小野薬品工業株式会社（本社：大阪市、代表取締役社長：相良暁）とブリストル・マイヤーズ スクイブ社は2017年4月24日、ヒト型抗ヒトPD-1モノクローナル抗体ニボルマブ（商品名：オプジーボ）が、4月21日付で「胆道がん」を対象に、厚生労働省が定める「先駆け審査指定制度」の対象品目として指定を受けたと発表した。　本邦においてオプジーボは、根治切除不能な悪性黒色腫の治療薬として2014年9月に発売され、2015年12月に切除不能な進行・再発の非小細胞肺がん、2016年8月に根治切除不能または転移性の腎細胞がん、同年12月に再発又は難治性の古典的ホジキンリンパ腫、2017年3月には再発又は遠隔転移を有する頭頸部がんに対する承認を取得している。承認申請中は胃がん、臨床試験実施中には食道がん、胃食道接合部がん、小細胞肺がん、肝細胞がん、膠芽腫、尿路上皮がん、悪性胸膜中皮腫、卵巣がん、胆道がんなどがある。（ケアネット 細田 雅之）参考ブリストル・マイヤーズ スクイブ株式会社プレスリリース

第23回　塩分を減らす7つの方法【Tips編】

　世界の疾病負荷は、過去25年間で、とくに低～中所得国における人口の高齢化、非感染性疾患割合の変化、大気汚染の進行により、増加し続けている。今回、米国・健康影響研究所のAaron J Cohen氏らが行った最新の調査（Global Burden of Diseases,Injuries,and Risk Factors Study 2015[GBD 2015]）では、PM2.5とオゾンによる環境大気汚染が世界的に進行しており、それに伴う疾病負荷の増大の実態が明らかとなった。Lancet誌オンライン版2017年4月10日号掲載の報告。PM2.5、オゾンと5つの死因の死亡リスクとの関連を解析　研究グループは、1990～2015年の世界、地域別・国別の環境大気汚染による死亡および疾病負荷の空間的、時間的な動向を調査した（Bill & Melinda Gates Foundationなどの助成による）。　衛星で測定した推定値と化学輸送モデル、地表レベルでの測定値、地理的データを統合し、世界の空気動力学的粒径＜2.5μmの微小粒子状物質（PM2.5）と対流圏オゾンの人口加重平均濃度を推算した。　統合曝露反応関数（integrated exposure-response function：IER）を用いて、PM2.5濃度と5つの死因（虚血性心疾患、脳血管疾患、慢性閉塞性肺疾患[COPD]、肺がん、下気道感染症）による死亡の相対リスクの関連を推計した。PM2.5が11.2％、オゾンは7.2％増加、COPD死の8％がオゾンに起因　IERによる解析では、5つの死因の相対リスクはいずれも、PM2.5濃度が高くなるに従って増加したが、低濃度のほうが高濃度に比べ変化が大きかった。虚血性心疾患と脳血管疾患は、年齢（25、50、80歳）が高いほど、高PM2.5濃度での相対リスクが低くなった。　世界全体のPM2.5の人口加重平均濃度は、1990年の39.7μg/m3から2015年には44.2μg/m3へと11.2％増加したが、2010～15年に急速に増加していた。人口の多い10ヵ国の解析では、日本はバングラデシュ、インド、パキスタン、中国に比べると、全般に低い値で安定的に推移していた。2015年に最もPM2.5濃度が高かったのはカタールで、次いでサウジアラビア、エジプトの順だった。　世界全体のオゾンの人口加重平均濃度は、1990年の56.8ppbから2015年には60.9ppbへと7.2％増加した。人口の多い10ヵ国では、中国、インド、パキスタン、バングラデシュ、ブラジルが14～25％増加し、これに比べると日本の増加は小さく、米国とインドネシアは低下した。　環境中のPM2.5は、2015年の死亡リスク因子の第5位（1～4位は、収縮期血圧、喫煙、空腹時血糖、総コレステロール）であり、障害調整生存年数（DALY）のリスク因子の第6位（1～5位は、収縮期血圧、喫煙、空腹時血糖、BMI、幼年期の栄養不良）であった。PM2.5への曝露は、2015年に420万人（95％不確実性区間[UI]：370万～480万）の死亡および1億310万年（9,080万～1億1,510万）のDALYの原因であった。