第18回：診療に役立つのは最新ITガジェットか？ポケベルか？

　アルツハイマー病は、最もよく見られる進行性の神経変性疾患である。コリン作動性機能障害は主要な病理学的変化の1つであり、コリン作動性ニューロンの枯渇は、βアミロイドプラークや神経原線維変化といった十分に確立された毒性によって引き起こされる。コリン作動性機能障害は、アセチルコリンの合成と放出の減少の結果であり、ムスカリン性およびニコチン性のコリン作動受容体の機能を変化させる。また、コリン作動性変化、アミロイドβ産生やタウのリン酸化と2つの主要なアルツハイマー病の病理的特徴との間には直接的な相関が同定されている。イタリアのローマ・ラ・サピエンツァ大学のAnnamaria Confaloni氏らは、コリン作動性受容体の活性を調節できる新たなアロステリックやbitopicリガンドの同定を検討した。さらに、脳内で薬物を送達する薬物送達（drug delivery）法（ナノ粒子、リポソームなど）が、毒性や潜在的な副作用を低減するかも検討した。Current pharmaceutical design誌オンライン版2016年2月15日号の報告。　主な結果は以下のとおり。・現在、多くの薬剤（たとえば、ドネペジル、リバスチグミンなど）が、アルツハイマー病に使用されていた。そして、ムスカリン性やニコチンアゴニストのような開発中のいくつかの薬剤は、コリン作動系を特異的にターゲットとしている。主なメカニズムは、神経毒性蛋白の集積を減少し、認知障害の原因であるコリン作動性の反応を改善するコリン作動性機能障害の改善を目指している。・有望なアプローチは、脳への薬物送達の改善、または既知もしくは新規の分子経路をターゲットとした新規化合物の開発である。・ナノ粒子やリポソームは、コリン作動系をターゲットとした化合物送達への利用にとくに焦点を当てた、従来の投与経路を克服する新規ナノテクノロジーツールとして評価されている。・最終的には、研究の新規フィールドでは、人工多能性幹細胞の使用が始まる。患者から直接細胞を入手することを可能にする技術は、無限に増殖することができ、感受性神経細胞サブタイプに分化できる。・このことは、アルツハイマー病の病理学的プロセスの理解を改善するために大きく貢献し、コリン作動性機能障害の先にある現在のアルツハイマー病の薬理学を高める可能性がある。・現在のレビューに記載された内容から、薬理学的研究と薬物送達のためのナノテクノロジーの手法、新規の特異的なモデルの同定を組み合わせることで、アルツハイマー病を含むさまざまな神経疾患の治療戦略を大いに改良し、向上させられる可能性がある。関連医療ニュース これからのアルツハイマー病治療薬はこう変わる 抗認知症薬の神経新生促進メカニズムに迫る：大阪大学 新たなアルツハイマー病薬へ、天然アルカロイドに脚光

　ヒト遺伝子研究の解析から、アンジオポエチン様4（ANGPTL4）不活性変異体は良好な脂質プロファイルと関連し、同キャリアは非キャリアに比べ、冠動脈疾患リスクが低いことが判明した。米国・Regeneron Genetics CenterのFrederick E. Dewey氏らが、4万2,930人のデータを解析した結果で、NEJM誌オンライン版2016年3月2日号で発表した。また、マウスとサルを対象としたAngptl4モノクローナル抗体の影響を調べた試験でも、同様の効果が認められたという。E40K変異体などの有無と脂質値、冠動脈疾患リスクを検証　Dewey氏らは、「DiscovEHRヒト遺伝子研究」の参加者で、主にヨーロッパ系の4万2,930人について、ANGPTL4のエクソン構造配列を調べ、血漿中トリグリセライド値低下と関連があるミスセンスE40K変異体やその他不活性変異体の有無と、脂質値との関連を分析した。　その後、冠動脈疾患の認められる1万552人とそのコントロール群2万9,223人を対象に、E40K変異体やその他不活性変異体の有無と冠動脈疾患の関連を検証した。さらに、マウスとサルを対象に、ANGPTL4ヒトモノクローナル抗体の、脂質値への影響も調べた。キャリアではトリグリセライド値が低く、HDL値は高い　結果、ANGPTL4における、E40K変異体のヘテロ接合体が確認されたのが1,661人、同ホモ接合体が17人、その他75人で13の単一対立遺伝子不活性変異体が認められた。　E40K変異体キャリアは非キャリアに比べ、トリグリセライド値が13％低く、HDL値は7％高かった。また、E40K変異体キャリアは非キャリアに比べ、冠動脈疾患発症率が有意に低かった（オッズ比：0.81、95％信頼区間：0.70～0.92、p＝0.002）。　E40Kホモ接合体キャリアは、E40Kヘテロ接合体キャリアに比べ、トリグリセライド値は有意に低く、HDL値は有意に高かった。　その他の不活性変異体キャリアも非キャリアに比べ、トリグリセライド値は有意に低く、HDL値は有意に高く、冠動脈疾患リスクは有意に低かった。　マウスとサルの検討で、Angptl4モノクローナル抗体によるトリグリセライド値の低下が認められた。　著者は、「残された課題は、ヒトにおいてANGPTL4阻害が、安全に心血管疾患リスクを低減するかどうかの確認である」とまとめている。

