患者さん用説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話 医師体調はいかがですか？ 患者体調はいいんですが、血圧が高いって言われても自覚症状がなくて…。 医師確かにそうですね。患者さんの中には、頭痛、頭が重い、ふらふらする、耳鳴り、鼻血などの症状で気づく方もいますが、ほとんどの方は自覚症状を感じません。 患者そうなんですよ。あまり、実感がわかなくて…。 医師それなら、いい方法がありますよ。 患者それはどんな方法ですか？（興味津々） 医師血圧を水圧に例えるとわかりやすいですよ。 患者血圧を水圧に例える！？ 医師そうです。血圧が160mmHgということは13.6をかけると水圧になりますので、水圧では2.2mになります。 患者そんなになるんですか！　血圧には気をつけないといけませんね（納得した顔）。●ポイント血圧を水圧に例えることで、わかりやすくイメージできるようになります●資料 血圧 180mmHg → 水圧 2.5m 血圧 170mmHg → 水圧 2.3m 血圧 160mmHg → 水圧 2.2m 血圧 150mmHg → 水圧 2.0m 血圧 140mmHg → 水圧 1.9m 血圧 130mmHg → 水圧 1.8m 血圧 120mmHg → 水圧 1.6m ＊計算式 水銀（Hg）の比重＝13.6 水圧＝血圧×13.6

第6回：米国で使用されている冠動脈疾患に対する新しい薬 ticagrelor、ranolazine前回に引き続き、日本では未承認ですがアメリカでは処方されている薬を紹介したいと思います。ticagrelor（商品名：Brilinta、日本では2016年2月現在、承認申請中）ticagrelorは、比較的新しいP2Y12受容体拮抗薬です。日本ではチカグレロルと呼ばれていると思いますが、アメリカではタイカグレロールと発音します。ご存じのとおり、日本では長らくチクロピジンしか使用できませんでしたが、その後クロピドグレルが登場し、最近ではプラスグレルも使用されていると思います。ticagrelorは、シクロペンチルトリアゾロピリミジン群に分類される新しい薬剤です。プロドラッグであるチエノピリジン系（クロピドグレルやプラスグレル）は肝臓で代謝された後、非可逆的にP2Y12受容体を阻害します。一方、ticagrelorは同じ受容体に直接かつ可逆的に作用します。結果として、作用が発現するまでの時間は短くなります。また、可逆的な結合のため、使用中止後、3日ほどで血小板機能も回復します。プラスグレルやticagrelorは血小板機能の抑制作用がクロピドグレルよりも早いため、急性冠症候群（ACS）の患者においては、より早い効果が期待できます。また、クロピドグレルに抵抗性のある患者は2割程度いますが、プラスグレルやticagrelorはその点でも優れています。ACS患者を対象にしたランダマイズド試験であるPLATO試験において、ticagrelorは、クロピドグレルに比べて死亡や心筋梗塞、脳卒中が少ないことが示されました（大出血イベントは同等、バイパス術に関連しない出血は増加）（図１）。表1　12ヵ月の時点での複合一次エンドポイント（心血管イベントによる死亡、心筋梗塞、脳卒中）の発生（PLATO試験） バイパス手術が必要となる3枝病変が予想されるようなACSの患者においては、P2Y12受容体拮抗薬の選択や投与のタイミングは難しい問題です。米国では、日本と比べて診断から手術までの時間が圧倒的に短いため、バイパス術が冠動脈造影の翌日となることも珍しくありません。初期投与（loading dose）だけなら気にされない心臓外科医もいますが、クロピドグレルやプラスグレルは手術を遅らせる原因となります（クロピドグレルやプラスグレルの使用中止後5～7日待つことが勧められている）。また、プラスグレルは、クロピドグレルに比べて、バイパスに関連した大出血イベントが有意に増加する可能性があります（TRITON-TIMI 38試験）。ticagrelorは可逆的な結合のため、使用中止後、3日ほどで血小板機能が回復します。実際、欧州心臓病学会（ESC）からの勧告でも、バイパス前の中止期間は、クロピドグレルとticagrelorでは最低でも3日となっていますが、プラスグレルは5日となっています。この待機時間は、入院費用が高い米国においては大きな問題です。このような背景から、現状では、費用の問題を除けばticagrelorが最も使いやすいP2Y12受容体拮抗薬と考えられています。同様の薬で静注薬であるcangrelorも2015年に認可されています。ranolazine（商品名：Ranexa、日本では未承認）ranolazineは、2006年に承認された慢性狭心症の薬です。2012年のガイドラインでは、β遮断薬に忍容性がないもしくは有効でない患者に、β遮断薬の代わりとしてもしくはβ遮断薬と組み合わせて用いることが、class IIaとして推奨されています。狭心症患者が多い米国では、経皮的冠動脈血行再建術（PCI）によって改善できない慢性狭心症の患者が非常に多く、治療に難渋することがあります。内向きの遅延ナトリウムチャネルを阻害し、心筋内のカルシウムを減らし、心筋の酸素消費を減らすと考えられていますが、詳しい効果の機序は不明です。TERISA試験は、14ヵ国で行われた、2型糖尿病と慢性狭心症を有する患者に対する前向きのプラセボ対照比較試験です。薬剤投与前の観察期間中の狭心症発作は、ranolazine群6.6回/週とプラセボ群で6.8回/週でしたが、薬剤投与開始後2～8週間後では、それぞれ3.8回/週（95％ CI：3.57～4.05）と4.3回/週（95％ CI：4.01～4.52）で、プラセボ群と比較してranolazine群で有意に減少したという結果でした（図2）。表2　ranolazine投与前後の狭心症状発生回数（TERISA試験） しかし、解釈には注意が必要です。というのも、有意といっても週0.5回というわずかなものでしたし、プラセボでも発作が減っていたのです。個人的には、プラセボ群でも発作が減る、狭心症状は経過とともに頻度が減っていくという結果のほうが、興味深く感じられました。実際には、ranolazineは最後の切り札といった感じで使用しています。なぜなら、前述のような軽度の改善効果に加えて、高価（1錠6ドル）であることもネックになっているからです。大規模で見ると改善効果があるのかもしれませんが、実際の臨床で効果を感じるのは難しい印象です。次回は、米国の心疾患治療で使用されている新しいデバイスについて書きたいと思います。

