5月31日、バクスアルタ株式会社（現シャイアー・ジャパン株式会社）は、血友病A治療薬「アディノベイト（静注用）」の発売を前に都内でプレス説明会を開催した。説明会では、「『出血ゼロ』を目指す血友病治療の最新動向」をテーマに講演が行われた。出血ゼロの追求　はじめに辛 栄成氏（同社医薬開発本部本部長・医師）が、「血友病A患者さんの新たな選択肢～半減期延長製剤 アディノベイト～」と題し、血友病の概要と新薬の特性について説明を行った。　血友病は、止血に関与する凝固因子が不足または欠乏している遺伝性疾患であり、とくに第VIII因子が欠乏する血友病Aの患者さんは、全国に約5,000人いると推定されている。　治療目標は「出血しない」ことであるが、定期補充療法でも、その達成率は低いという。その原因として、そもそも補充量が不足している、患者さんのアドヒアランスの問題などさまざまな要因がある。そんななか、患者さんの治療での負担を少しでも軽くするために開発されたのが、アディノベイトである。これは先行治療薬のアドベイトを基に創薬され、PEG化技術により作用時間を延長することで、従来の週3～4回の投与を週2回の投与に変更できる特性を持つ。　「現在さらに半減期を延ばす薬剤の研究中で、今後も『出血ゼロ』実現に向け、遺伝子治療をはじめ新製剤の開発に注力していきたい」と今後の展望を述べた。出血がない人生へ向けて　次に花房 秀次氏（荻窪病院 理事長/血液科 部長）が、「『出血ゼロ』時代の到来 ～血友病治療の新たなステージ～」と題し、現在の診療と新薬、そして診療の課題について解説を行った。　レクチャーでは血友病を決壊した堤防にたとえ、「決壊箇所の補修のため使われる石材が血小板であり、その隙間を埋め、補修し、強固にするセメントが凝固因子である。血友病は、このセメントを固める成分の1つが不足する疾患であり、治療薬で補充することで修復することができる」とわかりやすく説明を行った。血友病治療が普及する前の患者さんは、スポーツはおろか、関節症による後遺症に悩まされ、普通の生活にも困難を来していた。しかし、現在では、安全性の向上、定期補充療法の確立、安定供給ができるようになり、スポーツはもちろん、健常人と同じ生活を患者さんは送ることができるようになったという。　血友病で問題なのは、出血が止まりにくいことのほか、肘、膝、足首などの関節での内出血が挙げられ、年2、3回の出血でも関節に構造的な変化をもたらすことが知られている。また、頭蓋内出血は、1回の出血でも重篤なダメージを与えることが知られ、すべての年代の患者さんで「出血させないこと」が、重要な意味を持つ。そのためには、2013年にわが国の治療ガイドラインで初めて記載された定期補充療法が必要であり、現在では患者さんに広く普及しつつある。　しかし、定期補充療法が行われても患者さんのアドヒアランスの問題（例： 途中中断や投与回数、量のバラツキ）や患者さんに必要な個別化ができていない、地域・施設間格差の問題、専門医の絶対的な不足もあり、出血ゼロには至っていない状況である。　週2回の投与が患者負担を軽減　定期補充療法の治療薬として登場したのが、アディノベイトである。これはヒト・動物由来タンパクを添加していない遺伝子組換え製剤のため安全性が担保され、何よりも週2回の投与かつ固定用量のシンプルな投与レジメンで治療ができるという特徴がある。　効果について年間出血回数（中央値）でみた場合、出血時補充療法（n＝17）が41.5回/年だったのに対し、定期補充療法（n＝101）では1.9回/年と95％低値を示すとともに、定期補充療法（n＝101）で出血回数がゼロだった被験者（実投与日50日以上または6ヵ月の試験期間）は39.6％と約4割で出血ゼロが実現できていた。また、効果の持続では、アドベイトとの半減期比較（n＝26、凝固一段法）で、アドベイトの72時間に対し、アディノベイトは96時間と1.4倍の長さが報告されている（いずれもII/III相試験による）。　安全性については、156例中10例で副作用が報告され、頭痛、（注射部位の）疼痛、下痢、悪心などいずれも軽微なものであった。なお、第VIII因子インヒビター、抗PEG抗体の発現は報告されていない（いずれもI～III相試験）。　最後にまとめとして「現在は出血ゼロを目指せる時代であり、患者さんにも製剤の進歩を理解してもらう必要がある。患者さんに個別化治療ができていけば、治療の大きな変化になる。それにより、出血に伴う後遺症を予防することで、良好なQOLを保ったまま長寿を過ごすことができるようになる。今後は、個別化療法をいかに実現させていくかが課題となる」と語り、レクチャーを終えた。関連コンテンツ新薬情報：新発売（アディノベイト静注用500・1000・2000）