　インスリン グラルギンとメトホルミンによる治療中でコントロール不良の2型糖尿病患者に対し、インスリン デグルデク/リラグルチド治療はインスリン グラルギン増量治療と比べて、26週時点の評価でHbA1c値の低下値について非劣性が確認され、2次解析によりその値が有意に大きかったことが確認された。米国・テキサス大学のIldiko Lingvay氏らが、2型糖尿病患者557例について行った第III相無作為化非盲検比較試験の結果、示された。JAMA誌2016年3月1日号掲載の報告。26週後のHbA1c値、体重などの変化を比較　研究グループは、2013年9月～14年11月に10ヵ国75ヵ所の医療機関を通じて、2型糖尿病でインスリン グラルギン（20～50U）とメトホルミン（1,500mg/日以上）治療中だが、HbA1c値が7～10％とコントロール不良の、BMI40以下の患者557例を対象にtreat-to-target法にて試験を行った。　被験者を無作為に2群に分け、一方にはインスリン デグルデク/リラグルチド（278例、最大投与量：デグルデク50U/リラグルチド1.8mg）の治療を行い、もう一方にはインスリン グラルギンを目標血糖値72～90mg/dLで週2回増量する治療（279例、最大投与量設定なし）を行った。　主要評価項目は、26週後のHbA1c値の変化で、非劣性マージンは0.3％とした。デグルデク/リラグルチド群の非劣性が示された場合、副次エンドポイントとして、優越性について評価し、また、HbA1c値の変化以外に体重の変化、低血糖エピソードなども評価した。体重変化、低血糖イベント発生率も、デグルデク/リラグルチド群の優越性確認　被験者の平均年齢は58.8歳、うち女性は49.7％だった。26週時点で追跡可能だった92.5％について分析を行った。　HbA1c値の変化幅は、グラルギン増量群が－1.13％に対し、デグルデク/リラグルチド群は－1.81％で、推定治療差（ETD）－0.59％（95％信頼区間[CI]：－0.74～－0.45）と、非劣性基準を満たし（p＜0.001）、統計的な優越性基準も満たした（p＜0.001）。　また、体重変化についても、グラルギン増量群1.8kg増に対し、デグルデク/リラグルチド群は－1.4kgと減少がみられた（ETD：－3.20kg、同：－3.77～－2.64、p＜0.001）。　確認された低血糖イベントについても、グラルギン増量群が5.05件/患者投与年に対し、デグルデク/リラグルチド群は2.23件/患者投与年と有意に少なかった（推定率比：0.43、95％CI：0.30～0.61、p＜0.001）。　全体的にみて、また重篤有害事象率についても、両群で差はみられなかった。ただし、非重篤だが消化器系有害事象の報告が、デグルデク/リラグルチド群で多かった（79件 vs.18件）。　これらの結果を踏まえて著者は、「さらなる長期間の有効性、安全性の評価が求められる」と結論している。

　冠動脈完全血行再建術の非ST上昇心筋梗塞患者（以下、NSTEMI）における役割はいまだ明らかにはなっていない。この研究では、多枝冠動脈病変を有するNSTEMI患者に対する、単段階経皮的冠動脈インターベンション（以下、1S-PCI）と多段階の経皮的冠動脈インターベンション（以下、MS-PCI）という、2種類の冠動脈完全血行再建戦略の心血管・脳血管主要有害イベントの長期的結果を比較した。SMILE（Impact of Different Treatment in Multivessel Non ST Elevation Myocardial Infarction Patients：One Stage Versus Multistaged Percutaneous Coronary Intervention）試験として、Journal of the American College of Cardiology誌2016年1月26日号の掲載報告。　584例の患者が、1S-PCI群とMS-PCI群に1：1の比で無作為に割り付けられた。主要評価項目は主要心血管イベントと主要脳血管イベントの発生率で、1年時の心臓死、死亡、再梗塞、不安定狭心症による再入院、標的血管の冠動脈再血行再建術、脳卒中だった。　主な結果は以下のとおり。・主要評価項目の発生率は1S-PCI群で有意に低かった（13.63％ vs.23.19％、HR：0.549、95％CI：0.363～0.828、p＝0.004）。・1年時の標的血管再血行再建術はMS-PCI群で有意に高かった（8.33％ vs.15.20％、HR：0.522、95％CI：0.310～0.878、p＝0.01）。・心臓死および心筋梗塞に限り解析すると、2群間に有意な差は認められなかった。　多枝病変を有するNSTEMI患者に対する心血管および脳血管の主要有害イベントの発生に関しては、単段階PCIによる冠動脈完全血行再建術が多段階のPCIに比べ優れていた。

