コーヒー摂取と大腸がんリスクとの関連は明らかになっていない。今回、国立がん研究センターがん予防・検診研究センター予防研究グループが、日本人での疫学研究の系統的レビューとメタ解析を行ったところ、日本人におけるコーヒー摂取と大腸がんリスクの関連を支持するには不十分な結果であった。Japanese journal of clinical oncology誌オンライン版2016年5月12日号に掲載。　対象データは、PubMedを用いたMEDLINE検索または医中誌データベース検索を行い、手動検索で補完し収集した。研究デザインに応じた要約相対リスク、95％信頼区間を推定するために、ランダム効果モデルを用いてメタ解析を行った。最終的な判断は、疫学的エビデンスと生物学的妥当性の両方を考慮し、研究グループのメンバーの合意に基づいて行われた。　主な結果は以下のとおり。・5件のコホート研究と9件の症例対照研究を同定した。・これらの研究のうち、1件のコホート研究では、（女性のみで）強い逆相関を報告し、3件の症例対照研究では、結腸がんもしくは直腸がんと強い逆相関を報告していた。・メタ解析によると、コホート研究ではコーヒーの高摂取と大腸がんリスクとの間に明らかな関連は認められなかったが、症例対照研究ではコーヒーの高摂取が大腸がんまたは結腸がんのリスク低下に有意に関連していた。・コーヒー摂取量の最高カテゴリの最低カテゴリに対する要約相対リスク比またはオッズ比（95％信頼区間）は、コホート研究で0.95（0.77～1.17）、症例対照研究で0.78（0.65～0.95）であった。

　5月9日、日本老年医学会は、6月に開催される「第58回 日本老年医学会学術集会」を前にプレスセミナーを都内で開催した。セミナーでは、同会の活動状況、学術集会の概要が説明されるとともに、「高齢者の低栄養、咀嚼機能、嚥下障害」の3つのテーマについて、レクチャーが行われた。　はじめに学会理事長の楽木 宏実氏（大阪大学大学院医学系研究科老年病・循環器内科学 教授）が、学会の活動を報告。「フレイル」（高齢者における健常な状態と要介護状態の中間の状態）の概念を社会に普及させる活動のほか、先日の熊本地震へ支援として行った「一般救護者用 災害時高齢者医療マニュアル」の配布活動などについて説明した。　続いて、学術集会会長の森本 茂人氏（金沢医科大学高齢医学科 主任教授）が、6月8日より金沢市で開催される学術集会（テーマ「地域で創る健康長寿と老年医学」）について、諸学会との共催シンポジウムの内容や高齢者診療のディベートセッションの概要を説明した。意外に見落とされている高齢者の栄養問題　講演では、葛谷 雅文氏（名古屋大学大学院医学系研究科地域在宅医療学・老年科学 教授）が、「地域高齢者の栄養に関する諸問題」をテーマに、低栄養が高齢者の生命予後に及ぼすリスクについて説明した。　現代人のライフステージでは、加齢などが原因でだいたい約70歳前後で体重は減少に転じていく。この体重減少に低栄養状態が加わるとフレイル、サルコペニア、転倒・骨折、感染症などのリスクが高まっていくという。　高齢者の体重減少・低栄養の要因としては、社会的要因（独居、介護不足など）、疾病ならびに薬剤（臓器不全や摂食・嚥下障害、薬の副作用など）、加齢（食欲低下など）、精神・心理的要因（うつ、認知機能障害など）、その他（一般健康情報のミスリードなど）が考えられている。　低栄養状態になった場合、どのようなリスクが高まるのか。KAIDEC Study（n＝1,142）によれば、要介護度が上昇するにつれ、低栄養を示すスコアである簡易栄養状態評価表（MNA®-SF）の数値が上昇すること、摂食・嚥下障害重症度分類（DSS）で問題ありとされる割合も増えることが示唆されている。また、栄養不良の高齢者は、生命予後、入院、施設入所のいずれの項目でもリスクが高く、肥満者よりも健康障害を起こしやすいことが示唆されているという。　現在、平均寿命と健康寿命の差の縮小を目指して、さまざまな施策が、医療・介護の面で行われている。厚生労働省の調査によれば、介護が必要となる原因の半数は老年症候群関連であり、その2番目にフレイルが挙げられている。そのため、フレイル予防が、健康寿命延長につながる。　フレイルは、（1）歩行速度（2）握力（3）体重減少（4）倦怠感（5）活動度などで評価される。フレイルの有症率は、年齢とともに増加する。時にはサルコペニアなどと合併していることもあり、高齢者の筋肉を維持し、減少させないことが重要である。予防・介入方法としては、レジスタント運動や、低栄養を予防する食事（とくにタンパク質、アミノ酸、ビタミンDなどを十分に摂取）が必要とされる。　葛谷氏は、「高齢者医療の現場では、栄養への問題意識は医療者・患者ともにまだ希薄である。高齢者の低栄養対策では、75歳前後ではフレイルの予防、85歳前後では要介護状態での低栄養といった2つの局面を考える必要がある。医療者はこれらに意識を向け、栄養不良を予防することで救える高齢者を見逃してはならない」とレクチャーを結んだ。実は高度な運動能が必要な「咀嚼」　次に、「咀嚼」について菊谷 武氏（日本歯科大学 教授/口腔リハビリテーション多摩クリニック 院長）が、「咀嚼機能が支える高齢長寿社会」をテーマに口腔リハビリテーションの視点から講演を行った。　厚生労働省の歯科疾患実態調査によれば、2011年時点の80歳で28歯中20歯以上を残している高齢者は全体の25.1％と報告され、年々その数は増加しているという。歯の状態は低栄養発症リスクにも関係し、義歯（入れ歯）咬合維持群はそのリスクが1.7倍、咬合崩壊群では3.2倍になるという。また、窒息の発症をエンドポイントに調べた研究（n＝486）によれば、3年間で51例に発症し、その独立した危険因子として、臼歯部（奥歯）の咬合不良、認知機能の低下、食事の自立が示唆されている。　要介護高齢者の歯科受診状況は、定期的に歯科受診をしている人はわずか15％、過去3ヵ月に症状があって受診が10％、受診していないは75％にも上っており、適切な口腔の診療や指導を受けていない実態が示された。　食事の摂取で重要な働きをする咀嚼は、口腔の巧みな運動能と関連しており、咀嚼力は「咬合支持×口の力強さ、巧みな動き×認知機能」で機能する。咀嚼は、歯の本数だけでなく、舌の機能と運動能に関係し、運動能が弱まると、食物を一塊として飲み込めず、窒息のリスクが高くなる。また、菊谷氏らが行った摂食状況、摂食形態実態調査によれば、自己の摂食嚥下機能に合致した食事をしている高齢者は32％であり、残り68％はリスクを抱えたまま食事をしている実態が示された。　最後に「咀嚼を運動機能と捉えた場合、要介護高齢者は、舌圧が低く、機能訓練の必要がある。口腔サルコペニアを防止する取り組みが大切であり、継続した歯科診療や口腔リハビリテーションが必要」とレクチャーを終えた。嚥下障害は地域連携で対応　最後に、嚥下障害が起こすリスクとその対応について、藤谷 順子氏（国立研究開発法人国立国際医療研究センターリハビリテーション科医長）が、「在宅高齢者の嚥下障害とその対応」と題して解説を行った。　食事は、高齢者の楽しみの1つであり、外出などの生活行動とも直結するほか、健康維持、疾病予防にも大切な役割を果たしている。現在、嚥下障害をもつ高齢者は、一般医療機関（病棟）で14.7％、老人保健施設で29.5％、訪問看護ステーションで17.7％にも上り、嚥下障害に起因する誤嚥性肺炎が問題となっている。誤嚥性肺炎は、年間30万人が罹患していると推定され、治療後の経過は自宅退院が43％、医療・介護施設が37％、死亡が20％となっている1）。　問題は、退院時のADLであり、自立して食事できる人が全体の33％、自立歩行できる人が24％と、一度でも罹患すると自宅退院者でも要介護状態になりやすいことが示唆されている2）。また、高齢になればなるほど嚥下の力が落ちていき、飲み込んだつもりで窒息する、誤嚥が多いことも報告された。　咀嚼・嚥下機能低下による誤嚥性肺炎予防のためには、嚥下機能などの早期検査、在宅などでのリハビリテーション訓練の実施が求められ、これらは健康寿命を延ばすためにも重要となる。　とくに在宅高齢者の嚥下障害対応としては、軽度であれば地域で行われている啓発活動や介護事業、機能改善や低栄養の予防を図る対応、専門家の利用が望ましい。また、嚥下障害があれば、基幹病院などを巻き込んだ地域包括ケア（例：新宿ごっくんプロジェクト）などが必要とされる。　最後に藤谷氏は、「嚥下リハビリテーションの基本は、現在の嚥下能力でもおいしく食べる機会を持ち、食べることにハンデがあってもできるだけQOLの高い生活を送れるようにすること。下り坂でも、その時々でできることを、外来などでも指導していってもらいたい」と理念を述べ、レクチャーを終了した。参考文献1）山脇正永.総合リハ.2009;37:105-109.2）Yagi M, et al. Geriatr Gerontol Int.2015 Oct 13.[Epub ahead of print]関連リンク第58回 日本老年医学会学術総会高齢者災害医療支援新宿ごっくんプロジェクト～摂食嚥下機能支援～（嚥下観察シートなど書式あり）

