BCGおよび麻疹含有ワクチン（MCV）接種は、疾患予防効果を介して予想される以上に全死因死亡率を低下させ、ジフテリア・百日咳・破傷風の3種混合ワクチン（DTP）接種は逆に全死因死亡率を上昇させる可能性があることが、英国・ブリストル大学のJulian P Higgins氏らによるシステマティックレビューとメタ解析の結果、明らかとなった。これまでの研究で、麻疹やDTPなどのワクチン接種は、目的とする疾患の発症を顕著に減少させるにもかかわらず、目的の感染症以外に起因する死亡に影響を及ぼすことが示唆されていた。著者は、「今回の結果は、WHOで推奨されているワクチン接種の変更を支持するものではないが、ワクチン接種スケジュールにおけるDTPの順番の影響について無作為化試験で比較検討する必要がある」と述べるとともに、「すべての子供たちがBCG、DTP、MCVの予防接種を予定どおり確実に受けられるよう取り組むべきである」とまとめている。BMJ誌2016年10月6日号掲載の報告。5歳未満児コホート試験34件のシステマティックレビューとメタ解析を実施　研究グループは、5歳未満の小児におけるBCG、DTP、標準力価MCV接種の非特異的な影響や全死因死亡率への影響を評価するとともに、性別やワクチンの接種順序の修正効果について検討した。Medline、Embase、Global Index Medicus、WHO国際臨床試験登録プラットフォームを用い、各種臨床試験、コホート研究、症例研究を検索し、システマティックレビューとメタ解析を実施。組み込まれた研究の対象小児の重複を避けるため、地理的場所と時期で子供たちを出生コホートに分け、さらに同一出生コホートに関連する全論文を分類した。バイアスのリスク評価には、コクランツールを使用した。　出生コホート34件が本レビューに組み込まれた。一部は短期間の臨床試験で、ほとんどは観察研究であった。全死因死亡率に関しては大半の研究で報告されていた。全死因死亡率は、BCGと標準力価MCVで低下、DTPで上昇　BCGワクチン接種は、全死因死亡率の低下と関連していた。平均相対リスク（RR）は臨床試験5件で0.70（95％信頼区間[CI]：0.49～1.01）、バイアスリスクが高い観察研究9件（追跡期間がほとんど1年以内）では0.47（95％CI：0.32～0.69）であった。　DTP接種（ほとんどが経口ポリオワクチンと併用）は、バイアスリスクが高い研究10件で、全死因死亡率の増加の可能性と関連が認められた（RR：1.38、95％CI：0.92～2.08）。この影響は、男児よりも女児のほうがより強いことが示唆された。　標準力価MCV接種は、全死因死亡率の低下と関連していることが確認された（臨床試験4件でRR：0.74［95％CI：0.51～1.07］、観察研究18件でRR：0.51［95％CI：0.42～0.63］）。この影響は男児よりも女児のほうがより強いようであった。　ワクチンの順番を比較した観察研究7件では、バイアスリスクが高いものの、DTP接種がMCVと併用あるいはMCV接種後で、MCV接種前より死亡率上昇と関連する可能性が示唆された。

　NEJM誌に発表された、イタリアの失神患者に関する横断研究（PESIT研究）の結果が議論を呼んでいる。この研究は示唆に富むものであるが、適切に解釈するために（わが国での診療の現状を踏まえると）いくつか注意すべきことがあるように思われる。よりこの研究内容を深く理解するため、とくに下記3点は、抑えておいてもよいのではないか？1. プロトコール通りに失神精査を行っているか？今回の研究では、まず2014年欧州ガイドラインの内容に準じて詳細に問診と身体所見を撮ることとなっている。リストにするとこんな感じだ（英文部はすべて論文のMethodsから抜粋）。●神経調節性失神などコモンな病態をきちんと除外しているか？A medical history was obtained that included the presence of prodromal symptoms of autonomic activation (sweating, pallor, or nausea), the presence of known cardiac disease, recent bleeding, causes of volume depletion or venous pooling, and recent exposure to new or stronger hypotensive drugs or drugs that could potentially cause bradycardia or tachycardia. ●静脈血栓症に関する危険因子を余さず聴取しているか？In addition, study physicians asked patients about symptoms (pain and swelling) in their legs and recorded the presence of risk factors for venous thromboembolism, including recent surgery, trauma, or infectious disease within the previous 3 months; ongoing hormonal treatment; prolonged immobilization of 1 week or longer; active cancer; and history of venous thromboembolism.●心臓性失神のワークアップを適切に行っているか？Patients were evaluated for the presence of arrhythmias, tachycardia (i.e., heart rate >100 beats per minute), valvular heart disease, hypotension (i.e., systolic blood pressure 20 breaths per minute), and swelling or redness of the legs. All patients underwent chest radiography, electrocardiography, arterial blood gas testing, and routine blood testing that included a D-dimer assay. Further diagnostic workup included carotid sinus massage, tilt testing, echocardiography, and 24-hour electrocardiography recording, if applicable.ざっと見ていただいてわかるように、かなり失神について網羅的な問診や身体所見、そして検査が行われている。しかし、その内容は日本式の検査結果を前面に出したものではなく、欧米式の詳細な問診と身体所見の取得を前提としたものである。このことをはたして忙しい日本の病院の救急外来や通常外来で行い得るだろうか？そして、しばしば560例の失神患者のうち97例にPEが見つかった、と紹介されるこの研究であるが、上記を踏まえるとこれは事実ではない。実際は論文中の Figure 1（下記）にある通り、実に2,584例の失神患者が登録されており、これらの患者が上記のプロセスを経て、560例が明確な診断がなく入院し、そのうち97例にPEが見つかったのである。こうした背景を踏まえた解釈を行わないと、造影CTばかりをオーダーしその挙句に「まったくPEが見つからないではないか！」という誤解を生みかねない。あらためて全体を俯瞰してみると、すべての失神患者を母集団とするPEの率というのは97/560（17.3％）ではなく、97/2584となり、実は3.7％にすぎないのである。2. PE/DVTのModified Wells Criteriaを把握しているか？PESIT研究のプロトコールでは、上記のようなプロセスを経て「明確な診断なく入院となった失神患者」を対象としている。そして、さらに細かいことではあるが、その後もModified Wells Criteria（とD-dimer値）に基づいて、PEの可能性が高いか低いかを判断している。そして、この段階で低いと判断された330例（58.9％）については、PEのワークアップは行っていないのである。つまり、●まず1で述べたような標準的な失神のワークアップを行い、入院させる必要があるかどうかを判定●さらにそこからModified Wellsを用いてPEに焦点を当てた術前診断確率を計算する●そして、ある程度PEの可能性がある患者のみに検査（造影CTやV/Qスキャン）を行うということで、ようやく6例に1例（17.3％）という数値にたどりつける。「入院した失神患者」という枠内でもきちんと頭を使うことは必要で、ここでも無分別に造影CTをオーダーしてしまうと「PEが見つからない！」という誤謬に陥ることとなる。3. この研究には実はコントロールがないが、そのことをどう解釈するか？この点が最も識者の意見を分けるところではないだろうか？上記のプロトコールに沿ってPEを見つけたとして、それが失神の原因であると言い切ることができるか。うがった言い方をすれば、この研究は「失神で入院し、従来からの評価法でPEのリスクが高い患者に検査を行ったところ、やはりPEがたくさん見つかった」というようにも解釈できる。もしかすると失神ではなく、「動悸」の患者で同じ研究を行っても同じことになるかもしれない。あるいはまったく関係のない「検査入院」の患者さんではどうだろうか？また、今回のPEの診断で条件となったのが「The criterion for the presence of pulmonary embolism was an intraluminal filling defect on computed tomography」という存外単純な所見にすぎない。こうしたところも1つ批判の材料となりそうである。以上3点、この横断研究を解釈する際の注意点を挙げた。ただ、今回のこのPESIT研究が横断研究の1つの到達点であることは間違いない。現行のガイドラインに沿ってEvidence-Basedに診断のプロセスを進め、それでも判断がつかないところに確定的な検査を行い、これまで「ふわっ」としていたところにきちんとした数値を出すという姿勢は見習いたいと思っている。なにしろ、下手な教科書を読むよりもこの論文を読んだほうが現代的な失神の診断の進め方には詳しくなれそうではあるし、ヨーロッパでの現実的な失神の原因の割合というものも把握することができる。横断研究ならではの本質的な限界はあるにせよ、失神のことで日ごろ悩まれている方には議論のたたき台として一読する価値があるのではないか。