百九の段　努力するな、実行せよ前回は「高速音読」によってコミュ障（コミュニケーション障害）を克服した20代男性について述べました。簡単に言えば、まとまった量の文章を高速で音読するという訓練を続けることによって、話の切り返しがうまくなり、コミュニケーションが上手になったのだそうです。この体験談の中には「どうやって訓練を続けるか」というコツも語られていたので、今回はそちらの方法を紹介しましょう。継続のコツをひとことで言えば、「脳を騙す」というものだそうです。つまり、脳は変化を嫌い安定を好むので、「今日から頑張って努力をするぞ」と思っても新しいことをスタートするのは困難です。それどころか、すぐに続かなくなってしまって元に戻ってしまいます。いわゆる三日坊主というやつです。　そこで！コミュ障克服体験談の筆者の言うコツとは「アホらしいくらい簡単なところから始める」というものです。つまり1日1文の音読くらいであれば負担にもならず、脳が変化を感じないそうです。これを数日間続けたら、音読なら1日1分とか無理のない程度に負担を引き上げます。これまた脳が変化を感じない程度に、です。そうやって少しずつ引き上げていけば、いくらでも増やすことができるのだとか。そもそも、われわれは「苦しい努力をしなければ成果を得られない」という考え方に洗脳されているように思います。彼が言いたいことはこうでしょうか。「苦しい努力は不要。淡々と実行するのみ」で、この考え方を筋トレに応用してみました。先に結果を申し上げると、毎日筋トレ300回をやっています。スクワットとか、腕立てとか、カーフ・レイズ（つま先立ち）とか、合わせて300回です。人には驚かれますが、全然大したことありません。うまく脳を騙せば誰でも簡単にできます。コツは「高速音読」の筆者が言うように 1日10回とか、アホらしいくらい簡単なところから始めるということです。 一気に300回ではなく、細切れで1日かかって300回する スクワットだけでなく、いろいろな筋トレで変化をつけるという工夫もしています。ずっとやっていると、多少の筋肉痛はむしろ快感に変わってくるから不思議です。とにかく、努力してはなりません。単に実行するのみです。この考え方は、筋トレでもコミュニケーションでも勉強でも、何でも応用可能ではないでしょうか。よかったら読者の皆さんも試してみて下さい。最後に1句努力より　脳を騙して　実行だ

　多くの統合失調症患者において、服薬アドヒアランスは不良である。神戸学院大学、さわ病院の橋本 保彦氏らは、統合失調症患者における服用薬剤の副作用の認識について教育的介入効果の検討を行った。Australasian psychiatry誌オンライン版2016年2月24日号の報告。　対象は、国内の病院2施設に入院している統合失調症患者87例。対象患者は、「前月、服用した薬剤による何らかの副作用を経験したかどうか」の質問に回答し、薬剤の副作用認識の有無で2群に振り分けた。　主な結果は以下のとおり。・服用薬剤の副作用を認識していたのは、27.6％の患者のみであった。・薬剤師による教育および副作用リストを提示した後、認識率は著しく向上した（≦96.6％）。・ほとんどの統合失調症患者は、服用薬剤の副作用を明確に認識していなかった。・患者は不快感を経験した場合、服薬を中止する傾向があった。　結果を踏まえ、著者らは「副作用は、服薬中止の主な危険因子であり、これらの早期の発見・報告は、より早い患者対応につながる。服薬中止による再発リスクを考慮すると、統合失調症患者に対し専門家は積極的に不快感について教育し、副作用をマネジメントする必要がある」とまとめている。関連医療ニュース 統合失調症患者、どんな剤形を望んでいるのか 抗精神病薬注射剤を患者は望んでいるのか 精神疾患患者は、何を知りたがっているのか