　台湾におけるアルツハイマー病（AD）の介護負担は、日本と同様に緊急の社会的課題となっている。介護負担の比較は、それぞれの国における介護者の負担感を明確にする可能性がある。熊本大学の松下 正輝氏らは、日本と台湾のADに対する介護負担の比較を行った。International psychogeriatrics誌オンライン版2016年1月28日号の報告。　試験参加者は外来AD患者343人、日本の介護者230人および台湾の介護者113人。Zarit介護負担尺度（ZBI）の日本語版と中国語版を使用し、介護負担を評価した。初期解析では、各グループのZBIの因子構造を確認するため、探索的因子分析を行った。そして、複数グループ構造方程式モニタリング（MG-SEM）は、ZBIの測定不変性（たとえば構造不変性、計量不変性、スカラー不変性など）を評価するために使用した。最後に、日本と台湾のZBI潜在因子平均値を比較した。　主な結果は以下のとおり。・両グループにおいて、確証的因子分析では、「介護者の生活への影響」「恥ずかしさ/怒り」「依存関係」の3つの要因が抽出された。・MG-SEMでは、許容可能なモデルの適合を示し、部分スカラー不変性を認めた［CFI（comparative fit index）：0.901、RMSEA（root mean square error of approximation）：0.066］。・潜在因子平均値の比較では、台湾の介護者における「介護者の生活への影響」のスコアは、日本の介護者よりも有意に高かった（p＝0.001）。・しかし、台湾の介護者の「依存関係」は、日本の介護者よりも低かった（p＜0.001）。　結果を踏まえ、著者らは「部分測定不変性により、両国の潜在的因子平均値を比較することができた。比較の結果、日本と台湾では介護負担の感じ方に違いがある可能性が示唆された」としている。関連医療ニュース 複雑な薬物療法レジメン、認知症介護者の負担増加 認知症と介護、望まれる生活環境は 介護施設での任天堂Wiiを用いたメンタルヘルス

