Framingham Heart Study（以下フラミンガム心臓研究）から、認知症の発症率が時代とともに低下していることを示すデータが報告された。これまでも認知症発症率の低下を間接的に示す報告はあったが、本報告はフラミンガム心臓研究という古く巨大なコホート研究から得られた知見であり、信頼性は高い。　ただし、わが国においても同様にいえるかどうかに関しては、実証研究を待たねばならないだろう。また、仮に低下傾向であったとしても、今後認知症を持つ人の数は爆発的に増加すること（同時にすでに人口は減少局面にあり、若者はますます減ること）は決定的であり、著者らも考察の最後でいみじくも述べているが、狂喜乱舞するのではなく、「かすかな希望」をもたらす程度に考えたほうがよいだろう。　さて、フラミンガム心臓研究といえば、循環器領域で重大な結果を量産し続けるお化けスタディであるが、認知症に関しては、うつ症状の既往（若い頃のものでも）が認知症発症の危険因子という報告1）をまずは思い出す。近年は、ソーシャルネットワークの研究もよく目にする、つまり同性の友人が肥満だと肥満になるリスクが高まる2）とか、さらに幸福3）や孤独4）も凝集する（あるいは伝染する）とかいった類の報告である。ネットワークの先験性として、そもそも友人は遺伝的に近いのだ5）とまで報告されていた。素晴らしい研究だが、ここに至ると人間にとって自由とは何かと考えさせられてしまう。一方で批判もあるようで、BMJ誌は「同じ号で」批判の論文6）を載せており、「ダメな解析をしたら、ニキビ、身長、頭痛もソーシャルネットワークを通して伝染性しました（つまり、こんなのはでたらめです）」と述べていて、痛快な批判合戦である。まあ、私自身はこうした論文の解析方法は門外漢であり、以上はいち精神科医の単なる感想です。　フラミンガム心臓研究や、4大ジャーナルからは目が離せない。参考文献1）Saczynski JS, et al. Neurology. 2010;75:35-41.2）Christakis NA, et al. N Engl J Med. 2007;357:370-379.3）Fowler JH, et al. BMJ. 2008;337:a2338.4）Cacioppo JT, et al. J Pers Soc Psychol. 2009;97:977-991.5）Christakis NA, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;111:10796-10801.6）Cohen-Cole E, et al. BMJ. 2008;337:a2533.

荒井 秀典 氏国立長寿医療研究センターはじめに米国のNHLBI（National Heart, Lung, and Blood Institute）が中心となって作成したNCEP-ATP III（National Cholesterol Education Program-Adult Treatment Panel）のガイドラインが2001年に発表され、そのガイドラインが2004年に改訂された。心筋梗塞、脳卒中などの動脈硬化性疾患の予防のための脂質管理に関しては、本ガイドラインが作成された米国だけでなく、アジアを含め多くの国々で脂質管理のガイドラインとして使われてきたと思われる。2008年頃よりNCEP-ATP IIIの改訂版であるNCEP-ATP-IV作成に向けた作業が行われていたが、結局NHLBIはその作成を断念せざるをえなかったと聞く。その後、American College of Cardiology（ACC）とAmerican Heart Association（AHA）という米国を代表する循環器の学会が、NHLBIと共同で動脈硬化性心血管疾患（atherosclerotic cardiovascular disease：ASCVD）のリスクを減少させるための脂質異常症治療に関するガイドラインを2013年11月に発表した1）。そのガイドラインは、これまでのガイドラインから180度転換を図るものであった。ACC/AHAガイドラインは、脂質異常症に関する3つのcritical questions（CQ）に対する回答の形で作成されており、質の高いrandomized controlled trial（RCT）とメタ解析の論文を中心に系統的にレビューし、作成された。したがって、フォローアップ期間の短いRCTやRCTのサブ解析などは採用されていない。ACC/AHAガイドラインは、これまで数多く実施されてきたスタチンによるRCTおよびそのメタ解析の結果をもとに脂質管理の指針が出された結果となっている。このため、実臨床とは解離したガイドラインとの批判もある。メタ解析についてはCholesterol Treatment Trialists' collaborationなどのメタ解析の結果から2-4）、ハイリスク群における高用量スタチンを推奨するガイドラインとなっている。スタチンによるASCVD発症予防効果が期待できる4つのグループを同定設定されたCQに対してシステマティックレビューを行った結果、スタチン治療による多くの心血管イベント抑制を示すエビデンスおよびそのメタ解析より、治療が有益と判断される以下の4つの患者群が同定された。その4つの患者群とは、「ASCVDを有する患者（2次予防患者）」、「LDL-コレステロール（LDL-C）が190mg/dL以上の患者（続発性は除く）」、「LDL-Cが70～189mg/dLで40～75歳のASCVD既往のない糖尿病患者」、「LDL-Cが70～189mg/dL、ASCVD既往も糖尿病もない40～75歳で、10年間のASCVDリスクが7.5％以上（10年のASCVD発症リスクはPooled Cohort Equationsによる計算に基づく）の患者」である。治療方針は、図に示すようなアルゴリズムに従って決定される。まず、2次予防で75歳以下の患者に対しては高用量スタチンによる治療を行うべきであり、76歳以上の患者には中用量スタチンによる治療を行う。