　Anitschkowがウサギにコレステロールと飽和脂肪酸を食べさせることで大動脈に脂肪蓄積を誘導して以来、アテローム硬化発生への食事の役割は1世紀余りにわたり研究されてきた。血清コレステロールの増加と冠動脈疾患の関係について詳細に研究されたが、冠動脈疾患予防・治療に関する伝統的食事―心臓仮説（The traditional diet-heart hypothesis）の真偽に関してはいまだ結論に至らず、議論の多いところでもある1）。　食事で飽和脂肪酸をω6-リノール酸に置換することで、血清コレステロール、LDLリポタンパクが低下することは周知の事実であるが、冠動脈疾患イベント、死亡も減少すると短絡的に捉えることには問題がある2）。観察研究レベルのエビデンスはあっても、冠動脈疾患イベント、死亡の減少を肯定した無作為化比較対照試験による強固なエビデンスはない。　最近発表された、NIHのRamsden氏らのBMJ誌オンライン版2016年4月12日号掲載論文は、Minnesota Coronary Experiment（MCE）研究の未発表文書および生データの回復データに基づく再解析と、同種の無作為化比較対照試験を選択吟味し、システマティックレビューとメタ解析を行ったうえで作成された論文である。この論文は、飽和脂肪酸を食事によりリノール酸で置換する治療が、真に冠動脈疾患イベント、死亡を減らすか否かの真偽に一石を投じた意義深い論文である。施設設定　米国ミネソタ州の老人保健施設：1施設、州立精神病院：6施設参加者および関連データ　年齢20～97歳、男女9,423例を無作為に抽出したコホート集団に対して行われた解析からなる未発表文書、1年以上にわたり研究食を食べた2,355例の血清コレステロールに関する時間経過に従ったデータ149例の剖検実施ファイルに基づいて再解析が行われた。研究食　介入食は、飽和脂肪酸をリノール酸で置換する血清コレステロール低下食（コーンオイルとコーンオイル多価不飽和脂肪酸マーガリン由来）であり、コントロール食は動物脂肪、通常マーガリンおよびショートニングによる飽和脂肪酸の高い食事が使われた。主要評価尺度　総死亡、血清コレステロールの変化と死亡の関連および剖検で見つかったアテローム硬化と心筋梗塞とした。結果　介入群はコントロール群と比較して、血清コレステロールが有意に減少した（ベースラインからの平均変化－13.8％ vs.－1.0％；p＜0.001）。カプラン・マイヤー生存分析結果は、全無作為化抽出コホートでの介入群または事前に指定されたサブグループの死亡改善に無効であった。共変量調整Cox回帰モデル（ハザード比[HR] 1.22、95％信頼区間1.14～1.32；p＜0.001）で、血清コレステロール30mg/dL（0.78mmol/L）の低下で、むしろ死亡リスクが22％上昇した。　冠動脈硬化、心筋梗塞に対して介入群にメリットを認めず、システマティックレビューに同種の無作為化比較対照試験（n＝10,808）を選択吟味のうえでメタ解析を実施した結果についても、コレステロール低下介入は冠疾患死亡（HR 1.13、95％CI：0.83～1.54）または総死亡（HR 1.07、95％CI：0.90～1.27）の改善につながらなかったと報告した。　本論文は、リノール酸置換食事療法により、総コレステロール、悪玉コレステロールが低下すれば冠動脈疾患死やイベントが低下するとの短絡的な考えに疑念を示し、背景にある機序の多様性重視を示唆している。

百十九の段　絶望の外来先日も外来で延々、便秘の話に苦しめられました。患者「便秘になって全然出ないんです」中島「それは、大変ですね。ところで…」患者「薬を出してくれませんか」中島「えっ？」患者「ぜひお願いします」中島「じゃあ、ラキソベロンでも出しておきましょう」患者「どうやってのむんですか？」中島「コップ1杯の水に何滴か入れてのんで下さい」患者「何滴入れるんですか？」中島「そんなもん適当ですよ」患者「何滴入れたらいいんですか？」中島「じゃあ…5滴入れてください」私自身、どちらかといえば緩いほうなので、ラキソベロンはのんだことがありません。ほかの系統の薬なら自分でもいろいろのんで試してみたりしているのですが、下剤のサジ加減はさっぱりわからないのです。患者「5滴入れたら便秘は治りますか？」中島「効く人もいるし、下痢になってしまう人もいるんじゃないかな？」患者「下痢するんですか？」中島「する人もいるでしょうね」患者「下痢したらどうすればいいんですか？」中島「5滴で多いということだから減らしたらいいと思いますよ」患者「4滴にするんですか？」中島「5滴が4滴になっても、あまり変わらないんじゃないかな」ここで同行してきた奥さんが一言。奥さん「お友達がなんとかマグネシウムという薬をのんでいるそうなんですけど」中島「ああ、それは酸化マグネシウムですね。われわれはカマグと呼んでいますね」患者「どっちがいいんですか？」中島「どっちがいいってアアタ、それは相性でしょう」患者「マグネシウムのほうがいいんですか？」中島「いやいやラキソベロン屋さんは『ラキソベロンこそ1番です』と言うでしょうし、カマグ屋さんは『ウチの薬はよく効きますよ』と言うでしょうし、結局、のんでみないとわかりませんよ、そんなもん」患者「マグネシウムのほうがよく効くんですか？」中島「いやいやいや、先ほどから申し上げているように、実際にのんでみないことにはですね」そこから後の記憶はあまり残っていません。下剤の話があり、浣腸の話があり、足が重いという話があったような、なかったような。ふと気がついたときには、休憩スペースのソファにへたり込んでいました。看護師「先生、お疲れですね」中島「疲れた」看護師「『ウンコの話ばかりしないでくださいよ』とか、こっちまで聞こえていましたよ」中島「僕が言いそうな台詞やな、それ」看護師「ラキソベロンって、5滴ぐらいから始めたらちょうどいいんじゃないですか」中島「そこまで聞こえていたんやったら助けてくれたらエエやんか」そこに登場したのが同僚のA先生。A医師「心中お察し申し上げます。僕なんてね、ウンコを触りたくないから脳外科医になったくらいですから」中島「奇遇やな、僕もそうなんや！」ウンコがすべてとは言いませんが、案外、こういう動機で脳外科医になった人は多いのではないでしょうか。A医師「ラキソベロン5滴なんて言わずに、20滴くらい使ったらいんじゃないですか」中島「そんな無茶な」A医師「下痢だったらね、大惨事になるかもしれんけど、とにかく決着はつきますよ」中島「それもそうやな！」A医師「延々と続く便秘のほうがタチが悪いわけです」妙に説得力のあるアドバイスでした。確かに5滴などというショボい使い方は、下痢気味の人間の発想ですね。なんだか次の再診の時にも頑張れそうな気がしてきました。最後に1句　　　延々と　長い質問　続くのは　　　　　　　溜まり溜まった　便のせいかも

