誕生日に自殺が増える「バースデー・ブルー」の仮説が日本人にも当てはまることを裏付ける統計結果が発表された。大阪大学の松林 哲也氏と米国・シラキュース大学の上田 路子氏は、1974～2014年に自殺や事故（交通事故、転落事故、溺死、窒息死など）により死亡した日本人207万3,656人の死亡記録をポアソン回帰分析を用いて検討した。その結果、自殺や事故による死亡者数が他の日と比べて誕生日に多いことが明らかになった。Social Science & Medicine誌オンライン版2016年4月29日号掲載の報告。　主な結果は以下のとおり。・自殺による死亡者数が、誕生日はそれ以外の日と比べて50％多かった。・誕生日に死亡する人が増加する傾向は、性別、配偶者の有無、死亡時の年齢のサブグループに関係なくみられた。・高齢者では、食事に出かけるなどの誕生日のお祝いに関連する特別な行動が事故死急増の一因になっていることが示された。対照的に、20代では誕生日の交通事故による死亡者数が著しく増加しており、報告者らによると、これは誕生日のお祝いでのドライブや飲酒に起因する可能性があるという。

　喘息様症状を有するCOPD患者は、適切な治療の下では良好な臨床経過をたどることが、北海道大学医学部の鈴木 雅氏により報告された。American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine誌オンライン版2016年5月25日号掲載の報告。　COPD患者の中には、喘息の臨床的診断こそつかないものの、喘息様症状を有する患者が存在する。しかし、こうした喘息様症状とCOPDが重複する病態の臨床的意義は明確ではない。本研究では、北海道COPDコホート研究による10年間の追跡結果を用いて、適切な治療を行った場合に喘息様症状がCOPD患者の臨床経過にどのような影響をもたらすのかを評価した。　対象者は、呼吸器専門医によって喘息ではないと診断されたCOPD患者268例であった。喘息様症状には、気管支拡張薬による可逆性（ΔFEV1≧12% かつ ≧200mL）、血中好酸球の増多（≧300/μL）、アトピー（抗原吸入に対するIgE陽性反応）を含めた。初めの5年間は毎年、気管支拡張薬吸入後のFEV1変化率およびCOPDの増悪を観察し、死亡率は10年間を通して追跡した。　主な結果は以下のとおり。・全対象者のうち、57例（21%）が気管支拡張薬による可逆性、52例（19%）が血中好酸球の増多、67例（25%）がアトピーを持っていた。・気管支拡張薬吸入後のFEV1年間低下速度は、血中好酸球の増多がみられた患者で有意に遅かった。気管支拡張薬による可逆性とアトピーは影響しなかった。・いずれの喘息様症状も、COPD増悪との関連はみられなかった。喘息様症状が複数ある場合でも、気管支拡張薬吸入後のFEV1低下とCOPD増悪率は喘息様症状が1つ以下の患者と同様であったが、10年死亡率は喘息様症状が1つ以下の患者と比べて有意に低かった。■「COPD増悪」関連記事COPD増悪抑制、3剤併用と2剤併用を比較／Lancet（ケアネット　細川 千鶴）【訂正のお知らせ】本文内の表記に誤りがあったため、一部訂正いたしました（2016年6月15日）。

　潰瘍性大腸炎（UC）に関しては5－アミノサリチル酸（5-ASA）、ステロイド、免疫調節薬、生物学的製剤、血球成分除去療法など、さまざまな治療が寛解導入および寛解維持を目的として使用されており、最近では腸内フローラの調整を目的とした抗生物質や便移植の有用性も報告されている。　本論文で使用されたOzanimodは、スフィンゴシン-1-リン酸受容体のサブタイプ1と5の経口作動薬で、末梢リンパ球隔離を促すことで消化管内に循環する活性化リンパ球数を減少させる免疫調節作用により、UCに対する有用性が期待される薬剤である。　本臨床試験は、2012年～15年にかけて13ヵ国57施設で施行された多施設国際共同RCTで、対象とした中等症～重症の潰瘍性大腸炎197例を実薬のOzanimod 0.5mg/日（0.5mg群）、1mg/日（1mg群）およびプラセボ群の3群に分け最長32週間投与している。評価項目として、メイヨークリニックスコア（MCS）とサブスコア（MCSS）を用いて、8週時点でのMCSが2点以下でMCSSが1点を超えないと定義された臨床的寛解率を主要アウトカムとした検討である。その結果、8週時点での臨床的寛解率は1mg群16％、0.5mg群14％、プラセボ群6％であり、プラセボ群に対して1mg群は有意に（p＝0.048）高率であったが、0.5mg群では有意差が認められなかった（p＝0.14）。なお、32週時点の臨床的寛解率は1mg群（21％）、0.5mg群（26％）共にプラセボ群（6％）より有意に高率であった。今回の試験結果について著者らは、「臨床的有用性および安全性評価の確認において、試験規模および期間ともに十分なものではなかった」と述べている。　最初に述べたように、UCに対する治療法については数多くの治療法が開発されているが、今回の試験結果からUCに対するOzanimod単剤での有用性は大きな期待はできず、今後、他剤との併用効果の検証が必要と思われた。