　高齢の症候性頸動脈狭窄症患者の手術治療について、これまでに頸動脈内膜剥離術（CEA）が頸動脈ステント留置術（CAS）よりもアウトカムが良好であることが示唆されていたが、詳細な年齢の影響を調べた結果、70～74歳群以降では明らかにCEAのアウトカムが優れることが示された。米国・アラバマ大学公衆衛生大学院のGeorge Howard氏らが、CAS vs.CEAを比較した4つの無作為化試験データをメタ解析。その際60～79歳の患者データについて5歳年齢単位とし、60歳未満、80歳以上を加えた各年齢群の脳卒中または死亡リスクを調べ、年齢とアウトカムとの関連を評価した。結果、高齢者における両手術間のアウトカムの差は、大半がCAS周術期脳卒中リスクの増大によるものであることが判明した。年齢とCEA周術期リスクとの関連はみられず、また両手術とも周術期以降のリスクと年齢の関連はみられなかったという。Lancet誌オンライン版2016年2月12日号掲載の報告。4つのCAS vs.CEA無作為化試験被験者のデータを6年齢群で分類しメタ解析　研究グループは、Carotid Stenosis Trialists’ Collaboration（CSTC）が症候性頸動脈狭窄症の患者を集めて行った4つの無作為化試験の、参加患者の個別データを集めて分析した。分析に組み込んだのは、CAS vs.CEAの無作為化試験の被験者、かつ症候性の狭窄症を呈した患者データのみとした。　主要アウトカムは、周術期（無作為化～120日の間）における脳卒中または死亡リスク、および周術期以降（120日以降）における同側脳卒中の発生リスクで、年齢群（60歳未満、60～64歳、65～69歳、70～74歳、75～79歳、80歳以上）ごとに評価。また、CAS群とCEA群の差についても評価した。分析はすべてintention-to-treatにて行われた。CAS群で周術期リスクに有意な年齢の影響を認める　4試験で、CASまたはCEAに無作為に割り付けられた患者は4,754例であった。追跡期間中央値は2.7年で、イベント433例が発生した。このうち、周術期以降も追跡を受けたのは4,289例で、イベント発生は98例（2.3％）であった。　分析の結果、CAS群において、60歳未満群と比較した65～69歳群の脳卒中/死亡の周術期ハザード比（HR）は2.16（95％信頼区間[CI]：1.13～4.13）であり、70歳以上群のHRはおおよそ4.0で、年齢と周術期HRの関連が認められた（傾向のp＜0.0001）。一方CEA群では、年齢群が上昇するにつれて周術期リスクが増大するとのエビデンスは認められなかった（傾向のp＝0.34）。これらが影響してCAS vs.CEAの周術期HRは、65～69歳群では1.61（95％CI：0.90～2.88）、70～74歳群では2.09（同：1.32～3.32）であり、年齢との関連がみられた（傾向のp＜0.0001）。　周術期以降の脳卒中リスクの評価では、両手術群とも年齢の影響は認められなかった（傾向のp：CAS群≧0.09、CEA群0.83））。CAS vs.CEAの周術期以降のHRにも年齢の影響はみられなかった（傾向のp＝0.84）。

　米国51の大学病院について、臨床試験結果の普及啓発（公表と報告）について調査した結果、実施状況は非常に低調で、大学病院間のばらつきもかなりみられるという。米国・カリフォルニア大学サンフランシスコ校のRuijun Chen氏らがClinicalTrials.gov上で断面調査を行い明らかにした。主要大学病院でみると、完了臨床試験の2年以内の論文化による公表率は29％にとどまり、ClinicalTrials.govにおける結果報告率に至っては13％であったという。著者は、「大学病院には課せられた使命とミッションがある」と指摘したうえで、エビデンスベースの臨床方針決定を蝕む恐れがあると警鐘を鳴らし、タイムリーな報告と公表の不足を補う仕組みづくりが必要だと述べている。BMJ誌オンライン版2016年2月17日号掲載の報告。ClinicalTrials.gov上で断面調査、普及啓発（公表・報告）率を調査　臨床試験結果をタイムリーに報告することは、試験参加者への責務として、また研究事業を前進させ、臨床治療を向上させていくために必須とされているが、これまでに大学病院におけるその取り組み姿勢については明らかになっていない。限定的だが、先行研究で、25～50％の論文が完了後（ときに数年経過後も）未公表のままであるというデータも示されており、大学所属研究者による試験公表・報告の行動力は、最適にはほど遠いとされていた。　そこで研究グループは、ClinicalTrials.gov上で、米国大学病院について断面調査にて、試験完了後2年以内の結果の公表率および報告率を調べた。対象期間は、2007年10月～10年9月。結果について普及啓発がなされていると認められた試験（公表またはClinicalTrials.gov上での報告を、全調査期間中または2年以内に確認）の割合を主要評価項目とした。普及啓発率は全体で66％、2年以内は35.9％　検索により、51の大学病院による、4,347例の介入臨床試験を特定した。そのうち、登録被験者が1,000例以上であった試験は1,005例（23％）、二重盲検試験は1,216例（28％）、第II～IV相試験は2,169例（50％）であった。　全体で、大学病院の結果の普及啓発率は66％（2,892試験）で、2年以内では35.9％（1,560試験）であった。　2年以内の普及啓発率については大学間でばらつきがみられ、16.2％（メリーランド大学6/37試験）から55.3％（ミネソタ大学57/103試験）にわたっていた。また、2年以内の公表率は、10.8％（ネブラスカ大学4/37試験）から40.3％（イェール大学31/77試験）にわたり、報告率は1.6％（スローン・ケタリング記念がんセンター2/122試験）から40.7％（MDアンダーソンがんセンター72/177試験）にわたっていた。