　パニック症治療に対する第2世代抗精神病薬（SGAs）の役割が提唱されているが、その有用性は明らかとなっていない。イタリア・Villa San Benedetto Menni病院のPerna Giampaolo氏らは、PRISMAガイドラインに基づき、パニック症（他の併存疾患の有無）治療に対するSGAs（単独または増強療法）の有効性および忍容性に関する無作為化比較試験のシステマティックレビューアップデートを行った。International journal of molecular sciences誌2016年4月13日号の報告。　PubMed、PsycINFO、Embase、Cochrane Library、Clinical trials.govより、2015年12月までの研究を抽出した。210件中5件（パニック症患者の試験2件、パニック症または全般不安症併存の双極性障害患者の試験3件）が対象となった。　主な結果は以下のとおり。・クエチアピン徐放製剤、リスペリドン、ziprasidone治療による8週間の試験であった。・全体として、パニック症状に対するSGAsの有効性は示されなかった。・研究の限界により、リスペリドンのパニック症状に対する有効性の予備的適応は、パニック症に対する使用を支持するには不十分であった。・しかし、方法論的な限界がこれらすべての研究に悪影響を与えている可能性があるため、結果の妥当性は低下しており、信頼できる結果を引き出すことは難しいと考えられる。・ziprasidoneを除き、SGAsの忍容性は短期試験において良好であった。関連医療ニュース 強迫症状に注意が必要な第二世代抗精神病薬は 社交不安症に対するエスシタロプラムの効果は パニック障害＋境界性パーソナリティ障害、自殺への影響は

　第II相プラセボ対照二重盲検無作為化試験の結果、潰瘍性大腸炎へのozanimodの1mg/日投与がプラセボと比較して、8週および32週時点の臨床的寛解率がわずかだが上昇したことが確認された。ozanimodはスフィンゴシン-1-リン酸受容体のサブタイプ1と5の経口作動薬で、末梢リンパ球隔離を促すことで消化管内に循環する活性化リンパ球数を減少させる可能性があると考えられている。米国・カリフォルニア大学サンディエゴ校のWilliam J. Sandborn氏らが、NEJM誌2016年5月5日号で発表した。ozanimodとプラセボの8週時点での臨床的寛解率を比較　試験は2012年12月～2015年4月にかけて13ヵ国57施設で、中等症～重症の潰瘍性大腸炎197例を対象に行われた。被験者を無作為に3群に分け、ozanimod 0.5mg/日、ozanimod 1mg/日、プラセボをそれぞれ最長32週間投与した。　メイヨークリニックスコア（0～12）とサブスコア（0～3）を使い、疾患活動性を評価。主要アウトカムは、8週時点での臨床的寛解（メイヨークリニックスコア2以下でサブスコアが1を超えない）とした。ozanimod 1mg群、8週および32週の臨床的寛解率が上昇　結果、主要アウトカムの8週時点での臨床的寛解率は、ozanimod 1mg群16％、ozanimod 0.5mg群で14％だったのに対し、プラセボ群は6％で、ozanimod 0.5mg群とプラセボ群では有意差が認められなかった（対プラセボで、それぞれp＝0.048、p＝0.14）。　8週時点で臨床的反応性（メイヨークリニックスコア3ポイント以上かつ30％以上の低下、直腸出血サブスコア1ポイント以上の低下または1以下）が認められたのは、ozanimod 1mg群の57％、ozanimod 0.5mg群の54％に対し、プラセボ群は37％だった（対プラセボで、それぞれp＝0.02、p＝0.06）。　32週時点の臨床的寛解率は、ozanimod 1mg群が21％、ozanimod 0.5mg群が26％、プラセボ群が6％（対プラセボで、それぞれp＝0.01、p＝0.002）、臨床的反応性はそれぞれ51％、35％、20％だった（対プラセボで、それぞれp＜0.001、p＝0.06）。　また8週時点で、リンパ球の絶対数はベースラインから、ozanimod 1mg群で49％減少、ozanimod 0.5mg群では32％減少していた。全体で最も多くみられた有害事象は、貧血と頭痛だった。　なお、今回の試験について著者は、潰瘍性大腸炎へのozanimodの投与の「臨床的有用性および安全性評価の確認において、試験規模および期間ともに十分なものではなかった」と述べ、さらなる試験の必要性を指摘している。

　マンモグラフィによる乳がん検診の画像読影を2人の読影者が行う際、一度に読影する一まとまり（バッチ）の画像を、2人が同じ順番で読影した場合と、それぞれ逆の順番で読影した場合の乳がん検出率を比較したが、同程度であったという。また、再診勧奨や読影者間の意見相違の発生率も、同等だった。英国・ウォーリック大学のSian Taylor-Phillips氏らが、乳がん検診を受けた約120万人について行った試験で明らかにした。JAMA誌2016年5月10日号で発表した。46ヵ所の乳がん検診センターで試験　Taylor-Phillips氏らは、英国国民保健サービス（National Health Service：NHS）の乳がん検診プログラムを受診した女性について、46ヵ所の乳がん検診センターを通じ、1年間の無作為化二重盲検試験を行った（試験全期間は2012年12月20日～2014年11月3日）。2人の読影者による画像読影の際、各バッチの画像について2人とも同じ順番で読んだ場合と、1人が逆の順番で読んだ場合で、乳がん検出率に増減が認められるかどうかを検証した。　画像読影者は360人、1センター当たり平均7.8人で、全員がNHS乳がん検診プログラムの読影者としての基準を満たしていた。　主要評価項目は、乳がんの検出率で、副次評価項目は再受診の勧奨、読影者間の意見の相違などだった。乳がん検出率、再診勧奨率、読影者間の意見相違率のいずれも同等　被験者総数は119万4,147例で、平均年齢は59.3（SD 7.49）歳だった。このうち、2人の読影者が異なる順番で画像読影を行った介入群は59万6,642例、同一の順番で読んだ対照群は59万7,505例だった。画像のバッチ数は3万7,688件で、1バッチの画像数中央値は35（四分位範囲[IQR]：16～46）、それぞれの読影者が読んだバッチ数中央値は176（IQR：96～278）だった。　同検診で検出された乳がんは1万484件（0.88％）だった。　介入群の乳がん検出率は0.88％（5,272例）、対照群は0.87％（5,212例）と、両群で同等だった（群間差：0.01％、95％信頼区間[CI]：－0.02～0.04）。　再受診勧奨率もそれぞれ4.14％と4.17％（差：－0.03％、95％CI：－0.10～0.04）、読影者間の意見相違率も3.43％と3.48％であり（同：－0.05％、－0.11～0.02）、いずれも同等だった。

