乳児食として、早期に卵およびピーナッツを導入すると、これらのアレルゲン食品によるアレルギー性疾患のリスクが低減することが、英国インペリアル・カレッジ・ロンドンのDespo Ierodiakonou氏らの検討で示された。研究の成果は、JAMA誌2016年9月20日号に掲載された。アレルゲン食品の導入時期が、アレルギー性疾患や自己免疫疾患のリスクに及ぼす影響への関心が高まっている。乳児食のガイドラインは、両親にアレルゲン食品の導入を遅らせることを推奨しなくなっているが、多くの場合、早期の導入を勧めてもおらず、最近の6つのアレルゲン食品の早期導入の無作為化試験（EAT試験）では、いずれの食品でも予防効果は認められていない。導入時期の影響をメタ解析で評価　研究グループは、アレルギー性疾患および自己免疫疾患のリスクに及ぼすアレルゲン食品の導入時期の影響を評価するために、文献を系統的にレビューし、メタ解析を行った（英国食品基準庁の助成による）。　医学データベース（MEDLINE、EMBASE、Web of Science、CENTRAL、LILACS）を用いて、1946年1月～2016年3月までに報告された文献を検索した。　生後1年以内の乳児において、アレルゲン食品（牛乳、卵、魚類、甲殻類、ナッツ類［tree nuts］、小麦、ピーナッツ、大豆）の導入時期を検討し、アレルギー性疾患や自己免疫疾患、アレルギー感作との関連について報告した介入試験および観察試験を対象とした。　主要評価項目は、喘鳴、湿疹、アレルギー性鼻炎、食品アレルギー、アレルギー感作、1型糖尿病、セリアック病、炎症性腸疾患、自己免疫性甲状腺疾患、若年性関節リウマチであった。エビデンスレベルは低いが、魚類の早期導入が鼻炎を抑制　146試験の204編の論文が解析に含まれた。介入試験のうち、24件（39論文、1万3,298例）がアレルギー性疾患、5件（6論文、5,623例）は自己免疫疾患に関するものであった。また、観察試験のうち、69件（90論文、14万2,103例）がアレルギー性疾患、48件（69論文、6万3,576例）は自己免疫疾患に関するものだった。　日本の研究を含む5試験（1,915例）のメタ解析では、乳児食に早期（生後4～6ヵ月時）に卵を導入した乳児は、これより遅い時期に導入した乳児に比べ卵アレルギーのリスクが低いことを示す、確実性が中等度のエビデンス（moderate-certainty evidence）が得られた（率比[RR]：0.56、95％信頼区間[CI]：0.36～0.87、I2＝36％、p＝0.009）。　卵アレルギーの発生率が5.4％の集団における絶対リスク減少率は、1,000人当たり24例（95％CI：7～35）であった。　また、2試験（1,550例）のメタ解析では、早期（生後4～11ヵ月時）にピーナッツを導入した乳児は、これより遅い時期に導入した場合に比べピーナッツアレルギーのリスクが低いことを示す、確実性が中等度のエビデンスが得られた（RR：0.29、95％CI：0.11～0.74、I2＝66％、p＝0.009）。　ピーナッツアレルギーの発生率が2.5％の集団における絶対リスク減少率は、1,000人当たり18例（95％CI：6～22）だった。　エビデンスの確実性は、効果の推定値の不正確性および試験の集団や介入の間接性によって、低下した。卵およびピーナッツの導入時期は、他の食品に対するアレルギーのリスクとは関連しなかった。　一方、早期の魚類導入のアレルギー感作および鼻炎の低減との関連を示す、確実性が非常に低い～低いエビデンスが確認された。グルテンの導入時期とセリアック病のリスク、アレルゲン食品の導入時期と他のアウトカムは、いずれも関連がないことを示す、確実性の高いエビデンスが得られた。　著者は、「これらの知見は、各試験の限界との関連を考慮して解釈すべきである」と指摘している。