第31回：病院の収入、38億の見込み違い！？キーワードRVU：relative value unit

百四十二の段　幽霊に出くわした！先日、帰りの電車に乗ると、なぜか乗客が皆、私のほうを見ていました。いや、見ていたのは、私の背後のようでした。振り返ると、電車の中で床に中年男性が倒れています。誰も助けようとしていなかったので、駆け寄って声を掛けました。幸い応答があります。中島「大丈夫ですか？」男性「ら、らいじょうぶ」中島「どこか具合悪いんですか？」男性「いや、ろこも、悪くない」中島「飲んではるんですか」確かに息には酒のにおいがしました。ただの酔っ払いのようです。そうこうしているうちに、私の降りる駅に到着しました。かの男性も床から起き上がろうとしているが、力が入りません。中島「ここで降りるんですか？」男性「そう」仕方がないので、手を持って引っ張りあげて電車から降ろし、プラットホームのベンチに座らせました。中島「駅員さんに知らせておきましょうか？」男性「うん」改札口で駅員さんに声を掛けました。駅員「プラットホームのどの辺ですか？」中島「真ん中くらいです」駅員「わかりました」後は駅員さんにお願いして、乗り換え電車に向かいました。ふと、「酔っ払いを起こしたり駅員さんに声を掛けたり、何で僕はこんなに親切なのかな？」という考えが頭をよぎました。そういえば。あの呂律の回っていないしゃべり方、あの顔、亡くなった鈴木太郎さん（仮名）にそっくりです。実は、たまたまその日、電子カルテを見て、鈴木さんが亡くなっていたことを知ったのでした。鈴木さんは外来の患者さんです。手広く商売をしておられるだけあって、道楽のほうも多彩でした。くも膜下出血やらがんやら、大病を経験したにもかかわらず、酒、タバコ、女をやめることはありません。診察室でも呂律の回っていないしゃべり方で、時々、同伴の女性に肩を貸してもらっていました。たまに怖そうな奥さんが付き添って来られるのですが、その時はさすがの鈴木さんも神妙にしていました。奥さんがいなくなると元の鈴木さんに戻り、私に悪の道の楽しさを説いておられました。電車での1件のあった日は、古い名刺を整理していたのです。たまたま鈴木さんに頂いた名刺が出てきたので、「そういえば長いこと顔を見ていないなあ」と思って電子カルテを見ると、ちょっと前に亡くなっておられました。全然知りませんでした。奥さんは病室で号泣していたそうです。ひょっとするとあの酔っ払いは鈴木さんの幽霊だったのかも。最後に1句幽霊は　昔の患者　ひさしぶり！

　初回エピソード統合失調症では、1年間の抗精神病薬治療による寛解が推奨される。英国・Brighton and Sussex Medical SchoolのRichard Whale氏らは、初回エピソード統合失調症で一般的に使用される抗精神病薬の有効性を調査した。BJPsych open誌2016年9月号（オンライン版2016年10月10日号）の報告。　英国の7施設より得られた、通常治療を行った初回エピソード統合失調症患者460例を対象としたレトロスペクティブコホート研究を行った。ケースファイルより、初回治療後の全原因による中止を評価した。　主な結果は以下のとおり。・治療中止リスクは、治療開始後3ヵ月以内が最大であった。・リスペリドンは、生存中央期間の最大値を有していた。・多変量Cox回帰分析では、治療中止は、抗精神病薬間で有意な差は認められなかった。・治療中止の最も一般的な理由は、アドヒアランス不良と有効性の欠如であった。　著者らは「初回エピソード統合失調症患者における治療中止理由は、抗精神病薬の選択による有効性には依存しない。アドヒアランス戦略や有害事象の可能性に焦点を当てるべきである」としている。関連医療ニュース 初回エピソード統合失調症患者に対する薬物治療効果の予測因子は 第一世代 vs 第二世代抗精神病薬、初回エピソード統合失調症患者に対するメタ解析 初回エピソード統合失調症、LAIは経口薬より優る