　Lancet誌の5月20日号のEpubに掲載された4つのRCTのプール解析の結果は、食塩摂取過剰は高血圧例のみ心血管イベント・死亡リスクを増大させたが、食塩低量摂取では高血圧の有無にかかわらず、リスクを増大させたとするものであった。この結果から、摂取食塩量による心血管疾患リスクの血圧階層による差異と、過度の減塩のリスクを示した点で、興味ある研究といえる。しかし、データとして示されているのは簡易式を用いた尿中Na排泄量であり、24時間Na排泄量との相関性は保たれてはいるものの、食塩（NaCl）量に換算すると7.5g未満で高血圧の有無にかかわらずリスクが増大し、17.5g以上で高血圧例のみリスクが増大するという結果である。U字型のボトム、すなわち食塩の至適摂取量は10.0～12.5gという結果なのである。また、この数字はあくまでも尿中排泄量であり、食塩摂取量に関しては、Naの汗や糞便中の排泄も考慮に入れると、この尿中排泄量の1.15～1.20倍の摂取量ということになる。極論をいえば食塩摂取制限はほぼ必要ないともいえる結果である。　米国食品医薬品局（FDA）は6月1日に、食品業界に対し自主的に塩分の含有量を減らすことを求める指針の草案を発表している。現状での米国人の食塩摂取は8.6gであり、ガイドラインの推奨の5.8gのほぼ1.5倍である。わが国でもまだ10gを切っていない。私自身は、やはりガイドラインに示される程度の減塩は大変重要と考えている。この結果から直ちに至適食塩摂取量を10.0～12.5gにするのはどうあっても早計だが、大変解釈に困難なデータである。