環境中のPM2.5による死亡は、1990年の350万人（95％UI：300万～400万）から2015年の420万人（370万～480万）へと増加していた。　環境中のオゾンは、GBD 2015で評価の対象となった79のリスク因子のうち、死亡リスク因子の第34位、DALYの第42位であった。オゾンへの曝露は、25万4,000人（95％UI：9万7,000～42万2,000）の死亡およびCOPDに起因する410万年（160万～680万）のDALYをもたらした。また、2015年の世界のCOPDによる死亡の8.0％（95％UI：3.0～13.3）に、オゾンへの曝露が寄与しており、中国、インド、米国の死亡率が高かった。1990～2015年に、オゾンによるCOPD死亡率は多くの国で増加した。オゾン濃度とオゾンによるCOPD死の増加の結果として、オゾンによる死亡およびDALYも増加した。　著者は、「PM2.5濃度が大幅に減少しない限り、多くの汚染国の疾病負荷はわずかしか軽減しないが、曝露量を抑制することで大きな健康ベネフィットが得られる可能性がある」と指摘している。

　2017年4月21日都内にて、「末梢性T細胞リンパ腫（PTCL）の治療戦略と新たな一歩」と題するセミナーが開かれた（主催：ムンディファーマ株式会社）。演者である畠 清彦氏 （公益財団法人 がん研究会有明病院 血液腫瘍科部長）は、「2017年はPTCL治療におけるパラダイムシフトの年になる」とし、新薬への期待を述べた。　以下、セミナーの内容を記載する。PTCLは高齢者に多く、予後が悪い　末梢性T細胞リンパ腫（PTCL：Peripheral T-cell lymphoma）は65歳以上の高齢者に多い悪性リンパ腫の1つで、高齢になるほど発症率が高くなる。症状は発熱、大量の寝汗、6ヵ月以内の体重の10％以上の減少などが特徴だ。年間推計発症例が2,000例の、いわゆる希少疾病で、病型も多様である。　PTCLの1次治療はCHOP療法が標準とされるが、2次治療以降の標準治療は確立していない。しかし、再発または難治性PTCLの予後は中央値6.5ヵ月と非常に悪く、新しい治療法の開発が求められていた。従来の併用化学療法における課題　従来、再発または難治性PTCLには多剤併用化学療法が施行されることが多かった。しかし、比較的毒性が強く、治療継続が難しいことから再発・再燃に至る患者さんも少なくなかった。また、治療は入院が基本で、外来可能な治療法でも投与完了まで6～8時間を要するという課題があった。「自宅での時間を大切にしたい」という患者さんの意向に添えないシーンもあったという。「単剤療法」という新たな治療オプション　そのような中、本年3月、「ムンデシンカプセル100mg」（一般名：フォロデシン塩酸塩、以下ムンデシン）が世界に先駆けて日本で承認された。1回300mgを1日2回投与する経口タイプの薬剤だ。単剤使用が可能で、入院や持続点滴の必要もない。　再発または難治性PTCLを対象としたムンデシンの国内第I/II相臨床試験の結果は、奏効率（ORR）は22％（9/41例）、病勢安定（SD）以上（CR,PR,SD）は39％（16/41例）であった。全生存期間（OS）中央値は14.4ヵ月。主な有害事象は血液毒性で、リンパ球減少（grade4：81％）の高頻度の発現が認められたが、非血液毒性は軽微であった。リンパ球減少に伴うウイルス再活性化や易感染性には注意が必要だが、経口剤かつ非血液毒性が軽微という点で、再発または難治性PTCL患者の有望な治療オプションとなるだろう。PTCLの疾患概念と治療手段のさらなる普及を　演者の畠氏は、「若い方は、移植や他治療も検討できる。しかし、移植が適応とならず、多剤併用化学療法も難しい高齢者も多い。このような高齢者にムンデシンは適している」と述べた。また年齢を問わず、強い副作用を避けたい患者さん、在宅治療を希望される、または社会復帰をしながら治療を継続したい患者さんに対しても負担が少ない治療手段とされる。　講演最後に畠氏は、「PTCLのような希少疾病は、まず患者さんを想起し、診断しないことには治療にもつながらない。まずは、新薬の発売を通して、医療者側も、患者さん側もPTCLという疾患の存在や治療の進歩について知っていただきたい」とメッセージを残した。