　抗TNF薬の効果が不十分な関節リウマチ患者の治療では、TNF以外を標的とする生物学的製剤のほうが、他のTNF薬による治療よりも有効性が高いことが、フランス・ストラスブール大学病院のJacques-Eric Gottenberg氏らが行ったROC試験で明らかとなった。研究の成果は、JAMA誌2016年9月20日号に掲載された。腫瘍壊死因子α（TNF-α）阻害薬は、メトトレキサートの効果が十分でない関節リウマチ患者のQOLを改善するが、約3分の1の患者は疾患活動性が持続し、効果は不十分とされる。これらの患者の治療選択肢の指針は確立されていない。治療医が薬剤を選択するプラグマティックな無作為化試験　ROC（Rotation or Change）は、TNF-α阻害薬の効果が不十分な関節リウマチ患者において、TNF以外を標的とする生物学的製剤と、他の抗TNF薬の有効性を比較するプラグマティックな非盲検無作為化試験（フランス保健省の助成による）。　患者登録は、2009年12月～2012年8月にフランスの47施設で行われた。対象は、年齢18歳以上、びらんを認め、疾患活動性スコア（DAS28-ESR）が≧3.2（範囲：0～9.3）であり、抗TNF薬の効果が十分でない関節リウマチ患者であった。　被験者は、TNF以外を標的とする生物学的製剤（non-TNF）に切り換える群または前治療薬とは異なる抗TNF薬（2nd anti-TNF）を投与する群に無作為に割り付けられ、52週の治療が行われた。　non-TNF群の薬剤は、アバタセプト、リツキシマブ、トシリズマブであり、2nd anti-TNF群にはアダリムマブ、セルトリズマブ、エタネルセプト、インフリキシマブ、ゴリムマブが含まれた。各群の薬剤の選択は、治療医の裁量とした。　主要評価項目は、24週時の欧州リウマチ学会議（EULAR）の反応基準で良好（good：DAS28-ESRが1.2以上低下し、3.2以下となる）または中等度（moderate：同0.6以上低下し、5.1以下となる）の達成率であった。主要評価項目：69 vs.52％、他の抗TNF薬も約半数に有効　300例が登録された。両群に150例ずつが割り付けられ、146例ずつが解析の対象となった。ベースラインの平均年齢は57.1歳（SD 12.2）、女性が83.2％を占めた。　罹病期間中央値は10.0年（IQR：4.0～18.0）、合成DMARDの前投与数中央値は2.0（IQR：1.0～3.0）であり、DAS28-ESRは5.1（SD 1.1）、健康評価質問票（HAQ）の機能障害スコアは1.3（SD 0.6）であった。　24週時のEULAR反応基準で良好/中等度の達成率は、non-TNF群が69％（101/146例）であり、2nd anti-TNF群の52％（76/146例）に比べ有意に優れた（欠測値データ補完［各群4例ずつ］によるオッズ比[OR]：2.06、95％信頼区間[CI]：1.27～3.37、p＝0.004、絶対差：17.2％、95％CI：6.2～28.2％）。　24週時のDAS28-ESRのベースラインからの変化の平均値は、non-TNF群が2nd anti-TNF群よりも大きく（補正平均差：－0.43、95％CI：－0.72～－0.14、p＝0.004）、12週時（－0.40、－0.70～－0.10、p＝0.008）、52週時（－0.38、－0.69～－0.08、p＝0.01）にも有意差が認められた。　低疾患活動性（DAS28-ESR＜3.2）の達成率は、24週時（45 vs.28％、OR：2.09、95％CI：1.27～3.43、p＝0.004）、52週時（41 vs.23％、2.26、1.33～3.86、p＝0.003）とも、non-TNF群が2nd anti-TNF群に比べ良好であった。　また、寛解（DAS28-ESR＜2.6）の達成率も、non-TNF群が2nd anti-TNF群よりも優れた（12週時：p＝0.02、52週時：p＝0.008）。一方、HAQには両群間に有意な差はなかった（12週時：p＝0.09、24週時：p＝0.44、52週時：p＝0.75）。　重篤な有害事象は、non-TNF群が16例（11％）に18件、2nd anti-TNF群は8例（5％）に13件発現した。重篤な感染症は、両群とも7例（5％）に認められた。　著者は、「治療効果はnon-TNF群のほうが高かったが、2nd anti-TNF群でも約半数の患者で臨床的改善効果が得られた」としている。

禁煙がうまくいかないときのチェックポイント確認しよう ５つの E① ENVIRONMENT（環境）環境（Environment）を整えよう 灰皿が置きっぱなし ライターがいつでも使える 手の届く所にタバコがある……これではうまくいかないのが当たり前ですまずは身の回りからタバコに関連したものを遠ざけて吸いにくい環境をつくってみましょう！社会医療法人敬愛会 ちばなクリニック 清水 隆裕氏Copyright © 2016 CareNet, Inc. All rights reserved.

　小児や青年期に対する抗精神病薬の使用は増加しており、適応外での使用が懸念される。ノルウェー・Diakonhjemmet HospitalのRagnar Nesvag氏らは、国内の0～18歳の男女に処方された抗精神病薬について、使用薬剤と精神障害の診断に関して調査を行った。European neuropsychopharmacology誌2016年9月号の報告。　国民健康レジストリデータより、2010年の処方薬データおよび2008～12年の精神障害の診断データを用いて、抗精神病薬の使用率、使用薬剤、精神障害の診断、性別における診断カテゴリごとの使用薬剤を調査した。　主な結果は以下のとおり。・2010年のノルウェーの小児、青年期に対する抗精神病薬処方率は0.18％（男児：0.23％、女児：0.13％）であった。・男女ともに、リスペリドンが最も処方されていた（男児：57.4％、女児：32.3％）。2番目に多かった薬剤は、男児はアリピプラゾール（19.4％）、女児はクエチアピン（27.4％）であった。・主な精神障害の診断は、男児では、多動（49.9％）、自閉症スペクトラム障害（27.1％）、女児では、不安障害（41.5％）、うつ病（33.6％）であった。・統合失調症様精神障害の診断は、男児11.1％、女児18.2％であった。・リスペリドン処方男児の56.9％、アリピプラゾール処方男児の52.4％は、多動性障害と診断されていた。・クエチアピン処方女児の57.1％は不安障害、52.4％はうつ病と診断されていた。・抗精神病薬が処方されている小児および青年の主な診断は、非精神病性精神障害（男児では多動性障害、女児では不安障害やうつ病）であった。関連医療ニュース 小児への抗精神病薬使用で推奨される血糖検査、その実施率は 小児に対するLAI治療、その安全性は 第2世代抗精神病薬、小児患者の至適治療域を模索

