アストラゼネカ株式会社（本社：大阪市北区、代表取締役社長：ガブリエル・ベルチ）は、2016年3月2日、「EGFR-TKI抵抗性のEGFR T790M変異陽性の手術不能又は再発非小細胞肺癌（NSCLC）」を効果・効能としたオシメルチニブメシル酸塩（商品名：タグリッソ40mgおよび80mg錠）の国内における製造販売承認を取得したと発表。　オシメルチニブは、1日1回投与の新規経口分子標的治療薬。既存のEGFR-TKIとは異なる新規の作用機序を有し、EGFR-TKI治療耐性に関連するT790M遺伝子変異陽性EGFRチロシンキナーゼを不可逆的に阻害する。また、野生型EGFRチロシンキナーゼに対する阻害作用が少ない。　本邦におけるオシメルチニブの承認は、EGFR-TKIによる治療中あるいは治療後に病勢が進行しEGFR T790M変異陽性と診断されたNSCLC患者における有効性を示した第II相試験 （AURA延長試験およびAURA2試験）のデータに基づいている。この試験における、客観的奏効率（ORR）はAURA延長試験（199例）で61.3％（95％CI：54.2～68.1％）、AURA2試験（199例）では70.9％ （95％CI：64.0～77.1％）であった（2015年5月1日時点のデータに基づく）。　2つの第II相試験の併合成績における治験担当医評価による代表的な副作用は、発疹・ざ瘡等（37.7％）、下痢（36.5.％）、皮膚乾燥・湿疹等（28.5％）、爪の障害（爪周炎を含む）（23.4％）等であった。日本人患者80例における間質性肺疾患（ILD）のすべてのグレードにおける発現率は、6.3％であった（2015年5月1日時点のデータに基づく）。　EGFR遺伝子変異陽性NSCLCに有効な既存のEGFR-TKIは、多くの場合、治療開始から1～1年半ほどで薬剤耐性が生じ、病勢が進行する。病勢進行したEGFR-TKI薬剤耐性患者の60％はT790M遺伝子変異を有しているが、T790M遺伝子変異に特化して開発された薬剤はなかった。そのため、本邦においても、2015年8月の製造販売承認申請後、優先審査品目の指定を経て、およそ7ヵ月で製造販売承認を取得した。アストラゼネカ株式会社のプレスリリースはこちら。

第21回：騒乱の大統領選、米国医師はどう考える？

百十四の段　便利な英語表現初めて外国に行った30年ほど前のこと。あるアメリカのホテルの廊下で、従業員とすれ違ったときに、突然、"How are you?" と声をかけられました。まったく想定外のことだったのでうろたえたのは言うまでもありません。15年ほど前にアメリカに住んでいたときにも、スーパーでレジのおばちゃんに "How are you?" と親しげに話しかけられることは、しばしばありました。そんな経験を重ねた結果、"How are you?" と話しかけられた時には、常に "Good, how are you?" で通すようになりました。どんな時もこれだけ。"Not bad." とか "So far, so good." とか、ひねった表現は一切使いません。決め打ちにしておけば、突然話しかけられても無難に乗り切れます。また、アメリカの大学の学生寮ではこんなことがありました。「トイレがどうした、こうした」と学生たちが騒いでいたのです。「きっとトイレが壊れて使えないんだろうな」と思った私は、「でも『トイレが壊れた』ってどう言うのかな？　まさか break でもなかろう。それとも『詰まった』とでも言うのかな。でも、それだとますます難しいぞ！」と疑問を持ちました。そこへノッシノッシとやって来た寮長がバーンと貼ったのは、OUT OF ORDERという簡単な3語の紙だったのです。「何と便利な表現！」と感心させられたのは言うまでもありません。トイレでもエレベーターでも、本来の機能を失ったモノに対しては、その詳細にかかわらずすべて使えるからです。こういう簡単な表現をサッと出せるかどうかが大切なんでしょうね。最後に1句決め打ちで　即座に対応　英語でも

　心血管疾患既往のない、心血管イベントリスクが中程度の患者に対し、ロスバスタチン治療によりコレステロール値を低下することで、主要心血管イベントリスクは4分の3程度に低減することが示された。カナダ・Population Health Research InstituteのS. Yusuf氏らが、約1万3,000例を対象に行った、無作為化プラセボ対照二重盲検試験HOPE-3の結果、明らかにした。先行研究で、コレステロール値を低下するスタチン治療は、心血管疾患既往のない人では、心血管イベントリスクを低下することが示されているが、試験に参加したのは脂質値および炎症マーカーが高値の人で、また被験者の大半が白人であった。そのためスタチンがもたらすベネフィットが、中等度リスクで民族的に多様な心血管疾患既往のない集団でも認められるかについては明らかになっていなかった。NEJM誌オンライン版2016年4月2日号掲載の報告。ロスバスタチン10mg/日を投与し、イベント発生率を比較　研究グループは、21ヵ国228ヵ所の医療機関を通じて、55歳以上の男性と65歳以上の女性で、心血管疾患の既往がなく、（1）ウエスト・ヒップ比が高い、（2）低HDLコレステロール値、（3）最近または現在喫煙、（4）糖代謝異常、（5）早期冠動脈疾患の家族歴、（6）軽度腎機能障害のいずれか1つ以上が認められる、1万2,705例を対象に、無作為化二重盲検プラセボ対照試験を行った。　同試験では、2×2要因デザインを用いて、カンデサルタン16mg/日＋ヒドロクロロチアジド12.5mg/日と、脂質低下薬ロスバスタチン10mg/日の効果を検証した。本論では、ロスバスタチン投与群（6,361例）と、ロスバスタチン非投与群（プラセボ群、6,344例）について、その効果を比較した。　主要複合アウトカムは2つあり、第1主要複合アウトカムは心血管疾患死亡・非致死的心筋梗塞・非致死的脳卒中、第2主要複合アウトカムは、第1主要複合アウトカムに心肺停止からの蘇生、心不全、血行再建術を加えたものだった。スタチン投与で第1主要複合アウトカムのリスクは0.76倍に　追跡期間中央値は、5.6年だった。試験終了時のLDLコレステロール値は、ロスバスタチン群がプラセボ群に比べ、26.5％低かった。　第1主要複合アウトカムの発生率は、プラセボ群4.8％（304例）に対し、ロスバスタチン群は3.7％（235例）と、有意に低率だった（ハザード比：0.76、95％信頼区間：0.64～0.91、p＝0.002）。第2主要複合アウトカムの発生率も、プラセボ群5.7％（363例）に対し、ロスバスタチン群は4.4％（277例）と有意に低率だった（同：0.75、0.64～0.88、p＜0.001）。　ベースライン時の心血管リスクにより分類したサブグループや、脂質値、CRP値、血圧、人種および民族別でみたサブグループにおいても、ロスバスタチン投与により、同様の心血管イベントリスクの低減効果が認められた。　なお、ロスバスタチン群では、糖尿病やがんの増加はみられなかったものの、白内障手術率がロスバタチン群3.8％ vs.プラセボ群3.1％（p＝0.02）、筋肉関連症状の発症率は5.8％ vs.4.7％と、いずれもロスバタチン群で有意な増加がみられた（p＝0.005）。