　緑内障の薬物治療では、真の眼圧下降効果を評価することが重要となる。英国・ノッティンガム大学病院のAnthony J. King氏らは、プロスタグランジン関連薬による単剤治療について、片眼のみ1週間早く点眼を開始する片眼トライアルの前向き試験を行い、この方法は未治療眼の治療への反応の予測に有効であり、先行投与眼の効果が他眼への治療効果も予測できることを示した。著者は、「治療開始翌日にも同じ時間に眼圧を測定するなどの治療効果チェックのための追加受診は必要ない」とまとめている。JAMA Ophthalmology誌オンライン版2016年5月5日号の掲載報告。　研究グループは、異なる時点で緑内障点眼治療を開始する片眼トライアルの妥当性を調べる目的で、2008年10月1日～09年11月30日の間に、未治療の原発開放隅角緑内障または高眼圧症患者計30例を対象に前向きコホート試験を行った。　対象患者は、初回受診（V0）時に登録後、週1回、7週間受診し（V1～V7）、毎回、午前8時、午前11時、午後4時に両眼の眼圧を測定した。V3受診後に試験眼で、V4受診後に他眼で、トラボプロスト（0.004％）による治療を開始した。　評価項目は、試験眼に関する未調整眼圧下降幅（V0時の眼圧とV4時の眼圧の差：［V0-V4］）、調整眼圧下降幅（試験眼［V0-V4］と他眼［V0-V4］の差）、および真の眼圧下降幅（試験眼のV1・2・3時の平均眼圧とV5・6・7時の平均眼圧の差）とした。　主な結果は以下のとおり。・30例の患者背景は、平均年齢64.4±12.6歳（範囲：42～88歳）、男性11例/女性19例、高眼圧症16例、原発開放隅角緑内障14例であった。・未調整眼圧下降幅は、真の眼圧下降幅より大きかった。両者の差（平均±標準偏差）は、午前8時、午前11時および午後4時においてそれぞれ2.5±4.8、3.1±3.8および4.9±4.4 mmHgであった。・調整眼圧下降幅は、真の眼圧下降幅とほぼ同じであった。両者の差は各測定時でそれぞれ0.43±3.87、0.02±2.82、－0.40±3.90mmHg。・未調整眼圧下降幅と真の眼圧下降幅との相関は、0.55（95％信頼区間[CI]：0.23～0.76）、片眼トライアルで調整した場合は0.72（95％CI：0.49～0.86）であった。・他眼の治療への反応は、すべての測定時で相関していた（r：範囲0.78～0.86）。・治療は、眼圧日内変動に影響しなかった。

　過去の大気汚染への曝露経験は、数十年経ってからの死亡率とも関連していることが、英国・Small Area Health Statistics Unit（SAHSU）のAnna Hansell氏らにより報告された。Thorax誌2016年4月号の掲載報告。　大気汚染の短期的・中期的な死亡率に対する影響は知られているものの、10年以上の長期的な影響を検討した研究は少なく、さらに曝露状況を複数の時点で測定したものはごく限られている。1952年のロンドンスモッグ事件に象徴される重度の大気汚染を経験した英国では、1950年代から1990年代まで大気質モニタリングを実施している。著者らは、そのデータを用いて大気汚染がもたらす長期の死亡リスクを評価するため、38年にわたる前向きコホート研究を行った。　対象者はOffice for National Statistics（ONS）に登録された英国出身・在住の36万7,658人で、居住地域とその地域で測定された黒煙（BS）、SO2（1971、1981、1991年）、PM10（2001年）の大気中濃度とのマッチングを行った。アウトカムは事故死を除く全死因死亡率、心血管系および呼吸器系疾患による死亡率のオッズ比（OR）が用いられた。年齢、性別、個人と居住地域の社会経済レベル、地理的要因、喫煙によるリスクを調整したうえで、区分線形モデルによる濃度反応曲線を用いて大気汚染が死亡率へ与える影響を評価した。喫煙によるリスクは、地域レベルでの肺がん死亡の相対リスクが用いられた。　主な結果は以下のとおり。・曝露から数十年経過後も、BSおよびSO2への曝露と死亡率との間には関連がみられた。・1971年時点でのBSへの曝露が、2002～09年における全死因死亡率（OR：1.02、95%信頼区間[CI]：1.01～1.04）、ならびに呼吸器系疾患による死亡率（OR：1.05、95%CI：1.01～1.09）と有意に関連していた。・2001年時点でのPM10への曝露は、2002～09年における全アウトカムと関連しており、とくに呼吸器系疾患による死亡率との強い関連がみられた（OR：1.22、95%CI：1.04～1.44）。

　acute kidney injury（AKI：急性腎障害）という言葉が、acute renal failure（急性腎不全）という言葉の代わりに使われるようになった。そのいきさつは、急激に腎機能が低下する病態は、以前いわれていたように決して予後の良いものではないことが明らかになってきたこと、早く診断して治療すれば回復のチャンスがあることなどから、早期診断を可能とする診断基準と評価のための病期分類が必要とされるようになったことによる。　この論文は、国際腎臓学会の中の0by25 acute kidney injury initiativeという組織による、前向きの観察研究の報告である。背景には、現在手に入るAKIの疫学データはほとんどが高所得国（先進国）からのものであるが、世界の人口の85％が住む低～中所得国（発展途上国）におけるAKIの実態がほとんどわかっていない、ということがある。　72ヵ国から322人の医師が参加し、2014年9月29日から12月7日までに発症したAKIの患者データを集めた。AKIの診断は、KDIGO（Kidney Disease：Improving Global Outcomes）の診断基準で行った。KDIGOによるAKIの診断基準では、（1）48時間以内の血清クレアチニン0.3mg/dL以上の上昇、（2）7日以内の血清クレアチニンの1.5 倍以上の上昇、（3）尿量0.5mL/kg/h未満が6時間持続、この3つの病態のうち1つがあればAKIである。　4,018例のAKIが報告されたが、58％は病院外で発症している。病院外発症のAKIは低～中所得国では80％と高いことが示された。低血圧と脱水がAKIの原因としては多かった。しかし、この頻度も国により異なり、高所得国では低血圧が、低～中所得国では脱水が多かった。また、発症7日目の死亡率も低～中所得国では高所得国より高かった（12％対10％）。　患者数が少なく、実態をまだ反映していない可能性はあるが、国によりAKIの発症場所や原因･予後が異なる可能性が示された。Oby25はZero preventable deaths from AKI by 2025で、2025年までに世界から予防可能なAKIによる死亡をなくそうという趣旨で活動している。今後さらなる調査が行われ、予防可能なAKIの発症を抑制する方策につながることを期待したい。