　自動車事故とうつ病や抗うつ薬との関連について、米国・カリフォルニア大学サンディエゴ校のLinda L Hill氏らがレビューを行った。Injury epidemiology誌オンライン版2017年4月3日号の報告。　1995年1月～2015年10月にパブリッシュされた英語文献およびリファレンス文献を検索した。包括基準についてシステマティックレビューした。　主な結果は以下のとおり。・自然主義的な環境下におけるうつ病と向精神薬の両方またはいずれか一方に関連する自動車事故リスクを推定することによる包括基準を満たした疫学研究は19件であった（症例対照研究17件、コホート研究2件）。・うつ病に関連する自動車事故のオッズ比（OR）推定値は、1.78～3.99であった。・すべてのクラスの抗うつ薬において、自動車運転の安全性に影響を及ぼす可能性のある副作用が報告されていた。・自動車運転に対する抗うつ薬の影響を検討した大部分の研究は、事故リスク増加を報告しており、すべての事故に対するORは1.19～2.03、致死的な事故に対するORは3.19であった。・メタ解析では、うつ病は事故リスクの約2倍増と関連し（summary OR：1.90、95％CI：1.06～3.39）、抗うつ薬は約40％増と関連していた（summary OR：1.40、95％CI：1.18～1.66）。　著者らは「うつ病や抗うつ薬およびその組み合わせは、自動車運転の安全性に潜在的な危険性を及ぼす可能性がある。うつ病やうつ病治療に使用される薬剤の寄与を明らかにするためには、より多くの研究が必要である」としている。関連医療ニュース 認知症ドライバーの運転停止を促すためには 認知症ドライバーの運転能力、どう判断すべきか てんかんドライバーの事故率は本当に高いのか

今回のキーワードせん妄レム睡眠行動障害ナルコレプシーデフォルトモードローカルスリープマインドフルネスEMDRオプトジェネティクスみなさんは昨夜どんな夢を見ましたか？怖い夢？追われる夢？それとも飛んでいる夢？展開が速くて突飛な夢？なんでそんな夢ばかりなのでしょうか？何か意味ありげではないでしょうか。それは予知夢？正夢？逆夢？そんなふうに考えて、現実の生活を見つめ直すこともあります。このように、夢は、とても不思議で、私たちを魅惑します。なぜ夢にはいろいろな特徴があるのでしょうか？　そもそもなぜ私たちは夢を見るのでしょうか？　なぜ眠るのでしょうか？　逆に起きているとはどういうことなのでしょうか？　さらに、夢に似ているせん妄、解離性障害、統合失調症などの精神障害とはどんな関係や違いがあるのでしょうか？　そして、夢をどう利用できるでしょうか？今回は、夢をテーマにしたSFファンタジーのアニメ映画「パプリカ」を取り上げ、これらの謎に進化医学的な視点で、みなさんといっしょに迫っていきたいと思います。主人公の敦子は、精神医学研究所の医師であり研究員。同僚の時田の発明した夢を共有する装置「DCミニ」を駆使するサイコセラピスト、またの名はパプリカです。ある日、そのDCミニが研究所から盗まれてしまいます。犯人はそれを悪用して他人の夢に勝手に入り込み、悪夢を見せて、意識を乗っ取り、支離滅裂にさせる事件が発生していきます。敦子たちは、夢の中でその犯人を見つけ出し、終わりのない悪夢から抜け出す方法を探っていきます。夢の特徴は？パプリカがクライエントの粉川警部の夢に入り込んでいる冒頭のシーン。粉川は、サーカスのショーの中で、「奴はこの中にいる」「やつは裏切り者だ」とパプリカに言い、捜査をしています。ところが、急に展開が変わり、逆に得体の知れない人たちに追いかけられます。さらに、また展開が変わって、今度は自分が追いかけようとします。しかし、そのうちに床が上下に大きくうねって、前に進みません。そして、最後には床が抜けて落ちていきます。そこで目が覚めて、パプリカに「ひどく怖かった」とつぶやきます。粉川警部の夢は、とても典型的です。その特徴は、まず、感情が強いことです。統計的には、特に「不安」「高揚感」「怒り」の3つで、70%を占めています。逆に、残念なことに楽しい夢や性的な夢は少ないです。また、体の動きが多いことです。特に、追われる夢が圧倒的に多く、その追ってくる相手は、見知らぬ人か動物がほとんどです。また、動いているのに進まない、浮遊感、そして落下も多いです。そして、何よりも、展開が突飛であることです。