘案すると、このデータをそのまま受け止めるのはためらいを感じざるを得ない。

1 疾患概要■ 定義・疫学Lennox-Gastaut syndrome（LGS）は、小児期発症のてんかん症候群のうち、1～10％を占める。典型例は、（1）脳波異常：遅棘徐波（＜3 Hz）、（2）精神遅滞・認知障害、（3）多彩な難治性てんかん発作を呈する。1～8歳の小児期（多くは3～5歳）に発症し、やや男児に多い。■ 病因60％は症候性であり、原因として周産期障害、局所性皮質形成異常、結節性硬化症、ダウン症候群、頭部外傷などが挙げられる。残りの40％は潜因性である。30～65％は症候群から移行する。近年、全エクソン解析によって遺伝学的背景が明らかとなってきており、CHD2、HNRNPU、DNM1、GABRB3、SCN1Aなど複数の原因遺伝子が報告されている。■ 症状LGSの75％以上は、2種類以上の発作型を有する。1）強直発作最も多い発作型であり診断には必須とされる。レム睡眠期に頻度が高く、数秒間の短い発作であり、軸性（頭部・頸部）、体軸－肢体性（上肢）、全身性に分類される。頻脈、顔面紅潮、瞳孔散大、失禁などの自律神経症状を伴う。2）非定型欠神発作強直発作と同程度の頻度で認められる。小児の定型欠神発作と比較すると、発作の起始と終了は不明瞭であり、持続時間が長いことが特徴である。眼瞼や口部のミオクローヌス、四肢屈曲、頸部強直などの運動発作や自動症を伴うこともある。3）脱力発作頻度は10～56％とされ、強直発作より少ない。程度はさまざまで、頭部前屈のみの発作から転倒を伴うものまでみられる。発作に先行してミオクローヌスを認めることもある。4）その他全身強直間代性けいれん、ミオクロニー発作や複雑部分発作もみられる。5）非けいれん性てんかん重積LGSでは、50～75％と比較的高頻度にみられる。活動性低下や意識混濁が長く続き、運動要素を伴う発作頻度が増加する。強直発作が、覚醒・睡眠中にほぼ持続的に出現する強直発作重積もみられることがある。■ 脳波所見遅棘徐波（1.5～2.5 Hz）を認め、覚醒から入眠期にかけて増加し、最大振幅は前頭葉であることが多い（図）。ノンレム睡眠時には広汎性多棘徐波複合となり、覚醒時と比較して周波数は遅くなる。深睡眠では、特徴的な10～15Hzのrapid rhythmを認める。背景活動の周波数は、年齢に比して遅い。脱力発作では、頭部や顔面の外傷を予防するため、ヘルメットなどで保護する必要がある。■ 予後てんかんは小児期に始まり、成人期まで難治性のまま経過する。認知発達は障害され、LGS発症5年後で75～90％に精神遅滞を認める。行動異常や自閉性も伴い、大部分は教育において特別支援を要する。早期発症やWest症候群から移行した例、重積発作を反復する例では、より予後不良である。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）1）Severe myoclonic epilepsy of infancy（SMEI または Dravet症候群）乳児期に発熱と関連する、全身性けいれんで発症する。その後、1～4歳頃に無熱性の間代性けいれん、ミオクロニー発作、非定型欠神発作を認める。LGSとは異なり、熱性けいれんやてんかんの家族歴を高率に認め、SCN1A遺伝子変異を認めることが多い。2）ミオクロニー失立てんかん（MAE または Doose症候群）発症年齢や発作型がLGSと類似しており、鑑別困難な疾患の1つであるが、LGSと比較して、MAEは発症時に正常発達であることが多く、経過に伴って発作の主体がLGSは強直性けいれん、MAEではミオクロニー失立発作となる特徴がある。また、発症から数年後にけいれん発作が軽快する予後良好な症例群がみられることも、LGSと異なる。覚醒時脳波では、開眼によっても消失しない4～7Hz頭頂後頭部θ波が特徴的である。3）非定型良性小児部分てんかん/偽性LGS睡眠時の部分発作や非定型欠神発作、ミオクロニー発作、脱力発作を認める。脳波では、深睡眠での頻回もしくは持続性の棘徐波が特徴である。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 抗てんかん薬2013年3月にルフィナミド（商品名：イノベロン）が、LGSに対する他のてんかん薬との併用療法として承認された。