皆さん、はじめまして。ブランデンブルク心臓病センター・ブランデンブルク医科大学の金子英弘と申します。私は2014年4月より渡独し、TAVI、MitraClip、左心耳閉鎖などStructural Heart Disease（SHD） interventionの手技・臨床研究を行っています。この度、ご縁があって、SHD interventionについて連載をすることになりました。欧州では、SHD interventionのさまざまなデバイス治療が、日本に先駆けて行われています。欧州を中心に蓄積された経験や知見を、この連載を通じて皆様と広く共有し、循環器治療の発展に少しでもお役に立てればと考えております。どうぞよろしくお願いいたします。今回は、日本でもすでに治療が開始されているTAVIについて、その結果が大変注目をあつめたPARTNER2試験と、欧州の現状についてお届けします。注目を集めたPARTNER2試験画像を拡大する画像を拡大する2016年3月の米国心臓病学会ACC2016では、日本を含め、世界中から大きな注目を集める発表がありました。Late-Breaking Clinical Trials Sessionで発表されたPARTNER2A試験の結果です。PARTNER2A試験は、米国で行われた試験で、中等度リスクの重症大動脈弁狭窄症（AS）症例における、経カテーテル大動脈弁植込み術（Transcatheter Aortic Valve Implantation; TAVI）と外科的大動脈弁置換術(Surgical Aortic Valve Replacement; SAVR)の治療成績を比較したものです。そして このPARTNER2A試験でSAVRが行われた症例と、次世代デバイスであるSapien3（エドワーズ・ライフサイエンス社）を用いてTAVIを行った症例のプロペンシティ解析の結果も同時に発表されました。中等度リスク(平均年齢82歳、平均STSスコア5.8%)の重症AS患者を対象としたPARTNER2A試験で、TAVIはSAVRと比べ非劣性であることが示されました。さらに経大腿動脈（TF）アプローチ群においては、死亡および脳卒中をあわせた複合エンドポイントで、SAVRよりも良好な成績でした1)。そして、PARTNER 2A試験でSAVRを受けた群と、Sapien 3を用いてTAVIを行ったPARTNER2 SAPIEN3群でプロペンシティスコア解析を行うと、Sapien3を用いて行ったTAVIのSAVRに対する優位性が示されました2)。PARTNER2試験が証明した欧州におけるTAVIの妥当性この発表は、臨床的に極めて大きな意義を持つと思っています。TAVIが広く普及している欧州においては、TAVIの適応はすでに中等度リスクに拡大されています。ドイツにおけるTAVIのregistryであるGARY registryでは2011～2013年に行われたTAVI症例の平均STSスコアは5％（中等度リスク）であり3)、欧州の実臨床の現場では、中等度リスクに対するTAVIが一般的に施行されていることがわかります。したがって今回のPARTNER2試験はこの欧州における実臨床の妥当性を証明したものと言えます。さらに、今回の試験でSAVRに対する優位性が示された次世代デバイスであるSapien 3は、欧州では既にCEマークを取得し、2014年2月から実臨床で使用され、そのパフォーマンスの良さから、多くの施設でTAVIにおける標準デバイスとなっています。なお、Sapien 3は、現在、日本で使用されているSapien XT（エドワーズ・ライフサイエンス社）と比較して、シースが小径化されたことにより、Sapien 3の登場以降、TFアプローチによるTAVIの適応となる症例が増加しています。私の勤務する施設においてもSapien 3導入前と比較すると、Sapien 3導入後は、TFアプローチが急激に増加しており、一方で径心尖部（TA）アプローチのTAVIは減少しています。今回のPARTNER試験の結果もふまえて、今後はさらにSapien 3によるTAVIが標準化され、安全かつ有効なTAVIが世界に広がっていくのではと考えています。日本での今後のTAVIの適応わが国においては2013年10月からSapien XTが保険償還され、TAVIが開始されましたが、これまでの成績は非常に良好であるようです。この状況で近い将来、Sapien 3が日本でも導入されれば、わが国におけるTAVIの治療成績はいっそう改善されることが予想されます。一方で、日本においてはSAVRの成績も欧米と比較して良好ですので、この試験の結果が、そのまま日本でも当てはまるわけではないと思います。今後、日本においてTAVIの適応を中等度リスクの症例にも広げることを考える上では、Sapien 3などの次世代TAVIデバイス導入後の治療成績やわが国におけるTAVIとSAVRの治療成績を比較していく必要があると考えます。1）Leon MB, et al. N Engl J Med. 2016;374:1609-1620.2）Thourani VH, et al. Lancet. 2016 Apr 3. [Epub ahead of print]3）Walther T, et al. J Am Coll Cardiol. 2015;65:2173-2180.

　ドパミンアンタゴニストの抗精神病薬の使用は、高プロラクチン血症と関連しているが、統合失調症および関連障害の抗精神病薬ナイーブ患者においてプロラクチン濃度の上昇がみられる。スペイン・オビエド大学のLeticia Gonzalez-Blanco氏らは、これら疾患の抗精神病薬ナイーブ患者におけるプロラクチンに関する研究のシステマティックレビューおよびメタ解析を行った。Schizophrenia research誌オンライン版2016年4月5日号の報告。　PubMed（Medline）、PsycInfo、Web of Scienceより、1950年以降の英語文献を検索した。統合失調症または関連障害の抗精神病薬ナイーブ患者および対照群の血中プロラクチンデータと男女それぞれの利用可能なデータを含む男性対象の研究7件（患者群：141例、対照群：191例）、女性対象の研究5件（患者群：67例、対照群：116例）が基準を満たした。データは、著者1名が論文から抽出し、独立した2名により検証を行った。　主な結果は以下のとおり。・平均エフェクトサイズは、男性1.02（95%CI：0.77～1.26、p＜0.001）、女性0.43（95%CI：0.11～0.76、p＜0.01）であった。・年齢、喫煙、BMI、出版年、コルチゾールによるメタ回帰分析は、有意ではなかった。・Funnel plotを用いて評価したところ、出版バイアスの存在は示されなかった。　著者らは、「症例数が少なく限られた研究であったが、本メタ解析では、統合失調症および関連障害を有する抗精神病薬ナイーブ患者において、男女共にプロラクチンレベルが有意に上昇していることが示された。長期の高プロラクチン血症は、性機能不全や骨粗鬆症につながる可能性があり、抗精神病薬にはプロラクチン濃度をさらに上昇させるものもある」と結論付けた。抗精神病薬ナイーブ患者に対するドパミンアンタゴニストの抗精神病薬使用にあたっては、プロラクチンレベルに対し、とくに注意が必要であると考えられる。関連医療ニュース リスペリドン誘発性高プロラクチン血症への補助療法 抗精神病薬誘発性高プロラクチン血症、乳がんリスクとの関連は プロラクチン上昇リスクの低い第二世代抗精神病薬はどれか