　英国一般医（GP）の不要な抗菌薬処方を減らす方法として、処方率の高い上位20％のGPに対し、英国主席医務官（England's Chief Medical Officer）名で、上位に位置していることを知らせるレター送付が有効であることが示された。英国・インペリアル・カレッジ・ロンドンのMichael Hallsworth氏らが、プラグマティックな試験を行い報告した。著者は、「低コストで全国規模の抗菌薬処方の削減が可能であり、抗菌薬管理プログラムに追加する価値があるものだ」と結論している。Lancet誌オンライン版2016年2月18日号掲載の報告。抗菌薬処方率が高い上位20％のGP診療所を対象に介入 vs.非介入試験　試験は、2×2要因デザインを用いた無作為化比較試験で、一般公開されているデータベースを用いて、抗菌薬処方率が、所属するNHS Local Area Teamで上位20％に位置するGP診療所を同定して行われた。適格診療を、フィードバック介入群と非介入（対照）群にコンピュータで無作為に割り付け、NHS Local Area Teamによる層別化も行った。割り付けについて参加者は知らされなかったが、研究者には知らされた。　2014年9月29日に、フィードバック介入群の全GPに対し、英国主席医務官からレターと、患者への抗菌薬使用に関するリーフレットが送付された。レターには、「所属するNHS Local Area Teamで、抗菌薬処方率が上位20％に属する診療である」旨が書かれていた。一方、対照群のGPには一切の連絡がされなかった。　その後、試験対象者は再無作為化を受け、14年12月に、一方の群には抗菌薬使用の減少を推奨する患者中心の情報が送られ、もう一方には一切の連絡がされなかった。　主要評価項目は、1,000加重人口当たりの処方抗菌薬で、過去の処方について調整し評価。解析はintention-to-treatにて行われた。レター送付群で抗菌薬処方が有意に減少　2014年9月8日～26日の間に、1,581のGP診療所が、フィードバック介入群（791ヵ所）または対照群（790ヵ所）に割り付けられた。　レターは、介入群791ヵ所の3,227人のGPに送られた。レター送付費用は4,335ポンドであった。　2014年10月～15年3月の、1,000加重人口当たりの処方抗菌薬は、フィードバック介入群126.98（95％信頼区間[CI]：125.68～128.27）、対照群131.25（130.33～132.16）で、差は4.27（相対差：3.3％；群間差の発生率比[IRR]：0.967、95％CI：0.957～0.977、p＜0.0001）であった。これは推定で、処方抗菌薬が7万3,406個減少したことを示す。　GP診療所は再び14年12月に、患者中心介入群（777ヵ所）、対照群（804ヵ所）に割り付けられた。結果、14年12月～15年3月の間の主要評価項目に有意な影響はみられなかった。1,000加重人口当たり処方抗菌薬は、患者中心介入群135.00（95％CI：133.77～136.22）、対照群133.98（133.06～134.90）で、群間差のIRRは1.01（95％CI：1.00～1.02、p＝0.105）であった。

　アジア人における血清尿酸値と心血管疾患との関係を調査するために、大阪大学のWen Zhang氏らはEvidence for Cardiovascular Prevention from Observational Cohorts in Japan（EPOCH-JAPAN研究）のデータを用いて、日本における大規模なプール解析を実施した。その結果、血清尿酸値と心血管疾患死亡率との間にJあるいはU字型の関係が示唆された。また、日本人男女とも、血清尿酸値の最高五分位で心血管疾患の死亡率増加と関連していた。Journal of atherosclerosis and thrombosis誌オンライン版2016年2月18日号に掲載。　著者らは、3万6,313人（ベースライン時、脳卒中・冠動脈疾患・がんの既往がなかった35～89歳の男性1万5,628人と女性2万685人）のデータを分析した。心血管疾患による死亡率の性特異的ハザード比（HR）を、コホートで層別化したCoxハザードモデルを用いて、血清尿酸値の五分位数に応じて推定した。　主な結果は以下のとおり。・44万1,771人年のフォローアップ中、心血管死亡は1,288件あった。・血清尿酸値と心血管疾患死亡率との間にJあるいはU字型の関係がみられた。・血清尿酸値の最低五分位と比較して、最高五分位は、男性（HR：1.28、95％CI：1.01～1.63）および女性（HR：1.51、95％CI：1.14～1.99）とも、心血管疾患の死亡率の増加と関連していた。・一方、男女とも、脳卒中・冠動脈疾患・心不全による死亡率との有意な関連はなかった。

　近視の進行を予防する最も有効な治療はアトロピンとされているが、調節麻痺作用と散瞳作用のため二重焦点眼鏡の使用が必要となり、現実的な選択肢とはなっていない。また、アトロピンの効果には、色素が濃いアジア人種の眼と白色人種の眼とで違いがあることがよく知られている。アイルランド・Dublin Institute of TechnologyのJames Loughman氏らは、白色人種における低用量アトロピンの安全性について評価した。その結果、概して0.01％アトロピンの忍容性は良好で、重篤な有害事象は認められないことが示された。著者は、「低用量アトロピンは、白色人種において近視をコントロールするための現実的な治療選択肢になりうるだろう」とまとめている。British Journal of Ophthalmology誌オンライン版2016年2月22日の掲載報告。　研究グループは、虹彩が明るい白色人種における近視の治療として0.01％アトロピンの受容性と忍容性を評価する目的で、18～27歳の大学生14人を対象に、0.01％アトロピンを1日1滴、5日間投与し、ベースライン、3日目および5日目に視機能とQOLを測定した。　主な結果は以下のとおり。・0.01％アトロピンの効果は、瞳孔サイズ（p＝0.04）および反応（p＜0.01）に関して統計学的に有意であった。・遠近調節力が減少したが、統計的に有意な変化ではなかった。・視力（遠見、近見）および読速度に悪影響はみられなかった。・羞明などの症状がわずかに増加したが、全体として0.01％アトロピンの使用に関連したQOLへの影響はなかった。