有効率は32.7％で、特に強直発作と脱力発作に対する効果が示唆されている。バルプロ酸（同：デパケンほか）とラモトリギン（同: ラミクタール）はすべての発作型にある程度効果を認めるが、脱力発作により有効である。フェニトイン（同：アルビアチンほか）は強直発作、エトスクシミド（同：エピレオプチマルほか）は脱力発作への効果が報告されている。クロバザム（同：マイスタン）高容量（1.0mg/kg/day）で脱力発作が40％以上減少したと報告があるが、鎮静や分泌増加の副作用に注意する必要がある。その他、トピラマート（同：トピナ）とfelbamate（わが国では未承認）は脱力発作をそれぞれ34％、 14.8％減少させる有効性が報告されている。■ その他外傷を伴う転倒発作に対して、脳梁離断術が行われるが、効果は一定しない。迷走神経刺激療法は、種々の発作、とくに脱力発作への有効性が示唆されている。4 今後の展望原因遺伝子が複数同定されてきており、今後分子病態を基にした新規抗てんかん薬の開発が期待される。5 主たる診療科小児神経科（日本小児神経学会ウェブサイトより）てんかん科（日本てんかん学会ウェブサイトより）※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）小児慢性特定疾患（日本小児神経学会）（一般利用者向けと会員医療従事者向けのまとまった情報）てんかん診療ネットワーク（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）Living with LGS（一般利用者向けの英文サイト）1）Crumrine PK. Paediatr Drugs.2011;13:107-118.2）VanStraten AF, et al. Pediatr Neurol.2012;47:153-161.3）久保田雅也.小児てんかんの最新医療．In：五十嵐隆、岡明 編．小児科臨床ピクシス3.中山書店;2008.p.146-149.4）Beaumanoir Aほか. Lennox-Gastaut症候群.In: J Rogerほか編．てんかん症候群　乳幼児・小児・青年期のてんかん学.中山書店;2007.p.123-145.5）Epi4K Consortium & Epilepsy Phenome/Genome Project, et al. Nature.2013;501:217-221.6）Montouris GD, et al. Epilepsia.2014;55:10-20.公開履歴初回2013年07月11日更新2016年01月12日

　精神病症状は、統合失調症の中核症状だが、デンマーク・コペンハーゲン大学病院のBjorn H. Ebdrup氏らは、陽性症状は前頭皮質に投影している白質路の不規則性に起因するという最近の仮説を検証する目的で、拡散テンソル画像を用いた解析を行った。その結果、未治療の統合失調症患者では、白質の微細な障害が認められることを明らかにした。とくに陽性症状は前頭の神経線維束の整合性と関連しており、選択的ドパミンD2/3受容体拮抗薬が白質を修復する可能性が示唆されたという。結果を踏まえて、著者らは「ドパミンD2/3受容体拮抗薬の再ミエリン化作用をさらに検討する必要がある」とまとめている。Journal of Psychiatry Neuroscience誌オンライン版2015年11月24日号の掲載報告。　検討は2008年12月～11年7月に、未治療の初回エピソード統合失調症患者（患者群）38例と、年齢、性別などをマッチさせた健常者（対照群）38例を対象に行われた。被験者はベースラインで、3-T MRI拡散テンソル画像（DTI）の撮像と臨床評価を受けた。研究グループは、全脳的DTIデータを単位画素（ボクセル）ごとに解析するTBSS（tract-based spatial statistics）法と、解剖的関心領域について解析するROI（region of interest）法を用いて、異方性比率（fractional anisotropy：FA）値の群間差を評価した。その後、患者群はアミスルピドによる抗精神病薬単独療法を行い、投与6週後に再度検査を行った。　主な結果は以下のとおり。