p値の記載のある抄録や論文は増加しており、そのほとんどが統計学的に有意差のある結果の報告であることが、パリ・イル・ド・フランス複雑系研究所（ISC-PIF）のDavid Chavalarias氏らの検討で明らかとなった。研究の成果は、JAMA誌2016年3月15日号に掲載された。生物医学などの研究分野では、研究結果から得られる結論の伝達に、p値による統計的検定が用いられるが、p値の誤用や誤解、伝達不良への関心が高まっている。また、報告バイアス（reporting bias、「否定的な」結果とは対照的に、統計学的に有意差のある結果は優先的に公表され、強調されることによるバイアス）に関するさまざまな分野からのエビデンスが増えており、これは公表された科学文献の信頼性において重大な意味を持つ可能性があるという。過去25年間の文献で、p値と他の統計情報の報告状況を評価　研究グループは、過去25年間における生物医学文献のp値の報告状況を調査し、p値以外の方法による統計情報の提示について検討した。　自動テキスト・マイニング分析法を用いて、1990～2015年にMEDLINEに登録された1,282万1,790編の抄録およびPubMed Central（PMC）に登録された84万3,884編の抄録と論文全文で報告されたp値のデータを抽出した。　PubMedの分類で臨床コアジャーナル（core clinical journals）に指定された151の英語専門誌と、臨床試験や無作為化対照比較試験、メタ解析、総説に分類された特定の論文におけるp値の報告の評価も行った。　無作為に選出した1,000編のMEDLINEの抄録で、p値と他の統計情報を手作業で確認した。また、経験的データ（empirical data）を報告している抄録のうち100編の論文の全文の検討も行った。　テキスト・マイニングにより、MEDLINEの160万8,736編の論文抄録から457万2,043の、PMCの38万5,393編の論文全文から343万8,299のp値が同定された。p値だけでなく効果量なども記述すべき　抄録でのp値の報告は、1990年の7.3％から2014年には15.6％に増加した。2014年のp値の報告の割合は、151誌の臨床コアジャーナルの抄録（2万9,725編）が33.0％、メタ解析（5,620編）が35.7％、臨床試験（4,624編）が38.9％、無作為化対照比較試験（1万3,544編）が54.8％、総説（7万1,529編）は2.4％であった。　p値の分布は、抄録および全文の双方において、0.05および0.001以下に高度に集中しており、0.01への集中は相対的に低かった。また、最大のp値（統計学的有意差が最も大きいp値）は経時的にわずかに低くなり、最小のp値（有意差が最も小さいp値）もわずかに低下した。　MEDLINEの抄録とPMCの全文のp値のうち、96％が1つ以上のp＜0.05を報告しており、PMCの全文ではこの割合が経時的にほぼ一定していた。　手作業で検討した1,000編の抄録のうち、796編が経験的データを報告した論文のものであった。このうち抄録にp値が記述されていたのは15.7％（125/796編、95％信頼区間：13.2～18.4）で、信頼区間の記述は2.3％（18/796編、1.3～3.6）、ベイズ因子は0％（0/796件、0～0.5）、効果量（effect size）は13.9％（111/796件、11.6～16.5）、p値が推定できる他の情報は12.4％（99/796件、10.2～14.9）、有意差に関する定性的記述は18.1％（181/1,000件、15.8～20.6）であり、効果量と信頼区間の双方を1つ以上報告している抄録は1.8％（14/796件、1.0～2.9）しかなかった。　99編の論文全文の手作業による検討では、55編がp値を報告しており、4編がすべての効果量の信頼区間を記載していた。ベイズ法を用いた論文はなく、1編が偽発見率（false-discovery rate：FDR）を使用し、3編がサンプルサイズ/検出力を算定しており、5編が主要アウトカムを規定していた。　著者は、「25年間で、p値を報告したMEDLINEの抄録は経時的に増加しており、p値を記載した抄録、論文のほとんどが統計学的に有意差のある結果を報告していたが、信頼区間、ベイズ因子、効果量の記載のある論文はほとんどなかった」とまとめ、「p値を単独で記述するよりも、効果量や不確実性（uncertainty）の測定基準も論文に含めるべきである」としている。

　抜管後の酸素療法について、再挿管リスクが低い患者ではネーザルハイフロー療法が従来酸素療法よりも、72時間以内の再挿管リスクが有意に低下したことが、スペイン、ビルヘン・デ・ラ・サルード病院のGonzalo Hernandez氏らによる多施設共同無作為化試験の結果、示された。これまでに、再挿管リスクの高低を問わない機械的人工換気療法を受ける重篤疾患患者の試験で、抜管後のネーザルハイフロー療法が従来酸素療法よりも酸素化を改善することは示されていた。しかし、再挿管リスクに関するデータはなかった。JAMA誌オンライン版2016年3月15日号掲載の報告。再挿管低リスクの527例を対象に無作為化試験　研究グループは、再挿管リスクが低い機械的人工換気療法を受ける患者の再挿管の回避について、ネーザルハイフロー療法のほうが従来酸素療法よりも優れるか否かを調べる検討を行った。　試験は2012年9月～14年10月に、スペイン国内7つのICUで行われた。対象は、成人重篤患者で、計画的抜管に関する基準を完全に満たし再挿管リスクが低いと判定された527例であった。低リスク判定の定義は、「65歳未満」「抜管日のAPACHE（Acute Physiology and Chronic Health Evaluation）IIスコアが12未満」「BMI 30未満」「気道分泌物調節能あり」「離脱が容易に施行」「併存疾患0もしくは1」「心不全なし」「中等症～重症のCOPDなし」「気道開存性の問題なし」「機械的人工換気の施行期間が非長期（7日以内）」であった。　患者は、抜管後24時間、ネーザルハイフロー療法もしくは従来酸素療法を受ける群に無作為に割り付けられた。　主要アウトカムは、抜管後72時間以内の再挿管で、Cochran-Mantel-Haenszel χ2検定法を用いて比較した。副次アウトカムは、抜管後の呼吸不全、呼吸器感染症、敗血症、多臓器不全、ICU入室および入院期間、死亡、有害事象、再挿管までの時間などであった。再挿管の発生、ハイフロー群4.9％、従来群12.2％　被験者527例は、平均年齢51（範囲：18～64）歳、男性62％であった。264例がネーザルハイフロー療法を受け（ハイフロー群）、263例が従来酸素療法を受けた（従来群）。　結果、抜管後72時間以内の再挿管の発生頻度は、ハイフロー群で有意に低かった。ハイフロー群13例（4.9％） vs.従来群32例（12.2％）で、絶対差は7.2％（95％信頼区間[CI]：2.5～12.2％、p＝0.004）であった。　抜管後呼吸不全の発生は、ハイフロー群で低かった。ハイフロー群22/264例（8.3％） vs.従来群38/263例（14.4％）で、絶対差は6.1％（95％CI：0.7～11.6％、p＝0.03）であった。　再挿管までの時間は、両群で有意差はなかった。ハイフロー群19時間（四分位範囲：12～28） vs.従来群15時間（9～31）で、絶対差は－4（95％CI：－54～46、p＝0.66）であった。　有害事象の報告はなかった。