　過去10年間メンタルヘルスケアにおいて、双極性障害と診断された患者の処方パターンや変化を明らかにするため、デンマーク・コペンハーゲン精神医学センターのLars Vedel Kessing氏らは、集団ベースおよび全国データを用いて検討した。さらに、国際的ガイドラインからの勧告と調査結果との関係も検討した。Bipolar disorders誌オンライン版2016年2月18日号の報告。　集団ベースで全国的な研究が実施された。デンマーク全人口より、2000～11年までの10年間に、メンタルヘルスケアで躁病・双極性障害と初めての受診で診断されたすべての患者のレジストリベース縦断データと、すべての処方データが含まれた。　主な結果は以下のとおり。・合計3,205例の患者が研究に含まれた。・調査期間中、リチウムはあまり処方されておらず、抗てんかん薬と非定型抗精神病薬は、より多く処方されていた。・リチウムは、第1選択薬から最終選択薬へ変化し、非定型抗精神病薬に置き換えられていた。・抗てんかん薬は、第4選択薬から第2選択薬クラスとして処方されていた。また、抗うつ薬は、10年間高いレベルでほぼ横ばいであった（1年間の値：40～60％）。・ラモトリギンおよびクエチアピンの処方が大幅に増加していた。・併用療法は、リチウムと抗うつ薬の併用を除き、すべての組み合わせで増加していた。　結果を踏まえ、著者らは「調査期間中、主な変化は薬物処方でみられた。リチウムの処方減少と抗うつ薬の変わらぬ大量の処方は、国際的ガイドラインの勧告に沿わない」としている。関連医療ニュース ラピッドサイクラー双極性障害、抗うつ薬は中止すべきか 双極性障害への非定型抗精神病薬、選択基準は 双極性障害に対する非定型抗精神病薬比較

　スタチン未治療、既治療を問わず、心臓手術を受ける患者への周術期の高用量アトルバスタチン（商品名：リピトールほか）投与は、術後の急性腎障害（AKI）リスクを低減しないことが判明した。米国・ヴァンダービルト大学のFrederic T. Billings IV氏らが、二重盲検プラセボ対照無作為化試験の結果、明らかにした。全体では有意差はないものの、投与群でリスクの増大が認められ、スタチン未治療患者では開始により有意なリスク増大が示された。スタチンについては、AKI発症機序に影響を及ぼす可能性が示されており、最近のいくつかの観察研究の解析報告で、スタチン既治療患者で心臓手術後のAKIリスク低減が報告されていた。ただし、それらの解析は検証が十分なものではなかった。JAMA誌2016年3月1日号掲載の報告より。スタチン未治療、既治療患者を対象に二重盲検プラセボ対照無作為化試験　試験は、ヴァンダービルト医療センターで、2009年11月～14年10月に成人の心臓手術患者を対象に行われた。　研究グループは、スタチン未治療患者（199例）について、アトルバスタチンを手術前日80mg/手術当日朝（開始3時間以上前）40mg/術後入院期間中AM10時に40mgを投与する群（102例）、または適合プラセボ群（97例）に無作為に割り付けた。また、試験登録時にスタチン治療を受けていた患者（416例）については、手術日まで同処方投与を続け、アトルバスタチンを手術当日朝（開始3時間以上前）80mg/術後はAM10時に40mgを投与する群（206例）、または適合プラセボ群（210例）に無作為に割り付けた。既治療群は手術翌日に既処方のスタチン投与を再開した。　主要エンドポイントは、AKIの発症で、手術後48時間以内の血清クレアチニン値0.3mg/dL上昇（Acute Kidney Injury Network基準）で定義した。プラセボ群と有意差なし、未治療患者では周術期開始でリスクが増大　本試験は、スタチン未治療でアトルバスタチンを投与されたCKD（eGFR＜60mL/分/1.73m2）患者でAKI発症の増大が認められ、データ・安全モニタリング委員会が早期中止を勧告した。試験を完了し解析に組み込まれた患者は615例（中央値67歳、女性30.6％、糖尿病患者32.8％）であった。　全被験者（615例）で、AKI発症は、アトルバスタチン群64/308例（20.8％）、プラセボ群60/307例（19.5％）であった（相対リスク[RR]：1.06、95％信頼区間[CI]：0.78～1.46、p＝0.75）。　スタチン未治療患者（199例）では、AKI発症は、アトルバスタチン群22/102例（21.6％）、プラセボ群13/97例（13.4％）でみられた（RR：1.61、95％CI：0.86～3.01、p＝0.15）。血清クレアチニン値の上昇は、アトルバスタチン群中央値0.11mg/dL（第10～90パーセンタイル値：－0.11～0.56mg/dL）、プラセボ群中央値0.05mg/dL（同：－0.12～0.33mg/dL）であった（中央値差：0.08mg/dL、95％CI：0.01～0.15mg/dL、p＝0.007）。　スタチン既治療患者（416例）では、AKI発症は、アトルバスタチン群42/206例（20.4％）、プラセボ群47/210例（22.4％）であった（RR：0.91、95％CI：0.63～1.32、p＝0.63）。術後の血清クレアチニン値の上昇は、両群間で有意差はなかった。　以上を踏まえて著者は、「結果は、心臓手術後のAKI予防目的のスタチン開始治療を支持しないものであった」と結論している。