・試験を完了し解析対象となったのは、各群28例であった。・ベースラインでのTBSS解析において、患者群では右前視床放線、右帯状束、右下縦束および右皮質脊髄路（CT）のFA値が低下しており、右前視床放線のFA値が陽性症状と相関していた（z＝2.64、p＝0.008）。・ROI解析では、前頭の神経線維束、とくに右弓状束（z＝2.83、p＝0.005）および右上縦束（z＝－3.31、p＝0.001）のFA値と陽性症状の有意な関連が認められた。・投与6週間後において、陽性症状と前頭の神経線維束とのすべての相関は消失しており、前視床放線のFA値は対照群と比較して患者群で増加した（z＝－4.92、p＜0.001）。・アミスルピリドの投与量が、右皮質脊髄路におけるFA値の変化と正の相関を示した（t＝2.52、p＝0.019）。・なお、喫煙および物質乱用の既往歴は潜在的な交絡因子であった。また、白質に対するアミスルピリドの長期的な作用は評価されなかった。

　単純性尿路感染症の女性患者の初回治療において、イブプロフェンによる対症療法はホスホマイシンによる抗菌薬治療に比べ抗菌薬の使用を抑制するが、症状の緩和効果は低く、腎盂腎炎の発症が増加する傾向がみられることが、ドイツ・ゲッティンゲン大学医療センターのIldiko Gagyor氏らの検討で示された。単純性尿路感染症の女性患者には通常、抗菌薬治療が行われるが、本症は無治療で回復する症例も多く、耐性菌増加の防止の観点からも、抗菌薬の処方の抑制対策が進められている。非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）であるイブプロフェンは、パイロット試験において、症状消失に関して抗菌薬治療に対し非劣性で、3分の2の患者で抗菌薬の処方なしに回復したことが報告されていた。BMJ誌オンライン版2015年12月23日号掲載の報告より。対症療法の有用性を無作為化試験で評価　研究グループは、単純性尿路感染症に対するイブプロフェンによる対症療法が、症状、再発、合併症を増加させずに抗菌薬の処方を抑制できるかを検証する無作為化試験を実施した（ドイツ連邦教育研究省[BMBF]の助成による）。　対象は、年齢18～65歳、典型的な尿路感染症の症状がみられ、リスク因子や合併症がみられない女性であった。　被験者は、1日にイブプロフェン（400mg×3錠）＋プラセボ（1錠）またはホスホマイシン・トロメタモール（3g×1錠）＋プラセボ（3錠）を投与する群に無作為に割り付けられ、3日間の治療が行われた。症状の持続、増悪、再発に対し必要に応じて抗菌薬が追加処方された。　質問票を用いて、症状の重症度、仕事や日常的な活動性の障害度を点数化した。症状、服薬状況、抗菌薬の追加処方のデータは、看護師が被験者に電話して収集した。　主要評価項目は、0～28日の抗菌薬治療（尿路感染症、その他の病態）の全コース数と、0～7日の症状の負担（毎日の症状スコアの総計の曲線下面積）の複合エンドポイント。症状スコアは、排尿障害、頻尿/尿意切迫、下腹部痛をそれぞれ0～4点の5段階（点数が高いほど重度）で評価した。　ドイツの42ヵ所のプライマリケア施設に494例が登録された。イブプロフェン群に248例、ホスホマイシン群には246例が割り付けられ、それぞれ241例、243例がITT解析の対象となった。抗菌薬の回避や遅延処方の許容が可能な女性で考慮　平均年齢は両群とも37.3歳であった。罹病期間が2日以上（36 vs. 46％）および再発例（17 vs. 23％）の割合が、イブプロフェン群に比べホスホマイシン群で高い傾向がみられた。　イブプロフェン群はホスホマイシン群に比べ、28日までの抗菌薬コース数が有意に少なかった（94 vs.283コース、減少率：66.5％、p＜0.001）。イブプロフェン群で抗菌薬投与を受けた患者数は85例（35％）であり、ホスホマイシン群よりも64.7％少なかった（p＜0.001）。　第7日までの総症状負担の平均値は、イブプロフェン群がホスホマイシン群に比べ有意に大きかった（17.3 vs.12.1、平均差：5.3、p＜0.001）。排尿障害（p＜0.001）、頻尿/尿意切迫（p＜0.001）、下腹部痛（p＝0.001）のいずれもがイブプロフェン群で有意に不良であった。　