　近年、光干渉断層計血管造影（OCT-A）により網膜の微小血管の評価が可能となっている。米国・カリフォルニア大学サンディエゴ校のAdeleh Yarmohammadi氏らは、OCT-Aを用いて測定した血管密度の減少が、原発開放隅角緑内障における視野障害の重症度と、構造異常にかかわらず有意に関連していることを明らかにした。著者は、「OCT-Aは緑内障の管理において有用な技術であり、疾患の病態生理における血管系の役割について理解を深めることができる」とまとめている。Ophthalmology誌オンライン版2016年10月7日号掲載の報告。　研究グループは、OCT-Aによる血管密度測定と視野欠損の重症度との関連を評価する目的で、Diagnostic Innovations in Glaucoma Studyに登録された健常者31例、緑内障疑い48例および緑内障患者74例の計153眼を対象に、OCT-A、spectral-domain OCTおよび自動視野計（SAP）による検査を実施した。　網膜の血管密度は、網膜神経線維層（RNFL）の乳頭周囲血管密度（cpVD）（視神経乳頭周囲の幅750μmの楕円環）および総血管密度（wiVD）（スキャン範囲4.5×4.5mm）の2つを測定し、主要評価項目は視野欠損の重症度（SAPのMD値による）とOCT-Aによる血管密度との関連とした。　主な結果は以下のとおり。・緑内障眼と比較して正常眼で、より密なRNFL内の微小血管ネットワークが認められた。・血管密度は、正常眼が最も高く、続いて緑内障疑い、軽度緑内障および中等度/重度緑内障の順であった。wiVDはそれぞれ、55.5％、51.3％、48.3％および41.7％、cpVDは62.8％、61.0％、57.5％および49.6％であった（いずれもp＜0.001）。・MD値とcpVDおよびwiVDとの関連（それぞれR2＝0.54、R2＝0.51）は、MD値とRNFLおよびrim areaとの関連（それぞれR2＝0.36、R2＝0.19）より強かった。・多変量回帰分析の結果、wiVDが1％減少するごとにMD値で0.66dB、cpVDの1％減少で0.64dBの視野欠損と関連していた。・さらに、血管密度と視野障害の重症度との関連は、構造異常の影響を調整した後でも有意であることが示された。

　米国成人の栄養補助食品「サプリメント」の摂取率の動向を調べた結果、1999～2012年にかけて摂取している人の割合は50％前後と安定的に推移していたが、種別にみると、複合ビタミン剤・複合ミネラル剤（MVMM）の摂取率は有意な減少を示した一方、さまざまなサプリメントを服用している傾向が増えており、なかでもオメガ3の摂取率が約7倍に増大していることが明らかになった。また年齢、性別、人種/民族、教育歴などの違いによる使用率の差が広がっていることも示されたという。米国・メモリアルスローンケタリングがんセンターのElizabeth D. Kantor氏らが、全国健康・栄養調査（National Health and Nutrition Examination Survey：NHANES）を基に行った横断研究の結果で、JAMA誌2016年10月11日号で発表した。直近の30日間に摂取したサプリメントを聞き取り調査　研究グループは、1999～2012年のNHANESを基に、米国成人のサプリメント摂取の傾向について、連続横断研究を行った。被験者は、施設入居者ではない米国居住成人。2年サイクルで7回にわたって行われた調査には、各サイクル4,863～6,213例の被験者が参加した。　研究グループは、家庭での聞き取り調査を行い、直前30日間に摂取したサプリメントについて質問し、各サイクルにおける摂取率を求め、そのうえでサイクル間での比較を行い、動向を調べた。　質問項目は、種類を問わないサプリメント摂取、10種以上のビタミンやミネラルを含むMVMM、単剤のビタミンやミネラル、非ビタミン、非ミネラルのサプリメントなどの摂取だった。 MVMMの摂取率は減少、オメガ3の摂取率は約7倍に　被験者総数は3万7,958例で、年齢の加重平均値は46.4歳、女性は52.0％で、回答率は74％だった。サプリメントの摂取率は、1999～2012年にかけて安定的に推移し、1999～2000年（第1回）、2011～12年（第7回）の調査時ともに52％だった（傾向のp＝0.19）。　一方で、MVMMの摂取率は、1999～2000年が37％に対し、2011～12年は31％と、有意な減少傾向がみられた（差：－5.7％［95％信頼区間[CI]：－8.6～－2.7］、傾向のp＜0.001、率比：0.85［95％CI：0.78～0.92］）。　一方で増加傾向がみられたのは、MVMM以外からのビタミンD摂取率で、同期間に5.1％から19％へと増大した（差：14％［12～17］、傾向のp＜0.001、率比：3.8［3.0～4.6］）。　非ビタミン・非ミネラルのサプリメントでは、フィッシュオイルの摂取率の増大が最も大きく、1.3％から12％（差：11％［9.1～12］、傾向のp＜0.001、率比：9.1［6.2～13.5］）に増えていた。このフィッシュオイルとα-リノレン酸などを含むオメガ3脂肪酸としてみた摂取率も1.9～13％（差：11％［9.4～13］、傾向のp＜0.001、率比：6.8［4.9～9.3］）に増えていた。