　再発または難治性の多発性骨髄腫の治療において、標準治療にixazomibを加えた経口薬の3剤併用療法は、標準治療のみに比べ無増悪生存期間（PFS）を有意に延長し、毒性は許容できるものであることが、フランス・オテル・デュー大学病院のPhilippe Moreau氏らが行ったTOURMALINE-MM1試験で示された。研究の成果は、NEJM誌2016年4月28日号に掲載された。ixazomibは、経口投与が可能なペプチドボロン酸型プロテアソーム阻害薬で、ボルテゾミブとは化学構造や薬理学的特性が異なる。前臨床試験でレナリドミドとの相乗効果が確認され、未治療の多発性骨髄腫の早期臨床試験ではレナリドミド＋デキサメタゾンとの併用で有望な効果と安全性が報告されている。上乗せ効果をプラセボ対照無作為化試験で評価　TOURMALINE-MM1試験は、多発性骨髄腫に対する従来の標準治療へのixazomibの上乗せ効果を検討する二重盲検プラセボ対照無作為化第III相試験（Millennium Pharmaceuticals社の助成による）。　対象は、測定可能病変を有し、全身状態（ECOG PS）が0～2、前治療レジメン数が1～3の再発、難治性、再発・難治性の多発性骨髄腫で、軽度～中等度の腎機能障害がみられる患者も含めた。　被験者は、ixazomib＋レナリドミド＋デキサメタゾンを投与する群（ixazomib群）またはプラセボ＋レナリドミド＋デキサメタゾンを投与する群（プラセボ群）に無作為に割り付けられた。両治療群とも28日を1サイクルとし、病勢進行または許容できない毒性が発現するまで継続することとした。　主要評価項目は、無増悪生存期間（PFS）とした。副次評価項目には、全生存期間（OS）、17p欠失例のOS、完全奏効（complete response）＋最良部分奏効（very good partial response）の割合などが含まれた。　2012年8月28日～2014年5月27日までに、26ヵ国147施設に722例が登録され、ixazomib群に360例、プラセボ群には362例が割り付けられた。　PFS中央値が約6ヵ月延長、完全＋最良部分奏効割合も良好　背景因子は両群間でバランスがよく取れていた。全体の年齢中央値は66歳（範囲：30～91歳）で、65歳以上が52％、男性が57％含まれた。前治療レジメン数は1が61％、2が29％、3が10％であり、再発例が77％、難治例が11％、再発・難治例は12％であった。　フォローアップ期間中央値14.7ヵ月におけるPFS中央値は、ixazomib群が20.6 ヵ月と、プラセボ群の14.7ヵ月よりも有意に延長した（ハザード比[HR]：0.74、p＝0.01）。PFSの事前に規定されたサブグループ解析では、高リスクの細胞遺伝学的異常を有する患者などのすべてのサブグループにおいて、ixazomib群がプラセボ群よりも良好であった。　全奏効率はixazomib群が78％と、プラセボ群の72％に比べ有意に優れた（p＝0.04）。また、完全奏効＋最良部分奏効の割合は、それぞれ48％、39％であり、ixazomib群で有意に良好だった（p＝0.01）。奏効までの期間中央値は、ixazomib群が1.1ヵ月と、プラセボ群の1.9ヵ月よりも短く（p＝0.009）、奏効期間中央値はそれぞれ20.5ヵ月、15.0ヵ月であった。　フォローアップ期間中央値が約23ヵ月の時点におけるOS中央値は両群とも未到達で、フォローアップが継続されている。　重篤な有害事象の発現率はixazomib群が47％、プラセボ群は49％で、試験期間中の死亡率はそれぞれ4％、6％であり、いずれも両群でほぼ同じであった。また、Grade 3以上の有害事象は、それぞれ74％、69％に認められた。　Grade 3および4の血小板減少症の頻度は、ixazomib群（それぞれ12％、7％）がプラセボ群（5％、4％）よりも高かった。　発疹は、ixazomib群が36％であり、プラセボ群の23％に比べ頻度が高かった。消化器系の有害事象（下痢、便秘、悪心、嘔吐）は多くが低Gradeであったが、ixazomib群のほうが高頻度であった。また、末梢神経障害の発生率は、ixazomib群が27％，プラセボ群は22％であった（Grade3は両群とも2％）。　患者報告による健康関連QOL評価（EORTC QLQ-C30、EORTC QLQ-MY20）のスコアは、試験期間を通じて両群でほぼ同等であった。　著者は、「この経口薬3剤併用レジメンは、再発、難治性、再発・難治性多発性骨髄腫の新たな治療選択肢となるだろう」としている。

　日本糖尿病学会「ビグアナイド薬の適正使用に関する委員会」は、5月12日に「メトホルミンの適正使用に関するRecommendation」の改訂版を公表した。　わが国では、諸外国と比較し、頻度は高くないもののメトホルミン使用時に乳酸アシドーシスが報告されていることから2012年2月にRecommendationを発表、2014年3月に改訂を行っている。とくに今回は、米国FDAから“Drug Safety Communication”が出されたことを受け、従来のクレアチニンによる腎機能評価から推定糸球体濾過量eGFRによる評価へ変更することを主にし、内容をアップデートしたものである。メトホルミン使用時の乳酸アシドーシスの症例に多く認められた特徴1）腎機能障害患者（透析患者を含む）2）脱水、シックデイ、過度のアルコール摂取など、患者への注意・指導が必要な状態3）心血管・肺機能障害、手術前後、肝機能障害などの患者4）高齢者　高齢者だけでなく、比較的若年者でも少量投与でも、上記の特徴を有する患者で、乳酸アシドーシスの発現が報告されていることに注意。メトホルミンの適正使用に関するRecommendation　まず、経口摂取が困難な患者や寝たきりなど、全身状態が悪い患者には投与しないことを大前提とし、以下の事項に留意する。1）腎機能障害患者（透析患者を含む）　腎機能を推定糸球体濾過量eGFRで評価し、eGFRが30（mL/分/1.73m2）未満の場合にはメトホルミンは禁忌である。eGFRが30～45の場合にはリスクとベネフィットを勘案して慎重投与とする。脱水、ショック、急性心筋梗塞、重症感染症の場合などやヨード造影剤の併用などではeGFRが急激に低下することがあるので注意を要する。eGFRが30～60の患者では、ヨード造影剤検査の前あるいは造影時にメトホルミンを中止して48時間後にeGFRを再評価して再開する。なお、eGFRが45以上また60以上の場合でも、腎血流量を低下させる薬剤（レニン・アンジオテンシン系の阻害薬、利尿薬、NSAIDsなど）の使用などにより腎機能が急激に悪化する場合があるので注意を要する。2）脱水、シックデイ、過度のアルコール摂取などの患者への注意・指導が必要な状態　すべてのメトホルミンは、脱水、脱水状態が懸念される下痢、嘔吐などの胃腸障害のある患者、過度のアルコール摂取の患者で禁忌である。利尿作用を有する薬剤（利尿剤、SGLT2阻害薬など）との併用時には、とくに脱水に対する注意が必要である。　以下の内容について患者に注意・指導する。また、患者の状況に応じて家族にも指導する。シックデイの際には脱水が懸念されるので、いったん服薬を中止し、主治医に相談する。脱水を予防するために日常生活において適度な水分摂取を心がける。アルコール摂取については、過度の摂取を避け適量にとどめ、肝疾患などのある症例では禁酒する。3）心血管・肺機能障害、手術前後、肝機能障害などの患者　すべてのメトホルミンは、高度の心血管・肺機能障害（ショック、急性うっ血性心不全、急性心筋梗塞、呼吸不全、肺塞栓など低酸素血症を伴いやすい状態）、外科手術（飲食物の摂取が制限されない小手術を除く）前後の患者には禁忌である。また、メトホルミンでは軽度～中等度の肝機能障害には慎重投与である。4）高齢者　メトホルミンは高齢者では慎重に投与する。高齢者では腎機能、肝機能の予備能が低下していることが多いことから定期的に腎機能（eGFR）、肝機能や患者の状態を慎重に観察し、投与量の調節や投与の継続を検討しなければならない。とくに75歳以上の高齢者ではより慎重な判断が必要である。「ビグアナイド薬の適正使用に関する委員会」からのお知らせはこちら。