インデックスページへ戻る第3回　理解しておきたい検定セクション11　対応のない場合の仮説検定セクション１　セクション２　セクション３　セクション４　セクション５セクション６　セクション７　セクション８　セクション９　セクション10セクション8～10では、対応のあるデータに対する仮説検定を学習しました。セクション11では、対応のないデータに対する仮説検定を学びます。復習事項もたくさん出てきますので、すでに学習したセクションと合わせてご覧ください。■仮説検定の手順今回は、対応のないデータに対する仮説検定のやり方を説明します。表31のデータは低下体温（投与前から投与後までに低下した体温）を調べたデータです。新薬Yについて調べた患者は8例、従来薬Xの患者は10例で、両者の患者は異なっています。サンプルサイズ、平均値、SD（標準偏差）を下記の記号で表すことにします。表31　対応のないデータ対応のない場合の仮説検定の手順は、対応のある場合とまったく同じです。手順の記載も同じなのですが、大切ですのでおさらいの意味でもう一度、仮説検定の手順をお示しします。●仮説検定の手順1）仮説を2つ立てる。仮説1「等しい」という仮説統計学では「帰無仮説」という。帰無仮説は統計学観点から立てる仮説。【例】母集団の「新薬Yの投与前体温平均値と投与後体温平均値は等しい」仮説2「異なる（解熱効果がある）」という仮説統計学では「対立仮説」という。対立仮説は分析者が結論（目的）とする仮説。【例】母集団の「新薬Yの投与前体温平均値と投与後体温平均値は異なる（解熱効果がある）」2）調査データについて、平均値、SD（標準偏差）、SE（標準誤差）を算出する。3）仮説検定の公式にSEを用いて検定統計量を算出する。検定統計は、信頼区間、t値、p値の3つ。4）比較する。方法1信頼区間の下限値と上限値の符号（＋/－）を比較信頼区間の範囲が0を「またがる・挟む」の判断方法2t値と棄却限界値を比較方法3p値と有意点を比較（よく用いられる有意点は0.05 ）5）判定する。3つの方法のいずれかで行う。どの方法を選択しても結論は同じ。(1)条件式が下記の場合、「等しい」という仮説を棄却し、「異なる」という対立仮説を採択する。方法1下限値と上限値の符号が同じ（信頼区間の範囲が0（ゼロ）をまたがない）方法2t値＞棄却限界値方法3p値＜有意点（0.05）対立仮説の採択によって、母集団において、異なる（解熱効果がある）といえる。このことを、「信頼度95％で有意な差がある」という言い方をする。【例】母集団の「新薬Yの投与前体温平均値と投与後体温平均値は、信頼度95％で有意な差がある。母集団において新薬Yは、解熱効果があったといえる。信頼度は95％である。(2)条件式が下記の場合、「等しい」という仮説を棄却できず、「異なる」という対立仮説を採択しない。方法1下限値と上限値の符号が異なる（信頼区間の範囲は0（ゼロ）を挟む）方法2t値＜棄却限界値方法3p値＞有意点（0.05）対立仮説を採択できず、母集団において、異なる（解熱効果がある）がいえない。このことを、「信頼度95％で有意な差があるといえない」という言い方をする。【例】母集団の「新薬Yの投与前体温平均値と投与後体温平均値は信頼度95％で有意な差があるといえない。母集団において新薬Yは解熱効果があったといえない。信頼度は95％である。■標準誤差（SE）対応のある場合、仮説検定で最初にすることは何だったでしょうか。SEを求めることです。そして、SEの求め方は、SDを√nで割った値です。対応のある場合は新薬Yの低下体温のSDを用いました。対応のない場合は、新薬Yの低下体温と従来薬Xの低下体温があるので、両方のSDを使います。SEの算定式は次のとおりです。s12、s22はSDの2乗ということです。このSDの2乗を「分散」といいますので、覚えておいてください。■信頼区間対応のある場合の信頼区間は、新薬Yの低下体温平均値について求めました。対応のない場合の信頼区間は、新薬Yと従来薬Xの低下体温平均値の差分について求めます。平均値はで表していますので、平均値差分はということになります。平均値差分がマイナスの場合は、プラスにすることを忘れないでください。対応のある場合同様、信頼区間の下限値と上限値は、SEを用いて求められます。1.96という定数は、サンプルサイズの大きさによって変わることは、すでに学習しました。サンプルサイズが大きければ定数は1.96、小さい場合は1.96より大きくなるということです。では、表32のデータで信頼区間を求めてみましょう。表32　データと基本統計量下記の表33のように計算されます。表33　信頼区間この結果から次のことがいえます。母集団における新薬Yと従来薬Xの低下体温の差分の信頼区間は0.083～1.517℃の間にあるといえます。その確からしさを示す信頼度は95％です。■信頼区間による仮説検定信頼区間による仮説検定は、セクション7で学んだ方法と同じです。先ほどの 表32のデータについて、信頼区間による仮説検定をしてみましょう。（再掲）表32　データと基本統計量では、表33より導いてみましょう。帰無仮説母集団の「新薬Yの低下体温平均値と従来薬Xの体温平均値は等しい」対立仮説母集団の「新薬Yの低下体温平均値と従来薬Xの体温平均値は異なる。新薬Yは従来薬Xに比べ解熱効果がある」信頼区間下限値＝0.083　上限値＝1.517判定下限値と上限値の符号が同じ。「等しい」という仮説を棄却し、「異なる」という対立仮説を採択する。母集団の新薬Yの低下体温平均値と従来薬Xの低下体温平均値は、信頼度95％で有意な差がある。母集団において、新薬Yは従来薬Xに比べ解熱効果があったといえる。信頼度は95％である。■t値t値の求め方はどうでしたでしょうか。t値とは、差分の平均値をSEで割った値でした。対応のない場合のt値は、平均値差分をSEで割ります。それでは、同じく表32のデータでt値を求めてみましょう。（再掲）表32　データと基本統計量上記表32よりとなります。■棄却限界値棄却限界値を覚えているでしょうか。t値で仮説検定をするとき、t値と比較する値でした。この値は信頼区間の定数と一致します。次の場合の定数は2.12でした。■t値による仮説検定表32のデータについて、t値による仮説検定をしてみましょう。帰無仮説母集団の「新薬Yの低下体温平均値と従来薬Xの体温平均値は等しい」対立仮説母集団の「新薬Yの低下体温平均値と従来薬Xの体温平均値は異なる。新薬Yは従来薬Xに比べ解熱効果がある」t値t値＝2.37判定t値と棄却限界値を比較する。t値＝2.37＞2.12「等しい」という仮説を棄却し、「異なる」という対立仮説を採択する。母集団の新薬Yの低下体温平均値と従来薬Xの低下体温平均値は信頼度95％で有意な差がある。母集団において新薬Yは従来薬Xに比べ、解熱効果があったといえる。信頼度は95％である。■p値p値とは何でしたでしょうか。pの値は0～1の間の値で、pが小さいほど比較対象間（新薬Yの低下体温平均値と従来薬Xの低下体温平均値）に差がある確率が高くなるp値は、統計学が定めた基準0.05より小さければ、帰無仮説を棄却し、対立仮説を採択する。「有意差がある」「解熱効果がある」といえるp値が0.05より大きければ、帰無仮説を棄却できず、対立仮説を採択できない。「有意差があるといえない」「解熱効果があるとはいえない」となるでした。■p値による仮説検定表32のデータについて、p値＝0.0307となりました。この仮説検定をしてみましょう。帰無仮説母集団の「新薬Yの低下体温平均値と従来薬Xの低下体温平均値は等しい」対立仮説母集団の「新薬Yの低下体温平均値と従来薬Xの低下体温平均値は異なる。新薬Yは従来薬Xに比べ解熱効果がある」p値p値＝0.0307判定p値と0.05（有意点という）を比較する。p値＝0.0307＜0.05「等しい」という仮説を棄却し、「異なる」という対立仮説を採択する。母集団の新薬Yの低下体温平均値と従来薬Xの低下体温平均値は、信頼度95％で有意な差がある。母集団において新薬Yは従来薬Xに比べ解熱効果があったといえる。信頼度は95％である。■対応のないt検定ここまで、対応のないデータの仮説検証を説明してきました。そして、方法として下記の3つをご説明しました。方法1信頼区間の下限値と上限値の符号（＋/－）を比較信頼区間の範囲が0を「またがる・挟む」の判断方法2t値と棄却限界値を比較方法3p値と有意点を比較（よく用いられる有意点は0.05 ）これを総称して「対応のないt検定（unpaired t test）」といいます。英語の論文などでは、“Independent sample T test”と記載されていることもあります。■ノンパラメトリック検定医学文献でよく出てくる「マン・ホイットニーのU検定（別名「ウィルコクソン順位和検定」と「ウィルコクソンの符号順位和検定」）について、簡単にご紹介します。母標準偏差が未知（わからない）、母集団の正規性が不明、そしてn数が30未満と少数の場合、検定統計量T値の分布はt分布にはならず、t検定を適用できません。このような場合は「ノンパラメトリック検定（ノンパラ検定ともいう）」を適用します。ノンパラメトリック検定の利点は、母集団の分布はなんでもよく、どんなデータであっても適用可能なことです。このため、データの中に飛び離れた値と思われる外れ値が含まれているような場合でも検定が行えます。一方、弱点としては、分布に関する情報を用いないので、t検定に比べ検定（検出力）が低下することです。ノンパラメトリック検定においてはデータの値を直接使わず、これを大きさの順に並べてその順位を用いることは多くあります。このことはデータの持つ情報を全部使い切っていないので情報の損失があることを意味します。他方で外れ値の影響はそれだけ受けにくくなっています。マン・ホイットニーのU検定は別名「ウィルコクソンの順位和検定」と呼ばれ、ノンパラメトリック検定の手法です。対応のない場合のデータに適用できます。ウィルコクソン符号順位和検定も、ノンパラメトリック検定の手法で対応のある場合のデータに適用できます。■ウエルチt検定t検定をマスターしたということで、少し上のレベルの話もしてみましょう。t検定は、母集団において新薬Yの低下体温と従来薬Xの低下体温の標準偏差が等しいときに使う方法です。したがって事前に母集団の分散が等しいことを調べておく必要があります。その方法には、母分散の比の検定やバートレットの検定（Bartlett's test）がありますが、この方法については省略します。母集団の分散が異なる場合は、ウエルチt検定（Welch's t test）を用います。一見新たな検定手法のようですが、t検定とほぼ同じ検定です。SEと棄却限界値の求め方が違うだけで、仮説検定の手順は一緒です。では、違いについてご説明します。t検定の場合、2つの分散は等しいので、SE（標準誤差）を求める際に、加重平均を用いています。下記の表34に詳細を記載しています。表34　t検定とウエルチt検定の違い（1）棄却限界値をExcelなどで求めるとき、代入する値が違うのです。下記式のｆを自由度といいますが、ウエルチ値の自由度はすごい式になっていますね。これはExcelなどでも操作がとても大変になりますので、専用の統計解析ソフトを使った方がよいでしょう。表35　t検定とウエルチt検定の違い（2）■今回のポイント1)対応のない場合の仮説検定の手順は、対応のある場合とまったく同じ！2)対応のある場合とない場合の違いは、対応のある場合は新薬Yの低下体温の標準偏差を用いること、対応のない場合は、新薬Yの低下体温と従来薬Xの低下体温があるので、両方の標準偏差を用いること！3)母集団の分散が異なる場合はウエルチt検定（Welch's t test）を用いる！インデックスページへ戻る