その他の夢の一般的な特徴としては、夢の中では夢だと気付かないことです。どんなにありえなくても当然だと思い必死になっています。また、夢の中では常にその瞬間の自分の視点だけです(現在一人称)。逆に、他人、過去、未来、仮定の視点はありません。そして、夢は見るだけがほとんどです(視覚優位)。聞こえたり、触れたり、嗅いだり、味わったりすることは稀です。粉川警部のように、同じような夢を繰り返し見ることもよくあります。その割に、夢はすぐに忘れやすいです。なぜ夢を見るの？　―レム睡眠の働きー図1パプリカは、粉川警部に「同じレム睡眠でも明け方の夢は長くて分析しやすいの。深夜の夢が芸術的な短編映画だとしたら、明け方は長編娯楽映画ってとこかな」と説明します。レム睡眠とは、睡眠中に急速眼球運動(REM)が出現している状態のことです。周期的に3、4回あり、この時に夢を見ていることが多いです。そもそもなぜ夢を見るのでしょうか？　その答えを探るために、レム睡眠の主な3つの働きを整理してみましょう。1)記憶を送る1つ目は、その日の記憶を海馬から大脳皮質に送ることです。そうすることで、長期記憶として保存されていきます。この働きは、特に寝入った直後の初回のレム睡眠で高まります。その時に見える夢は、その日に見たままのものとその時の自分の体の動きです。また、寝入り端(ばな)には、夢に似たような鮮明な映像(入眠時幻覚)や幾何学模様(入眠時心象体験)が一時的に見えます。そのほとんどはその後の深い眠りで忘れてしまいます。断片的で短く、まさに「芸術的な短編映画」です。パソコンに例えると、その日に得たデータをデスクトップから、保存用の大容量のハードディスクに送っている状態です。それでは、夢に自分の体の動きが多いのはなぜでしょうか？　その答えを進化医学的に考えることができます。太古の昔から、生存競争において、特に追ってくる動物から逃げ切るなど体をうまく動かすことは、最も必要な能力です。つまり、答えは、その運動の学習(手続き記憶)が次の日に生き延びるために役立つからです。そうする種がより生き残り、子孫を残したでしょう。その子孫が現在の私たちです。さらに、夢で飛ぶ、浮く、落ちることが多いのはなぜでしょうか？　その答えは、レム睡眠中に体を動かす筋肉(骨格筋)が脱力しているからです(睡眠麻痺)。踏ん張れず、地に足が着いていない感覚になります。それでは、なぜ脱力しているのでしょうか？　その答えも進化医学的に考えることができます。それは、逆に脱力していなければ、見ている夢と同じ動きをしてしまい、自然界では天敵に気付かれ、生き残れないからです。実際に、パーキンソン病や加齢などによって、この脱力モードが働きにくくなると、睡眠中に夢と同じ動きをしてしまい、ベッドパートナーを叩いたり蹴ったりしてしまいます(レム睡眠行動障害)。逆に、疲労などで、この脱力モードが目覚めても残っていると、体が動かないことを自覚できてしまい、いわゆる「金縛り」になります。2)記憶をつなげる2つ目は、海馬から新しく送られた記憶と大脳皮質にすでにある古い記憶をつなぎ合わせることです。そうすることで、記憶が関連付けられ、整理されていきます。この働きは、目覚める直前の最後のレム睡眠で高まります。その時に見える夢は、先ほどの粉川の夢のように、感情的で、ストーリーが次々と展開していきます。詳細な描写があり長く、まさに「長編娯楽映画」です。パソコンに例えると、デスクトップから送られてきたデータを、ハードディスクのそれぞれのフォルダに照合し、上書きをしている状態です。それでは、夢に感情が強いのはなぜでしょうか？　その答えは、レム睡眠中に、海馬と隣り合わせの扁桃体(情動中枢)も同時に活性化しているからです。だからこそ、レム睡眠中の心拍、血圧、呼吸などの自律神経は不安定になります。では、なぜ扁桃体が活性化しているのでしょうか？　その答えも進化医学的に考えることができます。それは、不安や怒りなどのネガティブで強い感情は、「逃げるか戦うか」を動機付ける心理として、生存するために、より必要だからです。扁桃体によって、より生存に有利な記憶の重み付けがなされて、優先してつなぎ合わされるからです。ちなみに、現代版の追われる恐怖は、試験勉強や仕事の締め切りなどの時間に追われることであると言えるでしょう。