　Dダイマー高値の急性内科疾患患者に対し、経口抗Xa薬のbetrixaban長期投与とエノキサパリン標準投与について比較検討した結果、有効性に関する有意差は認められなかった。英国キングス・カレッジ・ロンドンのAlexander T. Cohen氏らが国際多施設共同二重盲検ダブルダミー無作為化試験「APEX」の結果、報告した。急性内科疾患患者は、静脈血栓症（VT）の長期的リスクを有するが、抗血栓療法の適切な継続期間については明らかになっていない。NEJM誌オンライン版2016年5月27日号掲載の報告。エノキサパリン群 vs. betrixaban群の無作為化試験で評価　APEX試験は2012年3月～2015年11月に、35ヵ国460施設から被験者を募って行われた。8,589例がスクリーニングを受け、適格であった7,513例が無作為化を受けた。　研究グループは被験者を、10±4日間エノキサパリン皮下注（1日1回40mg）＋35～42日間betrixabanプラセボを経口投与する群（エノキサパリン群）、または10±4日間エノキサパリンプラセボ皮下注＋35～42日間betrixaban（1日1回80mg）を経口投与する群（betrixaban群）に無作為に割り付けた。　解析は、事前規定の漸増3コホート（コホート1：Dダイマー高値の患者を包含、コホート2：Dダイマー高値および75歳以上の患者を包含、コホート3：すべての登録患者を包含）について行った。統計的解析は、この連続3コホートのいずれかの解析で群間の有意差が示されない場合、その他の解析は探索的な解析と見なすこととした。　主要有効性アウトカムは、無症候性近位深部静脈血栓症（DVT）・症候性DVTの複合。第一安全性アウトカムは、重大出血で評価した。Dダイマー高値患者群の解析では有意差なし　コホート1（betrixaban群1,914例、エノキサパリン群1,956例）の解析において、主要有効性アウトカムの発生は、betrixaban群6.9％、エノキサパリン群8.5％、betrixaban群の相対リスク（RR）は0.81（95％信頼区間[CI]：0.65～1.00、p＝0.054）であった。　コホート2（2,842例、2,893例）では、それぞれ5.6％、7.1％（RR：0.80、95％CI：0.66～0.98、p＝0.03）、コホート3（全集団；3,112例、3,174例）では、それぞれ5.3％、7.0％（RR：0.76、95％CI：0.63～0.92、p＝0.006）であったが、コホート1で有意差が示されなかったため、他の2つの解析は探索的な解析結果とみなされた。　安全性について、全集団（コホート3）の解析において、重大出血の発生はbetrixaban群0.7％。エノキサパリン群0.6％で有意差は示されなかった（RR：1.19、95％CI：0.67～2.12、p＝0.55）。　これらの結果を踏まえて著者は、「事前規定の主要有効性アウトカムについて、両群間で有意差は認められなかった。しかし事前規定の探索的解析の結果、より大きな2つの集団における解析では、betrixabanにベネフィットがあるとのエビデンスが示された」と報告をまとめている。

　米国で国家的プロジェクトとして行われているカテーテル関連尿路感染症（UTI）の予防介入プログラムが、成果を挙げていることが、米国・ミシガン大学のSanjay Saint氏らにより報告された。全体で発生率比は14ポイント低下し、また集中治療室（ICU）以外の部門では、カテーテル関連UTIの発生低下のみならず尿カテ自体の利用も有意に減少したことが認められたという。NEJM誌2016年6月2日号掲載の報告。ICUおよび非ICU別に介入効果を検証　プログラムは、ICUおよび非ICUのカテーテル関連UTIの減少を目的とし、医療研究品質庁（Agency for Healthcare Research and Quality：AHRQ）の助成を受けて行われた全米規模の部門ベース統合安全プログラム（Comprehensive Unit-based Safety Program）である。　カテーテル関連UTI予防では、技術的要因（カテーテルの適正使用、無菌挿入、適正維持）および社会的適応要因（病院部門の文化や行動変容など）が重視されている。その点も踏まえてプログラムは、病院支援組織（Hospital Engagement Networksなど）や各病院への情報の普及、データ収集、予防の技術的・社会的適応のキー要因に関するガイダンスを主な特徴とした。　研究グループは、カテーテル使用とカテーテル関連UTIについて、3フェーズ（ベースライン：3ヵ月、導入期：2ヵ月、継続期：12ヵ月）にわたってデータ収集を行い、マルチレベル・ネガティブ二項モデルを用いて、カテーテル使用およびカテーテル関連UTIの変化を評価した。非ICUでは、感染症発生の低下だけでなく、カテ使用率自体も有意に低下　データは、全米32州とコロンビア特別区およびプエルトリコの603病院926部門（ICU 40.3％、非ICU 59.7％）から集められた。全体で補正前カテーテル関連UTIの発生率は、1,000カテーテル日当たり2.82から2.19に低下していた。　補正後解析では、カテーテル関連UTIは、同2.40から2.05への有意な低下が認められた（発生率比：0.86、95％信頼区間[CI]：0.76～0.96、p＝0.009）。　また非ICUでは、カテーテル使用率も20.1％から18.8％へ有意に低下し（同：0.93、0.90～0.96、p＜0.001）、カテーテル関連UTIの頻度は1,000カテーテル日当たり2.28から1.54に有意に低下していた（同：0.68、0.56～0.82、p＜0.001）。　一方、ICUでは、カテーテル使用およびカテーテル関連UTIともに大きな変化は認められなかった。不均一性（ICU vs.非ICU）に関する検証の結果、カテーテル使用（p＝0.004）、カテーテル関連UTI（p＝0.001）ともに有意性が認められた。　これらの結果を踏まえて著者は、「国家的規模の予防プログラムは、非ICUにおけるカテーテル使用およびカテーテル関連UTIを低減させるようだ」とまとめている。