　うつ病と肥満はどちらも複雑な病因を持ち、公衆衛生に大きな影響を与える不均一な疾患である。疾患管理予防センター（CDC）のデータによると、抗うつ薬の処方は1988年以降、約400%上昇している。同時に、1980年以降の肥満率は、成人で15％から30%に倍増しており、小児では3倍以上増加している。肥満率の上昇は、重大な健康への影響を有し、30以上の重篤な疾患の増加率に影響する。西洋社会において、抗うつ薬の使用と肥満率が同時に上昇しているにもかかわらず、2つの関連付けおよび抗うつ薬誘発性体重増加のメカニズムについてはよくわかっていない。オーストラリア国立大学のS H Lee氏らは、抗うつ薬使用およびうつ病と体重増加との複雑な関係に注目し、レビューを行った。Translational psychiatry誌2016年3月15日号の報告。　主なレビューは以下のとおり。・臨床所見から、肥満がうつ病発症リスクを高め、うつ病が肥満リスクを高める可能性が示唆された。・視床下部-下垂体-副腎中枢（HPA axis）の活性化はストレス状態で誘発される。同時に、HPA axisは肥満やメタボリックシンドロームにより調節不全が生じ、それはうつ病と共通の病態生理学的経路として最もよく理解されている。・多くの研究で、異なるクラスの抗うつ薬が体重に及ぼす影響が示唆されてきた。・前臨床研究では、三環系のアミトリプチリン、ノルトリプチリン、イミプラミン、セロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬のミルタザピンが体重増加と関連していることが示唆されている。・選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）の使用は、急性期治療の体重減少と関連しているにもかかわらず、多くの研究において、SSRIが体重増加の長期的リスクと関連していることが示唆されている。しかしながら、臨床研究の高い変動性や複数の交絡因子のため、SSRI治療の長期的効果やSSRI曝露による体重増加は、依然として不明なままである。・最近開発された動物パラダイムでは、ストレスと抗うつ薬の組み合わせに続く長期的な高脂肪食の結果、長期抗うつ薬治療の中止後に、高脂肪食のみが引き起こす量を上回る著しい体重増加が示唆されている。・既存の疫学、臨床、前臨床データに基づき、抗うつ薬使用の増加により、抗うつ薬曝露が高率となった結果が肥満の蔓延に影響する因子であるとの検証可能な仮説が導き出された。関連医療ニュース 非定型抗精神病薬による体重増加・脂質異常のメカニズム解明か 抗精神病薬による体重増加や代謝異常への有用な対処法は：慶應義塾大学 オランザピン誘発性体重増加を事前に予測するには：新潟大学

　心血管疾患既往のない、心血管イベントリスクが中程度の患者に対し、カンデサルタン＋ヒドロクロロチアジドによる降圧治療を行っても、主要心血管イベントリスクは低下しないことが示された。カナダ・Population Health Research InstituteのEva M. Lonn氏らが、約1万3,000例を対象に行った無作為化プラセボ対照二重盲検試験HOPE-3の結果、明らかにした。降圧治療について、高リスクの人および収縮期血圧が160mmHg以上の人では、心血管イベントリスクを低下するが、中等度リスクの人および血圧が低い（160mmHg未満）人における役割については明らかになっていなかった。NEJM誌オンライン版2016年4月2日号掲載の報告。 21ヵ国228ヵ所の医療機関で調査　研究グループは、21ヵ国228ヵ所の医療機関を通じて、55歳以上の男性と65歳以上の女性で、心血管疾患の既往がなく、（1）ウエスト・ヒップ比が高い、（2）低HDLコレステロール値、（3）最近または現在喫煙、（4）糖代謝異常、（5）早期冠動脈疾患の家族歴、（6）軽度腎機能障害のいずれか1つ以上が認められる、1万2,705例を対象に、無作為化二重盲検プラセボ対照試験を行った。　同試験では、2×2要因デザインを用いて、カンデサルタン16mg/日＋ヒドロクロロチアジド12.5mg/日と、脂質低下薬ロスバスタチン10mg/日の効果を検証。本論文では、カンデサルタン＋ヒドロクロロチアジド投与群（6,356例）と、同非投与群（プラセボ群、6,349例）について、その効果を比較した。　主要複合アウトカムは2つあり、第1主要複合アウトカムは心血管疾患死亡・非致死的心筋梗塞・非致死的脳卒中、第2主要複合アウトカムは、第1主要複合アウトカムに心肺停止からの蘇生、心不全、血行再建術を加えたものだった。第1および第2主要複合アウトカムともプラセボ群と同等　追跡期間中央値は、5.6年だった。被験者のベースライン平均血圧値は138.1/81.9mmHgだった。　試験期間中、治療群の血圧低下幅はプラセボ群に比べ6.0/3.0mmHg大きかった。　第1主要複合アウトカムの発生率は、治療群が4.1％（260例）に対し、プラセボ群は4.4％（279例）で、同等だった（ハザード比：0.93、95％信頼区間[CI]：0.79～1.10、p＝0.40）。　第2主要複合アウトカムの発生率も、治療群4.9％（312人）に対し、プラセボ群5.2％（328例）と、両群で同等だった（同：0.95、0.81～1.11、p＝0.51）。　なお、事前に規定した収縮期血圧値が143.5mmHg超のサブグループについて調べたところ、第1・第2主要複合アウトカムとも、治療群でプラセボ群に比べ有意に低率だった（第1主要複合アウトカムについての傾向のp＝0.02、第2主要複合アウトカムについての同p＝0.009）。

　新たな研究によると、2型糖尿病患者のうち超低カロリー食療法（very-low-calorie diet）のレスポンダーが、少なくとも6ヵ月間、糖尿病寛解の状態にあったという。通常、不可逆性の慢性疾患と見なされることが多い2型糖尿病だが、この研究結果が希望の光になるかもしれない。英国・ニューカッスル大学のSarah Steven氏らによるDiabetes Care誌オンライン版2016年3月21日号掲載の報告。　対象の2型糖尿病患者30例（罹病期間0.5～23年）は、8週間の超低カロリー食療法を実行した。すべての経口剤とインスリンはベースライン時に中止された。段階的に等カロリー食に戻した後、個人に合わせた体系的な体重維持プログラムが実施された。血糖コントロール、インスリン感受性、インスリン分泌、肝臓および膵臓の脂肪含量は、ベースライン時、等カロリー食に戻した後、6ヵ月時点に定量化した。等カロリー食に戻した後、空腹時血漿グルコースが7mmol/L未満に到達した患者をレスポンダーと定義した。　結果は以下のとおり。・体重は、98.0±2.6kgから83.8±2.4kgに低下し、6ヵ月間にわたり安定していた（84.7±2.5 kg）。・等カロリー食に戻した後に空腹時血漿グルコース7mmol/L未満に到達した患者（＝レスポンダ―）は12例であり、6ヵ月後の時点での到達者は13例であった。・レスポンダーは非レスポンダーに比べて、糖尿病の罹病期間が短く、当初の空腹時血漿インスリン濃度が高かった。・HbA1cは、レスポンダーの場合7.1±0.3から5.8±0.2％（55±4から40±2mmol/mol、p＜0.001）に、非レスポンダーの場合8.4±0.3から8.0±0.5％（68±3から64±5mmol/mol）に低下し、6ヵ月時点でも一定に保たれていた（それぞれ5.9±0.2％と7.8±0.3％ [41±2mmol/molと62±3mmol/mol]）。

第3回　労作時息切れを訴える74歳・男性の症例

　全世界で4,600万人以上の方がアルツハイマー病に苦しんでいる。多くの治療法が提唱されており、その1つにアルツハイマー病の主な原因の1つであると考えられているアミロイドβペプチド（Aβ）凝集を阻害する治療がある。多くの場合、in vitro研究では、細胞や組織中のAβ凝集モニタリングに限界があることから、抗アミロイド薬のスクリーニングが制限される。スペイン・バルセロナ大学のAlba Espargaro氏らは、in vivoでアミロイド蓄積などのバクテリアを用いて、リアルタイムにin vivoでのAβ凝集を追跡するためのシンプルながらも強力な方法を開発した。Scientific reports誌2016年3月22日号の報告。・バクテリア封入体（IBS）を染色するために、特定のチオフラビンS（Th-S）染色アミロイドを使用した。・この場合には、主にアミロイド構造でAβを形成した。・アミロイドに結合するTh-Sは蛍光量の増加につながり、モニターすることが可能である。・Th-Sの蛍光量の定量化により、継時的なAβ凝集および抗凝集薬の効果を追跡することができる。関連医療ニュース アルツハイマー病、進行前の早期発見が可能となるか 軽度認知障害からの進行を予測する新リスク指標 日本人アルツハイマー病、BPSDと睡眠障害との関連は