1次予防においては、家族性高コレステロール血症など極めて冠動脈疾患の発症リスクの高い原発性高脂血症に対する治療の必要性から、LDL-Cが190mg/dL以上で21歳以上であれば、高用量スタチン治療を行う。わが国のガイドラインにおいてもLDL-Cが180mg/dL以上ある場合には家族性高コレステロール血症の可能性が強くなるため、スタチン治療を考慮すべきであるとしているが、家族性高コレステロール血症でなければ、高用量スタチン治療を推奨しているわけではない。次に40歳から75歳までの糖尿病患者は1型、2型を問わずスタチン治療が推奨されている。なかでも10年間のASCVD発症リスクが7.5％以上の患者においては高用量スタチンが、それ以外では中用量スタチンによる治療が推奨される。4つめのグループとしては、2次予防でもLDL-C 190mg/dL以上でも糖尿病でもなくても、10年のASCVD発症リスクが7.5％以上の群であり、この基準を満たす場合にはスタチン治療の適用となる（表）。このように、治療方針決定のための判断材料としては、10年間のASCVD発症リスクを用いる以外は理解しやすく、治療を行う医師は高用量か中用量のスタチンを選べばよいということで、decision makingが容易となっている。図　動脈硬化性疾患予防のためのスタチン治療の推奨画像を拡大する表　高用量、中用量スタチンの治療対象画像を拡大するLDL-Cおよびnon HDL-Cの管理目標値は設定しない本ガイドラインでは、LDL-Cやnon HDL-Cの管理目標値を設定せず、図に示すように高用量（50％以上のLDL-C低下）あるいは中用量（30～50％のLDL-C低下）のスタチンによる治療が推奨されている。その理由は特定のLDL-Cを目標として（例えば、130mg/dL未満と100mg/dL未満でどちらのグループでよりイベント発症が少ないかなど）比較をしたRCTがないからであると説明されている。わが国の動脈硬化性疾患予防ガイドライン2012年版でも20～30％のLDL-C低下を目標とすることも考慮すると記載されており、LDL-Cの管理目標値を決定するに足るエビデンスは現状ではないことに関して異論はないが、日本の実臨床の場では管理目標値があったほうが治療しやすく、アドヒアランスを維持するためには管理目標値が必要であると考えている。したがって、動脈硬化性疾患予防ガイドラインにあるようにLDL-Cの管理目標値を考慮しながら治療にあたるというのがより実際的ではなかろうか。なお、動脈硬化性疾患予防ガイドラインではLDL-Cの管理目標を設定しているが、“脂質管理目標値は到達努力目標値である”ことも認識すべきである。すなわち、100％その値をクリアすることを求めているわけではない。また、ASCVD予防のための脂質低下治療に関しては、高用量、中用量のスタチンのみが推奨されているが、わが国の保険診療では認められていない用量が推奨されている。非常にリスクが高い場合には、高用量スタチンが選択されるであろうが、日本で認められている最大用量のスタチンを用いることになるであろう。さらに、スタチン以外の薬剤でASCVDの発症リスクを有意に減少させる、あるいはスタチンとの併用で相加的なリスク減少が得られるとのエビデンスは得られなかったとされているが、JELISやACCORD Lipidのサブ解析などのエビデンスも考慮し、わが国のガイドラインでは、スタチン以外の薬剤の使用についても妥当としている。1次予防のための包括的リスク評価本ガイドラインにおいては、米国における5つのコホート研究10年のASCVD発症リスクはPooled Cohort Equationsによる計算に基づく。年齢、性別、人種（アフリカ系アメリカ人かそれ以外）、総コレステロール、HDL-C、収縮期血圧、降圧剤内服の有無、喫煙の有無、糖尿病の有無により、その患者の10年間のASCVD発症リスクが計算される。また、生涯リスクも計算される。しかしながら、このリスクチャートをアジア人に適用することは、リスクの過大評価につながることは容易に想像できる。すでに欧米人の解析でも、NCEP-ATP IIIを適用した場合と比べて、スタチンの治療対象となる患者がかなり増加するとの試算もある。例えば、60歳以上の高齢者はほとんどがスタチンによる治療対象となるといわれている。このようにスタチン治療の適応範囲を広げることは、日本人における動脈硬化性疾患発症リスクを考えても現実的ではない。現在わが国のガイドラインでは、NIPPON DATA80を元にしたリスクチャートを用いており、これが日本人のリスク予測には妥当と考えている。ただ、死亡がエンドポイントとなっているため、今後は発症をエンドポイントとしたリスク評価手法を検討していく必要性はあろう。なおこのガイドラインでは、当然ではあるが、スタチン治療を開始する前に患者とのdiscussionが必要であると述べられており、正しい方向性である。安全性への配慮本ガイドラインでは、採用したRCTの成績に基づいて安全性に関する推奨を行っているが、特にスタチンによる糖尿病の新規発症、筋症（CK上昇を伴わないケースも多い）、認知機能低下などである。スタチンによる糖尿病の新規発症に関してはメタ解析の結果も発表されており、明らかであるが、スタチンによる心血管イベント抑制効果をしのぐものではない。また、メタ解析の結果からスタチンによる糖尿病の新規発症は用量依存性であり、スタチンの用量が少ない日本においては糖尿病の新規発症が欧米に比べ低いことが予想できる。スタチンによる糖尿病の新規発症のメカニズムは十分に明らかになっておらず、今後の検討課題である。バイオマーカーや非侵襲性検査の役割本ガイドラインにおいて、すでに述べたように年齢、性別、人種、総コレステロール、HDL-C、収縮期血圧、降圧剤内服の有無、喫煙の有無、糖尿病の有無が主要な危険因子であり、これらの危険因子により計算された10年間のASCVD発症リスクが7.5％未満の際に、高感度CRP、冠動脈のカルシウムスコア、ankle brachial index（ABI）などのバイオマーカーあるいは非侵襲性検査を用いることも考慮してよいとなっているが、そもそも慢性腎臓病（CKD）がリスクとしてカウントされておらず、日本でよく使用されている頸動脈エコーについてもエビデンスの欠如から採用されていない。