　日本老年精神医学会（理事長：新井 平伊氏、順天堂大学大学院医学研究科精神・行動科学 教授）は6月8日、都内で開いたプレスセミナーにおいて、「かかりつけ医のためのBPSDに対応する向精神薬使用ガイドライン」の改訂に当たり、2回目のパブリックコメントの募集を行うと発表した。コメントは学会ホームページ上で受け付けており、募集期間は6月13日午後～27日（最終日は17時まで）となっている。　今回、第2版として改訂される本ガイドラインは、2015（平成27）年度厚生労働科学特別研究事業として、日本老年精神医学会のほか、日本認知症学会、日本神経精神薬理学会、日本神経治療学会、日本認知症ケア学会、日本神経学会の会員で構成する研究班が作成したもの。2012年に初版が作成されたが、先の研究事業において、かかりつけ医500人に対して行った調査によると、本ガイドラインを参考にしている医師は約10％にとどまっていた。さらに、薬剤の使用に当たって、患者家族に同意を得ている医師は28％と低い数字であることも明らかになった。これを受けて今回は、実臨床でBPSDに対して使用される向精神薬について、その有効性と副作用について明確に記載するなどの改訂が中心となった。　第2版の作成に当たっては、改訂事項を盛り込んだドラフトに対して今年4～5月に関係6学会のホームページでパブリックコメントを募集。2回目となる今回のパブリックコメントでは、その際に寄せられた約90件の質問やコメント、それに対する研究班の見解を掲示版方式で公開し、さらなるコメントを募集する。　このたびのガイドライン改訂について、研究班の班長を務めた新井氏は、「興奮性BPSDに対しては、抗精神病薬を使わざるを得ない場合もあるが、これまでに日本人の研究データはなく、EBMだけでは片付けられない問題もある。こうした中、実臨床でかかりつけ医が抗精神病薬を処方する際の医療安全面におけるよりどころとなるような、安全性の高いガイドラインを作成したい」と述べた。パブリックコメントの募集告知はこちら

海外で進む厳格なタバコ規制…プレーン・パッケージ法 海外では、ブランドごとの独自デザインを禁止し、タバコ包装を画一化するプレーン・パッケージ法の導入が広がりをみせています。 ほぼ全面を写真付きの有害警告表示とし、商品名は決められた位置と書体でのみ記載することが可能。これは、広告効果を防ぎ、タバコ消費量を削減することを目的としています。世界で最初にプレーン・パッケージ法を導入したオーストラリアの市販のタバコ包装。この過激な警告表示が功を奏したか、導入後、政府の禁煙電話相談窓口への相談件数が大幅に増加したという。タバコのパッケージにこんな警告…それでも買いますか？タバコによる健康被害、他人事ではありません！社会医療法人敬愛会 ちばなクリニック 清水 隆裕氏Copyright © 2016 CareNet, Inc. All rights reserved.

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　レジリエンスの概念は、統合失調症や双極性障害の不均一なアウトカムを理解するうえで妥当である。しかし、これら患者集団におけるレジリエンスの臨床的、生物学的相関は、ほとんど研究されていない。慶應義塾大学の水野 裕也氏らは、総合的な評価を用いて、これらの患者における主観的レジリエンスの主要な相関関係を特定し、レジリエンスレベルと末梢血中のバイオマーカーとの関連について横断研究を行った。Schizophrenia research誌オンライン版2016年5月13日号の報告。　対象は、DSM-IVで統合失調症、双極性障害と診断された患者180例および健康成人（対照群）各グループ60例。人口統計学的および臨床的変数は、面接および種々の心理測定尺度により評価した。さらに、脳由来神経栄養因子（BDNF）、副腎皮質刺激ホルモン、コルチゾール、高感度CRP、α-アミラーゼレベルを血液と唾液のサンプルより評価した。レジリエンスとの横断的関連性は、25項目レジリエンス尺度により評価を行った。　主な結果は以下のとおり。・レジリエンス尺度の総スコアは、対照者（130.1、95%CI：124.8～135.4）において、統合失調症患者（109.9、95%CI：104.6～115.2、p＜0.001）および双極性障害患者（119.0、95%CI：113.8～124.3、p＝0.012）と比較し、有意に高かった。また、両患者群において、有意な差は認められなかった（p＝0.055）。・3群すべてにおいて、自尊心、精神性、QOL、絶望感がレジリエンスと相関していた。・また、内在的スティグマとうつ症状は、統合失調症患者および双極性障害患者において関連する因子であった。・レジリエンスレベルと末梢血中のバイオマーカーとの関連性は有意性に達しなかった。　結果を踏まえ、著者らは「因果関係は前向き研究で確認する必要があるが、本結果は統合失調症および双極性障害患者のレジリエンスを高めるための心理社会的介入の開発に影響を与える。これら集団におけるレジリエンスの生物学的相関関係については、さらなる調査が必要である」としている。関連医療ニュース 統合失調症の寛解に認知機能はどの程度影響するか：大阪大学 統合失調症の寛解予測因子は初発時の認知機能 統合失調症治療、安定期の治療継続は妥当か