　がん領域の臨床試験で生存曲線の差を評価するとき、ハザード比（HR）がよく使用される。しかし、HRによる評価では治療効果の不正確な評価につながる恐れがある。そこで、フランス国立保健医学研究所（INSERM）のLudovic Trinquart氏らは、がん領域の無作為化比較試験における治療効果の評価におけるHRと生存曲線下面積（RMST）の差（および比）について比較した。その結果、概して、HRがRMST比よりも治療効果推定値が有意に大きかった。著者らは、絶対的効果が小さい場合にはHRが大きくなる可能性があり、イベント発生までの期間のアウトカムを評価する無作為化試験では、RMSTによる評価をルーチンに報告すべきと結論している。Journal of clinical oncology誌オンライン版2月16日号に掲載。　著者らは、2014年の後半6ヵ月間における主要5誌から、がん領域の無作為化比較試験を選択し、各試験のイベント発生までの期間のアウトカムに関して、個々の患者データを再構築した。それぞれの試験を再分析し、HRにより推定された治療効果をRMSTの差（および比）により推定された治療効果と比較した。さらに、RMST比に対するHRの平均比率を推定した（平均比率が1未満ならば、HRによる評価のほうが楽観的なことを示す）。　主な結果は以下のとおり。・合計54のランダム化比較試験、3万3,212例の患者を解析した。・21試験（39％）において、全生存がアウトカムに選択されていた。・非比例ハザード性のエビデンスが13試験（24％）で認められた・HRとRMSTベースの評価は、1つのケース以外は、効果の統計的有意性について一致した。・HRの中央値は0.84（Q1～Q3の範囲：0.67～0.97）、RMST差の中央値は1.12ヵ月（範囲：0.22～2.75ヵ月）であった。・RMST比に対するHRの平均比率は1.11（95％CI：1.07～1.15）で、試験間のばらつきは大きかった（I2＝86％）。・アウトカムの違い（全生存と他のアウトカム）や比例ハザード性の成立・不成立にかかわらず、結果は一致していた。

　病院の診療録というビッグデータを利用して治療効果を見た後で、同じテーマに関して複数のRCT（ランダム化比較試験）が実施された16件の事案を検討した。　複数のRCTはメタ解析により統合された。診療録ビッグデータの解析結果のほうが、RCTのメタ解析結果より1.31倍有効へと傾いていた。つまり、診療録ビッグデータでは有効であったとしても、検証的RCTによって有効性が覆ることを示唆する。診療録ビッグデータなどの観察研究では、Confounding by indicationバイアスが入るため、傾向スコア解析などの特殊な解析を用いてはいるものの、RCTよりも治療効果が過剰に出る傾向がみられた。　これらのことから、やはり治療効果を検証するにはRCTが必須だと思われる。しかしながら、16件のテーマはマイナーなものが多く、後に実施されたRCTは比較的小規模のものが多いように見受けられた。したがって、この研究結果はもう少し慎重に評価したほうがよいかもしれない。　診療録や検診など、医療ビッグデータを有効活用するプロジェクトが全世界的に始まりつつある。これを治療効果の検証に用いることは期待せず、危険因子の探索などに限るなど、方向性を間違わないように気を付けるべきだろう。

　多くの臨床医は、“糖尿病合併高血圧にはRAS阻害薬”という考えにとりつかれてはいないだろうか。この問題にあらためて挑戦し、メタ解析を行ったのが、“的確な臨床試験コメンテーター”で知られるMesserli氏らのグループである。　彼らは、PubMed、Embaseやコクランライブラリーなどといった信頼性の高いデータベースから、糖尿病患者に対するRAS阻害薬の心血管合併症予防効果を、他の降圧薬と比較するメタ解析を行った。メタ解析で最も注意すべきセレクションバイアスは、独立した3名の専門家による論文選択と、コクランライブラリー基準にのっとりながら極力除外している。　RCT選択は､100例以上のサンプルサイズであること、最低1年以上の追跡期間であること、プラセボ対照試験を除外していること、そして注意すべきことは心不全を含んだトライアルは除外していることである。ACE阻害薬の心不全予防効果が他の降圧薬よりも優れていることは、証明されているからとしている。　そのメタ解析の結果、総死亡、心血管死、心筋梗塞、狭心症、脳卒中のいずれにおいても、RAS阻害薬が他の降圧薬よりも優れているという結果は得られなかったと結論付けている。個々の降圧薬との比較をみると、Ca拮抗薬との比較では、心不全以外ではまったく差が認められず、利尿薬、β遮断薬との比較においても、心血管イベント抑制効果に優位性は認めることができなかった。　そもそも、臨床医が“糖尿病合併高血圧ではRAS阻害薬”という考えにとりつかれたきっかけは、糖尿病性腎症に対するRAS抑制薬の蛋白尿抑制効果が大規模臨床試験で報告され､以来“糖尿病にはRAS阻害薬”というように拡大解釈された結果ではないかと著者らは考察している。　わが国の「高血圧治療ガイドライン2014」では、糖尿病合併高血圧患者における降圧薬選択に関しては、糖脂質への影響と糖尿病性腎症に対する効果のエビデンスより､RA系阻害薬（ARB、ACE阻害薬）を第1選択薬として推奨するとある。　しかも、その根拠としてABCD試験やFACET試験のようなきわめて小規模なトライアルを引用しているにすぎない。さらに問題は、CASE-Jのサブ解析結果を引用していることである。CASE-JにおけるARBカンデサルタンの糖尿病新規発症予防効果は、実はスポンサーの指示によって定義を後付けで変更するという不正な操作によって導き出されたことが、調査報告書で明らかになっているのである。それにもかかわらず、ガイドラインはいまだこの部分を訂正していない。　本メタ解析では、ベースライン時に腎症を合併している糖尿病のアウトカムについても解析しているが、他の降圧薬に比べて優位性を認めることができなかったとしている。　ここ20年間、ARBの降圧を超えて臓器保護効果や、糖尿病にはRAS阻害薬といった、誤ったマインドコントロールから覚めるときが来たようである。