頸動脈エコーについては、もちろん症例を選ぶべきではあろうが、治療の意欲やアドヒアランスを考えると有用な検査であろう。もちろん、エビデンスの蓄積をさらに進めるべきである。脂質異常症ガイドラインの今後の方向性本ガイドライン作成委員は、本ガイドラインがASCVD抑制のみにフォーカスしたガイドラインであり、脂質異常症の包括的なマネジメントのためのガイドラインではないことは認めている。したがって、今後実施すべき臨床試験について以下のように記載している。すなわち、高TG血症の治療はどうすべきか、non HDL-Cを治療ターゲットとできるか、アポB、Lp（a）、LDL粒子数などのマーカーがリスク評価に使えるか、治療方針決定のための最もよい非侵襲検査はなにか、生涯ASCVDリスクは使えるか、心不全や透析患者のなかでスタチンの恩恵を受けることができるのはどのようなグループか、スタチンによる新規糖尿病発症の長期的な影響はどうなのか、RCTから除外されているグループ（HIV患者、臓器移植患者）へのスタチンの効果はどうなのか、などである。いずれも重要なテーマであるが、RCTにそぐわないものもあり、観察研究などの結果もガイドラインに反映させるべきであろう。まとめ今回のACC/AHAガイドラインの特徴の1つは、脂質管理目標値を設定しないことである。ACC/AHAガイドラインにおける治療指針はスタチンによるRCTのみに基づいているため、LDL-Cを中心とした管理のみが強調されている点は注意が必要であり、レムナントなど他の脂質マーカーにも着目して、残余リスクの管理を考慮しながら治療にあたるべきである。今後、ガイドラインの作成は、ACC/AHAガイドラインのようにRCTのみをベースとしたものになる可能性が高いが、時間、コストなどの問題を考えると観察研究などのエビデンスもある程度は取り入れながら、ガイドラインの作成を行うことが現実的ではないかと思われる。文献1）Stone NJ et al. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2014; 129: S1-45.2）Baigent C et al. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005; 366: 1267-1278.3）Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010; 376: 1670-1681.4）Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators et al. The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials. Lancet 2012; 380: 581-590.

　統合失調症の陰性症状の病態生理における炎症、酸化ストレス、代謝異常の明確な中心的役割は、これら症状に対する薬理学的選択肢の可能性に新たな見解をもたらした。ピオグリタゾンは、抗炎症および抗酸化性を有する糖尿病治療薬である。イラン・テヘラン大学のNegar Iranpour氏らは、統合失調症の陰性症状の軽減を目的としたリスペリドンの補助療法としてのピオグリタゾンの有効性を評価した。Human psychopharmacology誌オンライン版2016年2月8日号の報告。　本試験は、プラセボ対照無作為化二重盲検試験にて行われた。対象は、PANSS陰性尺度20以上の慢性期統合失調症患者40例。対象患者は、リスペリドンに加えてピオグリタゾン（30mg/日）またはプラセボを併用する群に無作為に割り付けられ、8週間の投与を受けた。患者の症状と有害事象は、ベースライン、2、4、6、8週目に評価した。主要評価項目は、PANSS陰性尺度スコア減少の2群間の差とした。　主な結果は以下のとおり。・試験終了時、ピオグリタゾン併用患者は、プラセボ群と比較して、PANSS陰性尺度スコアの有意な改善が認められた（p＜0.001）。また、PANSS総スコアの有意な改善も認められた（p＝0.01）。・本試験では、統合失調症の陰性症状軽減にピオグリタゾン増強療法が有効である可能性が示唆された。関連医療ニュース 閉経後の女性統合失調症、陰性症状改善にSERM併用が有用 統合失調症の陰性症状軽減へ新たな選択肢となりうるか 統合失調症の陰性症状に対し、抗うつ薬の有用性は示されるのか

　糖尿病治療薬であるインクレチン製剤による膵がんの発症リスクは、スルホニル尿素（SU）薬と変わらないことが、カナダ・マギル大学のLaurent Azoulay氏らが行ったCNODES試験で確認された。研究の成果は、BMJ誌オンライン版2016年2月17日号に掲載された。インクレチン製剤は低血糖のリスクが低く、体重への好ましい作用があるが、膵がんとの関連が示唆されている。インクレチン製剤の膵がんリスクについては、これまでに6件の観察研究があるが、結果は相反するものであり、方法論上の欠陥の指摘もあるという。97万例以上を追跡し、コホート内症例対照研究で関連を評価　CNODES試験は、2型糖尿病患者の治療におけるインクレチン製剤とその膵がんリスクの関連を検証する国際的な多施設共同コホート研究（カナダ保健省健康研究所の助成による）。　カナダ、米国、英国の6施設が参加し、2007年1月1日～13年6月30日の間に抗糖尿病薬による治療を開始した97万2,384例が解析の対象となった。　各参加施設においてコホート内症例対照研究を行った。膵がん発症例に対し、性別、年齢、登録日、糖尿病治療期間、フォローアップ期間をマッチさせた対照を最大20例まで設定した。　