　失業率上昇はがん死亡率上昇と関連する。しかし、ユニバーサル・ヘルス・カバレッジ（UHC；http://uhcday.jp）はこの影響を阻止することが可能である。また、公的保健医療支出の増加はがん死亡率の低下と関連していることを、英国インペリアル・カレッジ・ロンドンのMahiben Maruthappu氏らが、がん死亡率と失業率、公的保健医療支出との関連、ならびにUHCの影響を調査する縦断的研究の結果、報告した。世界経済危機は、失業率の増加、および公的保健医療支出の減少と関連することが知られる。これまでそれに関して、がん転帰との関連を分析した研究はほとんどなかった。Lancet誌オンライン版2016年5月25日号掲載の報告。世界各国のがん死亡と経済指標の関連を分析　研究グループは、世界銀行の2013年版データセットから経済データを得るとともに、WHO死亡データベースから1990～2010年のがん死亡に関するデータを入手した。調査したがん種は、治療可能ながんとして生存率50％超の乳がん（女性）、前立腺がん（男性）、大腸がん（男性・女性）とし、5年生存率が10％に満たない肺がんおよび膵臓がんは治療不能がんにまとめた。なお、中国、インドおよびサハラ以南のアフリカについては完全ながん死亡データを得られなかった。　多変量回帰分析を用い、がん死亡と失業、公的保健医療支出との関連をUHCの有無別に検討した。また、2008年から2010年に多くの国で急激な失業率上昇が発生したことから、それ以前の傾向に基づいた推定死亡率と観察データを比較した。失業率上昇でがん死亡率が上昇、ただし国民皆保険制度がある国を除く　失業率については75ヵ国21億600万人、公的保健医療支出については79ヵ国21億5,600万人のデータを入手。2000～10年のがん死亡データが完全であったのは61ヵ国であり、最終解析には35ヵ国のデータが包含された。　解析の結果、失業率上昇は、すべてのがん死亡率、および女性の肺がんを除く各がん種の死亡率上昇と有意に関連していた。一方で、治療不能がんの死亡率は失業率の変化との有意な関連は認められなかった。　治療可能がんの場合、有意な関連は失業率上昇後5年間持続していた。しかし、UHCがある国（日本を含む26ヵ国）では、失業率とがん死亡率との有意な関連は認められなかった。また、公的保健医療支出が増加すると、すべてのがん、治療可能がん、およびがん種別の死亡率は有意に減少する関連も認められた。　2000～07年の傾向に基づく解析の結果、2008～10年において一部の治療可能がんの過剰死亡は4万人以上と算出され、そのほとんどがUHCのない国での死亡であった。　これらの結果を踏まえて著者は、保健医療アクセスの重要性を指摘。また、「2008～10年の世界経済危機は、経済協力開発機構（OECD）加盟国だけでも推定26万人以上のがん関連死増加と関連していたと推定される」と報告をまとめている。

　女性においては、片頭痛は心血管疾患の重要なリスク因子と考えるべきであるという。ドイツ・ベルリン大学附属シャリテ病院のTobias Kurth氏らが、20年以上追跡した前向きコホート研究の米国看護師健康調査II（Nurses' Health Study II：NHS II）のデータを解析し、片頭痛と心血管イベントとの間に一貫した関連が認められたことを踏まえて報告した。片頭痛は虚血性脳卒中のリスク増加と関連していることは知られていたが、冠動脈イベントや心血管死との関連はほとんど示されていなかった。著者は、「今後、片頭痛患者の将来の心血管疾患リスクを低下させる予防的戦略を明らかにするため、さらなる研究が必要である」とまとめている。BMJ誌オンライン版2016年5月31日号掲載の報告。NHS IIの女性約12万例を、20年にわたって追跡　研究グループは、NHS IIに参加した、ベースライン時に狭心症および心血管疾患のない25～42歳の女性看護師11万5,541例を対象に、1989年～2011年6月まで追跡調査を行った（累積追跡率90％以上）。　主要評価項目は、主要心血管疾患（心筋梗塞・脳卒中・致死的心血管疾患の複合エンドポイント）、副次評価項目は心筋梗塞、脳卒中、狭心症/冠動脈血行再建術および心血管死の個々のイベントとした。片頭痛のある女性、主要心血管疾患のリスクは1.5倍　11万5,541例のうち、片頭痛と診断されたと報告した女性は1万7,531例（15.2％）で、20年間の追跡期間中の主要心血管疾患の発生は1,329件であり、223例が心血管疾患で死亡した。　潜在的交絡因子の補正後、片頭痛を有する女性では片頭痛のない女性と比較し、主要心血管疾患（ハザード比[HR]：1.50、95％信頼区間[CI]：1.33～1.69）、心筋梗塞（同：1.39、1.18～1.64）、脳卒中（1.62、1.37～1.92）、狭心症/冠動脈再建術（1.73、1.29～2.32）のリスクが増加していた。さらに、片頭痛と心血管疾患死リスク増大との有意な関連が認められた（HR：1.37、95％CI：1.02～1.83）。　サブグループ解析（年齢［＜50歳/≧50歳］、喫煙歴［現在喫煙中/過去に喫煙歴あり/まったくなし］、高血圧［あり/なし］、閉経後ホルモン療法［現在治療中/現在治療を行っていない］、経口避妊薬使用［現在使用/現在使用していない］）でも、類似の結果であった。　なお、著者は今回の結果について、医師による片頭痛の診断は自己報告に基づくものであること、前駆症状が不明であり、試験対象がすべて看護師であるなど、限定的なものであることを付け加えている。