患者さん用説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話 患者先生、足がむくむことがあって…。 医師ちょっと、みせて頂けますか（前脛骨面を10秒圧迫）。 患者どうですか？ 医師今はそれほどひどくないようですよ。ひどいときはどうですか？ 患者靴下の跡が残ることがあって…それから…（時々むくむことを述懐）。 医師なるほど。時々、ひどくむくむことがあるんですね。心臓、腎臓や肝臓など内臓には問題はないようですし、甲状腺ホルモンなども正常範囲ですから、食べ物が原因かもしれませんね。 患者食べ物ですか？ 医師そうです。特に、塩分の摂り過ぎに注意が必要です。これは毎日、体重を測定することでわかります。塩分が身体から排泄されるには2、3日かかります。塩分を摂り過ぎた日や翌日には水分が身体に溜まるので、むくみとなります。 患者なるほど。それでは、毎日、体重計にのるようにします。●ポイントむくみの原因が塩分の過剰摂取にあること、そして体重測定で塩分の多い食事に気付いてもらえます

Investigators InterviewCLIの創傷治癒を改善した足首以下の血行再建「RENDEZVOUSレジストリ」末梢動脈疾患（PAD）に対する治療は、末梢血管インターベンション（EVT：endovascular treatment）の進歩により大きく発展している。しかしながら、膝下病変については有効な治療法が確立していない。そのような中、膝下以下に病変を有する重症虚血肢（CLI：critical limbs ischemia）における足動脈形成術（PAA：pedal artery angioplasty）が創傷治癒率を改善することを明らかにした「RENDEZVOUSレジストリ」が発表された。今回は同レジストリのinvestigatorである宮崎市郡医師会病院 循環器内科 仲間達也氏に試験の背景とその結果について聞いた。講師紹介

　感情のシグナルに反応しての食物摂取は、不健康な食事の摂取と関連しているといわれている。米国・セント・ボナベンチャー大学のGregory J Privitera氏らは、肥満やうつ病において、低/高カロリー食品を選択できるビュッフェスタイルを利用した場合に、食物摂取に差を生じるかを検討した。Journal of health psychology誌オンライン版2016年5月20日号の報告。　カウンターバランス・デザインを用いて、参加者154人をうつ病と肥満のカテゴリにグループ化した。そのうえで、1日目に悲しい話（vignette）を、日を改めてニュートラルな話を読ませ、満腹になるまでビュッフェで食事を行った。食物摂取量（グラム、カロリー）と食物選択（高/低カロリー食品の選択数）を記録した。　主な結果は以下のとおり。・肥満やうつ病の参加者は、楽しい話と比較して悲しい話の際に、エネルギー摂取量が有意に多く、これは高カロリー食品の摂取量増加によるところが大きかった。・本結果は、感情的な食行動に関する最近の理論を裏付けており、ビュッフェスタイルにおけるこのような影響の生物学的妥当性を拡大させるものと考えられる。関連医療ニュース うつ病患者で重要な食事指導のポイント 抗うつ薬誘発性体重増加のレビュー、その結果は 魚をよく食べるほど、うつ病予防に：日医大