SU薬と比較したインクレチン製剤の膵がん発症のハザード比（OR）および95％信頼区間（CI）を推算した。また、薬剤のクラス別（DPP-4阻害薬、GLP-1受容体作動薬）および使用期間別（累積使用期間、治療開始後期間）の膵がんリスクの評価を行った。　DPP-4阻害薬はリナグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチンが、GLP-1受容体作動薬にはエキセナチド、リラグルチドが含まれた。使用期間が長くなると、リスクが低下する傾向に　全体（97万2,384例）の平均年齢は56.9歳、男性が50.9％含まれた。各施設のフォローアップ期間中央値は1.3～2.8年であり、全体のフォローアップ期間は202万4,441人年だった。　この間に、1,221例が新規に膵がんを発症した（粗発症率：0.60/1,000人年）。背景因子をマッチさせた対照は2万2,298例であった。　対照群に比べ、膵がん群は肥満が少なかったが、糖尿病のコントロール不良やアルコール関連疾患を有する患者が多く、喫煙歴や急性/慢性膵炎歴を有する症例も多かった。　SU薬の使用例はインクレチン製剤使用例よりも年齢が若く、治療期間が長く、肥満の頻度が高く、HbA1c値が高かった。また、インクレチン製剤使用例は、細小血管合併症の診断例が少なかった。膵炎の既往例は両薬剤で同等だった。　SU薬と比較したインクレチン製剤の膵がん発症の補正HRは1.02（95％CI：0.84～1.23）であり、有意な差を認めなかった。また、SU薬に比べて、DPP-4阻害薬（補正HR：1.02、95％CI：0.84～1.24）およびGLP-1受容体作動薬（1.13、0.38～3.38）の膵がん発症リスクは、いずれも同等であった。　累積使用期間が1年未満の症例では、インクレチン製剤で膵がんリスクが増大したが有意ではなかった（補正HR：1.53、95％CI：0.93～2.51）。これに対し、有意差はないものの、投与期間が1～1.9年の症例ではリスクが低下し（1.07、0.82～1.39）、2年以上の症例ではむしろインクレチン製剤のほうがリスクは低くなった（0.62、0.36～1.07）。　治療開始後期間についても、インクレチン製剤の膵がんリスクに有意な影響はなかった（1～1.9年＝HR：1.06、95％CI：0.86～1.31、2年以上：0.93、0.60～1.45）。　個々のインクレチン製剤についても、同様の知見が得られた。　著者は、「インクレチン製剤に起因するがんが潜在している可能性があるため監視を継続する必要があるが、これらの知見によりインクレチン製剤の安全性が再確認された」としている。

　米国では高校のスポーツ選手、とくにレスリング選手において以前から、皮膚感染症が大きな問題であったが、これまで全国的に高校のスポーツ選手における皮膚感染症についての疫学を調査した報告はない。米国・ミシガン州立大学のKurt A. Ashack氏らは、便宜的標本を用いて解析し、皮膚感染症は高校のスポーツ関連有害事象の1つとして重要であることを明示した。著者は、「スポーツ関連皮膚感染症の疫学を理解することが、皮膚感染症の認識とエビデンスに基づく予防を促進するだろう」とまとめている。Journal of the American Academy of Dermatology誌オンライン版2016年1月29日号の掲載報告。　研究グループは、High School Reporting Information Onlineにおける2009/2010から2013/2014までの便宜的標本を用い、報告されたスポーツ関連皮膚感染症について調査した。　主な結果は以下のとおり。・調査期間において、athlete-exposures（1人の選手が1回の練習または試合へ参加する単位。以下、AE）は2,085万8,781例で、474件の皮膚感染症が報告された。発生頻度は、2.27件/10万AEであった。・皮膚感染症の発現率が最も大きかったスポーツはレスリング（73.6％）で、次いでフットボール（17.9％）であった。・最も頻度の高い皮膚感染症は、細菌感染症（60.6％）と白癬感染症（28.4％）であった。・発現部位は頭部/顔面（25.3％）が最も多く、次いで前腕（12.7％）であった。・本研究の限界として、全米アスレチックトレーナー協会（NATA）に加入しているスポーツトレーナーがいる高校のみを対象としていることが挙げられる。ただし、データの報告者はスポーツトレーナーであり、データの質改善に寄与していた。

　地域あるいは人種における近視ならびに強度近視の有病率は、個々の研究で異なっており、近視の増加についてはわからないままである。オーストラリア・Brien Holden Vision InstituteのBrien A. Holden氏らは、近視および強度近視の有病率についてシステマティックレビューとメタ解析を行い、いずれも2000年に比べ2050年には世界的に顕著な増大が予測され、近視は約50億人、強度近視は約10億人に上ることを示した。著者は、「眼鏡などの矯正サービス、近視関連眼合併症や失明の予防・治療など統合的な眼科医療サービスが必要となることを示唆する結果であった」とまとめている。Ophthalmology誌オンライン版2016年2月11日の掲載報告。本論はオープン論文で、地域ごと（環太平洋アジア高所得国、東アジアなど）の分析結果も示されている。　研究グループは、PubMedで1995年以降発表された近視の有病率に関する論文を検索した。データは、近視を－0.50D以上、強度近視を－5.00D以上と定義して2010年時点で標準化し、各国の都市部または農村部など地方の住民で、0歳から100歳以上まで5歳ごとの年齢層別にまとめた。その後、世界の疾病負担研究（GBD）対象の21地域内でメタ解析し、2000年から2050年まで10年ごとに近視の有病率を推定した。　各国における有病率の推定には、国連人口部（UNPD）の都市部データおよび人口データも用いた。　主な結果は以下のとおり。・145件の研究から計210万例のデータが組み込まれた。・2000年時点で、近視の推定患者数は14億600万例（95％信頼区間[CI]：9億3,200万～19億3,200万例）で世界人口の22.9％（95％CI：15.2％～31.5％）、強度近視は1億6,300万例（8,600万～3億8,700万例）で世界人口の2.7％（1.4％～6.3％）であった。・2050年時点では、近視は47億5,800万例（36億2,000万～60億5,600万例）で世界人口の49.8％（43.4％～55.7％）、強度近視は9億3,800万例（4億7,900万～21億400万例）で世界人口の9.8％（5.7％～19.4％）になると推定された。