　心血管リスクが高い2型糖尿病患者において、プラセボと比較しsemaglutideの投与により心血管死・非致死性心筋梗塞・非致死性脳卒中の発生リスクが26％有意に低下し、プラセボに対するsemaglutideの非劣性が確認された。米国・Research Medical CenterのSteven P. Marso氏らが「SUSTAIN-6試験」の結果、報告した。規制ガイダンスの規定によりすべての新規糖尿病治療薬は心血管系への安全性を立証する必要があるが、約1週間という長い半減期を持つGLP-1受容体作動薬semaglutideの心血管への影響はこれまで不明であった。NEJM誌オンライン版2016年9月15日号掲載の報告。心血管リスクの高い2型糖尿病患者3,297例を対象、プラセボと比較　SUSTAIN-6試験は、semaglutideの心血管安全性を評価する二重盲検無作為化比較対照並行群間試験で、20ヵ国230施設にて実施された。　対象は、50歳以上で心血管疾患（CVD）の既往のある慢性心不全または慢性腎疾患（CKD）ステージ3以上、または60歳以上で1つ以上の心血管リスク因子を有する、HbA1c 7.0％以上の2型糖尿病患者3,297例で、2013年2月～12月に、semaglutide（0.5mgまたは1.0mg）週1回皮下投与を標準治療（運動・食事療法、経口血糖降下薬、心血管系治療薬）に追加する群（semaglutide 0.5mg/週群および1.0mg/週群）と、プラセボ群（プラセボ0.5mg/週群および1.0mg/週群）に1対1対1対1の割合で無作為に割り付けた。治療期間は104週間、追跡期間は5週間であった。　主要評価項目は、心血管複合イベント（心血管死・非致死的心筋梗塞・非致死的脳卒中）の初回発生で、プラセボに対するsemaglutideの非劣性マージンは、ハザード比（HR）の95％信頼区間（CI）の上限1.8とした。心血管複合イベントのリスクは26％、非致死的脳卒中リスクは39％、有意に低下　観察期間中央値は2.1年で、ベースライン時の、2型糖尿病平均罹患期間は13.9年、HbA1c平均値は8.7％、2,735例（83.0％）がCVDまたはCKDの既往があった。　心血管複合イベントは、semaglutide群で1,648例中108例（6.6％）、プラセボ群1,649例中146例（8.9％）に発生した（HR：0.74、95％CI：0.58～0.95、非劣性p＜0.001）。非致死的心筋梗塞の発症率はそれぞれ2.9％および3.9％（HR：0.74、95％CI：0.51～1.08、p＝0.12）、非致死的脳卒中は1.6％および2.7％（HR：0.61、95％CI：0.38～0.99、p＝0.04）であった。また、心血管死亡率はsemaglutide群2.7％、プラセボ群2.8％であり、両群で類似していた。　新規腎症発症または悪化率はsemaglutide群で低下したが、網膜症関連合併症（硝子体出血、失明、硝子体内注射または光凝固術などの治療を要する状態）は有意に高値であった（HR：1.76、95％CI：1.11～2.78、p＝0.02）。semaglutide群では有害事象による投与中止（多くは胃腸障害）が多かったが、重篤な有害事象はみられなかった。　なお著者は、研究の限界として「他の患者集団や治療期間がより長期的になった場合にも今回の結果が当てはまるかどうかは不明で、semaglutide群で確認された血糖値の低下がどの程度心血管イベントの抑制に寄与しているかも不明である」と述べている。

　包括支払制度（Bundled Payments for Care Improvement：BPCI）導入後最初の21ヵ月間において、下肢関節置換術に関するメディケア（高齢者および障害者向け公的医療保険）の支払い額は、対照病院との比較でBPCI参加病院で低下したが、医療の質に重要な変化はなかったことが示された。BPCIとは、エピソードごとに一連の医療行為（episode of care）として提供されるすべての治療やサービスの診療報酬を一括して支払う方法で、メディケア・メディケイドサービスセンター（CMS）の自発的イニシアチブである。下肢関節置換術は、メディケア受給者で最も一般的な手術であることから、米国・Lewin GroupのLaura A. Dummit氏らは、BPCIの導入で医療の質を低下させることなく費用を削減できるかどうかを評価し、報告した。JAMA誌2016年9月27日号（オンライン版2016年9月19日号）掲載の報告。BPCI参加病院 vs.対照病院で検討　研究グループは、ベースライン期間（2011年10月～2012年9月）と介入期間21ヵ月（2013年10月～2015年6月）における下肢関節置換術を受けたメディケア受給者のアウトカムを、BPCI参加病院176施設およびマッチングした対照病院とで比較した。　主要評価項目は、入院期間中および退院後90日間における標準化メディケア支払い額、サービス利用および医療の質（計画外の再入院率、救急部受診率、死亡率）とした。　下肢関節置換術を施行した患者数は、BPCI参加病院ではベースライン期間中は2万9,441例、介入期間中は3万1,700例（平均年齢±SD：74.1±8.89歳、女性65.2％）、対照病院ではそれぞれ2万9,440例（768施設）および3万1,696例（841施設）（74.1±8.92歳、女性64.9％）であった。メディケア支払い額は約1,166ドル減少、医療の質に差はなし　平均メディケア支払い額は、BPCI参加施設でベースライン期間3万551ドル（95％CI：3万201～3万901）から介入期間2万7,265ドル（同：2万6,838～2万7,692）へと、3,286ドル減少した。対照施設は、それぞれ3万57ドル（2万9,765～3万350）から2万7,938ドル（2万7,639～2万8,237）へと、2,119ドルの減少であった。メディケア支払い額は、主に回復期ケア施設の利用減少により、対照群よりBPCI群で約1,166ドル有意に多く減少した。　　退院後30日における予定外再入院率（－0.1％、95％CI：－0.6～0.4％）、退院後90日間における予定外再入院率（－0.4％、95％CI：－1.1～0.3％）、退院後30日救急部門受診率（－0.1％、95％CI：－0.7～0.5％）、退院後90日救急部門受診率（0.2％、95％CI：－0.6～1.0％）、退院後30日死亡率（－0.1％、95％CI：－0.3～0.2％）、退院後90日死亡率（－0.0％、95％CI：－0.3～0.3％）など、診療報酬請求データを基にした医療の質の評価に、統計的な差は認められなかった。　著者は今後の課題として、他の治療や、より長期間の追跡調査で評価する必要があると指摘している。