有害事象の報告はイブプロフェン群が17％、ホスホマイシン群は24％であった（p＝0.12）。重篤な有害事象は、イブプロフェン群で4例にみられ、このうち1例は治療関連の可能性が示唆された。ホスホマイシン群では重篤な有害事象は認めなかった。　腎盂腎炎の頻度はイブプロフェン群で高い傾向がみられた（2 vs.0.4％、p＝0.12）が、第15～28日の尿路感染症の再発率はイブプロフェン群で低かった（6 vs.11％、p＝0.049）。第7日までの尿路感染症による活動障害は、イブプロフェン群で有意に不良であった（p＜0.001）。　著者は、「対症療法の抗菌薬治療に対する非劣性の仮説は棄却すべきであり、初回イブプロフェン治療を一般的に推奨することはできない」としたうえで、「イブプロフェン群の約3分の2の患者は、抗菌薬を使用せずに回復し、症状が軽度～中等度の患者で効果が高い傾向がみられた。抗菌薬の回避や遅延処方を許容する意思のある女性には、イブプロフェンによる対症療法を提示して検討するのがよいかもしれない」と述べている。

　既治療の進行非小細胞肺がん（NSCLC）患者の治療において、pembrolizumabは標準治療に比べ全生存期間（OS）を延長し、良好なベネフィット・リスク比を有することが、米国・イェール大学医学大学院のRoy S Herbst氏らが行ったKEYNOTE-010試験で示された。免疫療法はNSCLCの新たな治療パラダイムであり、活性化B細胞やT細胞表面のPD-1受容体を標的とする免疫チェックポイント阻害薬が有望視されている。pembrolizumabは、PD-1に対するヒト型IgG4モノクローナル抗体であり、米国では第Ib相試験（KEYNOTE-001試験）のデータに基づき、プラチナ製剤ベースレジメンによる治療中または治療後に病勢が進行した転移性NSCLCの治療薬として迅速承認を取得している。Lancet誌オンライン版2015年12月18日号掲載の報告。2種の用量をドセタキセルと比較する第II/III相試験　KEYNOTE-010試験は、既治療のPD-L1（PD-1のリガンド）陽性NSCLCに対するpembrolizumabの有用性を評価する非盲検無作為化第II/III相試験（Merck & Co助成）。　対象は、年齢18歳以上、プラチナ製剤ベースの2剤併用療法やチロシンキナーゼ阻害薬（EGFR変異陽性例、ALK転座陽性例）による治療後に病勢が進行し、PD-L1陽性（腫瘍細胞の1％以上にPD-L1が発現）と判定された進行NSCLCとした。　被験者は、pembrolizumab 2mg/kg、同10mg/kg、ドセタキセル75mg/m2をそれぞれ3週ごとに静脈内投与する群に無作為に割り付けられた。治療期間は24ヵ月であった。　主要評価項目は、全例および腫瘍細胞の50％以上にPD-L1の発現がみられる患者におけるOSおよび無増悪生存期間（PFS）とした。有意性の閾値は、OSがp＜0.00825（片側検定）、PFSはp＜0.001に設定した。　2013年8月28日～2015年2月27日に、日本を含む24ヵ国202施設に1,034例が登録され、pembrolizumab 2mg/kg群に345例、同10mg/kg群に346例、ドセタキセル群には343例が割り付けられた。それぞれ344例、346例、343例がITT解析の対象となり、そのうち139例、151例、152例がPD-L1≧50％であった。PD-L1≧50％ではOS、PFSとも有意に延長、高用量群でも有害事象が少ない　年齢中央値は、pembrolizumab 2mg/kg群と同10mg/kg群が63.0歳、ドセタキセル群は62.0歳であり、男性はそれぞれ62％、62％、61％であった。東アジア人が、19％、18％、18％含まれ、元喫煙者/喫煙者は81％、82％、78％、治療ライン数が3以上の患者は8％、10％、8％だった。　2015年9月30日までに521例が死亡した。OS中央値は、2mg/kg群が10.4ヵ月、10mg/kg群が12.7ヵ月、ドセタキセル群は8.5ヵ月であり、ドセタキセル群と比較して2mg/kg群が29％（ハザード比[HR]：0.71、95％信頼区間[CI]：0.58～0.88、p＝0.0008）、10mg/kgは39％（0.61、0.49～0.75、p＜0.0001）有意に延長した。　