　Helicobacter pylori（ピロリ菌）の除菌療法は、ビスマス4剤療法（クエン酸ビスマス三カリウム＋ランソプラゾール＋テトラサイクリン＋メトロニダゾール）のほうが、従来の3剤療法に比べ、除菌率が約7％有意に高く、第1選択として好ましいことが示された。背景には、クラリスロマイシン耐性のピロリ菌の増加があるという。台湾国立大学病院のJyh-Ming Liou氏らが、成人感染者1,620例を対象に行った非盲検無作為化比較試験の結果、明らかにした。Lancet誌オンライン版2016年10月18日号で発表した。被験者を3群に分け、レジメンを比較　研究グループは、2013年7月～2016年4月にかけて、台湾の9医療機関を通じ、20歳超のピロリ菌感染者1,620例を対象に試験を行った。登録被験者は、迅速ウレアーゼ試験、組織学的、血液培養または血清検査のうち2つ以上の試験で陽性を示したか、胃がんスクリーニングの尿素呼気テストで13C尿素値が陽性の患者だった。　被験者を無作為に3群に分け、第1群には併用療法（ランソプラゾール30mg＋アモキシシリン1g、クラリスロマイシン500mg、メトロニダゾール500mgのいずれかを併用、1日2回）を10日間、第2群にはビスマス4剤療法（クエン酸ビスマス三カリウム300mg 1日4回＋ランソプラゾール30mg 1日2回＋テトラサイクリン500mg 1日4回＋メトロニダゾール500mg 1日3回）を10日間、第3群には3剤療法（ランソプラゾール30mg＋アモキシシリン1g＋クラリスロマイシン500mg、いずれも1日2回）を14日間投与した。　主要評価項目は、intention-to-treat集団で評価した第1選択としてのピロリ菌除菌率だった。除菌率、ビスマス4剤療法群は90％、3剤療法群は84％　その結果、ビスマス4剤療法群の除菌率は90.4％（540例中488例、95％信頼区間[CI]：87.6～92.6）、併用療法群は85.9％（540例中464例、同：82.7～88.6）、3剤療法群は83.7％（540例中452例、同：80.4～86.6）だった。　ビスマス4剤療法群の除菌率は、3剤療法群に比べ有意に高率だった（群間差：6.7％、95％CI：2.7～10.7、p＝0.001）。一方、併用療法群に対する有意差はなかった。また、併用療法群と3剤療法群の間にも、除菌率に有意差はなかった。　有害事象発生率は、ビスマス4剤療法群が67％、併用療法群が58％、3剤療法群が47％だった。　これらの結果を踏まえて著者は、「クラリスロマイシン耐性ピロリ菌の罹患率が増加している現状では、ビスマス4剤療法群が除菌の第1選択として望ましい。10日間の併用療法は至適とはいえず、より長期の投与期間を考慮すべきであろう」と結論している。

第14回 保険会社によって決まりかねない患者の命保険に加入しているか？ 保険会社はどこか？アメリカで臨床をするにあたり、患者が入院したらまず確認しなければならないのは、保険に入っているのか、保険会社はどこか、ということです。オバマケアが始まり、保険への加入率が上昇したとはいえ、未加入の患者もまだまだ大勢います。また、保険に加入していても、保険の種類によっては患者の命に影響を及ぼすこともあります。先日受け持った患者は、緊急の開心術が必要になりましたが、当院に心臓血管外科医が不在で手術ができず、転送が必要となりました。少し難しい手術でしたので、ロサンゼルスにあるその分野で有名な病院に相談したところ、快く引き受けてくれることになりました。ところが、土壇場で保険会社がその病院をカバーしていないことがわかり、転送が不可能になりました。保険会社がカバーしている病院は3つあり、そのうち2つの病院には、自分たちには難し過ぎるという理由で断られました。結局、サンディエゴにあるUC サンディエゴ（UCSD） が唯一の選択肢となりました。しかしUCSDもすぐには受け入れられず、家族もオレンジカウンティーにあるUC アーバイン（UCI）から150kmほど離れたサンディエゴへの転送に難色を示し、家族会議後に決定すると伝えてきました。そうこうしているうちに2日が経ち、ついにその患者は脳梗塞を起こして脳死状態に陥りました。結局、手術適応ではなくなり亡くなってしまいました。最初からロサンゼルスの病院に転送できていれば、助かった可能性が高いと思われたケースです。HMOグループの躍進近年、HMO（Health Maintenance Organization）という会員制医療保険組織ともいえるヘルスケアシステムがカリフォルニア州で躍進しています。なかでも代表的なものはKaiser Permanenteと呼ばれるグループです。HMOに加入すると、それぞれのグループが契約する医療機関でしか医療を受けられません（Kaiser Permanenteの加入者ならば、同グループの契約医療機関）。また、患者は専門医に直接かかることはできず、プライマリケア医から紹介してもらう必要があります。こうした制限がある一方で、治療を受けた際の自己負担額には一定の上限などが設けられ、大きな手術などを受ける場合は患者の自己負担が安く抑えられます。あるHMOに加入している患者が自分の病院に緊急受診した場合、われわれ医療者側も注意が必要です。なぜなら、緊急性のない治療を行うと病院の“持ち出し”になることがあるからです。たとえば、HMOの保険を持つ患者が私の勤務するUCI付近で胸痛を訴えた場合、緊急性があるためUCIに運ばれます。急性心筋梗塞と診断された場合、責任病変に対する冠動脈インターベンションの費用は、加入しているHMOの保険でカバーされます。しかし、ほかにも治療すべき病態がある場合や、バイパス術が必要な場合、また、心不全など入院治療の継続が必要な場合は治療を行うかどうかの判断が必要となります。たとえば、責任病変以外にも狭窄がある場合（比較的安定している）、通常ならばそのまま入院し、2回目の冠動脈形成術を後日行うでしょう。ところが、転送可能であるにもかかわらず、転送せずに緊急性のない手技を行ったとしたら、HMOの保険会社が支払いを拒否します。結局、残りの冠動脈病変は転送してから加入しているHMOの病院で行われます。実際、HMOグループがわれわれの病院に電話をかけてきて「いつになったら転送できるのか」とプレッシャーをかけてきます。薬に関しても、比較的新しい抗血小板薬であるticagrelor（チカグレロル）や直接作用型経口抗凝固薬も保険会社によっては認められていないため、使用を断念することがあります。保険会社にコントロールされることなく、また保険の種類や有無に関係なく、平等な医療が受けられる日本のシステムは素晴らしいと思います。ただし、いつまでも破綻しないならば…という条件付きですが。