　日本糖尿病学会「SGLT2阻害薬の適正使用に関する委員会」は、5月12日に「SGLT2阻害薬の適正使用に関するRecommendation」の改訂版を公表した。SGLT2阻害薬は、新しい作用機序を有する2型糖尿病薬で、現在は6成分7製剤が臨床使用されている。　Recommendationでは、75歳以上の高齢者への投与を慎重投与とするほか、65歳以上でも老年症候群の患者には同様としている、また、利尿薬との併用については、「推奨されない」から「脱水に注意する」に変更された。そのほか、全身倦怠・悪心嘔吐・体重減少などを伴う場合には、血糖値が正常に近くともケトアシドーシスの可能性を考慮し、血中ケトン体の確認を推奨している。　今回の改訂は、1年9ヵ月ぶりの改訂となるが、その間に報告された副作用情報や高齢者（65歳以上）に投与する場合の全例特定使用成績調査による、高齢者糖尿病における副作用や有害事象の発生率や注意点について、一定のデータが得られたことから、改訂されたものである。　本委員会では、「これらの情報をさらに広く共有することにより、副作用や有害事象が可能な限り防止され、適正使用が推進されるよう、Recommendationをアップデートする」と表明している。Recommendation1）インスリンやSU薬などインスリン分泌促進薬と併用する場合には、低血糖に十分留意して、それらの用量を減じる（方法については下記参照）。患者にも低血糖に関する教育を十分行うこと。2）75歳以上の高齢者あるいは65～74歳で老年症候群（サルコペニア、認知機能低下、ADL低下など）のある場合には慎重に投与する。3）脱水防止について患者への説明も含めて十分に対策を講じること。利尿薬の併用の場合にはとくに脱水に注意する。4）発熱・下痢・嘔吐などがあるときないしは食思不振で食事が十分摂れないような場合（シックデイ）には必ず休薬する。5）全身倦怠・悪心嘔吐・体重減少などを伴う場合には、血糖値が正常に近くてもケトアシドーシスの可能性があるので、血中ケトン体を確認すること。6）本剤投与後、薬疹を疑わせる紅斑などの皮膚症状が認められた場合には速やかに投与を中止し、皮膚科にコンサルテーションすること。また、必ず副作用報告を行うこと。7）尿路感染・性器感染については、適宜問診・検査を行って、発見に努めること。問診では質問紙の活用も推奨される。発見時には、泌尿器科、婦人科にコンサルテーションすること。副作用の事例と対策（抜粋）重症低血糖　重症低血糖の発生では、インスリン併用例が多く、SU薬などのインスリン分泌促進薬との併用が次いでいる。DPP-4阻害薬の重症低血糖の場合にSU薬との併用が多かったことに比し、本剤ではインスリンとの併用例が多いという特徴がある。SGLT2阻害薬による糖毒性改善などによりインスリンの効きが急に良くなり低血糖が起こっている可能性がある。このように、インスリン、SU薬または速効型インスリン分泌促進薬を投与中の患者へのSGLT2阻害薬の追加は、重症低血糖を起こす恐れがあり、あらかじめインスリン、SU薬または速効型インスリン分泌促進薬の減量を検討することが必要である。また、これらの低血糖は、比較的若年者にも生じていることに注意すべきである。　インスリン製剤と併用する場合には、低血糖に万全の注意を払い、インスリンをあらかじめ相当量減量して行うべきである。また、SU薬にSGLT2阻害薬を併用する場合には、DPP-4阻害薬の場合に準じて、以下のとおりSU薬の減量を検討することが必要である。　・グリメピリド2mg/日を超えて使用している患者は2mg/日以下に減じる　・グリベンクラミド1.25mg/日を超えて使用している患者は1.25mg/日以下に減じる　・グリクラジド40mg/日を超えて使用している患者は40mg/日以下に減じるケトアシドーシス　インスリンの中止、極端な糖質制限、清涼飲料水多飲などが原因となっている。血糖値が正常に近くてもケトアシドーシスの可能性がある。とくに、全身倦怠・悪心嘔吐・体重減少などを伴う場合には血中ケトン体を確認する。SGLT2阻害薬の投与に際し、インスリン分泌能が低下している症例への投与では、ケトアシドーシスの発現に厳重な注意が必要である。同時に、栄養不良状態、飢餓状態の患者や極端な糖質制限を行っている患者に対するSGLT2阻害薬投与開始やSGLT2阻害薬投与時の口渇に伴う清涼飲料水多飲は、ケトアシドーシスを発症させうることにいっそうの注意が必要である。脱水・脳梗塞など　循環動態の変化に基づく副作用として、引き続き重症の脱水と脳梗塞の発生が報告されている。脳梗塞発症者の年齢は50～80代である。脳梗塞はSGLT2阻害薬投与後数週間以内に起こることが大部分で、調査された例ではヘマトクリットの著明な上昇を認める場合があり、SGLT2阻害薬による脱水との関連が疑われる。また、SGLT2阻害薬投与後に心筋梗塞・狭心症も報告されている。SGLT2阻害薬投与により通常体液量が減少するので、適度な水分補給を行うよう指導すること、脱水が脳梗塞など血栓・塞栓症の発現に至りうることに改めて注意を喚起する。75歳以上の高齢者あるいは65～74歳で老年症候群（サルコペニア、認知機能低下、ADL低下など）のある場合や利尿薬併用患者などの体液量減少を起こしやすい患者に対するSGLT2阻害薬投与は、注意して慎重に行う、とくに投与の初期には体液量減少に対する十分な観察と適切な水分補給を必ず行い、投与中はその注意を継続する。脱水と関連して、高血糖高浸透圧性非ケトン性症候群も報告されている。また、脱水や脳梗塞は高齢者以外でも認められているので、非高齢者であっても十分な注意が必要である。脱水に対する注意は、SGLT2阻害薬投与開始時のみならず、発熱・下痢・嘔吐などがあるときないしは食思不振で食事が十分摂れないような場合（シックデイ）には万全の注意が必要であり、SGLT2阻害薬は必ず休薬する。この点を患者にもあらかじめよく教育する。また、脱水がビグアナイド薬による乳酸アシドーシスの重大な危険因子であることに鑑み、ビグアナイド薬使用患者にSGLT2阻害薬を併用する場合には、脱水と乳酸アシドーシスに対する十分な注意を払う必要がある（「メトホルミンの適正使用に関するRecommendation」）。皮膚症状　皮膚症状は掻痒症、薬疹、発疹、皮疹、紅斑などが副作用として多数例報告されているが、非重篤のものが大半を占める。すべての種類のSGLT2阻害薬で皮膚症状の報告がある。皮膚症状が全身に及んでいるなど症状の重症度やステロイド治療がなされたことなどから重篤と判定されたものも報告されている。皮膚症状はSGLT2阻害薬投与後1日目からおよそ2週間以内に発症している。SGLT2阻害薬投与に際しては、投与日を含め投与後早期より十分な注意が必要である。あるSGLT2阻害薬で皮疹を生じた症例で、別のSGLT2阻害薬に変更しても皮疹が生じる可能性があるため、SGLT2阻害薬以外の薬剤への変更を考慮する。いずれにせよ皮疹を認めた場合には、速やかに皮膚科医にコンサルトすることが重要である。とくに粘膜（眼結膜、口唇、外陰部）に皮疹（発赤、びらん）を認めた場合には、スティーブンス・ジョンソン症候群などの重症薬疹の可能性があり、可及的速やかに皮膚科医にコンサルトするべきである。尿路・性器感染症　治験時よりSGLT2阻害薬使用との関連が認められている。これまで、多数例の尿路感染症、性器感染症が報告されている。尿路感染症は腎盂腎炎、膀胱炎など、性器感染症は外陰部膣カンジダ症などである。全体として、女性に多いが男性でも報告されている。投与開始から2、3日および1週間以内に起こる例もあれば2ヵ月程度経って起こる例もある。腎盂腎炎など重篤な尿路感染症も引き続き報告されている。尿路感染・性器感染については、質問紙の活用を含め適宜問診・検査を行って、発見に努めること、発見時には、泌尿器科、婦人科にコンサルテーションすることが重要である。　本委員会では、SGLT2阻害薬の使用にあたっては、「特定使用成績調査の結果、75歳以上では安全性への一定の留意が必要と思われる結果であった。本薬剤は適応やエビデンスを十分に考慮したうえで、添付文書に示されている安全性情報に十分な注意を払い、また本Recommendationを十分に踏まえて、適正使用されるべきである」と注意を喚起している。「SGLT2阻害薬の適正使用に関する委員会」からのお知らせはこちら。