　オピオイド依存症歴のある成人刑事犯罪者に対し、徐放性naltrexoneはオピオイド使用再開の抑制効果があることが明らかにされた。米国・ニューヨーク大学のJoshua D. Lee氏らが、通常治療と比較した無作為化試験の結果、報告した。徐放性naltrexoneは、μオピオイド受容体完全拮抗薬の月1回投与の徐放性注射剤で、オピオイド依存症の再発防止効果はすでに確認されているが、刑事犯罪者への効果に関するデータは限定的であったという。NEJM誌2016年3月31日号掲載の報告。依存症歴のある犯罪者308例を対象に無作為化試験、naltrexone vs.通常治療　試験は2009年2月～13年11月に米国5地点で非盲検にて行われた。437例をスクリーニングし308例を、徐放性naltrexone（商品名：Vivitrol）を投与する群と通常治療（簡単なカウンセリングと地域治療プログラムへの紹介）群の2群に無作為に割り付けて、24週間介入を行い、オピオイド依存症再発防止について比較した。　被験者は、オピオイド依存症歴のある成人の刑事犯罪者（米国刑事裁判制度で被告人になった者など）で、オピオイド維持療法ではなくオピオイドからの離脱を選択し、無作為化を受ける時点で、オピオイド使用に対する自制ができていた人とした。　主要アウトカムは、オピオイド依存症再発までの期間とした。再発の定義は、28日間で10日以上使用した場合とし、自己申告または2週間ごとの尿検査の結果（陽性または未確認の場合はオピオイドを5日間使用とみなす）で評価した。また、治療後フォローアップを、27、52、78週時点で行った。依存症再発までの期間、naltrexone群が有意に延長、ただし治療中断後1年で同等に　naltrexone群に153例、通常治療群に155例が割り付けられた。　24週の治療期間中、naltrexone群のほうが通常治療群よりも、再発までの期間が有意に延長し（10.5 vs.5.0週、p＜0.001、ハザード比[HR]：0.49、95％信頼区間[CI]：0.36～0.68）、再発率は有意に低く（43 vs.64％、p＜0.001、オッズ比[OR]：0.43、95％CI：0.28～0.65）、尿検査陰性の割合が有意に高かった（74 vs.56％、p＜0.001、OR：2.30、95％CI：1.48～3.54）。　しかし、78週（治療終了後約1年）時点の評価では、尿検査陰性の割合について有意差はみられなくなっていた（両群とも46％、p＝0.91）。　その他の事前に規定した副次アウトカム（自己申告でのコカイン、アルコール、静注薬物の使用、非安全な性行為、再収監）は、naltrexone群で低率であったが有意ではなかった。　78週以上の観察において、過量服薬行為の報告はnaltrexone群は0件、通常治療群は7件であった（p＝0.02）。　これらの結果を踏まえて著者は、「刑事犯罪者に対し、徐放性naltrexoneの投与は、通常治療を行った場合と比べて、オピオイド依存症の再発率が低かった。再発防止効果は、治療中断後に減弱した」とまとめている。

　重症の大動脈弁狭窄症患者に対する自己拡張型の経カテーテル的大動脈弁置換術（TAVR）は、開心術と比べて術後2年の成績が良好であることが知られている。その成績がその後も持続するかを見極めるべく、全米45施設による多施設共同前向き無作為化非劣性試験が行われ、Journal of the American College of Cardiology誌オンライン版2016年3月22日号に発表された。なお、本試験の資金はMedtronic社によりサポートされている。ハイリスクの重症大動脈弁狭窄症患者750例を無作為化　重症の大動脈弁狭窄症を有し、各分野から成る大動脈弁評価チームによりハイリスクと認定された患者をTAVR群と外科的大動脈弁置換術（SAVR群）に1対1で無作為に割り付けた。全米45施設から797例が組み入れられ、750例がいずれかの治療を受けた。重症大動脈弁狭窄症は、大動脈弁口面積≦0.8cm2もしくは大動脈弁口インデックス≦0.5cm2/m2、かつ平均圧較差＞40mmHgもしくは最大弁通過血流速度＞4m/s、かつNYHA機能分類II以上の症状を有するものと定義され、個々の病院の心臓チームと全国スクリーニング委員会の双方が、開心術をハイリスクと認めた場合のみ、患者は試験に加えられた。術後30日での死亡リスクが15%以上で、かつ30日での死亡および重篤な疾病発症率の合計が50％以下をハイリスクと定義し、STS PROM scoreとこれまでに報告されている死亡率を上昇させる他の要素を考慮してリスクを評価した。平均年齢は83.2歳、86％がNYHA 3もしくは4　患者の平均年齢は83.2±6.7歳で、53.2%が男性であった。86.1%の患者のNYHAが3もしくは4であった。糖尿病の有病率がSAVR群で有意に高かったが（34.8％ vs. 45.1％、p＝0.004）、両群間でその他の項目に有意な差は認められなかった。TAVR群、全死亡もしくは脳梗塞の発生率は有意に低値　3年後のアウトカムは、TAVR群で生存していた246例のうち228例、SAVR群で生存していた194例中179例から得ることができた。3年後の全死亡率もしくは脳梗塞の発生率は、TAVR群で有意に低かった（TAVR 37.3％ vs. SAVR 46.7％、p＝0.006）。TAVRによる全死亡もしくは脳梗塞の絶対的なリスクの改善率は9.4％（p＝0.006）であった。合併症のそれぞれの項目も、TAVR群はSAVR群に比べて減少していた［全死亡率（32.9％ vs. 39.1％、p＝0.068）、すべての脳卒中（12.6％ vs. 19.0％、p＝0.034）、主要脳心血管イベント（40.2％ vs. 47.9％、p＝0.025）］。大動脈弁血行動態もTAVR群のほうが良好　3年後の血行動態の数値もTAVR群のほうが良好であったが（平均大動脈弁圧較差：TAVR 7.62±3.57mmHg vs. SAVR 11.40±6.81mmHg、p＜0.001）、中等度もしくは重症の残存大動脈弁逆流の頻度はTAVRのほうが高値であった（6.8％ vs. SAVR 0.0％、p＜0.001）。臨床的に明らかとなるような弁血栓はいずれのグループでも認められなかった。　著者らは、外科手術がハイリスクと考えられる重症大動脈弁狭窄症患者の3年後の成績は、TAVRがSAVRと比べて優れており、大動脈弁の血行動態評価も、TAVRは構造的な弁の劣化が見られず、SAVRより良好であったとしている。