　臨床試験は行うだけでなく、結果を公表することが研究者の務めである。しかしながら、過去の調査によると25～50％程度が公表されなかったという。　今回は、大学病院を対象に調査した。具体的には、2007年～2010年9月のおよそ4年間に、40件以上の臨床試験をClinicalTrials.govサイトへ事前登録した、51の米国の大学病院が調査対象となり、4,347件の臨床試験が行われた。100例を超える臨床試験は23％、二重盲検試験は28％、そしてRCTは56％を占めていた。結果を公表した割合は66％であり、2年以内に公表した割合は36％であった。過去の調査とほぼ同様の統計数字であった。　ここで日本では考えられないことは、51の大学病院の実名が出ている点である。最も臨床試験数の多かった病院はメイヨークリニックの268件、最も少なかった病院は、バージニア大学病院の32件であった。40件以上実施した大学病院を対象としたとあるが、32件が最小になっていた。それに満たない大学病院もあることだろう。また、2年以内での公表率が最も高かったのはミネソタ大学病院で55.3％、最も低かったのはネブラスカ大学病院の16.2％であり、かなり病院間で格差があった。ClinicalTrials.govへの事後報告率でいうと、1.6％～40.7％とさらに低く、格差もみられた。

1 疾患概要■ 概念・定義ハンセン病はらい菌（Mycobacterium leprae）による慢性抗酸菌感染症である。しかし、病気の経過中にらい菌の成分に対する免疫反応が亢進し、急性の炎症症状を呈することがあり、これをらい反応（lepra reaction）という1、2）。この反応によって組織障害、とくに末梢神経障害が起こり、後遺症となることがある。らい反応には2つの型、すなわち1型らい反応（type 1 reaction、同義語として境界反応〈borderline reaction〉、あるいはリバーサル反応〈reversal reaction：RR〉）と、2型らい反応（type 2 reaction、同義語としてらい性結節性紅斑〈erythema nodosum leprosum：ENL〉）がある。本項ではENLについて記載するが、理解を深めるためハンセン病についても適宜記載する2、3、4）。なお、ハンセン病、ENLは一般病院で保険診療として取り扱っている。■ 疫学ENLはハンセン病患者のうち、菌の多いタイプ（多菌型〈multibacillary：MB〉）に発症する（表1）。らい菌に対する生体の免疫応答を基にした分類であるRidley-Jopling分類では、LL型とBL型に発症する。ENLはMB患者の10～50％にみられる。発症はハンセン病治療前に1/3、1/3は治療6ヵ月以内（とくに治療数ヵ月後）に、残り1/3は6ヵ月後に起こるとされている。画像を拡大する■ 病因多菌型（MB）のLL型、BL型の患者では、らい菌に対する細胞性免疫能は低下しているが、十分なB細胞と形質細胞が存在するので、それらの細胞が活性化を受け、大量の菌抗原が大量の抗体を作る。この場合、過剰に作られた抗体と菌抗原と補体との間で免疫複合体（immune complex）が作られ、皮膚、神経、血管壁やほかの臓器に沈着し、多数の好中球浸潤を伴った炎症性反応を生む。TNF-αは、ENL発症で重要な役割を演じると考えられている。■ 症状ENLは、らい菌抗原があれば、すなわちLL型やBL型の病巣のある所では、皮膚、リンパ節、神経、関節、眼、睾丸など、どこでも急性炎症を起こしうる（表2）。画像を拡大する典型的なENLは、いわゆる発熱を伴って発症する。39～41℃ほどの高熱を発し、全身倦怠・関節痛が起きる。皮膚では一見正常の皮膚に、小豆大から拇指頭大までの圧痛を伴う硬結や隆起性紅斑を生ずる（図1）。画像を拡大する四肢によくみられるが半数の症例で顔面にも生じる。個疹は数日で消退するが、次々と皮疹が新生する。重症例では圧痛を伴う膿疱ができたり、膿瘍形成や、平坦な紅斑に囲まれた紫斑様皮疹、中心臍窩を有する結節性紅斑、水疱をもつもの、自壊して潰瘍を形成し瘢痕化するものもある。白斑や瘢痕を残すことがある。鼻腔粘膜のENLは、結節形成よりも浸潤性変化として、鼻閉、鼻汁、痂皮、鼻中隔の萎縮が起こる。病理組織学的には真皮から皮下脂肪織に多数の好中球の集積を認める。血管壁に多核球が浸潤し壊死性血管炎を認めたり、免疫組織化学染色で免疫複合体が沈着したりすることもある。末梢神経炎を起こし、耐え難い疼痛に苦しめられる。とくに尺骨神経の上方の部分に腫脹疼痛がよく起こり、ENLの経過中に手指などに変形を起こしてくる例も少なくない。神経炎だけで不眠・食欲減退・うつ状態が起こる。ENLの末梢神経炎が引き起こす機能障害は、急激に高度に現れるものではないが、目立たない形で徐々に障害が起こる。眼に急性の虹彩毛様体炎や上強膜炎を起こし、充血・眼痛・羞明・視力低下を来す。ENLを繰り返すと慢性の虹彩毛様体炎を起こし、虹彩癒着・小瞳孔の原因ともなり、続発性緑内障につながって失明の遠因になる。感覚神経障害性の難聴が起こる。精巣炎や陰嚢水腫を起こすが、その後の睾丸の萎縮の程度は、罹病期間とENLの既往歴に深く関係する。■ 予後通常良好である。しかし、軽度の炎症が数ヵ月から数年にわたって持続し、神経障害が少しずつ進行することもある。