第11回　糖質量を左右する「ご飯」とその仲間たち【TIPS編】

　統合失調症に対する中国伝統医学のランダム化比較試験の報告を調査し、この分野における研究のレビューを、中国・上海大学のHongyong Deng氏らが行った。Asia-Pacific psychiatry誌オンライン版2016年10月13日号の報告。　Cochrane Schizophrenia Group's comprehensive Trials Register（2016年1月）を検索し、すべての関連するランダム化比較試験を選択し、各研究データを抽出した。最後に、Cochrane Libraryの関連レビューを検索した。　主な結果は以下のとおり。・まず、423件をスクリーニングし、そのうち378件、3万5,341例のランダム化比較試験を同定した（平均研究サイズ：94、SD：60）。・統合失調症治療に対する報告は、単一薬草7件、組成物または抽出物4件、混合薬草144件以上、中国伝統医学7件であった。・中国伝統医学による非薬理学的介入には、鍼治療や運動療法が含まれていた。・最も一般的に評価された治療は、イチョウ、鍼、Wendan煎じ薬、Shugan Jieyuカプセルであった。・直接関連するコクランレビューは3件であった。　著者らは「ほとんどの治療アプローチやいくつかの共通使用は、1，2つの関連する小規模試験を有していた。これまでの報告を基に調整することで、ランダム化比較試験のより適切なサイズ設計に役立つと考えられる。この分野におけるシステマティックレビューは行われるべきであるが、中国伝統医学の複雑なタイトルを織り込む必要がある」としている。関連医療ニュース 産後女性の精神症状軽減へ、ハーブティーの可能性 認知症にイチョウ葉エキス、本当に有効なのか 不眠症に対する鍼治療のエビデンスは

　腎摘除術後の再発リスクが高い腎細胞がん患者の術後補助療法において、スニチニブは良好な予後をもたらすことが、フランス・Saint Andre病院のAlain Ravaud氏らが実施したS-TRAC試験で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2016年10月9日号に掲載された。転移性腎細胞がんの予後は過去10年改善されておらず、この間にサイトカイン療法、放射線療法、ホルモン療法などによる術後補助療法が試みられたが、再発率の抑制には成功していない。血管内皮増殖因子（VEGF）阻害薬であるスニチニブは、転移性腎細胞がんに対する有効性が確認されている。再発予防効果をプラセボ対照無作為化試験で評価　S-TRACは、腎摘除術後の高再発リスク局所領域腎細胞がん患者の再発予防におけるスニチニブの有用性を評価する二重盲検プラセボ対照無作為化第III相試験（Pfizer社の助成による）。　対象は、年齢18歳以上、University of California Los Angeles Integrated Staging System（UISS）の改訂判定基準で局所領域腎細胞がん（Stage 3以上または領域リンパ節転移陽性、あるいはこれらの双方）と診断され、組織学的に淡明細胞型腎細胞がんが証明された患者であった。　被験者は、スニチニブ（50mg/日、経口）またはプラセボを投与する群に無作為に割り付けられた。治療は、4週投与/2週休薬のスケジュールで1年間の投与が終了するまで、あるいは再発、許容できない毒性の発現、患者の希望で中止となるまで行われた。　主要評価項目は盲検化された中央判定による無病生存（DFS）であり、副次評価項目には担当医判定DFS、全生存（OS）、安全性などが含まれた。DFSは、割り付け時から初回再発、転移、2次がん、死亡が発現するまでの期間と定義した。　2007年9月19日～2011年4月7日の間に、21ヵ国99施設に615例が登録され、スニチニブ群に309例、プラセボ群には306例が割り付けられた。DFS期間中央値が1年以上延長、Grade 3/4の有害事象は高頻度　ベースラインの年齢中央値は、スニチニブ群が57.0歳（範囲：25～83）、プラセボ群は58.0歳（同：21～82）、男性がそれぞれ71.8％、74.8％を占めた。腫瘍部位は両群とも左・右腎が約半数ずつだった。フォローアップ期間中央値は両群とも5.4年。　中央判定によるDFS期間中央値は、スニチニブ群が6.8年と、プラセボ群の5.6年に比べ有意に優れた（ハザード比[HR]：0.76、95％信頼区間[CI]：0.59～0.98、p＝0.03）。　担当医判定DFS期間中央値は、スニチニブ群が6.5年、プラセボ群は4.5年であり、両群間に有意な差は認めなかった（HR：0.81、95％CI：0.64～1.02、p＝0.08）。OS期間中央値には未到達だった。　スニチニブ群で頻度の高い有害事象として、下痢（56.9％）、手掌・足底発赤知覚不全症候群（50.3％）、高血圧（36.9％）、疲労（36.6％）、悪心（34.3％）などが認められた。　Grade 3（48.4 vs.15.8％）および4（12.1 vs.3.6％）の有害事象の頻度は、スニチニブ群が高かった。重篤な有害事象の発現率は両群でほぼ同等で（21.9 vs.17.1％）、治療関連死は認めなかった。有害事象による減量（34.3 vs.2.0％）、治療中断（46.4 vs.13.2％）および治療中止（28.1 vs.5.6％）は、スニチニブ群のほうが高頻度であった。　EORTC QLQ-C30のほとんどの項目は、スニチニブ群のスコアが低かった（QOLが劣る）が、事前に規定された臨床的に意味のある差（10点）を超えたのは、下痢（12点差、p＜0.001）および食欲喪失（10.0点差、p＜0.001）のみであった。同様に、EQ-5D、EQ-VASのスコアもスニチニブ群が有意に低かったが、臨床的に意味のある差には達していなかった。　著者は、「術後補助療法としてのスニチニブの長期的な有用性を確定するには、さらなる検討を要するが、5年時のDFS率に8％の差（59.3 vs.51.3％）がみられたことから、術後スニチニブ1年投与の効果は、その後も経時的に維持されていたと考えられる」と指摘している。