百三十八の段　シン・ゴジラを観たいろいろと話題になる「シン・ゴジラ」を観て来ました。最初にお断りです。エンドロールに私の名前が出てきますが、残念ながら同姓同名の別人です。自分で自分の名前を見つけ、他の人からも指摘されてびっくりしましたが、実は別人でした。さて、肝心の内容のほうですが、正直言って微妙です。ハリウッド映画を観たときのように、文句なしに面白かったとか余韻があったとか、そんなことはまったくありませんでした。子供の頃に観たゴジラのほうが泣きそうなくらい怖かったです。私にとって印象的だった場面を挙げるとするならば、海から東京に上陸した巨大生物（ゴジラの第二形態）を前に右往左往する対策会議のところです。この巨大生物が何故出現し、何処から来たのか、ということを皆が議論しているときに、発言を求められた官僚の1人が、こう言います。「この巨大生物を害獣とみなした場合、原因はなんであれ対策は4つしかありません。すなわち静観、捕獲、駆除、排除です。排除というのは東京湾の外に出ていってもらうということを意味します」記憶に頼って書いているので違っているかもしれませんが、御容赦ください。この発言は事の本質をよく捉えています。巨大生物を目の前にして大切なのは、これをどうするかであって、何故出現したのかはどうでもいいわけです。にもかかわらず、つい人は「何故？」「何処から？」にこだわってしまいがちです。このあたり、日常診療でも似たような場面に出くわします。頭を動かすたびに目の回る良性発作性頭位変換めまいの場合、つい患者さんは「何でこんなことに？」などと仰るわけです。ここで、「耳の奥にある三半規管のうちの後半規管に耳石が迷入して……」などとクソ真面目に説明しても、理解されるどころか余計に相手を混乱させてしまいます。シン・ゴジラに倣って言うなら、「対策は2つしかありません。すなわち、静観もしくは耳石置換法です」といったところでしょう。そして、「治療しなくても1週間すれば自然に軽快します」と言って患者さんに安心してもらえばそれでOKですね。ということで最後に1句シン・ゴジラ　対策4つ　さあ決断

　てんかん患者におけるエピソード記憶機能障害が、てんかん発症時期が早期（小児期、思春期）かまたは後期（成人期）かで異なるのかを明らかにするため、オーストラリア・メルボルン大学のGenevieve Rayner氏らが検討を行った。Neurology誌オンライン版2016年9月16日号の報告。　焦点てんかん患者92例と健常対照者74例について認知および精神機能を比較した。エピソード記憶障害の予測因子は、早期発症患者47例と遅発性患者45例で対比した。　主な結果は以下のとおり。・全体的に、てんかん患者においてセマンティックおよびエピソード記憶の有意な悪化が認められ、うつ症状およびうつ病が高率で認められた。・早期発症てんかん患者におけるエピソード記憶の減少は、発症の低年齢や頻繁な発作と関連し、ワーキングメモリを減少させた。・対照的に、遅発性てんかん患者は、エピソード情報のリコールが困難であり、うつ病やMRIで同定された病変の存在と関連付けられた。　著者らは「本研究により、焦点てんかん患者の記憶障害は、てんかん発症時期により異なることが明らかとなった。神経生物学的要因の強さは、早期発症てんかん患者のエピソード記憶減少には、生物学的要因が関連するが、遅発性てんかん患者にみられる障害は、心理的不適応が関連する。認知機能障害の個別の予測因子を明確にするために、臨床的特徴に応じた患者の細分化が必要である」としている。関連医療ニュース てんかん重積状態に対するアプローチは てんかん患者の性的問題の現状 高齢者焦点てんかん、治療継続率が高い薬剤は

　視力障害と認知障害は共に高齢者のQOLを左右する重要な問題であるが、両者には関連があるのだろうか。奈良県立医科大学眼科学教室の峯 正志氏らは、奈良県在住の65歳以上の高齢者を対象としたコホート研究「藤原京スタディ」を行い、認知障害は視力障害と有意に関連していることを明らかにした。著者は、「認知障害のリスクを減らすためには良好な視力を維持することが重要である」とまとめている。BioResearch Open Access誌2016年8月1日号掲載の報告。　藤原京スタディは、2007年に初回健康調査が実施された後、年1回のアンケート調査と5年ごとの追跡検診が予定されているが、眼科検診は2012年に初めて実施された。　今回研究グループは、眼科検診と認知機能検査（Mini Mental State Examination：MMSE）の両方を受けた68歳以上の計2,818例（平均76.3±4.8歳）について解析した。評価に際して、軽度視力障害は最高矯正視力（BCVA）が0.2logMAR超、認知障害はMMSEが23ポイント以下と定義した。　主な結果は以下のとおり。・左右眼の良いほうの平均BCVAは－0.02±0.13logMARで、軽度視力障害ありに分類されたのは6.6％であった。・平均MMSEスコアは27.3±2.3で、5.7％が認知障害ありと判定された。・認知障害または視力障害を有する人の割合は年齢に伴って増加し、視力とMMSEとの間に有意な関連が認められた（r＝－0.10、p＜0.0001）。・軽度視力障害を有する人は、有さない人と比較して、認知障害を有するリスクが2.4倍高かった（年齢、性別および教育期間で補正後のオッズ比：2.4、95％信頼区間[CI]：1.5～3.8、p＜0.001）。