　アトピー性皮膚炎の治療において、カルシニューリン阻害外用薬はステロイド外用薬の代替となり得るが、コストが高く、皮膚熱感およびそう痒感などの有害事象が多い。オーストラリア・Royal North Shore HospitalのJoris A. Broeders氏らが、システマティックレビューとメタ解析を行い明らかにした。著者は、「アトピー性皮膚炎には、ステロイド外用薬が推奨されることをエビデンスレベル-1aで支持する結果である」とまとめている。Journal of the American Academy of Dermatology誌オンライン版2016年5月11日号の掲載報告。　研究グループは、アトピー性皮膚炎の治療におけるカルシニューリン阻害外用薬とステロイド外用薬の有効性および有害事象を比較する目的で、4つのデータベース（MEDLINE 、EMBASE、Cochrane Library、Web of KnowledgSe Conference Proceedings Citation Indexe-Science）を用い、小児および成人患者において両薬剤を比較した無作為化試験を検索した。　方法論的な質は、バイアス・リスクの評価により行い、臨床転帰とコストを比較した。　主な結果は以下のとおり。・無作為比較試験12件（カルシニューリン阻害外用薬3,492例 vs.ステロイド外用薬3,462例）が組み込まれた。・カルシニューリン阻害外用薬とステロイド外用薬の有効性は、同等であった。　　改善率：81％ vs.71％、リスク比（RR）：1.18（95％信頼区間[CI]：1.04～1.34）、p＝0.01。　　治療成功率：72％ vs.68％、RR：1.15（95％CI：1.00～1.31）、p＝0.04。・カルシニューリン阻害外用薬はステロイド外用薬より有害事象が多かった。　　有害事象発現率：74％ vs.64％、RR：1.28（95％CI：1.05～1.58）、p＝0.02。　　皮膚熱感：30％ vs.9％、RR：3.27（95％CI：2.48～4.31）、p＜0.00001。　　そう痒感：12％ vs.8％、RR：1.49（95％CI：1.24～1.79）、p＜0.00001。　ただし、萎縮、皮膚感染、重篤または投与中止を要する有害事象の発現に差はなかった。・コストについて報告した試験は少数であったが、カルシニューリン阻害外用薬はコストが高いことが示唆された。

　日本人の非弁膜症性心房細動患者において、低体重者は正常体重者に比べて全死因死亡および心血管死亡リスクが高く、過体重や肥満は死亡率増加に関連しないことが、J-RHYTHMレジストリデータの事後解析にて示唆された。The American journal of cardiology誌オンライン版2016年5月5日号に掲載。　肥満は心房細動（AF）の危険因子であるが、一方で、AF患者では肥満者のほうが死亡率が低く、このことは「肥満パラドックス」として知られている。AF患者の心原性塞栓症リスクにおける体重の影響について、これまでの研究結果は一貫していない。今回、富山県済生会富山病院の井上 博氏らはJ-RHYTHMレジストリの観測データを用いて、日本人の非弁膜症性AF患者におけるBMIと予後との関係を事後解析した。　被験者をBMIにより、低体重（18.5未満）、正常（18.5～24.9）、過体重（25.0～29.9）、肥満（30以上）に分類。エンドポイントは、血栓塞栓症、大出血、全死因死亡率、心血管死亡率であった。非弁膜症性AF 7,406例のうち、ベースライン時のBMIデータのある6,379例（70±10歳、BMI：23.6±3.9）を研究対象とした。　主な結果は以下のとおり。・2年間の追跡期間中、血栓塞栓症は111例、大出血は124例にみられ、159例が死亡した。・Cox比例ハザードモデルを用いた多変量解析では、BMIカテゴリのいずれも血栓塞栓症の独立した予測因子ではないことが示唆された。・しかし、低体重は、正常体重を対照とした場合に、全死因死亡（ハザード比[HR]：2.45、95％信頼区間[CI]：1.62～3.69、p＜0.001）および心血管死亡（HR：3.00、95％CI：1.52～5.91、p＝0.001）の独立した予測因子であった。・過体重は、低い全死因死亡率の予測因子であった（HR：0.60、95％CI：0.37～0.95、p＝0.029）。