　2016年3月16日都内にて、「薬剤耐性獲得後の治療を決定する遺伝子検査の重要性～医師は患者にどのように説明するか～」と題するセミナーが開かれた（主催：アストラゼネカ株式会社）。肺がん治療は、分子標的薬や免疫療法の出現で大きく進歩している。患者さんにも科学的に高度な内容を理解いただき、納得のうえで治療を受けてもらうための工夫が求められている。演者である岡本 勇氏 （九州大学病院呼吸器科 診療准教授）は、分子標的薬による治療例を中心に、患者説明における工夫の一端を紹介するとともに、次世代の薬への期待を述べた。　以下、セミナーの内容を記載する。遠隔転移例には予後告知まで　肺がん死亡数は年間7万人以上と、実に1時間に6～8人が命を落とす計算だ。これは、診断時点で3分の2もの症例に遠隔転移があることに起因する。それにもかかわらず、告知について国内でのコンセンサスはとれていない。同じ病院であっても、診療科や先生により異なるのが実情だ。「病名告知」「病期告知」までされていても、「予後告知」が行われていないケースもある。　もちろん、「その患者さんが何年生きられるか」はわからないが、臨床データから「同じ病気の方はこのくらい生きられる」ことは伝えられる。とくに遠隔転移がある患者さんには、告知をもとに適切な治療法を決定いただくことが重要だ。　ただし、抗がん剤治療患者における平均生存期間は1年～1年半と短く、生活の質を維持したうえで生存期間を伸ばすことが、長く求められてきた。EGFR遺伝子変異のある患者さんへの説明　分子標的治療薬の登場は生存期間を延長させた。たとえばEGFR遺伝子変異例へのEGFR-TKI投与による平均生存期間は2年～2年半である。1年以上寿命が伸びることは患者さんにとって大きな進歩といえる。　EGFR遺伝子変異のある患者さんに、治療法を紹介する手順を紹介する。　まず、患者自身のがん細胞にEGFR遺伝子変異が起こっていることを伝える。そして、ご家族に、EGFRの変異は遺伝するものではない、ということを話す。家族と共に説明を聞くケースが多いためである。また、EGFR-TKIの効果は「治療を受けた患者さんの10人中6～8人で、がんが小さくなります。効果の出ている期間はさまざまですが半年くらいで効果が無くなる方もおられますし、1年2年と続けられる方もおられます」といった形で伝えると同時に、EGFR-TKI全般にみられる間質性肺炎の副作用にも触れたうえで、最終的に患者自身に服用の有無を決断してもらう。　多くの場合、EGFR-TKIによる治療は奏効する。しかし、1年間真面目に服用したとしても、効かなくなることは多い。ところが近々、第3世代EGFR-TKIが登場し、状況は変わろうとしている。第3世代EGFR-TKIへの期待　EGFR-TKIの耐性例の約半数ではT790M耐性変異がみられることがわかっている。このT790M変異に効果を示すのが、現在開発中の第3世代EGFR-TKIである。　第3世代EGFR-TKIの使用にあたっては、耐性遺伝子の確定診断が必須であり、その手段には再生検が用いられる。再生検は患者さんの一時的な肉体的負担を伴うものの、T790M変異有無を確認することで、第3世代EGFR-TKIという新たな治療選択肢を提供できるメリットは大きく、その選択が可能な時代となったことは喜ばしい。　患者さんの腫瘍が大きくなった時に「今後の最良の治療方法を検討するために、もう一度、腫瘍細胞を採取して遺伝子検査をやってみましょう」と、提案できる日も近づいている。

　2016年3月19日、日本循環器学会学術集会「Late Breaking Clinical Trials/Cohort Studies III」が行われ、宮崎市郡医師会病院 仲間 達也氏が、足首以下にも病変を持つ重症下肢虚血（以下CLI：critical limb ischemia）患者に対する血行再建の臨床的意義を評価した多施設共同試験RENDEZVOUSレジストリについて報告した。　重症下肢虚血患者の救肢において血行再建は不可欠である。従来のバイパス手術に匹敵する救肢率が報告されている血管内治療（EVT）への注目度が増している。しかしながら、EVTの創傷治癒率には依然として課題が残る。　そのようななか、足首以下までの血行再建（以下PAA：pedal artery angioplasty）により、創傷治癒率の向上と治癒までの期間の短縮を示した単施設研究が、昨年報告されている1)。今回の研究の目的は、PAAの追加がCLI患者の予後にどう影響するのかを多施設研究で評価することである。　試験は、日本全国の5施設によるデータベースから後ろ向き解析で行われた。試験対象は、2012年1月～14年6月に登録された257患者、257肢。患者はRutherford4を除くCLIで、ひざ下と足首以下に虚血性潰瘍または壊死を含む病変を有する。患者の半数が、車いす以下のADLであった。病変は、Rutherford分類5が78％、6が22％、感染肢が半数、小切断術またはデブリードマン施行も半数で行われており、重篤な状態であった。試験の主要評価項目は、EVT後12ヵ月の創傷治癒率と創傷治癒までの時間。副次的評価項目は救肢率、切断後生存期間、再血行再建回避率であった。また、創傷治癒率の独立危険因子を多変量で解析し、危険因子の数でリスク層別化を行い、どの患者に対してPAAを行うべきかを明らかにした。　結果、主要評価項目である創傷治癒率は、PAA施行群で59.3％、非施行群では38.1％、とPAA施行群で有意に高かった。創傷治癒までの時間もPAA施行群で有意に短かった。副次的評価項目については統計学的な差は認められていない。　創傷治癒遅延の危険因子は、車いす以下、テキサス分類2以上の深い潰瘍、透析施行。一方、PAAは治癒遅延陰性因子、すなわち治癒促進因子であった。　上記危険因子の数により3段階で評価されたリスク層別化をみると、中等度リスク群（危険因子1～2個）では、PAA施行群の創傷治癒率59.3％に対し、非施行群では33.9％と、有意にPAA施行群の創傷治癒率が高かった。低リスク群（危険因子なし）では、PAA施行群に高い傾向があったが、統計的有意差は認められなかった。高リスク群（危険因子3個）においても統計的有意差は認められなかった。　仲間氏は「この試験から、積極的にPAAを行うことで、中等度リスクの患者のアウトカムの改善を期待できることが明らかになった。一方、低リスク群では、PAA非施行でも比較的良好な成績が得られ、PAAの意義は明らかではない。また、高リスク群では、障害が大きいことから血管内治療で介入できる範囲を超えている可能性が示唆された」と述べている。参考文献1）Nakama T, et al. J Endovasc Ther. 2016;23:83-91.