　白内障手術が加齢黄斑変性（AMD）の発症や進行と関連するという懸念が高まっているが、これまでの研究結果は一貫しておらず、臨床医を悩ませている。加えて、アジア人集団を対象として、超音波乳化吸引術時代にこの問題に取り組んでいるデータは十分ではないことから、韓国・ソウル大学盆唐病院のSang Jun Park氏らは、韓国国民栄養調査のデータを解析した。その結果、白内障手術とAMDとの関連は現在のところ明確ではないことを示した。左眼についてのみ後期AMDと関連が認められたが、著者は「偶然かもしれない」と述べている。JAMA Ophthalmology誌オンライン版2016年3月31日号の掲載報告。　研究グループは、韓国人集団において白内障手術とAMDとの関連を検討する目的で、2008～12年の韓国国民栄養調査のデータ（白内障手術状況およびAMDのグレードに関する調査結果を含む）を解析した。　参加者は、40歳以上の2万419例で、2015年2月5日～8月20日に解析が行われた。　主な結果は以下のとおり。・1万7,987例から、1眼以上の白内障手術状況および眼底写真に関する情報が得られた。・解析対象は、計3万4,863眼（右1万7,616眼［平均年齢：54.87歳、女性：52.1％］、左1万7,247眼［同：54.70歳、52.2％］）であった。・右1,264眼（5.5％）および左1,235眼（5.4％）が白内障手術を受けていた。・AMD罹患眼の右1,056眼および左949眼のうち、それぞれ167眼（15.2％）および147眼（13.7％）が白内障手術を受けていた。・左眼を除き、白内障手術とAMDとの間に関連は認められなかった。左眼では、白内障手術が後期（late）AMDと関連していた（オッズ比：2.34、95％信頼区間：1.13～4.85）。