　サイトカインのシグナルを伝達するヤヌスキナーゼ（JAK）の阻害が、接触皮膚炎のような炎症性皮膚疾患の治療手段となりうる可能性が報告された。京都大学の天野 渉氏らがマウスを用いた実験において、JAK阻害薬JTE-052は抗原特異的T細胞活性化とその後の接触過敏症のような皮膚の獲得免疫に対して抑制作用を示すことを明らかにした。Journal of Dermatological Science誌オンライン版2016年9月13日号掲載の報告。　研究グループは、炎症性皮膚疾患に対するJAK阻害薬の作用部位を明らかにする目的で、マウス皮膚炎モデル（接触過敏症、刺激性接触皮膚炎を含む）を用い、JAK阻害薬JTE-052の作用メカニズムを分析した。　耳組織またはリンパ節から分離した細胞をフローサイトメトリーで分析するとともに、培地のサイトカイン量をELISAまたはビーズアレイシステムで測定した。また、3Hチミジン取り込みの測定により、リンパ細胞の増加を評価した。　主な結果は以下のとおり。・JTE-052の経口投与は、感作相および惹起相のいずれにおいても接触過敏症を減弱したが、クロトンオイルで誘発された刺激性接触皮膚炎には影響を及ぼさなかった。・JTE-052は、in vitroで、抗原提示によるT細胞の増殖と活性化を強く阻害し、T細胞移動を抑制することなく、感作リンパ球の移入モデルにおいて皮膚炎を軽減した。・JTE-052は、ハプテンで誘発された流入領域リンパ節への樹状細胞の遊走、あるいはそれらの共刺激分子の発現には影響を及ぼさなかった。

　米国食品医薬品（FDA）は2016年10月18日、プラチナを含む化学療法中または後に進行した転移性非小細胞肺がん（NSCLC）に対し、atezolizumab（商品名：TECENTRIQ、Genetec Oncolog）を承認した。 　atezolizumabは、抗PD-L1抗体であり、プラチナを含む化学療法後に進行した局所進行または転移性尿路上皮がんに対しFDAの迅速承認を得ている。　今回の承認は、2つの無作為化オープンラベル臨床試験（OAK試験、POPLAR試験）の合計1,137例のNSCLC患者において、一貫した有効性と安全性を示した結果に基づくもの。　OAK試験での全生存期間（OS）中央値はatezolizumab群13.8ヵ月（95％CI：11.8～15.7）、ドセタキセル群9.6ヵ月（95％CI：8.6～11.2）（HR：0.74、95％CI ：0.63～0.87、p＝0.0004）。 POPLAR試験でのOS中央値は、atezolizumab群12.6ヵ月（95％CI：9.7～16.0）、ドセタキセ群9.7ヵ月（95％CI：8.6～12.0）（HR：0.69、95％CI：0.52～0.92）。2つの試験において、ドセタキセルと比較したOSをそれぞれ4.2ヵ月、2.9ヵ月改善した。　POPLAR試験の主要安全性評価集団においてatezolizumab群で多く見られた（20％以上の）有害事象は、疲労、食欲不振、呼吸困難、咳、悪心、筋骨格系疼痛、便秘であった。Grade3～4の有害事象で多く見られた（2％以上）ものは、呼吸困難、肺炎、低酸素血症、低ナトリウム血症、疲労、貧血、筋骨格痛、AST増加、ALT増加、嚥下障害、および関節痛であった。 atezolizumabの免疫関連有害事象は肺炎、肝炎、大腸炎、および甲状腺疾患であった。FDAのリリースはこちら

　双極性障害女性において、生殖サイクルイベントは、気分エピソードと関連していることがエビデンスで明確に示されている。しかしながら、臨床的特徴との関連を調査した研究は少ない。オーストラリア・ウェスタンシドニー大学のTania A Perich氏らは、生殖サイクルイベントにおける気分症状と、生涯を通じて重大だと思われる障害の特徴との関係を検討した。The Australian and New Zealand journal of psychiatry誌オンライン版2016年9月28日号の報告。　対象は、18歳以上の女性158例。対象者は、オーストラリア・シドニーのBlack Dog Instituteの専門クリニックを通じ集められた。　主な結果は以下のとおり。・77％の女性は、月経周辺期、出産後または更年期期間中に気分症状の増加を報告した。・これらの女性は、生殖サイクル関連の気分変動を報告しなかった女性と比較し、うつ病、軽/躁病エピソードの発症歴を有しており、不安障害、ラピッドサイクラー、混合性気分障害併存の可能性が考えられた。・出産後エピソードを経験した女性では、月経周辺期、更年期の女性より、気分症状がより悪い可能性が高かった。関連医療ニュース 産後うつ病への抗うつ薬治療、その課題は 女子学生の摂食障害への有効な対処法 閉経後の女性統合失調症、陰性症状改善にSERM併用が有用

　平成28年12月12日（月）～17日（土）に、一般社団法人 日本医療法人協会の主催による「医療安全管理者養成講習会」が開催される。　この研修会は、医療安全管理者としての役割と業務を明確に理解し、組織における安全推進のリーダーシップを発揮するため、医療安全活動の実践に必要な基本知識、ならびに技術・態度などを習得することを目的とする。本邦初のFRAMによる事例分析実習等、最先端の科学としての医療安全の知識を学習すると同時に、現場医療従事者を保護するための方策を習得することを目指している。研修は、厚生労働省「医療安全管理者の業務指針および養成のためのプログラム指針」（平成19年3月）で示されている内容にのっとり、「医療安全対策加算」の施設基準である「医療安全対策に係る適切な研修」にも対応している。開催概要　主　催　 ： 一般社団法人 日本医療法人協会　開催日時 ： 平成28年12月12日（月）～17日（土）　6日間　会　場　 ： 東京都千代田区富士見2-6-12　AMビル4階 会議室　定　員　 ： 日本医療法人協会会員病院の医療安全対策関係職員など 定員20名　主な研修プログラム　　・医療安全管理の基礎知識と考え方　　・事故発生時の対応I（患者・家族対応）　　・事故発生時の対応II（医療従事者への対応）　　　・事故発生時の対応III（法的視点）　　　　　　　　　　　・再発防止　　　　　　　・事例分析（FRAM）　　・医療安全の意義と院内の体制作り　　　　　・事故報告制度　　　　　　　・グループワーク　参加費用（全日程）　　・会員　　 97,200円（消費税込）　　・非会員　137,200円（消費税込）●詳しいお問い合わせについて　平成28年度 医療安全管理者養成講習会 運営事務局　E-mail：jimukyoku.anzen@hama-med.ac.jp