　2016年3月15日、東京都中央区で大日本住友製薬株式会社により、「知られていない肝臓病のかゆみ」をテーマにプレスセミナーが開催され、2つの講演が行われた。肝臓病の「かゆみ」でQOL低下　初めに、鈴木　剛氏（東都医療大学ヒューマンケア学部　教授）より「肝臓病はかゆくなる？」と題した講演が行われた。　慢性肝疾患では、症状の進行に伴い「かゆみ」が生じることがあり、B型肝炎の8%1）、C型肝炎（肝硬変、肝細胞がん等を含む）の15～25％2,3）でかゆみの症状が発現すると報告されている。なかでも原発性胆汁性肝硬変（PBC）では、かゆみの発現率が69％と高い傾向にあり、そのうちの74％が睡眠障害を訴えたとの報告もある4）。日本でも「皮膚がかゆい（22.4％）」、「よく眠れない（18.8％）」といったアンケート結果が得られている。このように肝疾患におけるかゆみは、時に強く現れ、活動性や睡眠を著しく阻害するため、患者のQOLを低下させる原因の1つといわれている。　肝疾患によるかゆみは、「中枢性のかゆみ」であり、βエンドルフィン等（かゆみ誘発系）とダイノルフィン（かゆみ抑制系）のバランスが崩れ、βエンドルフィン等が増えることで引き起こされると考えられている。かゆみの特徴について、鈴木氏は「“かゆくて眠れない”、“全身に現れる”、“皮膚の病変がなくとも、掻痒感がある”、“抗ヒスタミン薬や鎮静剤などを投与しても、有効でない場合も多い”、“かゆい部分をかいても緩和されないことが多い”などが挙げられる」と述べた。さらに「慢性肝疾患に伴う掻痒症の患者数を推定するための医師調査を実施したところ、“かゆみを有する患者がいる”と答えた数が実際の患者数と比べ低くなる、つまり医師と患者のかゆみに対する捉え方が解離しているケースがある」と指摘した。肝疾患に伴う「かゆみ」は患者の立場で考える　次に、熊田 博光氏（虎の門病院分院長）より「慢性肝疾患に伴う掻痒症について」と題した講演が行われた。　肝疾患患者に実施された肝炎関係研究分野のアンケートによると、「体がだるい」、「手足がつる」、「体がかゆい」の順に訴えが多い。熊田氏は、「これらはC型肝疾患の3大症状だが、“体がだるい”は肝炎が完治すると改善し、“手足がつる”は芍薬甘草湯などの薬剤で改善がみられる。しかし、“体がかゆい”についてはもっと効果のある薬があれば…」と感じていたという。というのも、虎の門病院で肝疾患患者にかゆみのアンケートを実施したところ、かゆみを訴えた患者（肝疾患患者全体で35.7％、PBC患者で54.5％）のうち、従来のかゆみ止めで56.1％は良くなったが、43.9％は“かゆみが残る”、“良くならない”といった「難治性のかゆみ」を伴っていることが明らかになったためである。　昨年、肝疾患患者における、これら従来のかゆみ止めで効果不十分な難治性のかゆみに対して、ナルフラフィンによる治療が選択肢に加わった。熊田氏は、「この薬剤により、かゆみが抑えられ、よく寝られるようになるケースも多い。肝疾患患者の立場になって考えると、非常に大きな効果と言えるかもしれない」と述べた。続けて、「今、日本では脂肪性肝炎が増えてきている。この疾患は自覚症状がないため、患者を早期に見つけることは大切。今後は、かゆみを抑えるなど、肝疾患患者の生活環境を良くすることにも力を入れていく必要があるのではないか」と述べ、講演を締めくくった。参考文献1)Bonachini M. Dig Liver Dis. 2000;32:621-625.2)Cribier B, et al. Acta Derm Venereol.1998;78:355-357.3)南 健ほか. 日皮会誌. 2001;111:1075-1081.4)Rishe E, et al. Acta Derm Venereol. 2008;88:34-37.

セクション10　健築アドバイザーがほっておけない身体所見城所　望氏（竹島町立黒島診療所）第10弾は、内科の身体診察で盲点となっている「口」と「足」の診察についてです。靴を変えるだけで起こる身体の変化や呼吸に関してためになる所見など、明日の診療で役立つ知識満載でお届けします。ちなみに「健築」という言葉は、城所氏の造語です。そのこころは、コンテンツでご確認ください！

タバコと肺がんは関係ない!?米国の喫煙者と肺がん死の関係（本）（人/10万人当たり）5000---1004500--- 904000--- 803500-たとえば…グラフのこの部分だけ抜き出したメディアの報道がありました。-- 703000-1人当たりのタバコ消費量-- 602500--- 50男性の肺がん死亡率2000--- 402000-1990-1980-1970-1960-1900-01950-女性の肺がん死亡率 -- 101940-500-タバコ消費量は減っているのに肺がん死亡率は増えている!?-- 201930-1000-1920--- 301910-1500-0（年）喫煙と肺がんは関係ない!?グラフの一部分だけでは正確な情報とはいえません！グラフを都合良く切り出し、誤解を広めるようなメディアの説明に惑わされてはいけません！社会医療法人敬愛会 ちばなクリニックCopyright © 2016 CareNet,Inc. All rights reserved.清水 隆裕氏

　統合失調症患者における認知障害の潜在的動態は、その専門分野の文献で議論されている。最近の報告では、初回精神病エピソード後に認知機能障害のレベルが、わずかに変化することが示唆されている。ポーランド・ワルシャワ医科大学のAnna Mosiolek氏らは、患者と対照群における認知機能や臨床像の年齢群間差を検討した。BMC psychiatry誌2016年2月24日号の報告。　18～55歳の統合失調症入院患者128例（女性：64例、男性64例）と対照群64例（女性：32例、男性32例）を調査した。患者の年齢層は、18～25歳、26～35歳、36～45歳、46～55歳に分けた。両群共に、ウィスコンシンカード分類課題（WCST）、レイ聴覚性言語学習検査、レイ複雑図形検査、トレイルメイキングテスト、ストループ課題、言語流暢性検査、ウェクスラー数唱課題を用い調査した。　主な結果は以下のとおり。・統合失調症患者では、対照群と比較し、測定されたすべての認知機能において有意に低いスコアが示された（Mann-Whitney U検定：p＜0.05）。・ほとんどの不足は、すべての年齢層においてみられたが、実行機能（WCST）における統計学的に重大な障害については、高齢群においてのみみられた。　著者らは「統合失調症患者の認知機能は、対照群と比較し、すべての年齢層において不良であった。実行機能に関する障害は、46～55歳群で顕著にみられたが、若年齢群ではみられなかった。また、36～45歳群では、若年齢群と比較し、実行機能の有意な低下が認められた」とし「認知機能レベルは、加齢により緩やかに悪化し、入院治療を伴わない罹病期間と関連する」とまとめている。関連医療ニュース 第1世代と第2世代抗精神病薬、認知機能への影響の違いは グルタミン酸作用、統合失調症の認知機能への影響は認められず 統合失調症患者の認知機能に対するアリピプラゾール vs リスペリドン