1 疾患概要■ 概念・定義強直性脊椎炎（ankylosing spondylitis：AS）は、脊椎関節炎（spondyloarthritis：SpA）といわれる疾患群の代表的疾患である。SpAは、（1）血清のリウマトイド因子陰性、（2）仙腸関節炎・脊椎炎および末梢関節炎があり、（3）患者はHLA-B27遺伝子を高率に保有する、という特徴を持つ。ASのほかに、反応性関節炎（reactive arthritis：ReA）、乾癬性関節炎（psoriatic arthritis： PsA）、炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease：IBD）に伴う関節炎、分類不能（診断未確定）脊椎関節炎（undifferentiated SpA：uSpA）などがある（図1）。SpAの関節外症状にはぶどう膜炎など眼症状、膿漏性角化症や乾癬などの皮膚症状、IBDの腸疾患などが認められる。これらの症状はヒトHLA-B27遺伝子を有するラットにも認められ、「関節‐皮膚‐眼‐腸管」に及ぶ全身性疾患であることが理解できる。画像を拡大する最近、国際脊椎関節炎評価学会（Assessment of SpondyloArthritis international Society：ASAS）の分類基準では、本疾患は体軸性脊椎関節炎（axial spondyloarthritis：ax SpA）に分類される。■ 疫学ドイツでは成人の1％に発病し、関節リウマチと同程度の率とされているが、一般的に白人では0.5％、わが国のASの有病率は約0.02～0.03％と推定される。一般人口でみたHLA-B27の保有率は地域・民族によって異なり、北欧14％、欧米8％、中国・韓国5％、日本0.3％である。このため日本人のASの頻度は少ない。男女比は3～4：1で男性に多く、90％以上が40歳以前に発症する。■ 病因仙腸関節や付着部ではTNF-αなどの炎症性サイトカインが産生される。Th17細胞が関与する。自己免疫は明らかでなく、自然免疫の関与が想定されている。HLA-B27を構成する重鎖の構造異常があり、重合して2量体を形成することによって、NK細胞、B細胞、Th17細胞などの活性を引き起し、IL-23の産生が病因として推定されている。■ 症状1）炎症性腰背部痛（inflammatory back pain：IBP）仙腸関節炎・脊椎炎の症状は、「炎症性腰背部痛」として表現される。これは50歳以下に発症し、3ヵ月以上認められる背部痛であり、（1）30分を超える朝のこわばり、（2）背部痛は運動によって改善され、安静では改善されない、（3）睡眠時間の後半（明け方）に背部痛のため起こされる、（4）右や左に移動する殿部痛の4項目の特徴を持ち、2項目が該当すれば、IBPが存在すると分類される（Berlin criteria：感度70.3％、特異度81.2％）。椎間板ヘルニアなどの機械的な背部痛（mechanical back pain）は安静で良くなり、片側性であることが鑑別になる。線維筋痛症の疼痛と比べ、IBPは非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）が有効という特徴がある。2）仙腸関節炎・脊椎炎仙腸関節・脊椎は体軸性関節（axial joint）と呼ばれる。仙腸関節炎・脊椎炎の典型的な臨床症状はIBPである。脊柱を中心とした身体のこわばりがあり、腰殿部痛（仙腸関節痛、坐骨関節痛）、項部痛、胸部痛が主症状である。初期には、腰背部痛の激痛発作～寛解を繰り返すことが多い。病状の進行に伴い、脊柱の可動域制限が生じ、進行例では、脊柱の強直に至る。可動域制限により脊柱は後弯傾向になり、特徴的な前傾・前屈姿勢になる。3）付着部炎（enthesitis）関節周囲の靱帯付着部（足底、大腿骨大転子、脊椎棘突起、腸骨稜、鎖骨、肋骨など）に炎症が起こり、疼痛が生じる。滑膜炎（synovitis）とは鑑別する必要がある。4）末梢関節炎全経過中に末梢関節炎は、80％以上の症例に認められる。股、肩、膝、足の順に、片側性に出現する。初発症状が末梢関節炎であることも30％の症例に認められる。5）ぶどう膜炎前部ぶどう膜炎は、約30％に認められ、再発性で、片側性である。診断時にぶどう膜炎の既往を聞くことが必要である。■ 分類これまではSpAの個々の疾患を並列に分けて論じてきたが、実際には共通した病態や症状（axial spondylitis）に着眼して生物学的製剤の治療が行えるために、ASASによって、疾患が表1のように分類される。画像を拡大する■ 予後最近の文献では、罹病後10年の生存率は100％であった。女性では罹病後38年間以内における死亡症例はない。50年後の生存率は男性61％、女性77％であり、女性のほうが生命予後は良好であった。死因は（1）循環器疾患（40.0％）、（2）悪性新生物（26.8％）、（3）感染症（23.2％）などであった。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）これまでの診断では、改訂ニューヨーク診断基準（表2）が用いられてきた。しかし、単純X線所見で仙腸関節の所見が出現する時期は50％以上の症例が発症後5年以上かかる。このためMRIでの脂肪抑制T2強調像またはSTIR法で早期より診断が可能になり、ASASによる分類基準が提唱された。画像を拡大するASASの分類基準では、体軸性（axial）SpAおよび末梢関節（peripheral）のSpAの分類基準（図2、3）がある。体軸性SpA の分類には、（1）炎症性腰背部痛、（2）HLA-B27の存在、（3）仙腸関節の画像所見が、SpAの分類（診断）に重要であることが理解できる。画像を拡大する画像を拡大するしかし、ASAS基準は分類基準である。個々の症例の診断は、1)医師の経験に基づく判断、2)除外・鑑別診断に基づく判断、3)症例検討会など他の医師との確認、4)経時的な臨床所見からの検証、など多方面の視点からの確認作業を重ねて診断が行われる。診断された症例の中から疾患特異性を求めるために、ASASの分類基準の規定に照らし合わせ、満足した症例が疫学調査や臨床治験に組み込まれる（表3）。このため紙面のチェックリストを用いて、簡単にASAS基準に満足すれば ASであると診断することは誤りである。また、すぐにbiologics治療をはじめることも誤りである。線維筋痛症や機械的腰痛などが分類基準であるASAS基準を使用することによって誤診されることが、国内外から指摘されている。乾癬性関節炎に関するCASPAR分類も同様である。ASAS基準はあくまでも診断の参考として使用する。チェックリストを用いた診断では、除外・鑑別診断ができず、また、他医との臨床検討がおろそかになる。また、リウマチ性疾患は多くの場合、2～3回の診察にて診断名が明らかになるが、数ヵ月間の経時的な評価・確認に基づく診断が必要である。画像を拡大する■ 検査1）臨床検査診断に特異的な臨床検査はないが、赤沈促進、CRP上昇、血清IgA値の中程度の上昇、HLAタイピング（HLA-B27陽性）は重要な根拠である。2）画像診断仙腸関節および脊椎のX線所見とMRI所見が重要である。X線画像では、仙腸関節は初期に変化がみられ、通常両側性で対称性である。骨吸収（blurring）、切手の縁の刻みのような骨侵食像と骨硬化像、進行すると関節裂隙の狭小化、偽拡大や線維化、骨化、強直が認められる。仙腸関節の撮影は正面1枚では偽陽性と判定されやすいので、左右斜位での撮影を必ず行う（図4）。画像を拡大する脊椎の椎体は骨化が進むと前方椎骨間の骨性架橋の癒合（syndesmophytes）がみられ、竹様脊椎（bamboo spine）を呈する。MRI検査は骨髄浮腫や骨炎などの炎症部位が検出可能で鋭敏であり、X線所見が認められない“non-radiographic”の時期から病変を検出できる。ほかにSTIR画像、T1強調画像が用いられる。CTは、主に仙腸関節の不整や硬化など形態変化を検出する。慢性進行例では、MRIにて検出できないためCTの所見が重要である。■ 鑑別が必要な疾患1）強直性脊椎骨増殖症（diffuse idiopathic skeletal hyperostosis：DISH または ankylosing spinal hyperostosis：ASH）50歳以上の高齢者に認められる。血液所見で炎症反応は認めず、仙腸関節に不整は認められるが関節裂隙は保たれ、強直化も認めない。ASの靱帯骨棘（syndesmophyte）は縦方向に流れるように形成されるのに対して、DISHの骨棘（osteophyte）は横方向に伸び、かつ非対称性である。多くの靭帯の骨化が認められる。糖尿病を合併することがある。疼痛や可動域制限はあるがASほどではない。2）硬化性腸骨炎分娩後の女性に多くみられ、疼痛は仙腸関節周囲に限定し、血液所見での炎症反応は認めず、仙腸関節の関節面の変化より、腸骨側に三角形の均等な骨硬化像が認められる。3）膿疱性関節骨炎（掌蹠膿胞症性骨関節炎）掌蹠膿疱症（palmoplantar pustulosis）の患者に合併する関節炎で、SAPHO症候群に含まれる仙腸関節炎を10～40％合併する。脊椎の病変が多い。胸肋鎖骨肥厚症が90％出現する。関節炎発現時、皮膚病変がないこともあり、必ず既往歴を聞くことが大切である。4）線維筋痛症多数の疼痛点がASの付着部痛の部位と似ていることから、過剰診断または混同される。女性に多く、多彩でさまざまな症状を強く訴える。ASの症例は、一般的に我慢強い。血液検査や画像診断で異常は認められない。NSAIDsが無効であり、ぶどう膜炎の既往もない。HLA-B27陽性であることは少ない。5）変形性脊椎症、変形性仙腸関節症身体のこわばりや疼痛、可動域の制限などASと共通な臨床症状を呈するが、その程度は軽い。血液検査で炎症所見は認められない。X線所見上、一見AS類似の所見を呈するが、関節面の骨びらん・骨硬化はみられるものの、高齢になっても脊椎関節や仙腸関節の裂隙は保たれ、強直はみられない。脊椎正面像では、横方向に伸びる骨棘が特徴的である。仙腸関節下端にも骨棘が伸びる。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）ASの治療の基本は、ASAS/EULARのAS治療に関する勧告（表4、図5）になる。主な治療は薬物療法と運動・理学療法である。画像を拡大する1）運動・理学療法定期的な運動・体操により姿勢や背骨の動きを保ち、痛みを和らげて運動機能を促進する。入浴やシャワーの後にストレッチを行うことにより関節の可動域が保たれる。温水プールでの運動や水泳が理想的である。背骨を伸ばす運動や深呼吸をする運動が勧められる。個人に適した強さの体操や運動を、無理せず継続して行うことが重要である。2）薬物療法基本はNSAIDsである。脊椎関節炎に対してはメトトレキサート（MTX）〔保険適用外〕を含む従来のDMARDsが有効であるというエビデンスはない。末梢関節炎に対してはサラゾスルファピリジン（商品名：アザルフィジンEN）〔保険適用外〕が有効である。ステロイドは主に関節局所への注射が使用される。骨粗鬆症予防にビスホスホネート製剤が併用される。NSAIDsの効果が不十分な脊椎の症状に対しては、TNF-α阻害薬の適応がある（表5、6）。画像を拡大する画像を拡大するわが国では、インフリキシマブ（同：レミケード）とアダリムマブ（同：ヒュミラ）が保険適用となっている。TNF-α阻害薬使用時にMTXを併用する必要はなく、かつ、併用効果のエビデンスはない。TNF-α阻害薬による骨形成抑制作用に関しては現時点では明らかにはなっていない。しかし、TNF-α阻害薬が炎症を抑え、疼痛を軽減することは、身体の活動・運動を促し、可動域減少を予防する。また、就学、就労、家事および育児の継続に有効な治療法と考えられる。3）手術進行した股関節の障害に対しては人工関節置換術が行われる。4 今後の展望ASおよびSpAに関する分類の再構築によって、治療の適応が拡大し、早期よりTNF-α阻害薬の使用ができるようになった。TNF-α阻害薬における骨形成阻害作用は確認されていないが、疼痛の緩和やADLの改善や体操によって、可動域制限の進行が抑制される可能性が期待される。アバタセプトやリツキシマブのASに対する治療効果は否定的である。IL-17阻害薬であるセクキヌマブ（商品名:コセンティクス）が2015年11月欧州で、また、2016年1月米国で承認となった。そのほかの治療薬の出現が待たれる。5 主たる診療科リウマチ科、整形外科、膠原病内科、放射線科、消化器内科、皮膚科、眼科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報日本リウマチ財団　リウマチ情報センター　対象とする病気：強直性脊椎炎（一般利用者向けのまとまった情報）日本脊椎関節炎学会（医療従事者向けのまとまった情報）日本整形外科学会　症状・病気をしらべる：強直性脊椎炎（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）長引く腰痛、実は…強直性脊椎炎の情報発信サイト（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）公的助成情報東京都福祉保健局：難病患者支援（患者、患者家族向けの情報）患者会情報日本AS友の会　Japan Ankylosing Spondylitis Club（JASC）（ASの患者、患者家族向けの情報）1）井上 久ほか. 強直性脊椎炎の診断と治療の実際. 2012; アボットジャパン株式会社、エーザイ株式会社.2）井上 久ほか.我が国の強直性脊椎炎(AS)患者の実態～第３回患者アンケート調査より～.日本脊椎関節炎学会誌;2011;3:29-34.3）Kobayashi S, et al. Mod Rheumatol.2012;22:589-597.公開履歴初回2013年08月29日更新2016年04月12日