　一次性進行型多発性硬化症（MS）に、有効性が証明されている治療法は存在しない。フィンゴリモドは、経口のスフィンゴシン-1-リン酸受容体修飾薬であり、再発型MSに効果があるが、一次性進行型MSには試されたことがない。　INFORMS試験は、一次性進行型MS患者970例において、フィンゴリモド1.25mg/日またはプラセボを3～5年間投与して比較した、国際共同研究による二重盲検並行群間試験であったが、フィンゴリモドは、MSによる神経障害の進行を遅らせることができなかった。　フィンゴリモドは、中枢神経の炎症を抑制する効果があるが、一次性進行型MSは再発型MSに比べて炎症の関与が少なく、神経変性過程の関与が大きいために有効性が示されなかったと考えられる。一次性進行型MSには、再発型MSに用いられるような抗炎症戦略は有効性が期待しにくいので、今後は新たな治療戦略が必要になるであろう。

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　現時点では、ADHDと問題ギャンブル（problem gambling）との関連についての文献には矛盾がある。カナダ・マニトバ大学のJennifer Theule氏らは、ADHD症状と問題ギャンブルの症状との関連を明確にするためメタ分析を行った。Journal of attention disorders誌オンライン版2016年2月1日号の報告。ADHDとギャンブルとは年齢上昇に伴って強い関連　ADHD症状と問題ギャンブルの症状との関連を明確にするためのメタ分析には、ランダム効果モデルを用いて行った。PsycINFO、PubMed、ProQuest Dissertations & Theses、Google Scholarより、関連する研究を検索した。　ADHD症状と問題ギャンブルの症状との関連を明確にするためメタ分析を行った主な結果は以下のとおり。・ADHD症状とギャンブル重症度との間の加重平均の相関は、r＝0.17（95％CI：0.12～0.22、p＜0.001）であった。・サンプルの平均年齢は、有意性に近い唯一の調整因子であり、年齢上昇に伴いADHD症状とギャンブル重症度との間に強い関連が認められた。・臨床医は、問題のあるギャンブラーに対応するときはADHD症状リスクが高いことを認識する必要があり、逆の場合もまた同様である。関連医療ニュース 成人ADHDをどう見極める 9割の成人ADHD、小児期の病歴とは無関係 ADHDに対するメチルフェニデートは有益なのか

　頸動脈ステント留置術（CAS）の頸動脈内膜剥離術（CEA）に対する非劣性が、高リスクではない高度無症候性頸動脈狭窄症患者において示された。5年の追跡調査で、非手術関連脳卒中、全脳卒中および全生存率も、両群間で有意差は認められなかった。これまでの臨床試験で、遠位塞栓を予防するデバイス（embolic protection device：EPD）を用いたCASは、手術による合併症の標準または高リスク患者において、CEAの代替として効果的な治療であることが示唆されていたが、米・マサチューセッツ総合病院のKenneth Rosenfield氏らは、高リスクに該当しない患者のみを対象にEPD併用CASとCEAを比較する多施設共同無作為化比較試験「Asymptomatic Carotid Trial（ACT） I」を実施、その結果を報告した。NEJM誌オンライン版2016年2月17日号掲載の報告。1,453例でEPD併用CASとCEAを比較する非劣性試験　研究グループは、無症候性（登録前180日以内の脳卒中・一過性脳虚血発作・一過性黒内障の既往なしなど）の高度（70％以上）内頸動脈狭窄を有する79歳以下の患者で、合併症高リスクに該当しない患者を、EPD併用CAS群とCEA群に3対1の割合で無作為割り付けした。試験は当初1,658例の患者登録を予定していたが、登録が進まず1,453例で中止となった。追跡調査期間は5年間であった。　主要複合エンドポイントは、術後30日以内の死亡・脳卒中・心筋梗塞、または1年以内の同側脳卒中とし、非劣性マージン3％で評価した。CASの非劣性を証明、5年転帰も有意差認められず　解析対象は2005～13年に無作為化された計1,453例（CAS群1,089例、CEA群364例）で、平均年齢は両群とも68歳、ほとんどが65歳以上であった。　主要複合エンドポイントのイベント発生率はCAS群3.8％、CEA群3.4％で、CASのCEAに対する非劣性が認められた（非劣性に関するp＝0.01）。30日以内の死亡または脳卒中の発生率は、CAS群2.9％、CEA群1.7％であった（p＝0.33）。　副次エンドポイントの合併症複合評価項目（術後30日における脳神経損傷、血管損傷、脳出血以外の出血など）のイベント発生率は、CAS群2.8％、CEA群4.7％であった（p＝0.13）。術後30日から5年までの手術に関連しない同側脳卒中の無発生率はCAS群97.8％、CEA群97.3％（p＝0.51）、全生存率はそれぞれ87.1％および89.4％（p＝0.21）。5年間の累積無脳卒中生存率は93.1％および94.7％であった（p＝0.44）。