　米国での医療従事者の2つの大規模前向きコホート研究における検討で、長期のアスピリン使用が、がん全体とくに消化管腫瘍のリスク低下に、わずかではあるが有意に関連することが認められた。また、定期的なアスピリン使用が大腸がんのかなり高い割合で予防し、スクリーニング検査によるがん予防を補う可能性が示唆された。JAMA oncology誌オンライン版2016年3月3日号に掲載。　U.S. Preventive Services Task Force（USPSTF）は、米国の成人における大腸がんおよび心血管疾患予防のためにアスピリン使用を推奨しているが、アスピリン使用と他のがんリスクとの関連や、集団全体でのアスピリン使用の効果は明らかになっていない。米国ハーバード大学のYin Cao氏らは、アスピリンのさまざまな用量・使用期間で、がん全体およびサブタイプ別のがん予防における潜在的なベネフィットを調べ、さらに、スクリーニング検査の有無別にアスピリンの絶対ベネフィットを推定した。　対象は、米国の大規模前向きコホート研究であるNurses' Health Study（1980～2010年）とHealth Professionals Follow-up Study（1986～2012年）において、アスピリン使用を報告した医療従事者13万5,965人（女性8万8,084人、男性4万7,881人）で、1年おきにフォローアップした。女性は1976年の登録時に30～55歳、男性は1986年に40～75歳であった。主なアウトカムは、がん発症の相対リスク（RR）および人口寄与リスク（PAR）であった。　主な結果は以下のとおり。・32年間追跡した女性8万8,084人と男性4万7,881人のうち、女性2万414例、男性7,571例にがんが発症した。・定期的なアスピリン使用は不定期の使用と比較して、がん全体のリスク低下と関連していた（RR：0.97、95%CI：0.94～0.99）。これは、主に消化管がんの発症率低下（RR：0.85、95%CI：0.80～0.91）、とくに大腸がんの発症率低下（RR：0.81、95%CI：0.75～0.88）によるものであった。・消化管がん予防におけるアスピリンのベネフィットは、少なくとも、アスピリンの標準的な錠剤0.5～1.5錠/週の使用でみられた。定期的使用とリスク低下との関連がられる最短期間は6年であった。・50歳超の被験者のうち、定期的なアスピリン使用は下部内視鏡検査によるスクリーニングを受けていない人では10万人年当たり33の大腸がん（PAR：17.0%）を、受けた人では10万人年当たり18の大腸がん（PAR：8.5%）を防ぐことができた。・定期的なアスピリン使用は、乳がん・進行前立腺がん・肺がんのリスクには関連していなかった。

　ICUでの2次感染は、重症度が高い敗血症入室患者でより多く発生していたが、全死亡に対する寄与はごくわずかであることが、オランダ・アムステルダム大学のLonneke A. van Vught氏らが、Molecular Diagnosis and Risk Strati- fication of Sepsis（MARS）プロジェクトの一部として行った前向き観察研究の結果、示された。なお、敗血症患者のゲノム応答を調べたところ、免疫抑制は2次感染発症時に起きたことを示すものであったという。これまで、敗血症は免疫抑制を引き起こし、2次感染と死亡との関連感度を高めるのではないかと考えられていた。JAMA誌オンライン版2016年3月15日号掲載の報告。ICUへの敗血症入室約1,700件、非感染症入室約1,900件を解析　研究グループは、2011年1月～13年7月、オランダ2施設のICUに連続48時間以上入室した患者を対象に、前向き観察研究を行った。患者は、入室時の診断によって敗血症入室と非感染症入室に層別化され、解析対象は敗血症入室1,719件（1,504例、年齢中央値62歳、四分位範囲[IQR]：51～71歳、男性924例[61.4％]）、非感染症入室1,921件（1,825例、年齢中央値62歳、IQR 49～71歳、男性1,128例[61.8％]）であった。　主要評価項目は、ICU入室48時間以降に発症したICUでの2次感染（ICU内感染）で、time-to-eventモデルを用いて寄与死亡割合（リスク因子やICU内感染を排除することで予防されうる死亡の割合）を算出した。　また、一部の敗血症入室例（461件）について、血中遺伝子発現の分析（白血球の全ゲノムトランスクリプトーム）を、ベースラインとICU内感染発症時、および急性心筋梗塞などの非感染性イベント発症時に行った。ICUでの2次感染、重症敗血症患者で多いが全死亡への寄与はわずか　ICU内感染を発症したのは、敗血症入室群13.5％（232件）、非感染症入室群15.1％（291件）であった。　敗血症入室群について、ICU内感染発症患者の疾患重症度スコアは、非発症患者と比べてICU入室期間を通して高かった（APACHE IV スコア中央値：90 [IQR：72～107] vs.79 [62～98]、p＜0.001）。しかし、両者のベースラインでの遺伝子発現に違いはみられなかった。　60日目までの敗血症入室患者におけるICU内感染の人口寄与死亡割合は10.9％（95％CI：0.9～20.6％）であった。また、敗血症入室全患者の死亡とICU内非感染患者の死亡との差は2.0％と推定された（95％CI：0.2～3.8％）。　一方、非感染症（非敗血症）入室群について、60日目までのICU内感染の人口寄与死亡割合は21.1％であった（95％CI：0.6～41.7％）。　敗血症入室群について行った遺伝子発現の分析の結果、ベースラインと比較しICU内感染発症時において、糖新生や解糖に関連する遺伝子発現の低下が認められた。

　難民は、統合失調症など非感情性精神病性障害（non-affective psychotic disorders）のリスクが高い。スウェーデン・カロリンスカ研究所のAnna-Clara Hollander氏らが、各種全国レジストリを用いたスウェーデン在住者約135万人の後ろ向きコホート研究で、明らかにした。発病リスクは類似地域からの「移民」と比べ1.7倍、スウェーデン生まれの人と比べ約3倍に上るという。先行研究で、「移民」において統合失調症などの非感情性精神病性障害のリスクが高いことが知られていたが、難民については不明であった。BMJ誌オンライン版2016年3月15日号掲載の報告。約130万人を追跡、うち移民が約10％、難民が約2％　研究グループは、スウェーデンの各種全国レジストリを用い、1984年1月1日以降生まれのスウェーデン在住者134万7,790人について解析した。対象者の内訳は、両親がスウェーデン生まれで自身もスウェーデンで生まれた人（スウェーデン群）119万1,004人（88.4％）、難民発生地域（中東・北アフリカ、サハラ以南のアフリカ、アジア、東ヨーロッパ・ロシア）からの移民13万2,663人（9.8％）、および難民2万4,123人（1.8％）であった。　14歳の誕生日またはスウェーデンへの到着日から、ICD-10のF20～29（統合失調症、統合失調症型障害および妄想性障害）に該当する精神病性障害の診断、他国への転居、死亡、または2011年12月31日まで追跡調査した。移民よりもリスクが高く、とくに男性で顕著　890万人年の調査において、統合失調症および他の精神病性障害3,704例が確認された。粗発病率（/10万人年）は、スウェーデン群38.5（95％信頼区間[CI]：37.2～39.9）、移民群80.4（72.7～88.9）、難民群126.4（103.1～154.8）であった。難民群では、交絡因子調整後のハザード比が、対スウェーデン群で2.9（2.3～3.6）、対移民群で1.7（1.3～2.1）であり、精神病のリスクが他群と比べて高かった。　移民群と比較した難民群における増大は、男性において顕著であり（交互作用の尤度比検定χ2 (df＝2) z＝13.5、p＝0.001）、また、サハラ以南のアフリカを除く全地域で示された。サハラ以南のアフリカからの移民と難民はどちらも、スウェーデン群と比較して粗発病率が高かった。　著者は、大規模コホート研究にもかかわらず難民の例数が少ないことや、移住前の情報が利用できないなど研究の限界を挙げたうえで、「難民受け入れ国の臨床医や保健サービス立案者は、難民が経験する精神的身体的健康格差に加え、精神病のリスク増大を知っておくべきである」とまとめている。