　切除後の高リスクStage III悪性黒色腫の術後補助療法として、イピリムマブは一定の有害事象の負担はあるものの無再発生存（RFS）期間を10ヵ月以上延長し、全生存（OS）の改善をもたらすことが、フランス・Gustave Roussy Cancer Campus Grand ParisのAlexander MM Eggermont氏らが進めるEORTC 18071試験で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2016年10月8日号に掲載された。イピリムマブは、T細胞上のCTLA-4に選択的なIgG-1の完全ヒト型モノクローナル抗体で、進行悪性黒色腫の治療薬（3mg/kg）として、2011年、欧米で承認を得ている。その後の第II相試験では、用量0.3および3mg/kgに比べ10mg/kgの効果が優れることが報告されている。術後10mg/kg投与の有用性をプラセボ対照無作為化試験で評価　EORTC 18071は、根治切除後のStage III悪性黒色腫の術後補助療法において、イピリムマブの有用性を評価する二重盲検プラセボ対照無作為化第III相試験（Bristol-Myers Squibb社の助成による）。　すでに、このレジメンは、フォローアップ期間中央値2.7年時の結果（RFSのハザード比[HR]：0.75、p＝0.001）に基づき、2015年に米国食品医薬品局（FDA）の承認を得ており、今回は、中央値5.3年の解析結果が報告された。　対象は、年齢18歳以上、組織学的に皮膚悪性黒色腫が確認され、Stage IIIA（1つ以上の＞1mmの転移を有するリンパ節が1個のみ）、IIIB、in-transit転移（原発巣から2cm以上離れ、最も近いリンパ節までの間に存在する転移巣）がないIIICの患者で、根治的領域リンパ節切除術を施行された者であった。　被験者は、イピリムマブ（10mg/kg、静注）を投与する群またはプラセボ群に無作為に割り付けられた。治療は、3週ごとに4回投与後、3ヵ月ごとに最長3年間、またはこの間に再発するか、許容できない毒性が発現するまで行われた。　主要評価項目はRFS、副次評価項目にはOS、無遠隔転移生存（DMFS）、安全性が含まれた。RFSは、割り付け時から初回再発（局所、領域、遠隔転移）および全死因死亡が発現するまでの期間と定義した。　2008年7月～2011年8月までに、19ヵ国99施設に951例が登録され、イピリムマブ群に475例、プラセボ群には476例が割り付けられた。5年RFS、OS、DMFSが約10％改善、Grade 3/4有害事象は高頻度　ベースラインの年齢中央値は、イピリムマブ群が51歳（範囲：20～84）、プラセボ群は52歳（同：18～78）、男性がそれぞれ62.3％、61.6％を占めた。リンパ節転移数は、1個がイピリムマブ群45.7％、プラセボ群46.2％、2/3個がそれぞれ34.3％、33.2％、4個以上は20.0％、20.6％であり、潰瘍形成はそれぞれ41.5％、42.6％に認められた。　5年RFS率は、イピリムマブ群が40.8％と、プラセボ群の30.3％に比べ有意に優れた（HR：0.76、95％信頼区間[CI]：0.64～0.89、p＜0.001）。RFS期間中央値は、それぞれ27.6ヵ月（95％CI：19.3～37.2）、17.1ヵ月（95％CI：13.6～21.6）だった。　5年OS率は、イピリムマブ群が65.4％であり、プラセボ群の54.4％よりも有意に良好であった（HR：0.72、95.1％CI：0.58～0.88、p＝0.001）。　また、5年DMFS率は、イピリムマブ群が48.3％と、プラセボ群の38.9％よりも有意に良好であった（HR：0.76、95.8％CI：0.64～0.92、p＝0.002）。DMFS期間中央値は、それぞれ48.3ヵ月（95％CI：35.5～71.6）、27.5ヵ月（95％CI：21.9～34.8）だった。　Grade 3/4の有害事象の発現率は、イピリムマブ群が54.1％であり、プラセボ群の26.2％に比べて高かった。Grade 3/4の免疫介在性有害事象も、それぞれ41.6％、2.7％と、イピリムマブ群の頻度が高かった。　イピリムマブ群で最も頻度の高いGrade 3/4の免疫介在性有害事象は消化器系（16.1％）で、次いで肝臓（10.8％）、内分泌系（7.9％）の順であり、免疫介在性有害事象による死亡が5例（1.1％）認められた。　著者は、「今回のアップデート解析では、毒性という代償はあるが、以前に観察されたRFSの延長が確証され、これがOSおよびDMFSの改善に転化していることが示された」とまとめ、「有害事象の多くは一過性であった」としている。