ENLは再発しやすいので、ENLを発症したときには長く経過観察を続けるようにする。ENLが起こっても、この反応自体が菌を殺したり、排除するためには役に立たないので、菌陰性化が進むわけではない。したがってハンセン病そのものの予後とは関係がない。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）現在、反応状態であるという診断は、主に臨床像で決められている。らい反応を診断するには、らい反応を疑うことから始まる。ハンセン病の診断がなされていなくてENLを主訴として初めて外来受診することもある。診断は臨床症状（表2）と検査所見（白血球数増加、好中球数増多、血沈亢進、CRP高値、血清TNF-α上昇など）、皮膚病理組織所見などを総合して行う。ENLとその他の主な皮膚疾患との鑑別を表3に示した。画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）基本的な注意として安静を守らせる。仕事、学校などは無理のない程度に行う。飲酒を控え睡眠を十分にとる。多臓器症状を呈する場合には、入院安静も考慮する。ENLを軽症と重症に分類し、それに従って治療方針を立てる（表4）。なお、ハンセン病の治療については、ENLを起こしていても継続する。画像を拡大する軽症では、疼痛に対して非ステロイド性抗炎症薬（non-steroidal anti-inflammatory drugs：NSAIDs）や鎮静薬などを適宜投与する。重症と診断すれば、積極的に反応を抑制する治療を行う。ENLにはサリドマイド（thalidomide）が著効する。投与したその日から、ENLの自覚症状や発熱などの全身症状が劇的に消退する。サリドマイドは、ENLの90％の患者で効果的であり、第1選択薬である。サリドマイドが効果的であることが、ENLの診断を確定する方法としても有用である。サリドマイドの使用法を図2に示した。「らい性結節性紅斑（ENL）に対するサリドマイド診療ガイドライン」が作成されているので、使用にあたっては熟読する5）。画像を拡大するサリドマイドは、ヒトにおいて催奇形性が確認されているので、安全管理手順を順守する。現在日本で保険適用になっているサリドマイドは、サレド（商品名）カプセルであり、「サリドマイド製剤安全管理手順（Thalidomide Education and Risk Management System：TERMS®）」を厳守する。何らかの事情でサリドマイド治療が困難な場合、ステロイド内服薬の全身投与も有効である。投与量は0.5～1mg/kg/日で開始する。減量方法は通常の漸減方法と同様であるが、とくに少量になってからは漸減の間隔を延ばすほうがよい。ステロイド内服薬の長期投与が必要なときは、クロファジミン（clofazimine：CLF、B663〈商品名：ランプレン〉）を併用するとよい。CLFはENLを抑制する効果がある。虹彩毛様体炎を抑制するともいわれている。したがって、ENLが生じた場合に、あるいは神経痛などの症状があり、らい反応も疑われるような時期にCLFの投与を行うことがある。しかし、サリドマイドやステロイド内服薬に認められるような明らかな抗ENL作用はないと考えられる。通常50mg/日を100mg/日（外国では最大200mg/日処方する例もある）にすることで、サリドマイドやステロイド内服薬の投与量の減少を試みる。ただし100mg/日の投与で色素沈着が顕著になり、まれに下痢・腹痛も起こる。ENLについては、何か自覚症状に気付いたら、すぐに受診させる。皮疹の発赤と腫脹、新しい皮疹、神経の急な腫脹、神経痛、羞明、発熱などのほかに、かすかな筋力の低下や感覚異常、時にはかゆみ、神経過敏にも注意深い観察をするように指導する。ハンセン病治療終了後に初めてのENLが起きることがあること、3年以内は皮膚症状も生じうること、それ以降も数年にわたって神経症状だけが出ることがあることも事前に説明しておく。ENLは、年余にわたり服薬指導の厳しいサリドマイド、副反応の起こりやすいステロイド内服薬を長期間内服し、さらに全身の痛みや発熱、失明の不安などもあるため、精神的なケア（カウンセリング、抗うつ薬投与など）も重要である。4 今後の展望ENLの治療薬であるサリドマイドは、ブラジル、日本、米国などでは使用されているが、患者の多い途上国では催奇形性の関係から使用されていない。安全で有効性の高い抗ENL薬の早期の開発が望まれる。5 主たる診療科皮膚科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報国立感染症研究所 ハンセン病研究センター（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）WHOのハンセン病ページ（医療従事者向けのまとまった英文情報サイト）国立感染症研究所 感染症疫学センター（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）熊野公子. 日ハンセン病会誌.2002;71:3-29.2）石井則久著 中嶋 弘監修. 皮膚抗酸菌症テキスト.金原出版;2008.p.1-130.3）石井則久ほか責任編集. ハンセン病アトラス.金原出版;2006.p.1-70.4）後藤正道ほか. 日ハンセン病会誌.2013;82:143-184.5）石井則久ほか. 日ハンセン病会誌.2011;80:275-285.公開履歴初回2013年11月28日更新2016年03月01日