　心不全や左心室機能不全を認めない急性心筋梗塞の患者に対し、入院後48時間以内にβ遮断薬の投与を始めることで、30日死亡リスクは半分以下に減少することが示された。一方で、退院時のβ遮断薬服用は1年死亡リスクの低減にはつながらず、1年後のβ遮断薬服用も5年死亡リスクの低減効果はないことも明らかになった。フランス・Georges Pompidou European HospitalのEtienne Puymirat氏らが、患者2,679例について行った前向きコホート試験の結果明らかにしたもので、BMJ誌2016年9月20日号で発表した。フランス国内223ヵ所の医療センターで2,679例を追跡　研究グループは、2005年末時点の急性ST上昇・非ST上昇型心筋梗塞の全仏レジストリを基に、フランス国内223ヵ所の医療センターで治療を受け、心不全や左心室機能不全の認められない2,679例の急性心筋梗塞患者について、前向きコホート試験を行った。　早期（入院48時間以内）のβ遮断薬投与開始と30日死亡率、退院時β遮断薬投与の有無と1年死亡率、1年時点のβ遮断薬投与の有無と5年死亡率の関連について、それぞれ検証を行った。1年時点スタチン継続投与は5年死亡リスクを半減　早期にβ遮断薬の投与を開始した人の割合は、77％（2,679例中2,050例）、退院時に処方されていた人の割合は80％（2,217例中1,783例）、1年時点で服用していた人の割合は89％（1,383例中1,230例）だった。　30日死亡率についてみると、β遮断薬の早期投与は、同発症率を半分以下に低減した（補正後ハザード比：0.46、95％信頼区間[CI]：0.26～0.82）。　一方、退院時にβ遮断薬を処方された人の、そうでない人に対する1年死亡率の補正後ハザード比は、0.77（95％CI：0.46～1.30）で有意な低下は認められなかった。また、1年時点のβ遮断薬服用についても、5年死亡率の低下にはつながっていなかった（補正後ハザード比：1.19、95％CI：0.65～2.18）。傾向スコア分析および感度解析でも、同様の結果が示された。　なお、1年時点でスタチンを継続投与していた人は、そうでない人に比べ、5年死亡率が半分以下に減少した（補正後ハザード比：0.42、95％CI：0.25～0.72）。

　閉経後骨粗鬆症の女性に対し、モノクローナル抗体romosozumabの月1回投与は、1年時点の椎体骨折リスクを7割超低減し、臨床骨折リスクについても3割超の低減が認められたことが報告された。米国ヘレン・ヘイズ病院のF. Cosman氏らが、7,180例の閉経後女性を対象に行った第III相国際共同無作為化プラセボ対照二重盲検試験の結果で、これまでの検討で、romosozumabはスクレロスチンに結合し、骨形成を増強し、骨吸収を減少することが示されていた。NEJM誌オンライン版2016年9月18日号掲載の報告。13～24ヵ月はデノスマブを6ヵ月ごとに投与　試験は、股関節全体または大腿骨頚部のTスコアが－2.5～－3.5の、閉経後女性7,180例を集めて行われ、閉経後骨粗鬆症の女性に対するromosozumabの有効性と安全性を評価した。　被験者を無作為に2群に分け、一方の群にはromosozumab（210mg/月）を、もう一方の群にはプラセボを12ヵ月にわたり皮下投与。その後の12ヵ月は、両群ともにデノスマブ（60mg/回）を6ヵ月に1回の頻度で皮下投与した。　主要評価項目は、12ヵ月、24ヵ月時点での新規椎体骨折の累積発生率。副次的評価項目は、非椎体骨折と症候性椎体骨折の複合エンドポイントなどだった。2年椎体骨折リスクも75％低減　結果、12ヵ月時点の椎体骨折発生率は、プラセボ群1.8％（3,322例中59例）だったのに対し、romosozumab群は0.5％（3,321例中16例）と、7割超の有意な減少が認められた（リスク低下率73％、p＜0.001）。臨床骨折発生率は、プラセボ群が2.5％（3,591例中90例）に対し、romosozumab群は1.6％（3,589例中58例）だった（リスク低下率36％、p＝0.008）。　また、24ヵ月時点の椎体骨折発生率についても、プラセボ群が2.5％（3,327例中84例）に対し、romosozumab群は0.6％（3,325例中21例）と、大幅に減少した（リスク低下率75％、p＜0.001）。　なお、骨化過剰症、心血管イベント、変形性関節症、がんの発生率は、両群で均衡していた。また、romosozumab群で非定型大腿骨骨折1例、顎骨壊死2例が報告された。

　日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社（本社：東京都品川区、代表取締役社長：青野吉晃）は、2016年9月28日、直接トロンビン阻害剤ダビガトラン（商品名：プラザキサ）の特異的中和剤であるイダルシズマブ（遺伝子組換え）（商品名：プリズバインド）の製造販売承認を取得したことを発表した。直接トロンビン阻害剤やXa因子阻害剤などの直接作用型経口抗凝固薬（DOAC：Direct oral anticoagulant）に対する特異的中和剤の製造販売承認取得は日本初である。なお、米国と欧州では昨年、承認を取得している。　イダルシズマブは、頻度は非常に低いものの、ダビガトラン服用中に生命を脅かす出血または止血困難な出血の発現時や、重大な出血が予想される緊急を要する手術または処置の施行時において、ダビガトランの抗凝固作用を迅速に中和する必要がある場合に使用される。イダルシズマブはヒト化抗体フラグメントで、ダビガトランに特異的に結合し、凝固カスケードを妨げることなく抗凝固作用を中和する。効能・効果以下の状況におけるダビガトランの抗凝固作用の中和・生命を脅かす出血又は止血困難な出血の発現時・重大な出血が予想される緊急を要する手術又は処置の施行時用法・用量通常、成人にはイダルシズマブ（遺伝子組換え）として1回5g（1バイアル2.5g/50mLを2バイアル）を点滴静注又は急速静注する。ただし、点滴静注の場合は1バイアルにつき5〜10分かけて投与すること。日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社のプレスリリースはこちら