　5月31日、バクスアルタ株式会社（現シャイアー・ジャパン株式会社）は、血友病A治療薬「アディノベイト（静注用）」の発売を前に都内でプレス説明会を開催した。説明会では、「『出血ゼロ』を目指す血友病治療の最新動向」をテーマに講演が行われた。出血ゼロの追求　はじめに辛 栄成氏（同社医薬開発本部本部長・医師）が、「血友病A患者さんの新たな選択肢～半減期延長製剤 アディノベイト～」と題し、血友病の概要と新薬の特性について説明を行った。　血友病は、止血に関与する凝固因子が不足または欠乏している遺伝性疾患であり、とくに第VIII因子が欠乏する血友病Aの患者さんは、全国に約5,000人いると推定されている。　治療目標は「出血しない」ことであるが、定期補充療法でも、その達成率は低いという。その原因として、そもそも補充量が不足している、患者さんのアドヒアランスの問題などさまざまな要因がある。そんななか、患者さんの治療での負担を少しでも軽くするために開発されたのが、アディノベイトである。これは先行治療薬のアドベイトを基に創薬され、PEG化技術により作用時間を延長することで、従来の週3～4回の投与を週2回の投与に変更できる特性を持つ。　「現在さらに半減期を延ばす薬剤の研究中で、今後も『出血ゼロ』実現に向け、遺伝子治療をはじめ新製剤の開発に注力していきたい」と今後の展望を述べた。出血がない人生へ向けて　次に花房 秀次氏（荻窪病院 理事長/血液科 部長）が、「『出血ゼロ』時代の到来 ～血友病治療の新たなステージ～」と題し、現在の診療と新薬、そして診療の課題について解説を行った。　レクチャーでは血友病を決壊した堤防にたとえ、「決壊箇所の補修のため使われる石材が血小板であり、その隙間を埋め、補修し、強固にするセメントが凝固因子である。血友病は、このセメントを固める成分の1つが不足する疾患であり、治療薬で補充することで修復することができる」とわかりやすく説明を行った。血友病治療が普及する前の患者さんは、スポーツはおろか、関節症による後遺症に悩まされ、普通の生活にも困難を来していた。しかし、現在では、安全性の向上、定期補充療法の確立、安定供給ができるようになり、スポーツはもちろん、健常人と同じ生活を患者さんは送ることができるようになったという。　血友病で問題なのは、出血が止まりにくいことのほか、肘、膝、足首などの関節での内出血が挙げられ、年2、3回の出血でも関節に構造的な変化をもたらすことが知られている。また、頭蓋内出血は、1回の出血でも重篤なダメージを与えることが知られ、すべての年代の患者さんで「出血させないこと」が、重要な意味を持つ。そのためには、2013年にわが国の治療ガイドラインで初めて記載された定期補充療法が必要であり、現在では患者さんに広く普及しつつある。　しかし、定期補充療法が行われても患者さんのアドヒアランスの問題（例： 途中中断や投与回数、量のバラツキ）や患者さんに必要な個別化ができていない、地域・施設間格差の問題、専門医の絶対的な不足もあり、出血ゼロには至っていない状況である。　週2回の投与が患者負担を軽減　定期補充療法の治療薬として登場したのが、アディノベイトである。これはヒト・動物由来タンパクを添加していない遺伝子組換え製剤のため安全性が担保され、何よりも週2回の投与かつ固定用量のシンプルな投与レジメンで治療ができるという特徴がある。　効果について年間出血回数（中央値）でみた場合、出血時補充療法（n＝17）が41.5回/年だったのに対し、定期補充療法（n＝101）では1.9回/年と95％低値を示すとともに、定期補充療法（n＝101）で出血回数がゼロだった被験者（実投与日50日以上または6ヵ月の試験期間）は39.6％と約4割で出血ゼロが実現できていた。また、効果の持続では、アドベイトとの半減期比較（n＝26、凝固一段法）で、アドベイトの72時間に対し、アディノベイトは96時間と1.4倍の長さが報告されている（いずれもII/III相試験による）。　安全性については、156例中10例で副作用が報告され、頭痛、（注射部位の）疼痛、下痢、悪心などいずれも軽微なものであった。なお、第VIII因子インヒビター、抗PEG抗体の発現は報告されていない（いずれもI～III相試験）。　最後にまとめとして「現在は出血ゼロを目指せる時代であり、患者さんにも製剤の進歩を理解してもらう必要がある。患者さんに個別化治療ができていけば、治療の大きな変化になる。それにより、出血に伴う後遺症を予防することで、良好なQOLを保ったまま長寿を過ごすことができるようになる。今後は、個別化療法をいかに実現させていくかが課題となる」と語り、レクチャーを終えた。関連コンテンツ新薬情報：新発売（アディノベイト静注用500・1000・2000）

　Dダイマー高値の急性内科疾患患者に対し、経口抗Xa薬のbetrixaban長期投与とエノキサパリン標準投与について比較検討した結果、有効性に関する有意差は認められなかった。英国キングス・カレッジ・ロンドンのAlexander T. Cohen氏らが国際多施設共同二重盲検ダブルダミー無作為化試験「APEX」の結果、報告した。急性内科疾患患者は、静脈血栓症（VT）の長期的リスクを有するが、抗血栓療法の適切な継続期間については明らかになっていない。NEJM誌オンライン版2016年5月27日号掲載の報告。エノキサパリン群 vs. betrixaban群の無作為化試験で評価　APEX試験は2012年3月～2015年11月に、35ヵ国460施設から被験者を募って行われた。8,589例がスクリーニングを受け、適格であった7,513例が無作為化を受けた。　研究グループは被験者を、10±4日間エノキサパリン皮下注（1日1回40mg）＋35～42日間betrixabanプラセボを経口投与する群（エノキサパリン群）、または10±4日間エノキサパリンプラセボ皮下注＋35～42日間betrixaban（1日1回80mg）を経口投与する群（betrixaban群）に無作為に割り付けた。　解析は、事前規定の漸増3コホート（コホート1：Dダイマー高値の患者を包含、コホート2：Dダイマー高値および75歳以上の患者を包含、コホート3：すべての登録患者を包含）について行った。統計的解析は、この連続3コホートのいずれかの解析で群間の有意差が示されない場合、その他の解析は探索的な解析と見なすこととした。　主要有効性アウトカムは、無症候性近位深部静脈血栓症（DVT）・症候性DVTの複合。第一安全性アウトカムは、重大出血で評価した。Dダイマー高値患者群の解析では有意差なし　コホート1（betrixaban群1,914例、エノキサパリン群1,956例）の解析において、主要有効性アウトカムの発生は、betrixaban群6.9％、エノキサパリン群8.5％、betrixaban群の相対リスク（RR）は0.81（95％信頼区間[CI]：0.65～1.00、p＝0.054）であった。　コホート2（2,842例、2,893例）では、それぞれ5.6％、7.1％（RR：0.80、95％CI：0.66～0.98、p＝0.03）、コホート3（全集団；3,112例、3,174例）では、それぞれ5.3％、7.0％（RR：0.76、95％CI：0.63～0.92、p＝0.006）であったが、コホート1で有意差が示されなかったため、他の2つの解析は探索的な解析結果とみなされた。　安全性について、全集団（コホート3）の解析において、重大出血の発生はbetrixaban群0.7％。エノキサパリン群0.6％で有意差は示されなかった（RR：1.19、95％CI：0.67～2.12、p＝0.55）。　これらの結果を踏まえて著者は、「事前規定の主要有効性アウトカムについて、両群間で有意差は認められなかった。しかし事前規定の探索的解析の結果、より大きな2つの集団における解析では、betrixabanにベネフィットがあるとのエビデンスが示された」と報告をまとめている。