　双極性障害（BD）の発症に対する環境リスク因子については十分にわかっていない。イタリア・Centro Lucio BiniのCiro Marangoni氏らは、長期研究によりBDの有病率、罹病期間、環境曝露の予測値を評価した。Journal of affective disorders誌2016年3月15日号の報告。　著者らは、2015年4月1日までのPubMed、Scopus、PsychINFOのデータベースより、関連キーワード（出生前曝露、母体内曝露、トラウマ、児童虐待、アルコール依存症、大麻、喫煙、コカイン、中枢興奮薬、オピオイド、紫外線、汚染、地球温暖化、ビタミンD、双極性障害）と組み合わせて体系的に検索し、当該研究を抽出した。追加の参照文献は相互参照を介して得た。（1）長期コホート研究または長期デザインの症例対照研究、（2）初期評価時に生涯BDの診断がなく、フォローアップ時に臨床的または構造化評価でBDと診断された患者の研究が含まれた。家族性リスク研究は除外した。研究デザインの詳細、曝露、診断基準の詳細と双極性障害リスクのオッズ比（OR）、相対リスク（RR）またはハザード比（HR）を計算した。　主な結果は以下のとおり。・2,119件中、22件が選択基準を満たした。・識別されたリスク因子は、3つのクラスタに分類可能であった。（1）神経発達（妊娠中の母体のインフルエンザ；胎児発育の指標）（2）物質（大麻、コカイン、その他の薬；オピオイド薬、精神安定剤、興奮剤、鎮静剤）（3）身体的/心理的ストレス（親との別れ、逆境、虐待、脳損傷）・唯一の予備的エビデンスは、ウイルス感染、物質またはトラウマの曝露がBDの可能性を高めることであった。・利用可能なデータが限られたため、特異性、感度、予測値を計算することができなかった。関連医療ニュース うつ病と双極性障害を見分けるポイントは 双極性障害I型とII型、その違いを分析 双極性障害治療、10年間の変遷は

　駆出率が低下した進行心不全患者において、一方向性の心房間シャント作成デバイスは安全に留置でき、早期の臨床転帰や血行動態転帰が改善される可能性があることが、カナダ・ラヴァル大学のMaria Del Trigo氏らの検討で示された。心不全患者では、上昇した左房圧を低下させることで症状が軽減し、入院のリスクが減少するとされる。V-Wave心房間シャント作成デバイスは、左心房から右心房への一方向性のシャントを作成することで左房圧を低下させるという。Lancet誌2016年3月26日号掲載の報告より。10例で有用性を検証する概念実証コホート試験　研究グループは、駆出率が低下した心不全患者に対するV-Wave心房間シャント作成デバイスの安全性と有効性をヒトで初めて検証する概念実証コホート試験を行った（V-Wave社の助成による）。　対象は、年齢18歳以上、6ヵ月以上持続する慢性の虚血性または非虚血性の心筋症の既往歴を有し、NYHA心機能分類III度、ACC/AHA Stage Cの心不全であり、左室駆出率≦40％、肺毛細血管楔入圧（PCWP）の上昇（＞15mmHg）がみられる患者であった。　デバイスは、砂時計様の形状の自己拡張型のニチノール製フレームに、3つのブタ心膜由来の弁尖が縫合されており、砂時計の首の部分が卵円窩に位置し、左心房側に入口、右心房側に出口が漏斗状に拡張するように留置される。　留置は、全身麻酔下に経食道心エコーガイド下経心房中隔カテーテル術により行われ、ベースライン、留置後1、3ヵ月時に臨床評価と心エコー検査が実施された。　2013年10月10日～15年3月27日までに、カナダの単一施設（ラヴァル大学ケベック心肺研究所）に10例が登録された。安全で実行可能、症状、QOL、運動能、PCWPが改善　10例の平均年齢は62（8 SD）歳、男性が9例（90％）で、平均BMIは31（5 SD）、平均左室駆出率は25（8 SD）％であった。高血圧、糖尿病、心房細動がそれぞれ7例に、冠動脈疾患が9例に、慢性腎臓病（推定糸球体濾過量[eGFR]＜60mL/分/1.73m2）が5例にみられた。　平均手術時間は59（26 SD）分であった。全例でデバイスの留置が成功し、合併症が発現することなく翌日に退院した。3ヵ月のフォローアップ期間中にデバイス関連および手技関連の有害事象は発生せず、右心房から左心房へのシャントが発生した患者はいなかった。　また、心不全の増悪で入院した患者はなかった。1例（10％）が1ヵ月時に消化管出血で入院した。左室駆出率15％、NT-proBNP 4,760pg/mL、心室性不整脈の既往のある1例（10％）が、持続性の難治性心室頻拍（VTストーム）により2ヵ月時に末期心不全を来して死亡した。　1ヵ月時の経食道心エコー検査では、すべてのシャントが開存しており、血栓症やシャントの移動は認めなかった。　ベースライン時にNYHA心機能分類III度の9例のうち7例（78％）が3ヵ月時にはII度に、1例（11％）がI度に改善し、1例は不変であった（p＝0.0004）。　デューク活動状態指標によるQOL評価では、平均スコアがベースラインの13（6.2 SD）点から3ヵ月時には24.8（12.9 SD）点に改善し（p＝0.016）、カンザス市心筋症質問票では平均スコアが44.3（9.8 SD）点から79.1（13.0 SD）点へと有意に改善した（p＝0.0001）。　また、6分間歩行距離も244（112 SD）mから318（134 SD）mに有意に延長した（p＝0.016）。　PCWPは、ベースラインの平均23（5 SD）mmHgから3ヵ月時には平均17（8 SD）mmHgへと低下した（p＝0.035）。右室圧、肺動脈圧、肺血管抵抗には変化はみられなかった。　著者は、「デバイスを用いた左心房から右心房への一方向性のシャント作成の有効性が示されたことにより、駆出率が低下した心不全患者の治療において重要な転換が起きる可能性があり、大規模な無作為化試験の実施が正当化される」と指摘している。

　北京大学人民医院のPing Liu氏らは、中国青少年/成人の慢性対称性湿疹/アトピー性皮膚炎（AD）の臨床的特徴を調べ、中国版青少年/成人AD診断基準を作成する検討を行った。小児ADの臨床的特徴については広く研究されているが、青少年/成人ADについては大規模な検討がなかったという。42施設から2,662例のデータが集まり分析を行った結果、患者の77.5％が発症は12歳以降と遅発性で、ADの発現形態は不均一であったことなどを報告した。Chinese Medical Journal誌2016年4月5日号の掲載報告。　検討は、病院ベースで行われ、42の皮膚科センターが参加。慢性対称性湿疹またはADを有する成人および青少年（12歳以上）患者を包含した。2013年9月～14年9月に、記入式調査票を用いて患者および研究者両者に対する調査を行った。　有効回答データを、EpiData 3.1、SPSS 17.0ソフトウェアを用いて分析した。　主な結果は以下のとおり。・2,662例の有効回答が得られた（男性1,369例、女性1,293例）。平均年齢40.6±18.9歳（範囲：12.1～93.0歳）で88.0％が18歳以上、84.1％が都市部住民であった。・2,662例のうち、2,062例（77.5％）が12歳以降の発症であった。12歳以前の発症は600例（22.5％）のみで、湿疹/ADが一般に遅発性であることが判明した。・2,139例（80.4％）は、6ヵ月以上の間、症状を有していた。・1,144例（43.0％）は、アトピー性疾患の個人歴または家族歴があった。・1,548例（58.2％）で、総血清IgE値上昇、好酸球増加症、アレルゲン特異的IgE陽性が認められた。・これらの結果をベースに、マスト事項「6ヵ月以上の対称性湿疹（皮膚炎）」＋「ADの個人歴または家族歴あり」および/または「総血清IgE値上昇、好酸球増加症、アレルゲン特異的IgE陽性のいずれかあり」とする中国版青少年/成人AD診断基準を作成提案した。・2,662例を対象に調べた同診断基準の感度は、60.3％であった。一方で、同一対象について、Hanifin Rajka基準の感度は48.2％、Williams基準は32.7％であり、日本皮膚科学会基準（JDA）は79.4％であったが、中国版青少年/成人AD診断基準は簡易で良好な診断基準であることが示唆された。