　がんは転帰が改善しているにもかかわらず、依然として広く恐れられている。他の主な死亡原因である心疾患が早急な死と関連しているのとは対照的に、多くの場合、死亡までの期間が長いと思われているためである。それゆえ、BMJ誌の元編集長であるRichard Smith氏の“がんは最善の死に方（cancer is the best way to die）”という見解は多くの批判を集めた。今回、英国ロンドン大学のCharlotte Vrinten氏らは、中・高年者に対してこの見解に同意するかどうかを調査し、“良い死（good death）”かどうかという観点で、がんによる死と心疾患による死に対する考えを比較した。その結果、中・高年者の4割ががんを“最善の死に方”と見なし、がん死のほうが心疾患死より良いと評価した。著者らは、「2人に1人ががんと診断されることを考えると、がんによる良い死についての会話が、がんへの恐怖を少し軽減するかもしれない」と記している。European journal of cancer誌2016年3月号に掲載。　本研究は、英国の50～70歳のサンプル（n＝391）における、性別および教育レベルでの割当抽出法によるオンライン調査（2015年2月実施）の一部である。“良い死”の5つの特徴は、終末期に関する文献から選択した。集団サンプルとがん・心疾患それぞれによる死亡の可能性との関連性を確保するために、彼ら自身の死について各特徴の重要性を評価するよう、回答者に依頼した。また、Smith氏の見解に同意するかどうかも尋ねた。　主な結果は以下のとおり。・少なくとも回答者の95％が、選択された5つの特徴が自分の死において重要かどうかを熟考した。・がんによる死は、心疾患による死と比べて、「起こることに対するコントロール」（p＜0.001）、「痛みや他の症状に対するコントロール」（p＜0.01）、「身辺整理のための時間」（p＜0.001）、「愛する人に別れを言うための時間」（p＜0.001）が提供される可能性が高いと評価された。一方、「死亡まで自立して生活することへの期待」においては差がなかった（p＞0.05）。・ほぼ半数（40％）の回答者が、がんは“最善の死に方”という見解に同意し、年齢（p＝0.40）、性別（p＝0.85）、教育レベル（p＝0.27）による差はなかった。

　2016年2月、NPO法人医桜が「闘魂外来」記者会見を開催した。会見では、「闘魂外来」会長兼医長の徳田 安春氏（総合診療医学教育研究所 CEO）と同事務局であるNPO法人医桜代表の溝口 博重氏が講演、同活動の現在の状況を説明した。　近年の医学部人気から医学生の数は増えている。そうした中、日本の医学生は診療現場に出る機会が少なく、初期研修でいきなり臨床現場に入ることに危機感を持っているが、現時点では有効な施策が打てていない状況がある。これに対し、厚生労働省、文部科学省とも、臨床能力の確実な習得のため診療参加型臨床実習の充実を図り、医学教育を改善することを要望している。しかしながら、診療現場での臨床実習の実施は施設によって幅があり、忙しい現場にあっては必ずしも丁寧に行われていないのが現状である。　こうした問題を抱える中、外部研修として徳田安春氏らが主催する「闘魂外来」が話題を呼んでいる。「闘魂外来」は、依頼された病院施設を借りて実際の患者の外来を行う実践型臨床実習である。「どんな患者が来ても断らない。自分との闘い」という意味から名付けられた。　研修に参加する医学生は幾つかのチームに分かれ、先輩の研修医や上級の指導医監修の下、実際の患者で問診、身体診察、鑑別診断、アセスメント、治療プラン、患者への説明という一連の流れを行う。午前中に外来を行い、午後からは徳田氏とゲスト講師のレクチャーで症例カンファレンスを行う。この研修、もともとは徳田 安春氏が勤務先の筑波大学附属病院水戸地域医療教育センター 水戸協同病院で行っていたもの。2013年から各地に拡大し、現在までに12都道府県14施設での実施実績がある。　研修に参加した医学生からは「患者と話し問診することで学習が深まった」「診療経験を持つことで自信がついた」という声が聞かれ、評価は良好。僻地での開催にも学生はやって来る。また、研修開催に当たっては、主催施設の全面的な協力が必要となるが、主催施設にもたらされるメリットもある。たとえば、実施後の研修医の募集が良好であったり、院内スタッフの教育に対する意識向上がみられたりするという。NPO法人医桜 闘魂外来事務局の動画ページはこちら

患者さん用説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話 医師（血圧測定後）血圧は160/90mmHgですね。 患者そうですか…血圧って言われてもあまりピンとこなくて…。 医師なるほど。確かにそうですね。 患者全然、自覚症状もないし…。 医師ちょっと待ってもらえますか…。（血圧計で160mmHgまであげる） 患者……（血圧計の数値を眺める） 医師これで160mmHgになりました。ちょっとマンシェットを触ってもらえますか？ 患者わっ！　凄いですね。自転車のタイヤみたいです（ビックリした顔）。 医師そうですね。このくらいの圧力が1日に10万回、血管にかかっているわけです。 患者そうなんですか。血圧、ちゃんとしないといけませんね（やる気になった顔）。●ポイント血圧測定のマンシェットを用い、血圧を体感してもらうことで患者さんの理解が深まります