抗凝固薬の宿命　抗凝固薬は、心房細動により惹起される重篤な心原性脳血栓塞栓症を予防し、臨床的に有用である。しかし反面、出血という副作用の発生率は確実に助長させる。それは、いわば抗凝固薬の持つ相反性であり、宿命でもある。このことは、ワルファリンからNOAC（DOAC）にパラダイムシフトしても、出血イベントを来さない抗凝固薬はない。たとえ、ワルファリンより出血頻度がきわめて低下したアピキサバンやダビガトランであっても、やはり出血イベントを払拭できない。血栓塞栓症と出血という、まさに表裏一体の関係は、もはや抗凝固薬の性質として素直に認めざるを得ない。　そこで多くの研究者が、抗凝固薬投与前に事前に出血イベントを予測できないものかと、出血リスクスコアを開発してきた。これは一見自然な成り行きとも思えるが、はたして出血リスクスコアの開発自体は本質的に重要なことであろうか。　本論文は、バイオマーカーを取り入れたABC出血リスクスコアを提唱しているが、これを検証することで改めて出血リスクスコアの持つ意義について考えてみる。本論文のポイントは？　本論文のポイントをまとめる。心房細動患者の重大出血予測を改善するために、新たにバイオマーカーを取り入れた出血リスクスコアを、アピキサバン vs.ワルファリンの比較試験であるARISTOTLE試験患者1万4,537例（抽出コホート）を用いて開発、併せて内的妥当性検証も行った。さらに、ダビガトラン vs.ワルファリンのRE-LY試験患者8,468例（検証コホート）を用いて、外的妥当性も検証した。　新たな出血リスクスコアは、最も予測が強力であった5つの変数（cTnT-hs、GDF-15、ヘモグロビン、出血歴、年齢）を含んだABC出血リスクモデルとして構築された。また、代替バイオマーカー（cTnT-hsをcTnI-hs、ヘモグロビンをヘマトクリット、GDF-15をシスタチンCまたはeGFRにそれぞれ置換）を用いた修正ABC出血リスクスコアも構築し検証した。　その結果、抽出コホートにおいて、ABC出血リスクスコアのC統計量は0.68（95％信頼区間[CI]：0.66～0.70）であり、HAS-BLEDスコアの0.61（0.59～0.63）、ORBITスコアの0.65（0.62～0.67）と比較し、ABC出血リスクスコアの予測が有意に優れていた。検証コホートでも、ABC出血リスクスコアのC統計値は0.71（0.68～0.73）で、HAS-BLEDスコア0.62（0.59～0.64）、ORBITスコア0.68（0.65～0.70）より相互に有意差が認められた。さらに、代替バイオマーカーを用いた修正ABC出血リスクスコアも同様な結果であった。　出血リスクスコアが実臨床で使用されるのに必要な要件　出血リスクスコアを実臨床に使用するために必要な要件は、以下の3つである。　第1に、簡便なスコアで、計算しやすいものであることである。ただし、それぞれの項目に対する加重が一概に1点だの2点だのといえないところに、そもそもの問題がある。現在、よく使われているHAS-BLEDスコアは、この点を度外視し簡便性だけを追求して簡単に総得点を導き出すものである。一方、本論文にあるABC出血リスクスコアはまったくこの対極で、簡便性よりも予測能を上げることに専念している（が、後述するようにこれも十分ではない）。ABC出血リスクスコアは、スコアをノモグラムで算出する“らしい”が、どう算出すればよいのか丁寧な説明もされておらず、とても普及を目的にしているとは思えない。　第2に、予測能に優れているとの根拠であるC統計量が決して高くないことである。C統計量は、連続変数である独立変数と二分変数であるアウトカムとの関係の強さを評価するROC曲線から求められる、ROC曲線面積（AUC）に相当する。このAUC値は0.5～1.0までの値をとるが、1.0に近いほど予測能が高いといえる。現実的には、せめて0.8はほしい値である。AUC 0.5 ～0.7ではLow accuracyと呼ばれ、この値から予測することは問題外である。本論文のC統計量は、抽出コホートでABC出血リスクスコア0.68であり、HAS-BLEDスコア0.61、ORBITスコア0.65よりは少しは高いが、いずれも決して予測能が高いとはいえない値である。蛇足だが、最近はこの手の無理矢理な解析やら解釈が横行しており憂慮している。たとえば、PRASFIT-ACSで発表された心血管イベントを予測するPRUのカットオフ値262のAUCは0.58しかなく、PRUはまったく有用ではない指標であると考えられるのに、今や企業の販売促進戦略の原動力となっている。　最後に、たとえ良いスコアであっても、臨床に還元される臨床研究でなければその意義はない。われわれにこのスコアをどう利用しろというのであろうか。出血リスクスコアを利用して明確にリスクの層別化ができ、それが抗凝固薬ごとに減量する基準となり、投与後の出血イベントを抑制できた後に、晴れてその有用性を語れるものである。結論として　論文著者は、｢ABC出血リスクスコアを抗凝固薬治療の意思決定支援に活用すべき｣といっているが、盲目的で残念な研究である。そもそも、塞栓症リスクと出血リスクの項目が重複している以上、塞栓症リスクが高い症例は出血リスクも当然高くなり、出血リスクスコアを算出する意義すら希薄であるのが現実といわざるを得ない。

プライマリ・ケアでの、いち早い気付きが内分泌疾患を治す！肥満や浮腫などのありふれた症候の裏に潜む内分泌疾患。その予後は一般外来を担当する医師がいかにしてこれを疑い、治療への道筋を付け得るかにかかっています。本書では非専門医を念頭に、希少な疾患は大胆に割愛し、重要疾患には最新のガイドラインを踏まえた実践的な解説を加えました。重要なポイントでは「ここが重要！」として冒頭にまとめ、特にしてはいけないこと・注意すべきことを「これはご法度」として該当箇所にまとめてあります。さらに、各項目に「症例呈示」を行い、典型例や教訓的な事例をわかりやすく記載、主要症候からのアプローチや鑑別診断を重視し、ポイントを具体的に学べるようにしました。検査とその数値に関する基本的な知識も、コンパクトに理解しやすく整理して提供するよう工夫しています。大好評『ここが知りたい！糖尿病診療ハンドブック』の姉妹書として、臨床現場に必携の1冊です。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。   ここが知りたい！ 内分泌疾患診療ハンドブック定価　4,400円 + 税判型　A5判頁数　320頁発行　2016年4月監修　横手幸太郎編著　龍野一郎 ／ 橋本尚武 ／ 岩岡秀明Amazonでご購入の場合はこちら