　2型糖尿病患者に対するDPP-4阻害薬使用をめぐる心不全リスクの増大について、中国・四川大学のLing Li氏らが、無作為化比較試験（RCT）および観察研究のシステマティックレビューとメタ解析を行った。その結果、心不全リスクを増加させるかどうかは、研究の追跡期間が相対的に短くエビデンスの質も低いため不確かであるが、心血管疾患またはそのリスクを有する患者においては非使用との比較で心不全による入院のリスクが増大する可能性があることを明らかにした。BMJ誌オンライン版2016年2月17日号掲載の報告より。無作為化比較試験43件、観察研究12件についてメタ解析　研究グループは、Medline、Embase、Cochrane Central Register of Controlled Trials（CENTRAL）、ClinicalTrials.govを用いて2015年6月25日までの論文を検索し、成人2型糖尿病患者においてDPP-4阻害薬と、プラセボ/生活習慣改善/血糖降下薬を比較したRCT、非RCT、コホート研究ならびに症例対照研究で、心不全または心不全による入院のアウトカムを明確に報告した研究を選択した。　解析対象研究のスクリーニング、バイアスのリスク評価およびデータ収集は、研究者2人1組からなるチームがそれぞれ独立して行った。臨床試験と観察研究のデータはそれぞれメタ解析を行い、エビデンスの質はGRADEシステムを用いて評価するとともに、研究の異質性をコクランχ2検定とI2統計量を用いて検証した。　RCTは43件（6万8,775例）および観察研究12件（コホート研究9件、症例対照研究3件；177万7,358例）が本研究に組み込まれた。入院リスクは増大の可能性も　心不全について報告しているRCT38件を解析した結果、DPP-4阻害薬群と対照群との間で心不全のリスクに有意差は認められなかった（イベント数42/1万5,701 vs.33/1万2,591、オッズ比0.97、95％信頼区間[CI]：0.61～1.56）。リスク差、すなわち5年間における2型糖尿病患者1,000例当たりの心不全イベント数の差は、－2（95％CI：－19～＋28）であった。ただし、バイアスリスク等のためエビデンスの質は低かった。観察研究でも臨床試験とほぼ同様の結果であったが、エビデンスの質は非常に低かった。　一方、心不全による入院に関しては、RCT5件の解析において、DPP-4阻害薬群で対照群よりリスクが増加することが示され、エビデンスの質は中等度であった（イベント数622/1万8,554 vs.552/1万8,474、オッズ比：1.13、95％CI：1.00～1.26）、リスク差は、8（95％CI：0～16）。観察研究では、DPP-4阻害薬群（シタグリプチン）と非使用群を比較した2件の統合解析の結果、DPP-4阻害薬群で心不全による入院のリスク増加が示唆されたが（統合調整オッズ比：1.41、95％CI：0.95～2.09）、エビデンスの質は非常に低かった。　著者は、「報告されたデータには限界があり、心不全による入院のリスク増加が1つのクラス効果なのかは不明である」と述べている。