　MSD株式会社（本社：東京都千代田区、社長：ヤニー・ウェストハイゼン、以下MSD）は2016年9月28日、根治切除不能な悪性黒色腫に対して、ヒト化抗ヒトPD-1モノクローナル抗体（抗PD-1抗体）ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）（商品名：キイトルーダ点滴静注20mgおよび100mg）の製造販売承認を取得した。　ペムブロリズマブは、T細胞に主に発現する受容体であるPD-1と、腫瘍細胞に発現するリガンドPD-L1およびPD-L2の相互作用を阻害するヒト化モノクローナル抗体。PD-1受容体に結合して受容体とリガンドとの相互作用を阻害することによって、抗腫瘍免疫応答を含むPD-1経路を介する免疫応答の阻害を解除する。　ペムブロリズマブは、米国を含む50ヵ国以上で悪性黒色腫における承認を取得しており、米国では非小細胞肺がん、頭頸部がんの適応においても承認されている。国内においては、膀胱がん、肺がん、乳がん、大腸がん、食道がん、胃がん、頭頸部がん、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、肝がん、卵巣がん、前立腺がんなどを対象とした後期臨床試験が進行中。2015年10月27日には、治癒切除不能な進行・再発の胃がんに対する効能・効果について、厚生労働省から『先駆け審査指定制度』施行後初めての対象品目の1つに指定され、2016年2月29日には、切除不能な進行または再発の非小細胞肺がんを効能・効果として承認申請を行っている。　ペムブロリズマブの製造販売はMSDが行い、大鵬薬品工業株式会社と共同してプロモーションを行う。効能・効果根治切除不能な悪性黒色腫用法・用量通常、成人には、ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）として、1回2mg/kg（体重）を3週間間隔で30分間かけて点滴静注する。MSD株式会社のニュースリリースはこちら

　本論文は、原発性胆汁性胆管炎（従来の病名：原発性胆汁性肝硬変）に対するオベチコール酸の効果を、二重盲検でプラセボを対照群とした12ヵ月間の第III相試験で検討した結果の報告である。　オベチコール酸は、Farnesoid X核内受容体の作動薬である。ウルソデオキシコール酸（UDCA）が十分な効果を示さなかった、あるいは、UDCAの副作用のために内服できなかった217例をランダムに3群に割り付けた。（1）オベチコール酸の容量10mg（10mg群）、（2） オベチコール酸を5mgで開始し可能であれば10mgまで増量する群（5～10mg群）、（3） プラセボ群の3群である。　Primary endpoiont（主要評価項目）は、ALP（アルカリホスファターゼ）値が基準値上限の1.67倍未満で、基礎値の少なくとも15％以上の低下、総ビリルビン値の正常化とした。　オベチコール酸またはプラセボを内服した216例のうち、93％が背景の治療としてUDCAを内服していた。結果としてのPrimary endpointは、5～10mg群で46％、10mg群で47％で達成され、プラセボ群（10％）と比較して有意に高かった(p＜0.001）。5～10mg群と10mg群において、プラセボ群と比較して、ALP値の大きな低下（最小二乗平均：－113U/L、－130U/L vs.－14U/L；p＜0.001）、および、総ビリルビン値の大きな低下（－0.02 mg/dL、－0.05 mg/dL vs.0.12mg/dL；p＜0.001）が認められた。一方、瘙痒感は、オベチコール酸群においてプラセボ群と比べて出現の頻度が高かった（5～10mg群で56％、10mg群で68％ vs.プラセボ群で38％）。重篤な有害事象の頻度は、5～10mg群で16％、10mg群で11％、プラセボ群で4％であった。　結論として、原発性胆汁性胆管炎における12ヵ月間のオベチコール酸のUDCAとの併用、あるいは、単独投与により、ALP値および総ビリルビン値の低下がプラセボ群と比べて有意に大きかった。一方で、有害事象の頻度は、オベチコール酸群において多かった。　わが国における原発性胆汁性胆管炎の治療は、UDCAを中心として、さらに、ベザフィブラートや茵陳蒿湯などが用いられている。将来、オベチコール酸も治療薬の１つとなる可能性があると考える。

第9回　弁当で上手にカロリー調整する方法【TIPS編】

　感情の調整に対して、長鎖n-3、n-6系多価不飽和脂肪酸（LC n-3/n-6 PUFA）は重要な役割を担っている。以前の著者らの研究では、LC n-3 PUFAが豊富な魚類の消費量とうつ病へのレジリエンス（逆境に直面してストレスに対処する能力）との関連が報告されていた。魚類の高摂取は日本の伝統的な食事パターンであるが、現在の日本人の食事パターンは西欧化している。西洋食は、一般的に揚げ物に使用される植物油によるLC n-6 PUFAを多く含有し、うつ病リスクと関連する。日本医科大学 多摩永山病院の吉川 栄省氏らは、揚げ物の消費量とうつ病へのレジリエンスとの関連を検討した。Lipids in health and disease誌2016年9月15日号の報告。　対象は、日本企業に勤務する715人。抑うつ症状の測定には、うつ症状をうつ病自己評価尺度（CES-D）、レジリエンスを14-item Resilience Scale（RS-14）を用いて評価した。魚や揚げ物の摂取頻度は、自己記入式食物摂取頻度調査票（FFQ）を用いて調査した。患者背景要因の調整、身体活動や魚類の摂取頻度は、Preacher and Hayesブートストラップ法を用いた回帰分析を使用した。　主な結果は以下のとおり。・揚げ物の消費量とCES-D合計スコアとの関連は有意であった（path c、B＝0.72、p＜0.01）。・揚げ物の消費量とRS-14合計スコアとの関連は有意であった（path a、B＝－1.73、p＜0.01）。・RS-14合計スコアとCES-D合計スコアとの関連も有意であった（path b、B＝－0.35、p＜0.01）。・RS-14合計スコアで調整した場合、揚げ物の消費量とCES-D合計スコアとの間に有意な関連はみられなかった。・ブートストラップ法により、RS-14スコアを介して揚げ物の消費量とCES-Dスコアが間接的に有意な関係にあることが示された（BCa信頼区間：0.34～0.92；95％信頼区間）。　著者らは「本検討により、揚げ物の消費量とうつ病への低レジリエンスとの関連が認められた。うつ病へのレジリエンスや予防のために、さらなる栄養介入研究が必要である」としている。関連医療ニュース 魚をよく食べるほど、うつ病予防に：日医大 魚を食べるほどうつ病予防に効果的、は本当か 日本食は認知症予防によい：東北大