OSのサブグループ解析では、すべてのサブグループでpembrolizumab群（2群を統合）が良好であり、その多くで有意差が認められた。65歳以上、ECOG PS 0、扁平上皮がん、EGFR変異型では有意差がないのに対し、それぞれ65歳未満、ECOG PS 1、腺がん、EGFR野生型では有意差が認められた。　PFS中央値は、それぞれ3.9ヵ月、4.0ヵ月、4.0ヵ月であり、ドセタキセル群との比較で有意な差は認めなかった（2mg/kg群：p＝0.07、10mg/kg群：p＝0.004）。サブグループ解析では、女性、ECOG PS 0、EGFR変異型では有意差がなかったのに対し、それぞれ男性、ECOG PS 1、EGFR野生型ではpembrolizumab群（2群を統合）で有意に良好であったが、組織型による効果の差はなかった。　PD-L1≧50％の患者では、OS中央値が2mg/kg群で46％（14.9 vs.8.2ヵ月、HR：0.54、95％CI：0.38～0.77、p＝0.0002）、10mg/kg群では50％（17.3 vs.8.2ヵ月、0.50、0.36～0.70、p＜0.0001）有意に改善した。この集団では、PFS中央値も2mg/kg群で41％（5.0 vs.4.1ヵ月、0.59、0.44～0.78、p＝0.0001）、10mg/kg群でも41％（5.2 vs.4.1ヵ月、0.59、0.45～0.78、p＜0.0001）有意に改善した。　なお、PD-L1発現が1～49％の患者では、OSがpembrolizumab群（2群を統合）で有意に良好であった（HR：0.76、95％CI：0.60～0.96）が、PFSには差がなかった（1.04、0.85～1.27）。　有害事象の発現率は2mg/kg群が63％（215/339例）、10mg/kg群が66％（226/343例）、ドセタキセル群は81％（251/309例）であった。pembrolizumab群で頻度の高いものとして、食欲不振、疲労、悪心、皮疹が認められた（9～14％）。　pembrolizumabでとくに注意すべき有害事象では、甲状腺機能低下症、肺臓炎、甲状腺機能亢進症の頻度が高かった（4～8％）。　Grade3～5の治療関連有害事象の発現率は、2mg/kg群が13％（43/339例）、10mg/kg群が16％（55/343例）、ドセタキセル群は35％（109/309例）であり、pembrolizumab群で頻度が低かった。　著者は、「pembrolizumabは、プラチナ製剤ベースの治療後に病勢が進行したPD-L1陽性NSCLCの新たな治療選択肢であり、EGFR変異やALK転座のみられる患者にも適切な治療法である。PD-L1は、本薬によるベネフィットを得る可能性が高い患者を同定するバイオマーカーとして妥当と考えられる」としている。

　補完代替医療（CAM）は、先進国で広く行われている。中国中医科学院広安門医院のRan Pang氏らは、米国のメイヨー・クリニックにおけるCAMの実施について調査した。その結果、CAMが主に疼痛関連疾患および精神障害（ストレス）に対して利用されており、CAMを受けている患者数は増加傾向にあることを報告した。American Journal of Chinese Medicine誌オンライン版2015年11月30日号の掲載報告。　研究グループは、米国の代表的な大学病院であるメイヨー・クリニックでのCAM活用に関する情報を提供する目的で、2006年7月1日～2011年3月31日に同病院にてCAMプログラム（鍼、マッサージ、統合医療相談、エグゼクティブストレスマネジメントトレーニング）を受けた患者2,680例の電子カルテを後ろ向きに分析した。　主な結果は以下のとおり。・患者背景は、平均年齢52.6（標準偏差15.5）歳、女性73.1％/男性26.9％、大半が白人であった。・CAMを受けた患者数は、2007年から2010年に有意に増加した。・最も頻度が高い診断は、腰痛（12.9％）、精神障害（11.8％）、関節痛（9.6％）であった。・鍼治療を受けた患者で最も多かった診断は腰痛、マッサージ治療を受けた患者では線維筋痛症であった。・精神障害、すなわちストレスは、統合医療相談およびエグゼクティブストレスマネジメントトレーニングの両方における主要な診断であった。