　2016年2月17日、都内にて「がん免疫療法で変わる肺がん治療」をテーマにプレスセミナーが開催された（主催：小野薬品工業株式会社/ブリストル・マイヤーズ株式会社）。脚光を浴びているがん免疫療法、安全性は？　ニボルマブ（商品名：オプジーボ）は2014年9月に発売された、世界初の抗PD-1モノクローナル抗体で、がん免疫療法薬と呼ばれている。がん免疫療法は従来の化学療法や手術、放射線療法とはまったく異なる新たな治療法で、身体の免疫系に直接作用してがんと闘う機序を持つ。本邦において、ニボルマブは「根治切除不能な悪性黒色腫」「切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌」の2つの疾患に適応がある。免疫系に作用するという新しいアプローチと、治験時における有害事象、とくに骨髄抑制の少なさからがん治療において大きな期待を寄せられている。　しかし、使用経験の蓄積からこれまでの薬剤では経験のない免疫関連有害事象が報告されている。注意すべき、免疫関連有害事象とは？　がん免疫療法薬は全身の臓器にも働きかけるといわれており、過度の免疫反応により免疫関連有害事象が複数の臓器で報告されている。演者の中西 洋一氏（九州大学大学院 呼吸器内科学分野 教授）は、とくに注意すべき副作用として間質性肺炎、重症筋無力症、劇症1型糖尿病、甲状腺機能障害の4つを挙げた。　とくに劇症1型糖尿病は、インスリンを産生する膵島細胞の急速な破壊により急激に高血糖を来す。また、時には致死的であり、たとえ回復してもインスリン産生の枯渇により、血糖コントロール困難となり、社会生活に高度の支障を来す重大な疾患である。ニボルマブの臨床試験において、劇症1型糖尿病は報告されていなかったが、使用経験の蓄積により報告が上がってきた。2016年1月に日本腫瘍学会と日本糖尿病学会より、連名でステートメントが出たことは記憶に新しい1）。副作用に立ち向かうには？ 九州大学病院の事例　上記の重症筋無力症、劇症1型糖尿病、甲状腺機能障害などの副作用は必ずしもオプジーボを使用している医師の専門であるとはいえない。このような副作用に、どのように対応していけばよいのだろうか？　対応策の一例として、中西氏は九州大学病院の「免疫チェックポイント阻害薬適正使用委員会」を挙げた。同委員会では、副作用対策において、呼吸器内科・腫瘍内科・皮膚科など免疫療法実施診療科を、他の専門科や看護師、薬剤師、ソーシャルワーカーなどがサポートする、診療科・職域横断的なチェック体制づくりに取り組んでいる。専門外の医師をはじめとし、看護師・薬剤師などコメディカルとの連携によって、副作用の早期発見や適切な管理、細やかな対応が可能になるという。　ニボルマブは安全性の面以外にも、コストとの兼ね合い、バイオマーカーの探索、他剤との併用などさまざまな点に課題があるものの、これまで治療の選択肢に難渋していた患者にとって希望の光となりうる薬剤である。しかし、2016年2月より包括医療費支払い制度（DPC）の対象外となったため、今後さらなる使用患者数の増加が予想され、これに伴い予期せぬ副作用が生じる可能性も否定できない。治療医師のみならず、多職種が連携することで患者にとって最適な医療を行うことが望まれる。【参考】1）免疫チェックポイント阻害薬に関連した劇症 1 型糖尿病の発症について（PDFがダウンロードされます）

　アストラゼネカ（本社：英国ロンドン、最高経営責任者（CEO）：Pascal Soriot、以下、アストラゼネカ）は、欧州連合（EU）において、心筋梗塞発症後1年以上経過し、アテローム血栓性イベントの再発リスクが高い患者の治療薬として、経口抗血小板薬チカグレロルの新用量である60mgに販売承認が付与されたことを2016年2月19日に発表した。　チカグレロル90mgはすでに、急性冠症候群（ACS）成人患者におけるアテローム血栓性イベントの発症抑制を適応としてEUで承認されており、ACSイベント発症後1年間のACSの管理における推奨維持用量は90mg1日2回投与。　今回の承認により、発症後1年以上経過している心筋梗塞の既往患者に、アスピリン1日維持用量75～150mgとチカグレロル60mgを1日2回投与する併用療法を継続することができる。　今回の承認は、2万1千例超の患者を対象とした大規模アウトカム試験PEGASUS TIMI-54の結果に基づいたもので、その結果は2015年3月の米国心 臓病学会議（ACC）において発表され、同時にThe New England Journal of Medicineに掲載された。PEGASUS TIMI-54試験では、試験への組み入れ前1～3年の間に心筋梗塞の既往歴がある患者を対象に、チカグレロル・低用量アスピリンとの併用と、プラセボ・低用量アスピリンとの併用と比較して、心血 管死、心筋梗塞および脳梗塞の長期にわたる2次的な発症抑制効果を評価した。その結果、チカグレロルはプラセボに比べて心血管死、心筋梗塞あるいは脳梗塞からなる複合主要評価項目を有意に低減したことが示された。3年時の複合イベント発症率は、チカグレロル60mg群で7.77％、プラセボ群で9.04％であった。本承認はEU加盟国28ヵ国に加えてアイスランド、ノルウェーおよびリヒテンシュタインに適応される。　アストラゼネカのプレスリリースはこちら。