　九州大学の岸本 裕歩氏らは、日本人高齢者における認知症リスクに対する身体活動の長期的な影響を調査した。その結果、身体的な活動が日本人の認知症のリスク、とくにアルツハイマー病のリスクを軽減することを報告した。European journal of epidemiology誌オンライン版2016年2月8日号の報告。　65歳以上で認知症でない日本人高齢者地域住民803人を、プロスペクティブに17年間追跡した。身体活動は、余暇に少なくとも週に1回以上行うと定義した。参加者は、身体活動の実施または欠如により、活動群と非活動群に分類された。すべての原因による認知症およびそのサブタイプの発症における身体活動のリスク推定値は、Cox比例ハザードモデルを用いて算出した。　主な結果は以下のとおり。・追跡期間中、すべての原因による認知症の発症者は291人であった。・アルツハイマー病（AD）が165人、血管性認知症（VaD）93人、他の認知症47人であった。・非活動群と比較して、活動群はADの有意に低い発症率（21.8/1,000人年 vs.14.2/1,000人年、p＝0.01）を示した。しかし、すべての原因による認知症発症（35.6/1,000人年 vs.30.5/1,000人年、p＝0.17）、VaDの発症（11.3/1,000人年 vs.9.8/1,000人年、p＝0.49）、その他の認知症の発症（4.6/1,000人年 vs.7.1/1,000人年、p＝0.15）では有意な差は認められなかった。・交絡因子を調整した後も、身体活動とADリスクの関係は有意なままであった（調整ハザード比：0.59、95％CI：0.41～0.84、p＝0.003）。関連医療ニュース アルツハイマー病へ進行しやすい人の特徴は 認知症への運動療法、効果はあるのか 歩くスピードが遅くなると認知症のサイン

　子供の喘息とアトピー性皮膚炎は、在胎期間と関係するのだろうか。フィンランドで、早産児における7歳までの喘息治療および喘息とアトピー性皮膚炎による入院の必要性を評価する目的で、全国登録研究が行われた。その結果、前期/後期早産（32～36週）児では、正期産児よりも学齢期の喘息リスクが高いこと、一方でアトピー性皮膚炎による入院リスクは低いことが明らかになった。European Journal of Pediatrics誌オンライン版2016年2月22日号掲載の報告。　本調査は、1991～2008年の間にフィンランドで生まれた子供101万8,302人を対象に行われた。在胎期間に応じて、以下の4つのカテゴリに分類し、この分類に基づき、7歳時までの各疾患の罹患との相関を評価した。・超早産（32週未満、very preterm；VP）・前期早産（32～33週、moderately preterm；MP）・後期早産（34～36週、late preterm；LP）・正期産（37週以降、term control；term）　主な結果は以下のとおり。・喘息の薬物治療は、在胎期間が短い子供ほど多く受けていた（VP＞MP＞LP＞term、それぞれ15.4％、8.0％、5.7％、3.8％）。・喘息による入院も同様の傾向が見られた（VP＞MP＞LP＞term、20.1％、10.6％、7.3％、4.8％）。・MPおよび・LPにおける喘息の薬物治療が生じるリスクは、子供の性別（男児がより高リスク）、妊娠中の喫煙歴、妊娠糖尿病、人口呼吸器による加療などにより予測することができた。・アトピー性皮膚炎による入院は、在胎期間が長くなるほどリスクが高まった（term＞LP＞MP、罹患率は5.2％、4.7％、4.2％）。

　肥満人口の増加とともに、耐糖能異常を合併した妊婦の数も増加している。耐糖能異常合併妊娠は、妊娠前糖尿病（pregestational diabetes)、overt diabetes in pregnancy、妊娠糖尿病（gestational diabetes：GDM）に分類されるが、その管理目標は母児の周産期合併症を予防することにある。妊娠中の血糖管理の基礎は食事療法であるが、血糖降下薬を必要とする場合は少なくない。ある薬剤が妊娠中に使用できるかどうかについては、わが国には明確な基準がなく、米国FDAのpregnancy category（薬剤胎児危険度分類基準）を参考にすることが多い。妊娠中に使用できる血糖降下薬はインスリンのみで、他の血糖降下薬は「禁忌」と一般的に考えられているが、本論文で使用されたメトホルミンはカテゴリーＢに分類され、実は妊婦に対して使用可能である（ただし、わが国の添付文書には妊婦への投与は禁忌と記載されている）。　GDMに対するメトホルミン投与の有用性が広く知られるようになったのは、2008年に報告されたMiG（Metformin versus Insulin for the Treatment of Gestational Diabetes）試験が契機である1）。この試験では、751例のGDM患者を、メトホルミン2,500mg投与群とインスリン投与群に分け、本論文とほとんど同様のアウトカムを評価した。その結果、主要評価項目では両群に有意差を認めず、胎児に対する有害事象の発症率も両群で有意差を認めなかった。しかし、試験で割り振られた治療を再度選択したいと答えた患者がメトホルミン群で有意に多かった。さらに、この試験で誕生した新生児の満2歳時の体格および体組成を比較した結果が報告されているが、メトホルミン投与群の母親から誕生した子供は、インスリン投与群に比較して、より皮下脂肪が多く内臓脂肪が少ないことが示された（MiG TOFU）2）。その後も、GDMに対するメトホルミンの有用性を検討した試験が行われ、それらを統合したsystematic reviewにおいては、インスリンに対するメトホルミンの優越性が結論されている3）。　以上述べたように、GDMに対するメトホルミンの有用性はすでに確立している。そこで、本論文においてはさらに一歩進んで、耐糖能異常を合併しない肥満合併妊婦に対するメトホルミンの有用性が検討された。対象患者は、高リスクの妊婦を選択する目的でBMI＞35とされた。また、メトホルミン投与量不足の可能性を最小にするため、投与量は3,000mg/日とされた。その結果は、主要評価項目である新生児出生体重Zスコア中央値は両群間に有意差を認めなかったが、妊娠高血圧腎症（妊娠中毒症）の発症率は、メトホルミン投与群でオッズ比0.24 （95％信頼区間：0.10～0.61、p＝0.001）に減少した。さらに、新生児の有害アウトカムの発症率も両群に差はなかった。　本試験およびMiG試験の結果からいえることは、その有用性に加えて、妊婦に対するメトホルミンの安全性であろう。当然ながら両試験において、乳酸アシドーシスは1例も発生していない。もちろん、今後も引き続きメトホルミン投与群の妊婦から誕生した新生児に対する長期的な観察が必要であることは言うまでもない。しかし、耐糖能異常合併妊娠のみならず、肥満合併妊娠も増加しているわが国においても、妊娠におけるメトホルミンの位置付けを再考する必要があると考えられる。