　薬剤溶出ステント（以下、DES：Drug Eluting Stent）の再狭窄率は低い。しかし、ステント血栓症、ステントフラクチャー、neo-atherosclerosisなどいくつかの問題が残る。一方、バルーン単独の経皮的冠動脈インターベンション「ステントレスPCI」はいまだに根強く、薬物溶出バルーン（DCB：Drug Coated Balloon）の臨床応用により注目されており、その有効性を支持する臨床試験もある。獨協医科大学 循環器内科の西山直希氏らは、de novo冠状動脈狭窄病変の治療におけるDCBの有効性を評価することを目的とした研究を行っている。International Journal of Cardiology誌2016年11月1日号の報告。　2014年5月～15年6月に待機的な経皮的PCIを受けた慢性冠動脈疾患患者から透析患者、再狭窄患者、重度石灰化、左主幹部、慢性完全閉塞病変を除外した60例を登録し、無作為にステントレス群（n＝30）とステント群（n＝30）に割り付けた。ステントレス群では初期拡張で至適径に拡張できた患者にDCBを施行、拡張できなかった患者にはDESを用いた。ステントレス群の3例はステント留置となり、結果的に、ステントレス群27例、ステント群33例となった。評価項目は8ヵ月後の標的病変再血行再建（TLR：Target Lesion Revascularization）率および晩期内腔損失（Late Lumen Loss）である。　主な結果は以下のとおり。・TLR率は両群で同等であった（ステントレス群：0.0％、ステント群：6.1％、p ＝0.169）。・PCI直後の最小血管径（MLD：Minimal Lumen Diameter）と初期獲得径（Acute gain）はステントレス群で有意に小さかった（MDLはステントレス群：2.36mm±0.46、DES群：2.64mm±0.37、p＝0.011、Acute Gainはステントレス群：1.63±0.41mm、DES群：2.08±0.37mm、p＜0.0001）。・しかし、PCI後8ヵ月のMLDおよびLate Lumen Lossについては、両群で有意な差はなかった（MLDは2.12±0.42mm vs. 32±0.52mm、p＝0.121、Late Lumen Loss は0.25±0.25mm vs. 0.37±0.40mm、p＝0.185）。　ケアネットの取材に対し、西山氏と共著者の小松孝昭氏、田口功氏は以下のように述べた。現在の試験の状況は？　登録数は倍以上となっている。しかしながら、DCBによるステントレスPCI群での再狭窄例は依然としてゼロである。実臨床でステントレスPCIの適応となる割合はどの程度？　透析患者、重度石灰化、左主幹部、慢性完全閉塞病変、病変長30mm以上などの病変は除外しているが、現在ではde novo症例の4割を超えている。初期拡張に用いるバルーンは？　NSEバルーンを用いている。スコアリングによりプラークに亀裂を入れることで、解離ができずきれいに拡張できる。また、炎症も少なく再狭窄の予防につながると考えている。ステントレスPCIのメリットはどのようなものか？　ステントという異物を入れることで、ステント血栓症や長期的にはステントに起因するneo-atherosclerosis、またステントフラクチャーによるイベントの可能性もある。ステントを入れないで済む患者にはDCBを用いることで、このようなイベントを避けることができると考えられる。また、抗血小板薬の減量または中止が可能であることもステントレスPCIのメリットだと考えられる。　バルーンで拡張し、ステントを留置するというのが現在のPCIの一連の流れであるが、その中にステントを入れないで済む患者が存在する。DES時代の中、これからもステントレスPCIの有用性を評価して臨床応用につなげていくべきであろう。それは、患者さんのQOLおよび予後の改善につながると考えられる、と田口氏は言う。

　第2世代デバイスを用いた血栓除去療法は、頭蓋内の大血管閉塞による虚血性脳卒中患者に対して有益である。治療までの時間と転帰との関係図式は、治療実施をガイドするために役立つ。本研究は、血栓除去療法が有益である期間、および治療遅延が機能的転帰、死亡、症候性頭蓋内出血と関係する範囲を特定することにある。研究結果は、JAMA誌2016年9月27日号に掲載された。　米国・カリフォルニア大学ロサンゼルス校のJeffrey L. Saver氏らの研究グループは、2016年7月1日までに発表された、ステント型脳血栓回収機器やほかの第2世代血栓除去デバイスを用いた第III相無作為化比較試験について、患者データをプールし、メタ解析を行った。選択された5試験には、89ヵ所の国際的医療機関の被験者1,287例が登録された。　血栓除去療法＋薬物療法を実施した場合と、薬物療法のみの場合について転帰を比較した。主要評価項目は、3ヵ月後のmodified Rankin Scale（mRS、0～6）とし、mRSの分布順位のシフトを捉えるための共通オッズ比（cOR）で分析した。副次的評価項目は、3ヵ月後の機能的自立度、3ヵ月までの死亡率、症候性出血性変化とした。転帰は発症から動脈穿刺までの時間が長くなるほど低下　被験者のうち、血栓除去療法と薬剤療法を行ったのは634例（血栓除去療法群）、薬物療法のみは653例（薬物療法群）だった。被験者の平均年齢は66.5歳、女性は47.0％だった。　発症からランダム化までの時間は196分（四分位範囲、142～267）であった。血栓除去療法群では、発症から動脈穿刺までの時間は238分（同：180～302）、発症から再灌流までの時間は286分（同：215～363）だった。　90日後の平均mRSスコアは、薬物療法群が3.6（95％CI：3.5～3.8）に対し、血栓除去療法群は2.9（同：2.7～3.1）と、障害の程度は有意に低かった。　血栓除去療法によって90日後に障害の程度がより良好となる転帰のオッズ比は、発症から動脈穿刺までの時間が長くなるほど低下した。同時間が3時間では、共通オッズ比は2.79（95％CI：1.96～3.98）、アウトカムがより良好となる確率の絶対差は39.2％だったのに対し、同時間が6時間では、それぞれ1.98（95％CI：1.30～3.00）、30.2％に、また8時間では1.57（95％CI：0.86～2.88）、15.7％だった。なお、同時間が7時間18分までは、血栓除去療法群が薬物療法群よりアウトカムが有意に良好だった。　血栓除去療法によって十分な再灌流を達成した390例についてみたところ、再灌流が1時間遅れることによって、障害の程度が良好になる可能性は減り（共通オッズ比：0.84［95％CI：0.76～0.93］、絶対差：－6.7％）、機能的自立度も低下した（共通オッズ比：0.81［95％CI：0.71～0.92］、絶対差：－5.2％［95％CI：－8.3％～—2.1％］）。　しかし、死亡率は同程度だった（オッズ比：1.12［95％CI：0.93～1.34］、絶対差：1.5％［95％CI：－0.9％～4.2％］）。血栓除去療法の有益性は、7.3時間以降は認められない　大血管性の虚血性脳卒中患者についてメタ解析を行った結果、早期の血栓除去療法＋薬物療法は、薬物療法のみの場合に比べて、3ヵ月後の障害の程度は有意に低かった。ただし、7.3時間以降に実施した場合には、その有益性は認められなかった。本邦においても、包括的脳卒中センターの整備が必須　頭蓋内の大血管閉塞による虚血性脳卒中患者に対する第2世代デバイスを用いた血栓除去療法は、エビデンスレベルの高い治療法として確立したといってよい。しかし、その有益性は、発症からの時間に依存しており、早ければ早いほど良好な機能的転帰が得られる。すなわち、発症→搬送→診断→治療までの対応が血栓溶解療法以上に迅速でなければならない。本研究で取り上げられた5試験は、いずれも高度急性期脳卒中診療を24時間提供できる包括的脳卒中センター（国際的医療機関）において実施されており、本邦において、血栓除去療法を本格的に普及させるためには、包括的脳卒中センターを一定規模の地域に整備することが必須である。