　認知障害は統合失調症において社会性に最も悪影響を与える症状であるが、効果的な治療が行われていない。コリン作動系は、これら症状を効果的に治療することができる新規薬剤の標的として有望視されている。オーストラリア・Florey Institute of Neuroscience and Mental HealthのAndrew Gibbons氏らは、統合失調症に対するコリン作動系の新たな薬物標的に関してレビューを行った。Current pharmaceutical design誌オンライン版2016年1月26日号の報告。　著者らは、統合失調症におけるコリン作動系の機能障害を裏付ける文献をレビューし、コリン作動系の調節が統合失調症の症状を改善することを示す前臨床および臨床データの検討、ならびに統合失調症におけるコリン作動系機能障害を治療するために検討された主な薬理学的戦略をレビューした。・剖検および神経画像研究では、統合失調症患者における皮質のコリン作動性受容体シグナル伝達ならびに皮質下領域（海馬や線条体）の広範な縮小が示唆された。・潜在的なコリン作動性薬物標的は、受容体機能の亢進を進める。・これらは、シナプスのアセチルコリンレベルを増加させるため酵素アセチルコリンエステラーゼ活性を阻害し、アゴニストまたは正のアロステリックモジュレーターをもつニコチン受容体やムスカリン受容体の活性を増加させる。関連医療ニュース 統合失調症の認知機能改善に抗認知症薬は有用か グルタミン酸作用、統合失調症の認知機能への影響は認められず 統合失調症患者の認知機能に対するアリピプラゾール vs リスペリドン

　炎症性腸疾患（IBD）は慢性閉塞性肺疾患（COPD）または喘息合併COPDを有する患者の死亡リスクを増加させることを、カナダ・マギル大学のMaria Vutcovici氏らが報告した。The European respiratory journal 誌オンライン版2016年2月号の掲載報告。　COPDを有する患者では、IBDを含む他の慢性炎症性疾患の発症率や有病率が高いことが知られている。著者らは、IBDの発症がCOPDまたは喘息合併COPDを有する患者の死亡リスクを増加させるかどうかを検討した。　1990～2007年のケベック州の健康管理データベースより、COPDまたは喘息合併COPD患者の2つの地域ベースのコホートが同定された。死亡記録は死亡診断書で確認した。 新規に発症したIBDの死亡リスクに対する影響をCox比例ハザードモデルにより検討した。　主な結果は以下のとおり。・2つのコホートにおけるCOPD、喘息合併COPD患者は、それぞれ27万3,208例、2万6,575例であり、IBDを併存していた患者はそれぞれ697例、119例であった。・IBDを併存しているCOPD患者における全死亡リスクのハザード比（HR）は1.23（95%CI：1.09～1.4）であった。・IBDを併存している喘息合併COPD患者における全死亡リスクのHRは1.65（95%CI：1.23～2.22）であった。・喘息合併COPD患者では、IBDが呼吸症状による死亡リスクを増加させていた（HR：2.18、95%CI：1.31～3.64）。・COPD患者ではIBDが消化器症状による死亡リスクを増加させていた（HR：4.45、95%CI：2.39～8.30）。

　2016年2月18日、サノフィ株式会社は「『ポリオ』未だ残る日本のワクチンギャップ解消へ～グローバル化の進展に伴い、高まる子どもの感染症リスク」と題し、都内でプレスセミナーを開催した。　ポリオ（急性灰白髄炎）は、小児期にかかることが多い感染症で、重い後遺症を残すことから「小児麻痺」とも呼ばれている。セミナーでは、諸外国と異なる日本のワクチン接種の現状について、小児感染症のエキスパートがレクチャーを行った。ポリオが輸入感染症になる日　「海外における最新の予防接種動向と日本に残る“ワクチンギャップ”」と題し、中野 貴司氏（川崎医科大学小児科学 教授）が解説を行った。　「わが国では、『暗黒の20年』と呼ばれるように、小児へのワクチン接種が、海外から遅れをとった時期があった」と過去を振り返りつつ、日本と米国の予防接種の状況を比較した。日米では、接種できるワクチンがほぼ同じである。しかしながら、日本ではまだ任意接種のレベルであるロタウイルス、インフルエンザ、おたふく風邪などが、米国では定期接種となっていること、また、接種スケジュールについても、わが国が就学前に集中しているのに対し、米国では就学後でも定期接種が行われている点が異なると説明した。　続いて、ポリオに関して、WHO（世界保健機関）が2018年を目標に「ポリオ最終根絶計画」を打ち出し、全世界で封じ込め対策がとられている現状を紹介した。その一環として、多くの国で安価・簡単という理由で使用されている生（経口）ワクチンから、安全性が高く、ワクチンからの感染を起こさない不活化ワクチンへの切り替えが、全世界で進められている（わが国では2012年に不活化ワクチンに変更）。　現在確認されているポリオ発生地域として、野生株ウイルスではアフガニスタン、パキスタンが、ワクチン由来ウイルスではギニア、ラオス、ミャンマー、ウクライナなどが報告されており、こうした国々からの輸入感染が懸念されている。　ポリオは、症状が現れにくい感染症であり、不顕性の場合も多い。そのため、根絶宣言がなされた地域へ、非根絶地域から感染者が流入する可能性が危惧されている。実際に、過去、日本に飛来した航空機からポリオウイルスが検出された例もある。「今後、日本でさまざまなイベントが開催される中で、多くの外国からの入国者が見込まれる。今、こうした感染症への対策が求められている」と問題を提起した。4歳で再度ポリオワクチンの接種を　続いて、「不活化ポリオワクチン就学前接種を追加する意義」と題し、松山 剛氏（千葉県立佐原病院小児科部長）が解説を行った。　わが国のポリオ患者は、1960年代の生（経口）ポリオワクチンの導入以来、急激に減少し、1980年代以降はワクチン関連麻痺性ポリオの報告を除き、患者はみられなくなった。　また、現在わが国においてポリオワクチン接種は、3回の初回接種に加え、1歳以降に1回の追加接種が行われている。これは海外の追加2回接種と比べ、その回数が少ないことが以前より指摘されている。通常、乳幼児期の追加免疫接種後、上昇した抗体価は継時的に減衰する。そのため現在の接種回数は、抗体価の維持に不安を残すものであるという。　そこで、不活化ポリオワクチン（商品名：イモバックスポリオ皮下注）の追加接種（2回目）による免疫原性および安全性の検討が行われた（製造販売後臨床試験）1)。