　サノフィ株式会社は3月10日、LDLコレステロールとそのリスクに関するプレスセミナーを都内で開催し、山下 静也氏（りんくう総合医療センター 病院長）が、「LDLコレステロールの本当の怖さ リスクと知ることの重要性」と題して講演を行った。また、欧州動脈硬化学会が実施したコレステロールに関する国際意識調査を基に、日本とEU 11ヵ国の比較分析を行った結果1)を、同社の宇野 希世子氏が発表した。LDLコレステロール管理が不十分な日本の現状　高LDLコレステロール（LDL-C）血症は、狭心症や心筋梗塞などの心血管病の発症を促進させるリスク因子である。食生活の欧米化により、日本人の血清コレステロール値は年々増加しており、山下氏は、脳・心血管系イベントが今後さらに増える可能性が高いと言う。しかし、日本の現状としては、管理目標値に到達していない患者が多く、心血管系高リスク患者の約3割はLDL-C管理が不十分であるといわれている。いまだ診断率の低い家族性高コレステロール血症　山下氏は、家族性高コレステロール血症（FH）の診断率の低さについても警鐘を鳴らす。肝臓の細胞表面にあるLDL受容体というタンパクの機能に障害があり、血液中のLDL-Cの量が増加する遺伝性の疾患であるFHは、遺伝的背景のない高LDL-C血症と比べて動脈硬化の進展が著しく早いため、より早期から厳格なLDL-C値の管理が必要になる。　日本におけるFH患者数は、ヘテロ接合型で30～70万人、ホモ接合型で120～700人といわれるが、診断率はいまだ低く、日本での診断率は推定患者数の1％以下にとどまるという。これはFHが実地医家の間で十分認知されていないことが原因となっている可能性が大きい、と山下氏は指摘する。認知度の向上が今後の課題　高LDL-C血症は自覚症状がないため、心筋梗塞や脳梗塞による突然死を引き起こす可能性がある。心血管病のリスク低下のために今日からできることとして、まずは自分のLDL-C値、LDL-C目標値を知ることが重要である、と山下氏は述べた。　同セミナーで発表された、日本とEU 11ヵ国のコレステロールに関する意識調査の結果によると、日本人の心血管病に対する問題意識、当事者意識はともにEUと比べて低く、コレステロールに関する知識も不足していることが明らかになったという。とくに、心血管病が日本人の死因第2位であるにもかかわらず、「個人的に最も心配している疾患または健康上の問題」という質問（複数回答）に対して、心血管病（心疾患または脳卒中）を挙げた日本人は21％と、EU（39％）の約半数であった。FHという遺伝性疾患が隠れている場合もあることから、自分の問題としてコレステロールの怖さを捉え、理解することの重要性を宇野氏は訴えた。　心血管病予防のために、LDL-Cに対するリスクの認知度の向上が、今後の課題のようだ。

　新たに開発された生体吸収性ステント（BVS：bioresorbable vascular scaffold）と、現時点で最も優れた臨床成績を示している金属製薬剤溶出性ステント（DES：metallic drug-eluting stent）の1つであるXienceステントを比較した、4つの無作為化比較試験の1年時成績のメタ解析が報告された。症例数の合計は、BVSが2,164症例、Xienceが1,225症例である。　結果は、患者についての複合エンドポイントもデバイス（ステント）についての複合エンドポイントも、群間で有意差を認めなかったというものであった。　論文内でも述べられているが、大規模な長期の臨床試験の結果によって、この新しく開発されたデバイスであるBVSが、従来のDESに比べて本当に優れているか否かを示すには、まだまだ長い時間が必要である。しかし、それまでの間、この新しいデバイスを使い続けるためには、1年時のエビデンスとして、BVSの使用によって患者の予後を悪化させていないことを示す必要があるとの考えから、この解析が行われている。　しかし、1年時の成績から必ずしも長期の予後を予測できないことは、CypherステントとEndeavorステントの比較試験の結果が、1年時と5年時でまったく逆になったことからも明らかである。そのことをわかっていながらも、形だけでもエビデンスと呼べるものをつくらないといけない、現在の過度なエビデンス依存状態がみえる。1年時のBVSの成績がXienceよりも優れていようが劣っていようが、5年あるいはそれ以上の長期の成績において、どちらが優れた結果を示すことになるのかは神のみぞ知る問題である。もし、少しでも長期成績を予測しようと思うのであれば、このような統計データではなく、病理やイメージングを用いた研究の結果を、もっと詳細に議論するべきではないだろうか。　しかも、主なエンドポイントとして設定される複合エンドポイントは、通常、試験の目的（今回の場合「BVSが劣っていないこと」）を示しやすいように工夫されているものである。その主なエンドポイントに差がなかったことを第1に主張している論文の表現法にも、この目的がにじみ出ていると感じる。しかし結果としては、標的血管関連心筋梗塞の発症頻度が有意差をもってBVSで高くなっていて、有意差には至っていないが、ステント血栓症が高頻度となっていることが指摘されている。BVSで手技時間が有意に長く、手技成功率が有意に低くなっていることも重要である。また、無作為化試験のメタ解析でありながら、背景因子にかなりの偏りが存在することも問題と思われる。　本解析の結果から出るメッセージは、「成績に差がなかったからBVSを使い続けることは問題ないですよ」といったお墨付きではなく、「BVSによる心筋梗塞の発症増加が認められ、手技成功率も低いので、広く使われればXienceを使うよりも患者の予後を悪化させる可能性がある」といった、注意喚起の内容とすべきではないだろうか。もちろん、金属が体内に残らないことから生じるメリットも想定される新しい技術であり、長期成績については長期の大規模試験の結果が出るまでは誰にもわからないので、「BVSを使うべきではない」とまではいうべきではないが、その真逆の「1年時点ではまったく劣っていなかった」というのは、やはり違和感を覚える。この解析もいずれ結果の詳細は忘れ去られて、結論のみが独り歩きしてしまうことになるのであろうから、結論にどの結果を強調するかは、非常に重要であると思われる。逆に、さまざまな大規模試験の結論が独り歩きしている中で、その結論のみを鵜呑みにしない態度も重要である。蛇足かもしれないが、COURAGE試験の結論として指摘される「安定狭心症患者には、十分な薬物療法をすれば、必ずしも冠動脈形成術をしなくてもよい」という考えも、鵜呑みにすべきでないエビデンスの1つと著者は考えている。