　患者特性などを問わず大半の脳前方循環近位部閉塞による急性虚血性脳卒中患者にベネフィットをもたらす脳血管内治療は、血栓除去術であることが明らかにされた。カナダ・カルガリー大学のMayank Goyal氏らHERMES共同研究グループが、5つの無作為化試験に参加した全被験者データをメタ解析した結果で、Lancet誌オンライン版2016年2月18日号で発表した。著者は、「この結果は、脳主幹動脈梗塞による急性虚血性脳卒中患者へのタイムリーな治療を提供するケアシステム構築において大きな意味を持つだろう」と述べている。5つの無作為化試験の患者データをメタ解析　2015年現在までに、5つの無作為化試験で、脳前方循環近位部閉塞による急性虚血性脳卒中（以下、脳梗塞急性期）患者には、血栓除去術が標準的内科治療よりも有効であることが示されている。研究グループは、それら試験に参加した全被験者データを分析し、背景が異なる患者集団全体で治療の有効性が認められるか、メタ解析で調べた。　対象となった試験は、2010年12月～14年12月に行われたMR CLEAN、ESCAPE、REVASCAT、SWIFT PRIME、EXTEND IA。これらの試験では、脳梗塞急性期患者を、発症後12時間以内に血栓除去術を行う群または標準的内科治療（対照）群に無作為に割り付けて、90日時点の障害重症度の軽減を修正Rankinスケール（mRS）で評価（主要アウトカム）する検討が行われていた。　研究グループは、各試験データベースから直接、被験者データを集めて、プール集団で90日時点のmRS評価による障害軽減について評価した。また、その治療効果の不均一性について、事前に規定したサブグループ全体で検証した。　試験間のばらつきは、混合効果モデルと着目したパラメータのランダム効果を用いて補足した。そのうえで、混合効果順序ロジスティック回帰モデルを用いて、全集団における主要アウトカムの共通オッズ比（cOR）を算出した（シフト解析）。また、年齢、性別、ベースライン脳卒中重症度（National Institutes of Health Stroke Scale score）、閉塞部位（内頸動脈 vs.中大脳動脈M1 vs.同M2）、rt-PA静注療法（実施 vs.未実施）、ベースラインのAlberta Stroke Program Early CTスコア、発症から無作為化までの時間で補正後のサブグループ評価も行った。標準的内科治療と比較した90日時点の障害重症度軽減オッズ比は2.49　解析には、1,287例の患者データが組み込まれた（血栓除去群634例、対照群653例）。　血栓除去群は、対照群と比べて90日時点の障害重症度が有意に低かった（補正後cOR：2.49、95％信頼区間[CI]：1.76～3.53、p＜0.0001）。NTTを試算すると、血栓除去術2.6例施行につき1例の患者で、mRS評価で1単位以上の障害重症度の軽減が認められた。　主要エンドポイントのサブグループ解析では、事前規定のサブグループ全体で障害重症度軽減への治療効果の不均一性は認められなかった（交互作用p＝0.43）。　また、80歳以上の患者（cOR：3.68、95％CI：1.95～6.92）、発症から無作為化までの時間が300分超の患者（1.76、1.05～2.97）、rt-PA静注療法不適の患者（2.43、1.30～4.55）といった注目すべき階層群で、対照よりも血栓除去術の効果サイズが大きかった。　90日時点の死亡率、硬膜下血腫および症候性頭蓋内出血リスクは、治療群間で差はみられなかった。