第27回：食事における栄養の「神話」は本当？監修：吉本 尚（よしもと ひさし）氏　筑波大学附属病院 総合診療科 日々の食事は健康の維持やあらゆる疾患管理に重要な役割を持っています。そして、健康的な食事は罹患率や早期死亡の減少に関係しています。 今回は、微量栄養素（ビタミンやミネラル）、主要栄養素（炭水化物、タンパク質、および脂肪）、非栄養素、食物エネルギーに関しての「神話」とエビデンスの比較をみてみましょう。日常診療における食事指導の参考になれば幸いです。 タイトル：臨床における栄養療法の神話と食事指導についてNutrition Myths and Healthy Dietary Advice in Clinical Practice以下、American family physician 2015年5月1日号1) より◆「骨の健康のために集中的なカルシウム摂取が必要」骨折予防に対するカルシウムサプリメントの効果は限定的で、NNT=1,000（住民女性）、NNT=111（施設入所者）である（推奨レベルA）。また、腎結石のリスクを高め、心血管イベントや大腿骨頸部骨折を高めるかもしれない（推奨レベルB）。乳製品など自然食品は、骨の健康に関する利点は明らかでないものの、サプリメントと同様のリスクはもたらさないと思われる。◆「脂質は肥満につながり、心血管系に有害」高脂質食の摂取は、低脂質食やカロリー制限食の摂取と比較して、同等かそれ以上の体重減少を示す（推奨レベル A）。ultra-processed食品（過剰加工食品：甘味料や乳化剤などをわざわざ添加しすぐに食べられるようにした食品、保存肉など）は飽和脂肪酸が多く含まれており、心血管イベントや全死亡率の増加と関連している。一方、飽和脂肪酸を含む自然食品（乳製品など）は不慮の心血管疾患、2型糖尿病、肥満の減少と関連している（推奨レベルB）。◆「あらゆる食物繊維は有益である」自然の食物繊維を豊富に摂取すると、心血管イベントや糖尿病、便秘、消化器がん、乳がんの発症を抑制しうる。しかし人工的な食物繊維の有用性は示されていない（推奨レベルB）。◆「3,500カロリーは体重1ポンド（0.45kg）に相当する」1週間で3,500カロリー制限しても体重0.45kg減量するわけではない（推奨レベルC）。しかし1日100カロリー制限すれば、ほかに何をしなくても1年後には50%の人が、3年後には95％の人が体重4.5kg減少する（推奨レベルC）。ここに示した「神話」は微量栄養素、主要栄養素、非栄養素、エネルギーとして多くの栄養学、食品成分の評価に基づいているが、患者は食品成分ではなく食品として食べているということに注意が重要である。また、ultra-processed食品の消費量を制限し、できるだけ自然に近い形の加工食品の摂取が勧告されている。家庭医は、患者のために上記の神話を払拭し、実際の食品や広い食事パターンに着目してアドバイスを与えることが望ましい。※推奨レベルはSORT evidence rating systemに基づくA：一貫した、質の高いエビデンスB：不整合、または限定したエビデンスC：直接的なエビデンスを欠く※本内容は、プライマリ・ケアに関わる筆者の個人的な見解が含まれており、詳細に関しては原著を参照されることを推奨いたします。 1） Lesser LI, et al. Am Fam Physician. 2015;91:634-638.

セクション7　見落としが怖い筋骨格系の診断廣瀬 知人氏（筑波メディカルセンター病院 総合診療科）第7弾は、救急外来からの症例を学習します。このセッションでは、とくに筋骨格系に焦点を絞り、診断が難しい症例や認知症の患者さんへの診療法などを学んでいきます。野獣クラブからフィジカルクラブへの挑戦、受けてみてください！

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第17回：ニボルマブ、肺がんでの使用経験キーワードニボルマブ肺がん

百七の段　超人伝説遠い遠い昔、ICUで研修医をしていたころのことです。何かの拍子に超人的な記憶力を持つ先生のことが話題になりました。その先生は、これまでにICUに入室した個々の患者さんの経過はもとより、細かい検査の数値に至るまで、すぐに答えていたそうです。ところがある日のこと、何故その先生が何でも覚えているかが判明してしまいました。なんと！週刊誌代わりにいつも患者さんのチャートをペラリ、ペラリとめくって眺めていたのだそうです。チャートというのは、あの上半分が方眼紙みたいになっているICU特有の熱形表のことです。たしか1日分がA3くらいの大きさでした。その先生、特に数字を覚えようとか勉強しようとか、そんな気もなく、単に眺めていただけ。でも、常時ペラリ、ペラリとやっていると、いつの間にか内容が頭に入ってしまい、驚異の記憶力を持つ人間だと周囲に誤解されてしまったのです。さて、このエピソードからは学ぶべきことは2つあります。1つは、「ペラリ、ペラリ」は常人を超人にする力があるということです。単なる習慣だけで「驚異の記憶力」を持つことができたら素晴らしいですよね。もう1つ。「ペラリ、ペラリ」だけで通用するのは、せいぜいチャート止まりだろうということです。ICUのチャートには、特別複雑なことが書かれているわけではありません。バイタルや輸液量、簡単な検査結果くらいです。なので、「ペラリ、ペラリ」だけで中身がいつの間にか頭に定着したのも当然です。でも、小難しい教科書をいくら「ペラリ、ペラリ」とやっても、わからないまま残ってしまいます。まずは、机の前に座り、腰を据えて本気で内容を理解するべきです。いったん理解しさえすれば、後は「ペラリ、ペラリ」が本領発揮です。ということで某先生の「ペラリ、ペラリ」戦法、よかったら皆さんもお使い下さい。最後に1句常人を　超人化する　ペラリかな