　妊婦では、血糖値の上昇に応じて臨床的に重要な周産期の有害なアウトカムのリスクが全般的に増加するが、このリスク増大の明確な閾値はみられないことが、英国・ブラッドフォード健康研究所のDiane Farrar氏らの検討で示された。研究の成果は、BMJ誌2016年9月13日号に掲載された。妊娠糖尿病では、有害な周産期アウトカムが拡大するリスクが増大し、母子の長期的な健康に影響を及ぼす可能性がある。治療により、これらのアウトカムのリスクは軽減するが、妊娠糖尿病を定義する至適な血糖値の閾値は明らかにされていないという。高リスク女性を同定する閾値の確立を目指して　研究グループは、妊婦における血糖値と有害な周産期アウトカムの関連を評価し、有害な周産期アウトカムのリスクが高い女性を同定する明確な閾値の確立を目的に、文献を系統的にレビューし、メタ解析を行った（英国国立健康研究所[NIHR]などの助成による）。　MedlineやEmbaseなどの医学データベースに、2014年10月までに登録された文献を検索した。選出された論文と、2つの出生コホート研究のデータを統合した。　経口ブドウ糖負荷試験（OGTT）または経口ブドウ糖チャレンジ試験（OGCT）を受け、1つ以上の有害な周産期アウトカムのデータを有する妊婦を含む試験を対象とした。妊娠糖尿病と診断された女性や、既存の糖尿病を有する女性は、治療を受けている可能性があり、血糖値とアウトカムの自然な関連に影響を及ぼす可能性があるため除外した。　各文献から、空腹時および糖負荷後1時間と2時間時のOGTT（75g、100g）、OGCT（50g）のデータを抽出した。また、陣痛の誘発、帝王切開、器械分娩、妊娠高血圧症候群（PIH）、妊娠高血圧腎症、巨大児、不当重量体重、早産、出生時損傷、新生児低血糖に関するデータを収集した。有害なアウトカムとの関連は空腹時血糖値のほうが強力　23件の試験の25報の論文と、2つのコホート研究の参加者のデータが解析に含まれ、最大20万7,172人の妊婦が解析の対象となった（検査やアウトカムによって、妊婦の人数にばらつきがみられた）。ほとんどの試験が、バイアスのリスクは低いと判定された。　帝王切開、陣痛の誘発、不当重量体重、巨大児、肩甲難産は、すべての検査で血糖値の全範囲を通じて正の線形関係が認められ、閾値効果の明確なエビデンスは得られなかった。　全般的に、血糖値と有害なアウトカムの関連は、糖負荷後よりも空腹時のほうが強力であった。たとえば、不当重量体重のリスクについては、空腹時血糖値の1mmol/L上昇ごとのオッズ比（OR）が2.15（95％信頼区間[CI]：1.60～2.91）であったのに対し、75gOGTT 2時間値の1mmol/L上昇ごとのORは1.20（95％CI：1.13～1.28）であった。　これらのパターンは、アジア、南太平洋地域、欧州、北米および国際的な試験を通じて認められたが、サハラ以南のアフリカではこのようなエビデンスはなく、低/中所得国のエビデンスもほとんど認めなかった。　著者は、「リスク増大の明確な血糖値閾値の欠如は、妊娠糖尿病の診断の閾値に関する決定には、ある程度恣意的な要素が含まれることを意味する。今後、妊娠糖尿病診断の血糖値の閾値を周産期および長期的なアウトカムに適用する際の、臨床効果および費用対効果の検討を行う必要がある」としている。

　タバコの煙は、アトピー性皮膚炎（AD）の危険因子かもしれない。米国・ノースウェスタン大学のRobert Kantor氏らのシステマティックレビューおよびメタ解析の結果、能動喫煙および受動喫煙によるタバコの煙への曝露は、AD有病率の増加と関連していることが明らかとなった。Journal of the American Academy of Dermatology誌オンライン版2016年8月16日号掲載の報告。　研究グループは、アトピー性皮膚炎とタバコの煙への曝露との関連について検討する目的で、MEDLINE、EMBASE、ScopusおよびCochrane Libraryを用い1823～2015年に発表された論文を検索し、観察研究86報のシステマティックレビューおよびメタ解析を行った。　エビデンスの質はNewcastle-Ottawa Scale（NOS）にて評価し、メタ解析はランダム効果モデルを用いて推定プールオッズ比（OR）を算出して行った。サブセット解析は、年齢（小児、成人）、地域、試験デザイン（横断、縦断）、研究の規模（＜5,000、≧5,000）、研究の質（NOSスコア＜6、≧6）、および喫煙量（少量、多量）に関して行われた。　主な結果は以下のとおり。・ADの診断は、能動喫煙（OR：1.87、95％信頼区間[CI]：1.32～2.63）および受動喫煙（OR：1.18、95％CI：1.01～1.38）でOR高値の関連が認められた。・一方、妊娠中における母親の喫煙（OR：1.06、95％CI：0.80～1.40）とは関連していなかった。・能動喫煙とADとの関連は、小児・成人、地域、研究の規模にかかわらず有意なままであった。ただし、研究はすべて横断研究でありNOSスコアは6以上であった。・受動喫煙については、小児・成人、横断研究、南部/中央アメリカおよびアフリカで行われた研究、研究の規模が5,000未満、NOSスコア6未満の研究において、ADとの関連が認められた。