　米国で国家的プロジェクトとして行われているカテーテル関連尿路感染症（UTI）の予防介入プログラムが、成果を挙げていることが、米国・ミシガン大学のSanjay Saint氏らにより報告された。全体で発生率比は14ポイント低下し、また集中治療室（ICU）以外の部門では、カテーテル関連UTIの発生低下のみならず尿カテ自体の利用も有意に減少したことが認められたという。NEJM誌2016年6月2日号掲載の報告。ICUおよび非ICU別に介入効果を検証　プログラムは、ICUおよび非ICUのカテーテル関連UTIの減少を目的とし、医療研究品質庁（Agency for Healthcare Research and Quality：AHRQ）の助成を受けて行われた全米規模の部門ベース統合安全プログラム（Comprehensive Unit-based Safety Program）である。　カテーテル関連UTI予防では、技術的要因（カテーテルの適正使用、無菌挿入、適正維持）および社会的適応要因（病院部門の文化や行動変容など）が重視されている。その点も踏まえてプログラムは、病院支援組織（Hospital Engagement Networksなど）や各病院への情報の普及、データ収集、予防の技術的・社会的適応のキー要因に関するガイダンスを主な特徴とした。　研究グループは、カテーテル使用とカテーテル関連UTIについて、3フェーズ（ベースライン：3ヵ月、導入期：2ヵ月、継続期：12ヵ月）にわたってデータ収集を行い、マルチレベル・ネガティブ二項モデルを用いて、カテーテル使用およびカテーテル関連UTIの変化を評価した。非ICUでは、感染症発生の低下だけでなく、カテ使用率自体も有意に低下　データは、全米32州とコロンビア特別区およびプエルトリコの603病院926部門（ICU 40.3％、非ICU 59.7％）から集められた。全体で補正前カテーテル関連UTIの発生率は、1,000カテーテル日当たり2.82から2.19に低下していた。　補正後解析では、カテーテル関連UTIは、同2.40から2.05への有意な低下が認められた（発生率比：0.86、95％信頼区間[CI]：0.76～0.96、p＝0.009）。　また非ICUでは、カテーテル使用率も20.1％から18.8％へ有意に低下し（同：0.93、0.90～0.96、p＜0.001）、カテーテル関連UTIの頻度は1,000カテーテル日当たり2.28から1.54に有意に低下していた（同：0.68、0.56～0.82、p＜0.001）。　一方、ICUでは、カテーテル使用およびカテーテル関連UTIともに大きな変化は認められなかった。不均一性（ICU vs.非ICU）に関する検証の結果、カテーテル使用（p＝0.004）、カテーテル関連UTI（p＝0.001）ともに有意性が認められた。　これらの結果を踏まえて著者は、「国家的規模の予防プログラムは、非ICUにおけるカテーテル使用およびカテーテル関連UTIを低減させるようだ」とまとめている。

　日本老年精神医学会（理事長：新井 平伊氏、順天堂大学大学院医学研究科精神・行動科学 教授）は6月8日、都内で開いたプレスセミナーにおいて、「かかりつけ医のためのBPSDに対応する向精神薬使用ガイドライン」の改訂に当たり、2回目のパブリックコメントの募集を行うと発表した。コメントは学会ホームページ上で受け付けており、募集期間は6月13日午後～27日（最終日は17時まで）となっている。　今回、第2版として改訂される本ガイドラインは、2015（平成27）年度厚生労働科学特別研究事業として、日本老年精神医学会のほか、日本認知症学会、日本神経精神薬理学会、日本神経治療学会、日本認知症ケア学会、日本神経学会の会員で構成する研究班が作成したもの。2012年に初版が作成されたが、先の研究事業において、かかりつけ医500人に対して行った調査によると、本ガイドラインを参考にしている医師は約10％にとどまっていた。さらに、薬剤の使用に当たって、患者家族に同意を得ている医師は28％と低い数字であることも明らかになった。これを受けて今回は、実臨床でBPSDに対して使用される向精神薬について、その有効性と副作用について明確に記載するなどの改訂が中心となった。　第2版の作成に当たっては、改訂事項を盛り込んだドラフトに対して今年4～5月に関係6学会のホームページでパブリックコメントを募集。2回目となる今回のパブリックコメントでは、その際に寄せられた約90件の質問やコメント、それに対する研究班の見解を掲示版方式で公開し、さらなるコメントを募集する。　このたびのガイドライン改訂について、研究班の班長を務めた新井氏は、「興奮性BPSDに対しては、抗精神病薬を使わざるを得ない場合もあるが、これまでに日本人の研究データはなく、EBMだけでは片付けられない問題もある。こうした中、実臨床でかかりつけ医が抗精神病薬を処方する際の医療安全面におけるよりどころとなるような、安全性の高いガイドラインを作成したい」と述べた。パブリックコメントの募集告知はこちら

海外で進む厳格なタバコ規制…プレーン・パッケージ法 海外では、ブランドごとの独自デザインを禁止し、タバコ包装を画一化するプレーン・パッケージ法の導入が広がりをみせています。 ほぼ全面を写真付きの有害警告表示とし、商品名は決められた位置と書体でのみ記載することが可能。これは、広告効果を防ぎ、タバコ消費量を削減することを目的としています。世界で最初にプレーン・パッケージ法を導入したオーストラリアの市販のタバコ包装。この過激な警告表示が功を奏したか、導入後、政府の禁煙電話相談窓口への相談件数が大幅に増加したという。タバコのパッケージにこんな警告…それでも買いますか？タバコによる健康被害、他人事ではありません！社会医療法人敬愛会 ちばなクリニック 清水 隆裕氏Copyright © 2016 CareNet, Inc. All rights reserved.