インデックスページへ戻る第3回　理解しておきたい検定セクション7　信頼区間とは？セクション１　セクション２　セクション３セクション４　セクション５　セクション６セクション6では、帰無仮説と対立仮説、対応のあるデータと対応のないデータについて学習し、対立仮説の重要性、データによる仮説検定の方法の違いを学びました。セクション7では、仮説検定の方法を勉強する前に、まず、信頼区間について理解しておきましょう。■信頼区間とは何かセクション4の「仮説検定の手順（4）比較」で、下記の3つの方法を学びました。方法1信頼区間の下限値と上限値の符号（＋/－）を比較。方法2t値と棄却限界値を比較。方法3 p値と有意点を比較（よく用いられる有意点は0.05 ）。このセクションでは、方法1をご説明します。それでは、「信頼区間」について、詳しく説明していきましょう。表18に示す低下体温の平均値は、同一患者を調べたデータから求められたものです。表18　対応のあるデータの平均値低下体温の平均値は、新薬Yは2.15℃ですが、別の患者を調べたら異なる値かもしれません。したがって、これから何万人（母集団）もの患者に処方されるであろう、新薬Yの低下体温平均値の取りうる範囲を知っておく必要があります。この低下体温平均値の母集団での取りうる範囲を、統計学では「信頼区間（confidence interval：CI）」と言います。■信頼区間（CI）の求め方CIの下限値（lower limit value）と上限値（upper limit value）は、標準誤差（SE）を用いて求められます。【公式1】下限値＝平均値－1.96×SE　　上限値＝平均値＋1.96×SEセクション5で学んだSEがさっそく出てきましたね。さて、ある薬剤について調査した結果が、次の数値だったとしましょう。n＝100、低下体温平均値＝2℃、標準偏差（SD）＝1℃では、SEはいくつになるでしょうか。SEはSD÷√nなので、1÷10＝0.1になりますね。そこで、下限値と上限値を計算してみると、下限値＝2－1.96×0.1＝1.8　　上限値＝2＋1.96×0.1＝2.2となります。この結果から、母集団における低下体温平均値は1.8～2.2℃の間にあり、別の調査をしても、低下体温の平均値はこの範囲に収まっていると言えます。でも、このように言い切ってしまっていいのかどうか、外れることはないのかどうか、心配になりますね。実はこの範囲に収まらないこともありますが、仮に100回調査したら95回は収まるという保証の下にCIは求められています。つまり、95％の確からしさで、母集団の低下体温平均値を推測できるということになるのです。この確からしさを「信頼度（statistics confidence）」と言います。■標本誤差（sample error）とは？新薬の効果を調べる場合、その薬を必要としているすべての人に新薬を投与してみれば効果はわかりますが、それは不可能です。そのため臨床研究では、一部の人に薬を投与して、そこで得られたデータが世の中の多くの人たちにも通じるかを検証します。この一部の人に薬を投与して、そこで得られたデータのことを「標本」と言います。標本調査では、調査対象を無作為に抽出して調査をしますので、どの対象が選ばれるかは偶然によって左右されます。このため、標本調査の結果は必ずしも母集団の値、すなわち真の値とは一致せず、何らかの差があります。このように調査対象の一部を選定することによって起こる、真の値と調査結果との差を「標本誤差（sample error）」と言います。標本調査を行うときは、この標本誤差の存在を忘れてはなりません。標本誤差がどのくらいになるかを予測した上で標本の大きさ（サンプルサイズ）などを決定する必要があります。また、標本調査を行う場合だけでなく、調査結果を見る際にも標本誤差の存在を忘れてはなりません。調査結果を見る人に、統計を正しく利用してもらうためにも、標本誤差を測っておく必要があるのです。■標本誤差の求め方患者の薬剤投与前後体温の調査は頻繁にできないので、通常はわずか1回の調査データを分析し、標本誤差を求めることになります。調査から導かれる統計的数値は何があったでしょうか。n数、平均値、中央値、SD、SEですね。標本誤差はこの中の「n」、「SD」を用いて、次の手順で計算します。【公式2】SDを√nで割った値がSEでしたね。このSEに1.96という定数を掛けた値を「標本誤差」と言います。ここで出てくる、「1.96」という数値については、あとで説明します。似た単語がたくさん出現して頭が混乱しそうになりますが、「標準偏差」、「標準誤差」、「標本誤差」の3つだけなので、これらの違いはしっかり理解しておきましょう。■CIの解釈先ほどの事例は、CIが1.8～2.2℃でした。表19の「C」のCIです。では、別の例のSEとCIを示します。次表19のAとBです。表19　SEと信頼区間表20　信頼区間の比較さて、この中で、どの結果が最も好ましいと思いますか。もちろん、幅の狭いCとなります。CIの幅が狭いほど推計の精度が高いと言えるからです。それではどのような場合、幅が狭くなるのでしょうか。それは、標本誤差が小さいほど、幅は狭くなります。では標本誤差が小さくなるのは、どのような場合でしょうか。先ほどの公式2を見て考えてみてください。SDが小さくなるほど標本誤差が小さくなりますね。n数との関係はどうでしょうか。nが分母にあるので、nが大きくなるほど標本誤差が小さくなります。つまり、nが大きく、SDが小さいデータほど標本誤差は小さくなるのです。このことはSEについても言えます。nが大きく、SDが小さいデータほどSEは小さくなります。表21は、nとSDを変えてSEの値がどのように変化するかを見たものです。表21　SEの大小nが最大の900、SDが最小の0.3のとき、SEは0.01で最小となります。nが最小の9、SDが最大の6のとき、SEは2.0で最大になります。表21は、nの3パターン×SDの3パターン、9つの組み合わせで、SEの変化をみたものですが、この9つとも平均値は6だったとしましょう。表22では、このSEを1.96倍した標本誤差を平均値で割って、求められた値を割合（％）で表記しています。表22　相対誤差求められた％が大きいほど、CIの精度が悪いことがおわかりになると思います。この％を「相対誤差（relative error）」といいます。相対誤差は10％以下が理想であり、20％だとその推計は使い物にならないと考えたほうがよいでしょう。この20％という値は、統計学的に決められた基準ではありません。分析者の経験値からばらつきが多くなる判断基準として用いられている数値です。では、相対誤差が大きくなる原因には何があるでしょうか。n数が少ないことや調査データのばらつきが大きいことです。相対誤差が20％以上になったら、再調査をしてn数を増やしたり、低下体温の場合には、条件設定でたとえば体温が36℃以下や40℃以上の薬剤適用外の患者を調査対象から外します。これによりデータのばらつきが小さくなります。■CIの計算手順表23の新薬Yの低下体温のデータについて、CIと相対誤差を求めてみましょう。ここでは、母集団全体の傾向を知りたいので（n-1）を適用してSD（n-1）で計算しています。表23　CIと相対誤差母集団の低下体温平均値のCIは、1.46～2.54℃の間にあるといえます。相対誤差は26.8％です。基準の20％を上回り、このCIは母集団における低下体温平均値の推測に適用できません。その理由はサンプルサイズが小さいからです。■表1　新薬Yの低下体温からSE、標本誤差、CI、相対誤差を求める新薬Yの処方患者300例、従来薬Xの処方患者400例について、薬剤投与前後の体温を調べたデータです。低下体温は投与前体温から投与後体温を引いた値です。表1　薬剤投与前後の体温調査データ（再掲）そして、表24が算出した結果です。表24　新薬Yの低下体温平均値の信頼区間母集団における新薬Yの低下体温平均値のCIは2.08～2.22℃の間にあると言えます。その確からしさを示す信頼度は95％です。このようにして求めたCIを「95％信頼区間（95％CI）」とも言うので、この言葉も覚えておきましょう。■定数1.96とはでは、公式1の定数1.96についてご説明いたします。表25に示すように、実は、定数は1.96でなくn数によって変化するのです。表25　n数と定数との関係表21は9例なので、CIを求めるとき、本当は1.96でなくn＝10の定数である2.26より、さらに大きな定数である2.31を使わなければならなかったのです。現在のように統計解析ソフトが簡単に使えなかった時代は、n数が100以上は1.96、99以下の場合は、上記の値を使っていました。また、統計ソフトは、上記表の定数を使って計算することができますが、手計算の場合は、nが100以上の場合に限り1.96で計算して良いとされています。その理由として、どちらで計算してもCIはほぼ同じだからです。表23のCIは1.46～2.54℃とかなり幅が広いですが、定数が1.96より2.31と大きくなったので、CIの幅はさらに広がることになり、さらに精度が悪くなってしまいます。つまり、n数が99以下の調査から母集団について推測するのは、危険だということです。■今回のポイント1)CIの下限値（lower limit value）と上限値（upper limit value）は、標準誤差（SE）を用いて求められる！2)CIの計算で用いた定数1.96、実はn数で変化する！3)「標準偏差（SD）」、「標準誤差（SE）」、「標本誤差」の違いをしっかり把握しよう！インデックスページへ戻る