　日本整形外科学会は10月8日の「骨と関節の日」を前に、都内にて「ロコモ度テストでロコモを測ろう！」をテーマに、プレスセミナーを開催した。　セミナーでは、同学会の進めるロコモティブシンドローム（運動器症候群、以下「ロコモ」と略す）普及への今後の取り組みや若年からのロコモ対策の重要性などが説明された。2022年には国民の8割が認知するロコモへ向けて　はじめに同学会理事長である丸毛 啓史氏（東京慈恵会医科大学 整形外科 教授）が、2007年に提唱し、長年取り組んできたロコモの啓発・普及活動について説明した。　ロコモとは、「運動器の障害により移動機能の低下を来した状態」と定義する。介護原因の4分の1を運動器疾患が占めていることから、健康寿命延長の目的と相まって、「健康日本21」でも取り上げられている。　具体的目標としては、国民への「ロコモ」の認知度を2022年までに80％まで引き上げる（2012年17.3％）とともに、足腰に痛みのある高齢者を同年までに1,000人当たり男性で200人（2010年218人）、女性で260人（同291人）に減少させることを目的としている。　ロコモの認知度は2012年には17.3％、2015年には44.4％、2016年には47.3％と徐々に増加しているが、まだまだ若年者には浸透していないのが問題だという。骨量上限は20歳までで決まる　続いて石橋 英明氏（伊奈病院 整形外科部長）が、「ロコモ度テストでロコモを測ろう！ 生涯を通じた運動器の健康と“早めの察知”の重要性」と題し、ロコモ度テスト普及の展望と若年からのロコモ認識の重要性を説明した。　現在、要支援・要介護認定者がわが国では621万人と報告されている。また、2025年には、70歳代後半が人口のピーク世代となる中で、いかに高齢者が自立しつつ健康寿命を延長するかが喫緊の課題となっている。　運動器からみた自立の基本とは「立って、歩いて、また座る」ができることであり、たとえば「立ち上がりテスト」でいえば、40cmの高さのイスや台に座っている状態から片脚で立ち上がることができれば、十分な下肢筋力があるとされる。こうした運動器の変化に早く気付くために提唱されたのが「ロコモ」であり、客観的に調べるために開発されたのが「ロコモ度テスト」である。　ロコモ度テストは、次の3つで構成される。・立ち上がりテスト：40cmのイスや台から片脚で立ち上がることができるかどうか・2ステップテスト：2歩幅（cm）÷身長（cm）＝2ステップ値（1.3未満でロコモの始まり）・ロコモ25：身体活動状態に対する25の質問　これらの結果により、ロコモ度1（ロコモが始まった状態）、ロコモ度2（ロコモが進行した状態）を設定し、運動習慣と栄養改善の指導、運動器疾患の有無の評価、必要により診療を行っていくものである。　ロコモについて知っておきたいこととして、骨量と筋量の減少がある。骨量は20歳まで著明に増加し、女性は閉経前後から、男性は60歳から低下する。同じく40代以降で毎年筋量は0.5～1.0％ずつ低下する。とくに骨量は、20歳以降は増加することがなく、骨量の上限は成長期の運動習慣が重要になってくるという1）。　成長期・若年期から骨量・筋量への配慮が大切だが、現代のように運動習慣の欠如やダイエットなど栄養摂取のアンバランス化が、将来の骨量・筋量へ影響してくることは、あまり知られていない。　たとえば、若年女性への筋量調査では、半数がサルコペニアに該当したという報告もあり2）、将来のロコモリスクを避けるためにも、さらに年代を下げてロコモへの啓発活動が重要になる。「ロコモアドバイス大賞」でアイデア募集　啓発活動として一例をあげると、働く20～30代の女性向けに「まるのうち保健室」を期間限定で設置し、健康相談や骨量測定、ロコモ度テストなどを実施。広く知識の普及に努めているほか、日本整形外科学会では、「ロコモアドバイス大賞」を創設し、ロコモの予防・改善のための運動、栄養、生活習慣に関するアイデアや声かけといった「ロコモ予防のためのアドバイス」を一般から広く募集するという（関係するテーマで150文字以内。締切は11月30日まで。大賞などには賞金）。　最後に石橋氏は、「ロコモ度テストを通じて、全年代への運動器の健康意識を強化することで、ロコモの認知と理解から対策の実行・定着へと進展させ、2022年にはロコモの認知度80％達成へとつなげていきたい」とその思いを語り、レクチャーを終えた。関連リンク　ロコモチャレンジ！ロコモアドバイス大賞に関するお知らせ

　治療抵抗性統合失調症に対し、唯一エビデンスベースの抗精神病薬はクロザピンである。初発統合失調症患者で治療抵抗性基準を満たすかを予測できれば、治療抵抗性を認識でき、適切な治療が行われることで、重度の機能的障害の軽減に役立つ可能性がある。英国・キングス・カレッジ・ロンドンのJ Lally氏らは、治療抵抗性統合失調症患者に関する調査を行った。Psychological medicine誌オンライン版2016年9月8日号の報告。　2005～10年に南ロンドンで行われた英国国立健康研究所（NIHR）遺伝学および精神病（GAP）研究の一環として収集された、初回エピソード統合失調症スペクトラム患者246例のコホートにおける臨床アウトカムを、5年間の縦断的研究により評価した。ベースラインの患者背景、臨床的対策、治療抵抗性の発現との関連を調査した。治療抵抗性の状況は、電子カルテよりレビューを行った。治療抵抗性の早期発症・遅発、非治療抵抗性、および治療抵抗性におけるクロザピン使用の有無による違いとの関連について評価した。　主な結果は以下のとおり。・治療抵抗性患者56例のうち70％、全患者246例のうち23％は、発症時から治療抵抗性であった。・発症後5年間で治療抵抗性基準を満たした患者は、非治療抵抗性患者と比較し、精神障害の初回受診年齢が若かった（20歳未満、OR：2.49、95％CI：1.25～4.94）。・20歳未満の初回受診年齢と治療抵抗性との関係は、黒人（OR：3.71、95％CI：1.44～9.56）および男性（OR：3.13、95％CI：1.35～7.23）で有意に高かった。・治療抵抗性の大部分には、発症時から治療抵抗性抗精神病薬が使用されているが、クロザピンの早期使用はよく検討する必要がある。関連医療ニュース 治療抵抗性統合失調症へ進展する重要な要因とは：千葉県精神科医療C 難治性統合失調症患者に対する治療戦略：千葉大 治療抵抗性統合失調症は、クロザピンに期待するしかないのか