　BMI（Body Mass Index）と全病因死亡率（全死亡率）の関係は、世界的に大きな注目を集めている1）。また、メタボ症候群との絡みからも、BMIと全死亡率との関係の重要性は増加している2）。2016年5月5日にBMJ誌に掲載されたDagfinn Aune氏らの論文は、BMIと全死亡率の関係に関する大規模システマティックレビューとメタアナリシス（SR-MA）である。　肥満は、病気発症のリスクファクターであるとの考えはおおむね受け入れられているが、一部では逆説的に肥満はリスクの軽減につながるとの考えもある（obesity paradox3））。本論文は、BMIと全死亡率の関係について、出版済みの信頼に足るコホート研究論文を厳選・収集のうえ検討した大規模SR-MA論文であり、私見を交え論評する。目的：BMIと全死亡率リスクのコホート研究に関するSR-MAの実施、ならびに用量反応曲線の形と最下点および喫煙、病気に関係した体重減少、臨床前疾患による交絡が結果に及ぼす影響を明らかにすることである。データソース：PubMedおよびEmbaseのデータを2015年9月23日まで追跡検索した収集コホート論文を系統的にレビューし、メタ解析のソースとした。対象とした研究選択について：全死亡率に関係する少なくともBMIの3つのカテゴリーに対して、全死亡率の調整済みリスク推定値（ハザード比[HR]またはリスク比[RR]）を報告しているコホート研究。データ合成：要約相対リスクをランダム効果モデルを用いて計算し、非線形関係はfractional polynomial modelを使用して解析した。結果：230件のコホート研究（207出版済み）が分析対象となった。　非喫煙者の分析は、73万8,144人を超える死亡と997万6,077人を超える参加者から成る53コホート研究（44リスク予測値）を含んでいた。全参加者の分析は、3,023万3,329参加者中374万4,722人を超える死亡を含む228コホート研究（198リスク予測値）を使用した。　非喫煙者では、BMIの5単位の増加で要約相対リスクは1.18（95％信頼区間1.15～1.21：I2＝95％、n＝44）、非喫煙健康者では1.21（1.18～1.25：I2＝93％、n＝25）、短期フォローアップ研究を除外した非喫煙健康者では1.27（1.21～1.33：I2＝89％、n＝11）、ならびに全参加者では1.05（1.04～1.07：I2＝97％、n＝198）であった。非喫煙者（Pnon-linearity＜0.001）においては、J字型の用量反応関係を認め、リスク最少の非喫煙者ではBMI 23～24、非喫煙者ではBMI 22～23、そして、20年以上フォローアップ中の非喫煙者研究ではBMI 20～22であった。対照的に、現喫煙者、喫煙経験者（元喫煙者）ではバイアスの可能性が高い分析や、フォローアップ期間（5年または10年未満）が短い研究、質が中等度の研究ではBMIと死亡率の間にU字型関係がみられた。コメント：過体重と肥満は全死亡率のリスク増加に明らかに関係があり、用量反応曲線の最下点が全非喫煙者ではBMI 20～25の範囲で観察された。可能性のある交絡因子を除去することで超健康者のBMIは23～24に近づくことが示された。また、体重減少者で観察された死亡率の増加は、少なくとも部分的には診断前疾患との残留交絡によって引き起こされた可能性が高い。喫煙、有病率の高い臨床前疾患、フォローアップ期間の短い集団を除外しきれていないことが残留交絡を招き、BMI-全死亡率関係（用量反応曲線）をJ字型からU字型に変形させる傾向を増強した。　この論文で指摘された、J-U字変形パターンの変化は、交絡因子の関与が増えればBMI-全死亡率関係をJ-U字変形させ、BMIが増えても減っても全死亡率を増加させる可能性を示唆しているのかもしれない。喫煙を含む背景因子の正確な把握が、BMIの正しい評価にとって必要不可欠であることを強調した研究でもある。体重減少に関しては、交絡因子の徹底追究と行き過ぎた体重減量を自戒することが何よりも大切である。

　21～74歳のCKD（慢性腎臓病）（eGFR：20～70mL/min/1.73m2）の住民3,757例を6.8年経過を追って、尿中の24時間ナトリウム排泄量と心血管疾患発症の関係をみた前向き観察研究。　尿中ナトリウム排泄量は、3日間蓄尿して男女別の24時間平均クレアチニン排泄量で補正している。尿中ナトリウムの排泄量の四分位でみると、最少量（2,894mg/日未満、食塩排泄量7.4g/日未満）から最大量（4,548mg/日以上、食塩排泄量11.6g/日以上）まで、心血管疾患の累積発症率はそれぞれ18.4％、16.5％、20.6％および29.3％と上昇した。しかし、心血管疾患リスクはナトリウム排泄量の三分位以下（食塩排泄量11.6g/日未満）の各群間には有意差はみられなかった。このことは、食塩摂取量の多いCKD患者では、少しの食塩摂取制限で心血管疾患リスクを減らせる可能性を示唆している。本研究の結果は、血圧やその他の心血管疾患リスクで補正しても変わらなかった。したがって、食塩摂取量が多いことによる心血管疾患リスクの上昇は、血圧を介するというよりは、食塩摂取過多による血管内皮障害、酸化ストレス、インスリン抵抗性などによる血管障害を介している可能性がある、としている。CKDにおける食塩摂取量と心血管疾患リスクの関係をみた初めてのコホート研究として注目される。