患者さん用説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話 医師血圧はいいですね。 患者よかった。ところで、先日、子どもと動物園に遊びにいったんですが、血圧が高い動物は何ですか？ 医師血圧が高い動物ねぇ…何だと思います？（質問には質問で対応） 患者そうですね…ライオンとか？ 医師ヒントは、背の高い動物です？　高い所にある脳まで血液を上げるので（ヒントを出す）。 患者あっ、キリンですか！　なるほど。 医師そうです。身長が3m近くになりますので、血圧も300mmHgになります。あと、鳥類は身体の割に心臓が大きいので、血圧が比較的高めなのです。脂肪分の多いエサをよく食べる七面鳥は、体長が30cmなのに血液が粘っこくて血圧は190mmHgもあります。 患者なるほど。食事には気を付けないといけませんね。●ポイント動物の血圧と食事との関連について説明することで、療養指導につなげます

　統合失調症患者における早期死亡の最も一般的な原因は、心血管疾患である。デンマーク・オーフス大学病院のMette Vinther Hansen氏らは、短期試験で有効性が証明されている手法を用いて、非選択的な統合失調症外来患者における心血管リスク因子を減らせるかを検討した。さらに、どのようなベースライン特性が良好なアウトカムと関連しているかも検討した。The International journal of social psychiatry誌オンライン版2016年3月23日号の報告。　2つのデンマークの病院で統合失調症の治療を受けたすべての患者を対象に、1年間の追跡研究を行った。対象患者は、個別およびグループでの健康介入を受けた。体重、腹囲、血糖値、血清脂質、喫煙とアルコールに関する情報を得た。　主な結果は以下のとおり。・平均して、BMI、腹囲のわずかだが有意な増加が観察された一方で、他の心血管リスク因子は有意ではないわずかな改善が認められた。・ベースライン時にBMIの高い患者、2年超の罹病期間を有する患者においては、介入により有意に良好な結果が得られた。　結果を踏まえ、著者らは「ルーチンケアの一部として、統合失調症患者の身体健康状態を改善することは難しいことが示された。患者に対して介入に参加する動機付けがなく、推奨されるメタボリックリスク指標の管理は困難であった。今後の研究は、ルーチンケアに取り入れることのできる健康増進法として、シンプルな戦略に焦点を当てるべきである」とまとめている。関連医療ニュース 統合失調症患者の運動増進、どうしたら上手くいくか 統合失調症患者にはもっと有酸素運動をさせるべき 日本人統合失調症患者のMets有病率を調査：新潟大学

　駆出率が保たれた心不全（HFPEF）に対する心房間シャント作成デバイス（IASD）の留置術は安全に施行可能であり、運動時の左室圧を低下させることが、ドイツ・ゲオルク・アウグスト大学ゲッティンゲンのGerd Hasenfuss氏らが行ったREDUCE LAP-HF試験で示された。HFPEFは心不全の一般的な形態と認識されているが、症状や予後を改善する治療法は確立されていない。病態生理は複雑であるが、とくに運動時の左室圧の上昇を特徴とし、これは重要な治療標的と考えられている。Lancet誌2016年3月26日号掲載の報告より。68例で安全性を評価する単群第I相試験　REDUCE LAP-HF試験は、HFPEF患者において、経カテーテルIASD留置術で左房圧を機械的に低下させるアプローチの効果と安全性を検証する非盲検単群第I相試験（Corvia Medical社の助成による）。　対象は、年齢40歳以上、薬物療法でHFPEFの症状が軽減せず（NYHA心機能分類：II～IV）、左室駆出率が＞40％で、安静時肺毛細血管楔入圧（PCWP）の上昇（＞15mmHg）または運動時PCWPの上昇（＞25mmHg）がみられる患者であった。　主要評価項目は、6ヵ月時のIASDのデバイス性能および安全性の複合エンドポイントとし、臨床効果の評価も行った。　デバイス性能は、デバイス留置の成功率、6ヵ月時の安静時および運動時PCWPがベースラインに比べ低下した患者の割合、左右のデバイス間の血流の持続とした。安全性は、周術期および6ヵ月時の心臓および脳血管の主な有害事象（死亡、脳卒中、心筋梗塞、肺血栓塞栓症を除く全身性の塞栓イベント、6ヵ月以内の手術的デバイス除去の必要性）であった。　2014年2月8日～15年6月10日までに、9ヵ国21施設に68例が登録され、IASDの留置は64例で成功した。NYHA心機能分類、QOL、6分間歩行も改善　64例の平均年齢は69（8 SD）歳、女性が42例で、NYHA心機能分類はIIが18例、IIIが46例であり、平均BMIは33（6 SD）、推定糸球体濾過量（eGFR）は62（21 SD）mL/分/1.73m2、安静時PCWPは17（5 SD）mmHgであった。糖尿病が21例、高血圧が52例、心房細動が23例、冠動脈疾患が23例に認められた。　手技に関連する有害事象や、心臓および脳血管の主な有害事象、デバイス関連合併症への心臓手術による介入の必要性は、6ヵ月のフォローアップ期間中には発生しなかった。したがって、デバイス留置は安全に施行でき、十分に耐用可能と考えられた。　6ヵ月時に、52％（31/60例）の患者で安静時PCWPが低下し、58％（34/59例）の患者では運動時PCWPが低下した。安静時と運動時の双方のPCWPが低下した患者は39％（23/59例）だった。　NYHA心機能分類の中央値はベースラインのIIIから6ヵ月時にはIIへ（p＜0.0001）、ミネソタ心不全（MLWHF）スコア（点が高いほどQOLが不良）の平均値は49点から36点へ（p＜0.0001）、平均6分間歩行距離は313mから345mへ（p＝0.0023）とそれぞれ有意に改善した。　平均臥位運動時間は、ベースラインの7.3（3.1 SD）分から6ヵ月時には8.2（3.4 SD）分へと有意に延長した（p＝0.0275）。運動時PCWPは、20ワット負荷（32 vs. 29mmHg、p＝0.0124）および最大運動負荷（34 vs. 32mmHg、p＝0.0255）のいずれにおいても、ベースラインに比べ6ヵ月時で有意に低かった。　安静時PCWPは、ベースラインおよび6ヵ月時とも17mmHgであり、差はみられなかった。　著者は、「IASDはHFPEFの新たな治療戦略となる可能性があるが、その有効性は既存の治療法と比較する無作為化試験を行って確証する必要がある」としている。