試験は、就学前の小児60例（男児35例、女児25例）を対象に不活化ポリオワクチンを皮下注射し、接種前と接種後1ヵ月後の変化をみたものである。　試験結果によれば、追加免疫反応率（接種前と比べ各抗体価が4倍以上上昇した被験者の割合）は、ポリオ1型～3型でいずれも78.0％以上に達し、発症防御レベル以上の中和抗体保有率も各型で100％だった。また、安全面では、注射部位反応として紅斑、腫脹が、全身性反応として倦怠感、発熱などが報告されたが、いずれも軽微なものだった。　先述のように、わが国では2回目の追加免疫接種が定期接種として実施されていない。しかし、欧米各国では、4歳以降に追加免疫接種が実施されている。米国予防接種諮問委員会（ACIP）の勧告や米国疾病管理予防センター（CDC）の推奨でも、4歳以上での追加免疫接種の必要性がうたわれている。日本全体のワクチン接種率をみると、就学前のほうが就学後と比較した場合、ワクチンの接種率が高く、4歳での接種は期待できる2）。　現在のように、海外からわが国へポリオウイルスが持ち込まれるリスクがある以上、「諸外国と同じように追加免疫接種を4歳以後に行うことで、ポリオ禍から子供たちを守ることが大切である」とレクチャーを終えた。詳しくはサノフィ株式会社プレスリリースまで（PDFがダウンロードされます）（ケアネット　稲川 進）参考文献1)佐々木津ほか.小児科臨床.2015;68:1557-1567.2)厚生労働省　定期の予防接種実施者数

　腹腔鏡下胃バイパス手術における腸間膜欠損部について、閉鎖を支持する知見が示された。スウェーデン・オレブロ大学のErik Stenberg氏らが、12施設2,507例の患者を対象に行った多施設共同非盲検無作為化並行群間比較試験の結果、明らかにした。腹腔鏡下胃バイパス術後、頻度が高く重大な合併症として、内ヘルニアによる早期小腸閉塞がある。腸間膜欠損部の閉鎖を行うことで同発生が低下するかどうかは明らかにされていない。Lancet誌オンライン版2016年2月16日号掲載の報告。術後30日時点で重大術後合併症を、3年時点で小腸閉塞手術の発生率を評価　試験は、スウェーデン国内12の肥満外科センターで行われ、腹腔鏡下胃バイパス手術が予定されていた患者を包含対象とした。　施術開始後に割り付けが記された封筒が開かれ、患者は空腸空腸吻合部下腸間膜欠損部およびPetersen's spaceを閉鎖する群もしくは非閉鎖群に無作為に割り付けられた。術後に割り付け手技を知らされた。　主要エンドポイントは、術後3年以内の小腸閉塞への手術（有効性エンドポイント）、および術後30日以内の重大合併症（安全性エンドポイント）であった。副次エンドポイントは、30日以内の全合併症、手術時間、術後入院期間などであった。解析は、intention-to-treat集団に基づいた。再手術の累積発生率は閉鎖群で有意に低下　2010年5月1日～11年11月14日に、2,507例の患者が集められ、腸間膜欠損部閉鎖群（1,259例）または非閉鎖群（1,248例）に無作為に割り付けられた。手術時年齢は両群とも41.7歳、女性の割合が閉鎖群75％、非閉鎖群73％、BMI値は42.3、42.4であった。　このうち、2,503例（99.8％）が、30日時点の重大合併症の評価を受け、また、2,482例（99.0％）が25ヵ月時点で、小腸閉塞による再手術の評価を受けた。　術後3年時点で、小腸閉塞による再手術の累積発生率は、閉鎖群で有意な低下が認められた。累積発生率は閉鎖群0.055 vs.非閉鎖群0.102、ハザード比（HR）0.56（95％信頼区間[CI]：0.41～0.76、p＝0.0002）であった。　一方で閉鎖群では、術後重大合併症のリスク増大が認められた（54例[4.3％] vs.35例[2.8％]、オッズ比：1.55、95％CI：1.01～2.39、p＝0.044）。増大の主因は、空腸空腸吻合の屈曲であった。　著者は、「結果は、腸間膜欠損部の閉鎖をルーティンに行うことを支持する結果であった。しかしながら、腸間膜欠損部の閉鎖は、空腸空腸吻合の屈曲により引き起こされる早期小腸閉塞のリスク上昇と関連する可能性がある」とまとめている。

　糖尿病では骨折リスクが増加するが、骨密度や主なリスク因子による説明は十分なされていない。デンマーク・オーフス大学病院のJakob Starup-Linde氏らは、糖尿病患者の骨折リスクにおける薬物治療および生化学的マーカーの関連について検討した。その結果、調査したほとんどの因子において骨折リスクが高かったが、LDLコレステロール（LDL-C）については値が高いと骨折リスクが低かった。BMJ Open誌2016年2月12日号に掲載。　著者らは、The Danish National Hospital Discharge Registryにおける糖尿病患者において、コホート内ケースコントロール研究を行った（ケース：骨折している糖尿病患者2万4,349例、コントロール：骨折していない糖尿病患者13万2,349例）。糖尿病患者2,627例の患者特性、併存疾患、生化学的パラメータ、薬剤の使用について分析した。　主な結果は以下のとおり。・高年齢（オッズ比[OR]：1.02、95％信頼区間[CI]：1.01～1.04）、長い糖尿病歴（OR：1.06、95％CI：1.02～1.09）、骨折の既往（OR：2.20、95％CI：1.55～3.11）、アルコール関連疾患の診断（OR：2.94、95％CI：1.76～4.91）、総コレステロール（OR：2.50、95％CI：1.20～5.21）、抗てんかん薬使用（OR：2.12、95％CI：1.39～3.59）は、骨折リスクの増加と関連した。・LDL-Cは骨折リスクの減少と関連した（OR：0.34、95％CI：0.16～0.74）。また、LDL-C値を8分位で検討した場合、最高分位である3.04～5.96mmol/L（117～230mg/dL）で骨折リスクが最も低かった。