　このRCTでは特殊なデザイン、すなわちstepped wedge designというものを用いた。通常なら、介入を与えるか与えないかの2群間比較デザインだが、それでは与えない群のほうが不利となり、しかもオープン試験なので混乱しかねないため、どの診療所にも介入は与えられるが、その開始時期をずらすという変則的デザインを用いた。　介入内容は次の3つの組み合わせであった。薬剤師による副作用に関する専門教育、ITを活用した薬歴の｢見える化｣、金銭的インセンティブを同時に与えた。これらによって、高リスク処方が減らせるかどうかをみようとした。スコットランド内の33の診療所を対象にして、クラスターRCTを実施した。介入の時期をずらすものの、10グループ（ほぼ3診療所ずつ）とも48週間の間は介入が持続された。金銭的インセンティブとは、まず固定費として約7万円支給し、高リスク処方の確認のために平均約3万円を支給した。つまり、診療所当たり平均10万円の報酬が支給されたことになる。　その結果、どのグループにおいても、介入期間の間に高リスク処方の割合が低下した。介入前と比較すると、それは3.7％から2.2％にまで低下した（オッズ比＝0.63）。消化管潰瘍･出血による入院を34％低下（率比＝0.66）、心不全による入院を27％低下（率比＝0.73）、急性腎障害による入院を16％低下（率比＝0.84）などと、すばらしい結果が得られた。　本研究は、スコットランド政府が助成しているが、この結果から薬剤師指導および薬歴管理の保険収載をにらんでいるかもしれない。しかしながら、順番に介入を与えていくというこのデザインだと、最初のグループの介入効果が知られていた可能性が否めず、後半のグループはそれに引きずられた結果になっていたかもしれない。少し不公平感はあっただろうが、シンプルなデザインで実施すべきではなかったかと私は感じた。関連コメント高リスク処方回避の具体的方策が必要（解説：木村 健二郎 氏）ステップウェッジ法による危険な処方を減らす多角的介入の効果測定（解説：名郷 直樹 氏）「処方箋を書く」医師の行為は「将棋」か「チェス」か？（解説：後藤 信哉 氏）診療の現場における安全な処方に必要なものは何か…（解説：吉岡 成人 氏）

百十一の段　発表！　1人ライザップの途中経過以前、60代にしてライザップで腹筋を割った知人に触発され、自らもダイエットを開始したことを述べました。その名も「1人ライザップ」です。ライザップを知らない人のために、世に知られているところを紹介すると、キャッチフレーズは「結果にコミットする」パーソナルトレーニングジムである1人では続かない人のためのマンツーマンコーチ会費は2ヵ月で30万円以上と高い2ヵ月で10kg近く痩せている人が多い有名人がコマーシャルで割れた腹筋を見せつけているといったところです。で、私も腹筋を割りたいとは思ったのですが、とにかく高い！　それに2ヵ月で腹筋を割るなんて、ちと不自然というか、体に悪そう。というわけで、誰でもできる1人ライザップを始めたのがちょうど2ヵ月前です。その結果、体重は2ヵ月で4.3kg減！腹筋はまだ割れていない。腹囲は……測っていなかったでも、ベルトの穴が1つ狭くなったような。まあまあの結果です。方法はこんな感じ。カロリー摂取を抑える。間食をやめ腹八分目にするゆるい筋トレを行う体重計でモニタリングするたったこれだけです。とはいえ、実行する過程で方法論についていろいろ考えさせられたのは事実です。たとえば、間食をやめる、というところ。そう簡単には実行できません。最近、私を訪ねて来たお客さんが、ラスクを手土産に持って来てくれたのですが、そのカロリーたるや1枚120kcalもあります。これを運動で消費しようとしたら、3kmも歩かねばなりません。ラスクを食べて3km歩くか、歩かない代わりにラスクを我慢するか？　どちらが楽かといえば圧倒的に後者が楽なのですが、意志の弱い私は……歩かないうえに、ラスクを食べてしまう情けない毎日になってしまいました。机の引き出しに何枚もラスクが入っている状況を考えれば、当然の結果です。なので、外来の冷蔵庫かどこか、自分にとってアクセスの悪いところにラスクを持っていき、皆さんで食べてもらえばいいわけです。自分も外来診察の最中、ひょいパクッと1枚くらいは食べてしまうかもしれませんが、それは許容範囲というものでしょう。そういえば40代男性の外来患者さんで、毎日夕食後にアイスクリームを食べている人がおられます。この方は独身なので、ガミガミ言われる相手もおらず、結果としてかなり栄養の行きわたった体形となっています。中島「そのアイスクリームをやめることはできませんか？」患者「でも、これだけが僕の楽しみなんです」中島「せめて減らすとか？」患者「無理ですよ」なんだか喫煙者に禁煙を迫っている気分ですね。そこで、こんなアドバイスを。中島「アイスクリームのカロリーを歩いて消費するなら7kmくらいですよ」患者「そんなに？」中島「だから夕食を食べるときは、後のアイスクリーム分を空けておいたらどうですか」患者「少な目に食べるんですか」中島「そうです。ちょっと少ないな、と思う程度に食べて10分休憩です」患者「……」中島「少し休むと満腹感が出てくるので、その時点でアイスクリームを食べるか、少し先延ばしにするか、考えたらどうでしょうか」患者「それならできるかも」中島「腹一杯食べて、その後、アイスクリームまで詰め込んでいたら、いくらなんでもマズイでしょ」患者「そうですね」私も人様に説教するだけでなく、自分でも頑張らなくてはなりません。また2ヵ月後に結果を報告しましょう。最後に1句ちょっと待て　その1枚が　命とり