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　レジリエンスの概念は、統合失調症や双極性障害の不均一なアウトカムを理解するうえで妥当である。しかし、これら患者集団におけるレジリエンスの臨床的、生物学的相関は、ほとんど研究されていない。慶應義塾大学の水野 裕也氏らは、総合的な評価を用いて、これらの患者における主観的レジリエンスの主要な相関関係を特定し、レジリエンスレベルと末梢血中のバイオマーカーとの関連について横断研究を行った。Schizophrenia research誌オンライン版2016年5月13日号の報告。　対象は、DSM-IVで統合失調症、双極性障害と診断された患者180例および健康成人（対照群）各グループ60例。人口統計学的および臨床的変数は、面接および種々の心理測定尺度により評価した。さらに、脳由来神経栄養因子（BDNF）、副腎皮質刺激ホルモン、コルチゾール、高感度CRP、α-アミラーゼレベルを血液と唾液のサンプルより評価した。レジリエンスとの横断的関連性は、25項目レジリエンス尺度により評価を行った。　主な結果は以下のとおり。・レジリエンス尺度の総スコアは、対照者（130.1、95%CI：124.8～135.4）において、統合失調症患者（109.9、95%CI：104.6～115.2、p＜0.001）および双極性障害患者（119.0、95%CI：113.8～124.3、p＝0.012）と比較し、有意に高かった。また、両患者群において、有意な差は認められなかった（p＝0.055）。・3群すべてにおいて、自尊心、精神性、QOL、絶望感がレジリエンスと相関していた。・また、内在的スティグマとうつ症状は、統合失調症患者および双極性障害患者において関連する因子であった。・レジリエンスレベルと末梢血中のバイオマーカーとの関連性は有意性に達しなかった。　結果を踏まえ、著者らは「因果関係は前向き研究で確認する必要があるが、本結果は統合失調症および双極性障害患者のレジリエンスを高めるための心理社会的介入の開発に影響を与える。これら集団におけるレジリエンスの生物学的相関関係については、さらなる調査が必要である」としている。関連医療ニュース 統合失調症の寛解に認知機能はどの程度影響するか：大阪大学 統合失調症の寛解予測因子は初発時の認知機能 統合失調症治療、安定期の治療継続は妥当か

　失業率上昇はがん死亡率上昇と関連する。しかし、ユニバーサル・ヘルス・カバレッジ（UHC；http://uhcday.jp）はこの影響を阻止することが可能である。また、公的保健医療支出の増加はがん死亡率の低下と関連していることを、英国インペリアル・カレッジ・ロンドンのMahiben Maruthappu氏らが、がん死亡率と失業率、公的保健医療支出との関連、ならびにUHCの影響を調査する縦断的研究の結果、報告した。世界経済危機は、失業率の増加、および公的保健医療支出の減少と関連することが知られる。これまでそれに関して、がん転帰との関連を分析した研究はほとんどなかった。Lancet誌オンライン版2016年5月25日号掲載の報告。世界各国のがん死亡と経済指標の関連を分析　研究グループは、世界銀行の2013年版データセットから経済データを得るとともに、WHO死亡データベースから1990～2010年のがん死亡に関するデータを入手した。調査したがん種は、治療可能ながんとして生存率50％超の乳がん（女性）、前立腺がん（男性）、大腸がん（男性・女性）とし、5年生存率が10％に満たない肺がんおよび膵臓がんは治療不能がんにまとめた。なお、中国、インドおよびサハラ以南のアフリカについては完全ながん死亡データを得られなかった。　多変量回帰分析を用い、がん死亡と失業、公的保健医療支出との関連をUHCの有無別に検討した。また、2008年から2010年に多くの国で急激な失業率上昇が発生したことから、それ以前の傾向に基づいた推定死亡率と観察データを比較した。失業率上昇でがん死亡率が上昇、ただし国民皆保険制度がある国を除く　失業率については75ヵ国21億600万人、公的保健医療支出については79ヵ国21億5,600万人のデータを入手。2000～10年のがん死亡データが完全であったのは61ヵ国であり、最終解析には35ヵ国のデータが包含された。　解析の結果、失業率上昇は、すべてのがん死亡率、および女性の肺がんを除く各がん種の死亡率上昇と有意に関連していた。一方で、治療不能がんの死亡率は失業率の変化との有意な関連は認められなかった。　治療可能がんの場合、有意な関連は失業率上昇後5年間持続していた。しかし、UHCがある国（日本を含む26ヵ国）では、失業率とがん死亡率との有意な関連は認められなかった。また、公的保健医療支出が増加すると、すべてのがん、治療可能がん、およびがん種別の死亡率は有意に減少する関連も認められた。　2000～07年の傾向に基づく解析の結果、2008～10年において一部の治療可能がんの過剰死亡は4万人以上と算出され、そのほとんどがUHCのない国での死亡であった。　これらの結果を踏まえて著者は、保健医療アクセスの重要性を指摘。また、「2008～10年の世界経済危機は、経済協力開発機構（OECD）加盟国だけでも推定26万人以上のがん関連死増加と関連していたと推定される」と報告をまとめている。