百二十二の段　毎日が締め切りその昔、竹内まりやの曲に「毎日がスペシャル」というのがありましたが、私なんかは「毎日が締め切り」という気がします。要するに、ずっと締め切りに追われ続けているわけです。レセプトチェックや診断書に始まり、報告書、申請書、年報の原稿、業績報告、目標設定、ビデオチェック、シミュレーショントレーニングのシナリオ作成などなど。とにかく毎日のように「今日は何の締切だったかな。ああ、あれか！」と思って取り掛かり、「今日中ってのは午後5時までじゃなくて、夜中の12時までだもんね。いやいや、明日の朝8時でもいいかも」と勝手な解釈で何とか間に合わせているような状況です。締め切りと格闘している間にも新たな問題が発生し、臨時の打ち合わせが行われ、新たな宿題が割り当てられたりします。「何で俺ばっかりこんな目に遭わせられるんや！」などと思っても、仕事が減るわけではありません。それどころか、何故か愚痴を言うたびにやらなくてはならない事が増えていくような気すらします。そんな「毎日が締切」状態とどう付き合うか？　それが問題です。およそ物事には、「仕事発生、取り掛かる、やり遂げる」という3段階があります。たぶん、偉い人たちは「やり遂げる」という強い意志を持っていて、実際に1つ1つ確実に決着をつけているのでしょう。凡人には到底真似できそうにありません。これに対して、私なんかは新たな仕事を横目で見ながら、「俺も時間さえあればできるんやけどな。でも、なんせ忙しいからなあ」と言い訳をして、取り掛かることすらしていないのが現実です。そこで、締め切り地獄から抜け出すための第一歩。やり遂げようと思うから苦しいのであって、とにかく取り掛かることを心がける！　掃除でもなんでも、まず取り掛かる。嫌になったらやめる。眠くなったら寝る。これで何も問題はありません。とにかく取り掛かる。文句は言わない。恨み言も口にしない。テンションを上げる必要なし。淡々と開始する。やっているうちにどんどん進む。気がつけば「あら不思議、いつの間にか終わってた！」そうなったら、理想的ですよね。最近はそのように考え、あれこれ考えずにパソコンに向かっています。そうすると、以前よりも仕事がはかどるようになり、出勤する朝の足取りも軽くなりました。締め切りに追われている読者の皆さま、よかったらお試しください。最後に1句雑用は　ゴールを目指さず　取り掛かれ

第2回　間食をやめるための３つのメソッド【TIPS編】

　アジア諸国の統合失調症患者における過体重の割合や人口統計学および臨床的相関を、中国・マカオ大学のFei Wang氏らが調査した。International journal of clinical pharmacology and therapeutics誌2016年6月号の報告。　東アジアにおける向精神薬の国際共同処方調査であるREAP （psychotropic prescription patterns）のデータベースより、9つのアジア諸国と地域における統合失調症入院患者1,534例のデータを収集し、1ヵ月間の臨床面接により補完した医療ファイルによりレビューした。患者の社会人口統計学、臨床的特徴、向精神薬処方、BMIを標準化プロトコルとデータ収集手順で登録した。分析では、過体重をBMI 25以上と定義した。　主な結果は以下のとおり。・過体重率は、全体で35.8％（549/1,534例）、女性で39.7％（224/564例）、男性で33.5％（325/970例）（p＝0.01）であり、各国間でばらつきがあった。・試験地で調整後の多重ロジスティック回帰分析では、過体重は気分安定薬の頻繁な使用（p＜0.001、OR 1.4、95％CI：1.1～1.8）、罹患期間の長さ（p＜0.001、OR 1.6、95％CI：1.2～2.1）と独立して関連していたが、この傾向は男性患者ではみられなかった（p＝0.003、OR：0.7、95％CI：0.5～0.8）。　結果を踏まえ、著者らは「アジアの統合失調症患者の過体重率は、欧米諸国で報告されているよりも、有意に低かった。そして、アジア諸国・地域の中でも有病率にはばらつきがある」とまとめている。関連医療ニュース 日本人統合失調症患者のMets有病率を調査：新潟大学 非定型抗精神病薬による体重増加・脂質異常のメカニズム解明か オランザピン誘発性体重増加を事前に予測するには：新潟大学

　17歳未満の注意欠如・多動症（ADHD）患者において、メチルフェニデート（商品名：リタリン、コンサータ）の使用は不整脈リスクを約1.6倍増大することが明らかになった。また、心筋梗塞リスク上昇も全期間で認められたわけではないが、治療開始前と比べて8～56日後に上昇がみられた。カナダ・Jewish General HospitalのJu-Young Shin氏らが、韓国の医療保険データベースを基に行った自己対照ケースシリーズ試験で明らかにしたもので、BMJ誌オンライン版2016年5月31日号で発表した。これまでに発表された観察試験では、小児や思春期の患者で、メチルフェニデート使用による心血管疾患イベントリスクの増大はみられなかった。メチルフェニデートを処方された1,224例について分析　研究グループは、2008年1月1日～2011年12月31日の韓国内の医療保険データベースを基に、17歳以下で心血管イベントを発症し、メチルフェニデートの処方を1回以上受けていた1,224例を対象に試験を行い、イベントリスクとの関連を分析した。　主要評価項目は、試験期間中に記録されていたあらゆる（1次性、2次性含む）心血管有害事象（不整脈、高血圧症、心筋梗塞、虚血性脳卒中、心不全）だった。　発症率は、条件付きポアソン回帰分析で求めた。併存疾患、併用療法については補正を行った。先天性心疾患のある患者では不整脈リスクが約3.5倍に　試験期間中に不整脈を発症したのは864例だった。解析の結果、全治療期間においてメチルフェニデートによる不整脈リスクの増大が認められた（罹患率比：1.61、95％信頼区間[CI]：1.48～1.74）。同リスクは、先天性心疾患のある小児患者でとくに高かった（同：3.49、同：2.33～5.22）。また、同リスクはメチルフェニデート治療開始1～3日後で高かった（同：2.01、同：1.74～2.31）。　一方で、心筋梗塞の発症リスクの増大は、治療開始8～56日間で認められたが、全治療期間を通じて認められたわけではなかった（同：1.33、同：0.90～1.98）。　高血圧症、虚血性脳卒中、心不全の発症リスク増大は認められなかった。　これらの結果を踏まえて著者は、「ADHDの小児・思春期患者において、メチルフェにデート治療開始早期で心筋梗塞と不整脈の相対リスク上昇が認められた。絶対リスクは低いようだが、とくに軽症ADHD児では、メチルフェニデートのリスクベネフィットのバランスを慎重に考慮すべきだろう」とまとめている。