　思春期のうつ病を軽減するための要因は、明らかになっていない。浜松医科大学の水田 明子氏らは、思春期の生徒におけるうつ病に対する教師のサポート効果を評価するため検討を行った。The Journal of school health誌2016年3月号の報告。　著者らは、中学生2,862人およびクラス担任を持つ教師93人に自己評価アンケートを実施した。説明変数は教師のサポートのクラスごとの平均値、目的変数はうつ病とし、バイナリロジスティック回帰モデルで検討を行った。教師のサポートのクラス平均値と社会経済的地位、生徒の性別、満足度のグレードとの交互作用を検討した。　主な結果は以下のとおり。・教師サポートのクラス平均値の高さは、思春期におけるうつ病の有病率の低さと独立した関連が認められた（OR 0.739、95％CI：0.575～0.948）。・教師サポートのクラス平均値と満足度のグレードとの交互作用は、有意であった（p＝0.025）。・教師サポートのクラス平均値と社会経済的地位や生徒の性別の交互作用は、有意ではなかった。　著者らは「教師サポートのクラス平均値の高さがうつ病の有病率の低さと関連していたことから、担任教師による介入を強化することで、生徒の健康状態を促進することができる」とまとめている。関連医療ニュース 教師のADHD児サポートプログラム、その評価は 女子学生の摂食障害への有効な対処法 青年期うつは自助予防可能か

　プライマリケア診療所に対し、専門家によるリスクの高い処方に関する教育や、処方の見直しが必要な患者について医師に通知する情報システム、さらにそうした処方の見直しに対する金銭的インセンティブを与えるという複合的介入で、非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）や抗血小板薬に関する高リスク処方が4割ほど減り、関連する入院の発生も減少したという。スコットランド・ダンディー大学のTobias Dreischulte氏らが、34ヵ所のプライマリケア診療所を対象に行ったクラスター無作為化試験の結果、明らかにした。NEJM誌2016年3月17日号掲載の報告より。NSAIDsと抗血小板薬に関する9つの高リスク処方発生率を比較　研究グループは、スコットランドのテイサイド州で、34ヵ所のプライマリケア診療所（医師が所有する）を対象に、ステップウェッジ・デザインの無作為化試験を行った。試験対象の診療所に対しては、48週間にわたり、（1）薬剤師など専門家による教育（開始時に1時間受講）、その後8週ごとにレターなどが送付、（2）電子カルテから処方の見直しが必要な患者データを特定するなどの情報システムによる支援、（3）高リスク処方について見直しを行った際に支払う金銭的インセンティブ（初回固定額として600ドル、見直した患者ごとに25ドル；フルタイム医師当たり平均収入の約0.6％に相当する平均約910ドルの支払いを見込んだ）をそれぞれ提供した。　主要評価項目は、NSAIDsと抗血小板薬に関する次の9つの高リスク処方の複合だった。（1）消化管潰瘍患者に胃粘膜保護薬処方なしでNSAIDまたはアスピリン処方、（2）75歳以上患者に胃粘膜保護薬処方なしでNSAID処方、（3）65歳以上患者に胃粘膜保護薬処方なしでNSAID処方、（4）65歳以上・アスピリン服用患者に胃粘膜保護薬処方なしでクロピドグレル処方、（5）経口抗凝固薬服用患者に胃粘膜保護薬処方なしでNSAID処方、（6）経口抗凝固薬服用患者に胃粘膜保護薬処方なしでアスピリンまたはクロピドグレル処方、（7）RAS阻害薬と利尿薬服用患者にNSAID処方、（8）慢性腎臓病患者にNSAID処方、（9）心不全歴あり患者にNSAID処方。　副次評価項目は、処方関連の入院などだった。解析は、intention-to-treatを原則とし、混合効果モデルを用いてクラスターデータを評価した。消化管潰瘍・出血による入院も3割強減少　試験を完了した33診療所を包含し、介入前の対象患者3万3,334例と、介入後の対象患者3万3,060人について分析を行った。　その結果、事前に規定した高リスク処方（あらゆるリスクを有した患者）の発生率は、介入直前の3.7％（2万9,537例中1,102例）から、介入終了時の2.2％（3万187例中674例）へと4割程度減少した（補正後オッズ比：0.63、95％信頼区間[CI]：0.57～0.68、p＜0.001）。　また、消化管潰瘍や消化管出血による入院も、介入前の55.7件/1万患者年から介入期間中の37.0件/1万患者年へと、有意に減少した（率比：0.66、95％CI：0.51～0.86、p＝0.002）。心不全による入院も、707.7件/1万患者年から513.5件/1万患者年へと、有意に減少した（率比：0.73、95％CI：0.56～0.95、p＝0.02）。　一方、急性腎障害による入院は、101.9件/1万患者年から86.0件/1万患者年へと、有意な減少は認められなかった（率比：0.84、95％CI：0.68～1.09、p＝0.19）。

　腹部手術後に低酸素血症呼吸不全を発症した患者に対し、顔面マスクを介して行う非侵襲的換気療法は、標準酸素療法と比較して7日以内の気管再挿管の発生率が12％低下したことが示された。フランス、サン・テロワ大学病院のSamir Jaber氏らが、患者293例を対象に行った無作為化並行群間比較試験の結果で、JAMA誌オンライン版2016年3月15日号で発表した。結果を踏まえて著者は、「こうした患者において非侵襲的換気療法の使用を支持する結果が示された」とまとめている。気管再挿管や医療ケア関連感染症の発生率を比較　研究グループは2013年5月～14年9月にかけて、フランス20ヵ所の集中治療室（ICU）で、腹部手術後7日以内に低酸素血症呼吸不全を発症した患者293例を対象に試験を行った。被験者は、酸素分圧が室内気呼吸で60mmHg未満または酸素飽和度（SpO2）が90％以下、または15L/分の酸素呼吸で80mmHg未満、それに加えて呼吸速度が30/分超、または臨床的に激しい呼吸筋運動や強制呼吸の徴候が認められた。　被験者は無作為に2群に割り付けられ、一方には標準酸素療法（最大15L/分でSpO2を94％以上に維持）を、もう一方には顔面マスクを用いた非侵襲的換気療法（NIV、呼気圧支持レベル：5～15cmH2O、終末呼気陽圧：5～10cmH2O、吸入酸素濃度：SpO2 94％以上に滴定）を行った。　主要評価項目は、無作為化から7日以内の気管再挿管だった。副次評価項目は、ガス交換、30日時点における侵襲的換気療法非使用生存、医療ケア関連の感染症、90日死亡などだった。医療ケア関連の感染症も17.8％低下　被験者の平均年齢は63.4歳、男性は224例だった。　無作為化から7日以内の気管再挿管率は、標準酸素療法群が45.5％（145例中66例）に対し、NIV群が33.1％（148例中49例）と有意に低率だった（絶対差：－12.4％、95％信頼区間[CI]：－23.5～－1.3、p＝0.03）。　侵襲的換気療法非使用生存期間も、標準酸素療法群が23.2日に対しNIV群が25.4日と有意に延長し（絶対差：－2.2日、95％CI：－0.1～4.6、p=0.04）、医療ケア関連の感染症発症率も標準酸素療法群49.2％に対しNIV群は31.4％と有意に低率だった（同：－17.8％、－30.2～－5.4、p＝0.003）。90日死亡率は、標準酸素療法群21.5％に対し、NIV群では14.9％だった（p＝0.15）。ガス交換について有意差はみられなかった。