　女性においては、片頭痛は心血管疾患の重要なリスク因子と考えるべきであるという。ドイツ・ベルリン大学附属シャリテ病院のTobias Kurth氏らが、20年以上追跡した前向きコホート研究の米国看護師健康調査II（Nurses' Health Study II：NHS II）のデータを解析し、片頭痛と心血管イベントとの間に一貫した関連が認められたことを踏まえて報告した。片頭痛は虚血性脳卒中のリスク増加と関連していることは知られていたが、冠動脈イベントや心血管死との関連はほとんど示されていなかった。著者は、「今後、片頭痛患者の将来の心血管疾患リスクを低下させる予防的戦略を明らかにするため、さらなる研究が必要である」とまとめている。BMJ誌オンライン版2016年5月31日号掲載の報告。NHS IIの女性約12万例を、20年にわたって追跡　研究グループは、NHS IIに参加した、ベースライン時に狭心症および心血管疾患のない25～42歳の女性看護師11万5,541例を対象に、1989年～2011年6月まで追跡調査を行った（累積追跡率90％以上）。　主要評価項目は、主要心血管疾患（心筋梗塞・脳卒中・致死的心血管疾患の複合エンドポイント）、副次評価項目は心筋梗塞、脳卒中、狭心症/冠動脈血行再建術および心血管死の個々のイベントとした。片頭痛のある女性、主要心血管疾患のリスクは1.5倍　11万5,541例のうち、片頭痛と診断されたと報告した女性は1万7,531例（15.2％）で、20年間の追跡期間中の主要心血管疾患の発生は1,329件であり、223例が心血管疾患で死亡した。　潜在的交絡因子の補正後、片頭痛を有する女性では片頭痛のない女性と比較し、主要心血管疾患（ハザード比[HR]：1.50、95％信頼区間[CI]：1.33～1.69）、心筋梗塞（同：1.39、1.18～1.64）、脳卒中（1.62、1.37～1.92）、狭心症/冠動脈再建術（1.73、1.29～2.32）のリスクが増加していた。さらに、片頭痛と心血管疾患死リスク増大との有意な関連が認められた（HR：1.37、95％CI：1.02～1.83）。　サブグループ解析（年齢［＜50歳/≧50歳］、喫煙歴［現在喫煙中/過去に喫煙歴あり/まったくなし］、高血圧［あり/なし］、閉経後ホルモン療法［現在治療中/現在治療を行っていない］、経口避妊薬使用［現在使用/現在使用していない］）でも、類似の結果であった。　なお、著者は今回の結果について、医師による片頭痛の診断は自己報告に基づくものであること、前駆症状が不明であり、試験対象がすべて看護師であるなど、限定的なものであることを付け加えている。

　アトピー性皮膚炎の治療において、カルシニューリン阻害外用薬はステロイド外用薬の代替となり得るが、コストが高く、皮膚熱感およびそう痒感などの有害事象が多い。オーストラリア・Royal North Shore HospitalのJoris A. Broeders氏らが、システマティックレビューとメタ解析を行い明らかにした。著者は、「アトピー性皮膚炎には、ステロイド外用薬が推奨されることをエビデンスレベル-1aで支持する結果である」とまとめている。Journal of the American Academy of Dermatology誌オンライン版2016年5月11日号の掲載報告。　研究グループは、アトピー性皮膚炎の治療におけるカルシニューリン阻害外用薬とステロイド外用薬の有効性および有害事象を比較する目的で、4つのデータベース（MEDLINE 、EMBASE、Cochrane Library、Web of KnowledgSe Conference Proceedings Citation Indexe-Science）を用い、小児および成人患者において両薬剤を比較した無作為化試験を検索した。　方法論的な質は、バイアス・リスクの評価により行い、臨床転帰とコストを比較した。　主な結果は以下のとおり。・無作為比較試験12件（カルシニューリン阻害外用薬3,492例 vs.ステロイド外用薬3,462例）が組み込まれた。・カルシニューリン阻害外用薬とステロイド外用薬の有効性は、同等であった。　　改善率：81％ vs.71％、リスク比（RR）：1.18（95％信頼区間[CI]：1.04～1.34）、p＝0.01。　　治療成功率：72％ vs.68％、RR：1.15（95％CI：1.00～1.31）、p＝0.04。・カルシニューリン阻害外用薬はステロイド外用薬より有害事象が多かった。　　有害事象発現率：74％ vs.64％、RR：1.28（95％CI：1.05～1.58）、p＝0.02。　　皮膚熱感：30％ vs.9％、RR：3.27（95％CI：2.48～4.31）、p＜0.00001。　　そう痒感：12％ vs.8％、RR：1.49（95％CI：1.24～1.79）、p＜0.00001。　ただし、萎縮、皮膚感染、重篤または投与中止を要する有害事象の発現に差はなかった。・コストについて報告した試験は少数であったが、カルシニューリン阻害外用薬はコストが高いことが示唆された。

　日本人の非弁膜症性心房細動患者において、低体重者は正常体重者に比べて全死因死亡および心血管死亡リスクが高く、過体重や肥満は死亡率増加に関連しないことが、J-RHYTHMレジストリデータの事後解析にて示唆された。The American journal of cardiology誌オンライン版2016年5月5日号に掲載。　肥満は心房細動（AF）の危険因子であるが、一方で、AF患者では肥満者のほうが死亡率が低く、このことは「肥満パラドックス」として知られている。AF患者の心原性塞栓症リスクにおける体重の影響について、これまでの研究結果は一貫していない。今回、富山県済生会富山病院の井上 博氏らはJ-RHYTHMレジストリの観測データを用いて、日本人の非弁膜症性AF患者におけるBMIと予後との関係を事後解析した。　被験者をBMIにより、低体重（18.5未満）、正常（18.5～24.9）、過体重（25.0～29.9）、肥満（30以上）に分類。エンドポイントは、血栓塞栓症、大出血、全死因死亡率、心血管死亡率であった。非弁膜症性AF 7,406例のうち、ベースライン時のBMIデータのある6,379例（70±10歳、BMI：23.6±3.9）を研究対象とした。　主な結果は以下のとおり。・2年間の追跡期間中、血栓塞栓症は111例、大出血は124例にみられ、159例が死亡した。・Cox比例ハザードモデルを用いた多変量解析では、BMIカテゴリのいずれも血栓塞栓症の独立した予測因子ではないことが示唆された。・しかし、低体重は、正常体重を対照とした場合に、全死因死亡（ハザード比[HR]：2.45、95％信頼区間[CI]：1.62～3.69、p＜0.001）および心血管死亡（HR：3.00、95％CI：1.52～5.91、p＝0.001）の独立した予測因子であった。・過体重は、低い全死因死亡率の予測因子であった（HR：0.60、95％CI：0.37～0.95、p＝0.029）。