　重症急性腎障害（AKI）患者への腎代替療法（RRT）は早期に開始したほうが、開始時期を遅らせた場合に比べ、90日死亡率が3割以上低下することが示された。ドイツ・ミュンスター大学のAlexander Zarbock氏らが、単一施設の患者231例を対象に行った無作為化比較試験「ELAIN」で明らかにしたもので、JAMA誌2016年5月24・31日号で発表した。生死に関わる状態ではない重症AKIへの、RRT開始の適切なタイミングについては明らかではなかった。今回の結果について著者は、「さらなる多施設共同研究の実施を支持するものとなった」と結論している。早期開始群はKDIGOステージ2診断から8時間以内にRRT実施　ELAIN試験は、2013年8月～2015年6月にかけて、重症AKI患者231例を対象に行われた。被験者は、KDIGO（Kidney Disease Improving Global Outcome）基準でステージ2（血清クレアチニンがベースラインの2倍以上、尿量は12時間以上で0.5mL/kg/時未満）、NGAL（リポカリン-2）値は150ng/mL超だった。　研究グループは被験者を無作為に2群に分け、一方にはKDIGOステージ2の診断から8時間以内にRRTを開始（早期開始群、112例）、もう一方にはKDIGOステージ3の診断から12時間以内にRRTを行った（開始遅延群119例）。　主要評価項目は、無作為化後90日の死亡率だった。副次的評価項目は、28日・60日死亡率、臓器障害の臨床的エビデンス、腎機能回復などだった。早期開始群の死亡率有意に低下、ハザード比0.66　被験者の平均年齢は67歳で、男性の割合は63.2％だった。被験者のうちRRTを行ったのは、早期開始群の全例と、開始遅延群の90.8％（108例）だった。RRT開始時間の中央値は、早期開始群が6.0時間、開始遅延群は25.5時間だった（群間差：－21.0、95％信頼区間[CI]：－24.0～－18.0、p＜0.001）。　90日死亡率は、開始遅延群が54.7％（65/119例）に対し、早期開始群は39.3％（44/112例）と有意に低率だった（ハザード比：0.66、95％CI：0.45～0.97、群間差：－15.4％、95％CI：－28.1～－2.6、p＝0.03）。　また、90日時点で腎機能回復が認められた人の割合も、開始遅延群38.7％（46/119例）に対し、早期開始群は53.6％（60/112例）と有意に高率だった（オッズ比：0.55、95％CI：0.32～0.93、群間差：14.9％、95％CI：2.2～27.6、p＝0.02）。　RRTの期間中央値についても、開始遅延群が25日に対し、早期開始群は9日と有意に短期だった（p＝0.04）。入院期間も、それぞれ82日、51日と早期開始群で有意に短期だった（p＜0.001）。　なお、90日以降のRRTを要する人の割合や、臓器障害の程度、集中治療室の入室期間は、両群で同等だった。

　たこつぼ型心筋症は“ブロークンハート症候群”とも呼ばれ、一般に悲しみや不安などの精神的ストレスによって引き起こされるといわれるが、楽しい出来事の後でも発症することが明らかになった。European Heart Journal誌オンライン版2016年3月2日号に掲載の報告。　著者らは、9ヵ国から25施設が参加するInternational Takotsubo Registryに登録された、ブロークンハート症候群とも呼ばれるたこつぼ型心筋症（Takotsubo Syndrome：TTS）患者、計1,750例中485例で何らかの心理的な出来事が発症の誘因となったことを特定した。このうち結婚や孫の誕生といった喜ばしい出来事の後にTTSを発症した20例（4.1％）を“ハッピーハート”群、配偶者の死や家族との言い争いなどの精神的ストレスによりTTSを発症した465例（95.9％）を“ブロークンハート”群と定義した。ブロークンハート症候群の症状にハッピーハートとブロークンハートで差なし　ブロークンハート症候群患者が発症した心理的な出来事を特定した主な結果は以下のとおり。・登録者は圧倒的に女性が多く、“ハッピーハート”群、“ブロークンハート”群の両群間の女性が占める割合に差はみられなかった（95.0％ vs.94.6％）。全体の年齢（71.4±11.2 vs. 65.0±12.5歳）、BMI（23.4±3.0 vs. 25.1±4.9）にも“ハッピーハート”群と“ブロークンハート”群に差はなかった。・“ハッピーハート”群と“ブロークンハート”群の胸痛（89.5％ vs.90.2％、p＝1.0）や呼吸困難（26.3％ vs.44.6％、p＝0.12）などの臨床所見は類似しており、心電図パラメーター、検査所見、1年後の転帰も差がなかった。・“ハッピーハート”群と“ブロークンハート”群のTTSタイプの分布に統計学的有意差はみられなかった（p＝0.21）が、事後解析の結果、“ハッピーハート”群は“ブロークンハート”群と比べてmid-ventricular型が多いことがわかった（35.0 vs.16.3％、p＝0.030）。