　本論文のタイトルを見た時には、2型糖尿病患者における脳梗塞（以下では虚血性脳卒中および一過性脳虚血発作を脳梗塞とする）の再発予防にピオグリタゾンが有効なのかと思ったが、正しくは「インスリン抵抗性および脳梗塞の既往を有する非糖尿病患者に対して、ピオグリタゾンの投与は脳梗塞または心筋梗塞の発症リスクを有意に抑制した」との内容である。ピオグリタゾンの2型糖尿病患者における心血管イベントの2次予防効果を検討したPROactive試験1）の結果についてはいろいろと議論があるが、本試験の結果の解釈についても注意が必要と思われる。少なくとも2型糖尿病患者の脳梗塞再発を予防するために明日の外来からピオグリタゾンを積極的に投与すべきである、との結果ではない。　インスリン抵抗性が2型糖尿病患者の心血管イベント発症に深く関与していることは、以前から知られている。したがって、インスリン抵抗性改善薬が心血管イベント発症予防に有効だろうと考えるのは自然である。そこで「ピオグリタゾンによるインスリン抵抗性の改善は2型糖尿病患者における心血管イベントリスクを減少させる」との仮説を証明する目的でPROactive試験が行われたが、結果は解析手法の問題もあり、その仮説は証明されなかった。つまり、インスリン抵抗性を改善することで2型糖尿病患者の心血管イベントが抑制されるか否かは、これまで不明であった。　PROactive試験において、ピオグリタゾンの投与により脳梗塞の発症は抑制されなかったが（ハザード比：0.81、95％信頼区間：0.61～1.07）、その後に発表されたサブ解析では、脳梗塞既往患者においてピオグリタゾンの投与により、脳梗塞再発が47％（95％信頼区間：0.34～0.85、p＝0.009）減少することが報告された2）。本試験Insulin Resistance Intervention after Stroke （IRIS）が、ClinicalTrial.govに登録されたのが2004年であることを考えると、本試験の対象患者が心筋梗塞ではなく、脳梗塞既往患者が選択されたのもそのあたりに理由があるのかもしれない。しかしその後、同じくチアゾリジン薬に属するロシグリタゾンが心筋梗塞を増加させる可能性が指摘され、さらに、ピオグリタゾンと膀胱がんとの関連も示唆される中で、インスリン抵抗性改善薬に対する熱狂は潮が引くように冷めていった。本試験は、そのような四面楚歌の状況下で地道に続けられていた臨床試験が、ようやく実を結んだといって良い。実臨床で使用され始めてから20年後に、ようやくインスリン抵抗性改善薬の心血管イベント抑制作用が証明されたのである。　本試験では、試験参加6ヵ月以内に脳梗塞を発症した、HOMA-IR＞3.0で定義されるインスリン抵抗性を有する非糖尿病患者3,876例を、プラセボ群とピオグリタゾン群に分けて、中央値4.8年にわたり観察した。主要評価項目は、致死性・非致死性脳梗塞および致死性・非致死性心筋梗塞からなる複合エンドポイントとされた。その結果、ピオグリタゾン投与群で主要評価項目が24％減少した（ハザード比：0.76、95％信頼区間：0.62～0.93、p＝0.007）。全死亡については両群に差を認めなかった。しかし、副次評価項目である脳梗塞の発症は、ピオグリタゾン群で減少傾向はあるようにみえるが有意差はついていない（ハザード比0.82、95％信頼区間：0.61～1.10、p＝0.19）。脳梗塞の再発予防に対する、ピオグリタゾンの効果を検討する目的であれば、脳梗塞の発症のみを主要評価項目に設定すべきであると思われるが、なぜこのような複合エンドポイントになったのかは記載がない。　ピオグリタゾンを使用する際に、現在最も懸念されているのは心不全および骨折である。心不全の発症に関しては、NYHA III、IVの患者およびNYHA IIでEFの低下している患者は最初から除外されており、さらに、心不全の発症を予防するためのアルゴリズムに基づいて、適宜薬剤の減量が行われたため両群に有意な差はなかった。一方、骨折はピオグリタゾン投与群で明らかに増加しており、100例の患者に5年間ピオグリタゾンを投与すると、3例の患者で脳梗塞および心筋梗塞の発症が予防できるが、入院または手術を必要とする骨折が2例発生する計算となった。　インスリン抵抗性改善薬であるピオグリタゾンが、心血管イベント発症のリスクを低下させることを初めて明らかにした点において、本試験は重要である。しかし、本試験の結果を実臨床に適用するためには下記の点に留意する必要がある。（1）対象は2型糖尿病患者ではない。（2）インスリン測定系は現時点で国際的に統一されていないのでHOMA-IR＞3.0は目安程度の意味しかない。（3）脳梗塞および心筋梗塞の複合エンドポイントのリスクが減少したことが示されたのであり、脳梗塞再発予防効果が示されたのではない。（4）心血管イベントの再発予防と引き換えに、入院または手術を必要とする骨折が同程度に増加する可能性がある。　今後、2型糖尿病患者において同様の試験が行われることを期待したいが、現実にはその可能性はきわめて小さいだろう。本論文に対する付属論評でも指摘されているように3）、今後はprecision-medicine approach、つまりピオグリタゾン投与によるリスク・ベネフィット比が最も高い一群（ピオグリタゾン投与により心血管イベントは減少するが心不全、骨折などは増加しない一群）をDNA解析などの結果により投与前に同定し、その一群に対してのみ投与を行うことになっていくだろう。

　筆頭著者が女性である割合について、主要6誌（JAMA、NEJM、Lancet、BMJ、 Annals of Internal Medicine、Archives of Internal Medicine）を対象にして、最近20年間の調査が行われた。10年前の先行研究では、その割合は米国で29％、英国で37％であった。今回の調査でもほぼ同様であり、全体で34％であった。女性割合の年次推移をみるには、研究領域や実施地域などで補正をした。なぜなら、年次によって女性の活躍が少ない研究領域の論文が多い可能性があるからである。このような補正をした後、女性筆頭著者の割合は27％（1994年）から37％（2014年）と、10％も増加（相対的には1.37倍）していた。　推移に関しては、Fig.1に面白い結果がみられる。6誌が3グループに分かれている。BMJ誌は1994年から2014年まで、ずっと女性筆頭著者の割合は40％と高かった。一方、NEJM誌はこの20年間ずっと25％くらいで低迷していた。残る4誌は当初25～30％くらいだったのが、最近では35～40％くらいまで増加していた。どうしてBMJ誌は女性筆頭著者が多く、NEJM誌が少ないのかはわからない。　女性の筆頭著者が増えているのは事実だろうが、それは女性研究者の貢献度が上がったためというのは誤りであり、むしろ、女性研究者の割合が増加したためであろう。日本の全研究者のデータではあるが、文部科学省の報告によると、1994年に女性研究者の割合は8.6％だったのが、2013年には14.4％に増加（相対的には1.67倍）していたことからもうかがえる。