また、夢の展開が突飛なのはなぜでしょうか？　これが最も夢らしい特徴です。その答えは、レム睡眠中はものごとを論理的に考えたり、同時並行で記憶(ワーキングメモリー)したりする前頭葉(特に背側前頭前野)の働きが弱まっているからです。では、なぜ前頭葉が働いていないのでしょうか？　その答えも進化医学的に考えることができます。それは、前頭葉は起きている時の記憶の「司令塔」であり、記憶の保存や整理をする「労働」そのものには必要がないからです。また、夢を見るレム睡眠中に特に活性化する脳の部位は、主に脳幹や大脳辺縁系です。そして、胎児期や乳児期は、レム睡眠がほとんどを占めています。つまり、解剖学的にも発生学的にも、そもそもレム睡眠はとても原始的な脳活動であることが分かります。夢とは、レム睡眠中の記憶をつなぐ脳活動をたまたま垣間見ただけの主観的な体験のつぎはぎであり、客観的なストーリーになっている必要がないということです。ちなみに、先ほど紹介した「金縛り」は、前頭葉が抑制されて、扁桃体が活性化される状態でもあり、恐怖で冷静な判断ができなくなって、霊的な意味付けをしてしまいやすくなります。同じように、統合失調症でも、前頭葉の働きが弱まっていることが分かっており、論理の飛躍から、被害妄想などが出やすくなります。まさに目が覚めていながら、夢を見ているような状態です。夢は原始的であるからこそ、見るという視覚がほとんどだということが分かります。触覚、嗅覚、味覚も原始的ではありますが、生存競争にそれほど必要がないことから、夢に出てこないと理解できます。また、言葉を聞き取る聴覚は、より知的に高い精神活動であるため、出てきにくいと言えるでしょう。ちなみに、身体的な原因で意識レベルが低下している状態(せん妄)では、夢と似たような幻視や錯覚が多く、幻聴は少ないと言えます。逆に、統合失調症では、意識は保たれているので、幻聴が多く、幻視は少ないと言えます。また、レム睡眠中に前頭葉が働いていないからこそ、夢の中では常にその瞬間の自分の視点だけになってしまいます。そのわけは、前頭葉の重要な働きであるメタ認知は、自分から離れた他人の視点、現在から離れた過去や未来の時間軸の視点、そして現実から離れた仮定の視点も同時に持つ能力だからです。この働きが夢ではないのです。さらに、メタ認知ができないからこそ、夢の中では夢だと気付かないのです。よって、そもそもメタ認知ができない動物やメタ認知が未発達の4歳未満の人間の子どもは、夢を見ても現実との区別ができないと言えます。3)記憶を繰り返す3つ目は、つなぎ合わせのバリエーションを少しずつ変えながら記憶を繰り返すことです。そうすることで、記憶が強化され、記憶の引き出しから出てきやすくなります。それは、まるで反復練習によるリハーサルです。パソコンに例えると、出力をよりスムーズにするため、ハードディスクのプログラムを日々バージョンアップしている状態です。それでは、同じような夢を繰り返し見るのはなぜでしょうか？　その答えは、自分にとって気になってしまったことだからです。粉川警部にとって、それはやり残したことでした。さらに進化医学的に考えれば、次に同じ状況になったらどうするかという学習を促し、より環境に適応して生き残るために必要だからです。夢を見るレム睡眠は、安全な状況で脅威をシミュレーションする手段として進化した精神活動であるとも言えます。この働きが過剰になってしまうと、例えば、生存が脅かされる体験(トラウマ)によるストレス障害(PTSD)のように、その時の体験を悪夢として繰り返し見て、うなされます(悪夢障害)。また、白昼夢に似たフラッシュバックも出てきます。まさに花粉症を初めとする自己免疫疾患のように、本来は防御のために備わった機能が過剰になったり、誤作動を起こして、逆に自分を苦しめるというわけです。夢が繰り返されると言っても、それはすぐではありません。その日の出来事の夢はその夜の最初のレム睡眠時に記憶の断片として出てきます。しかし、その後はしばらく出てこなくなり、1週間後以降に再び出てくるようになります。この理由は、海馬から大脳皮質への転送が完了されるまでにタイムラグがあるからです(夢のタイムラグ効果)。そして、より強いインパクトやストレスを伴う場合は、より時間がかかるということです。これは、PTSDはすぐには発症しないということを説明できます。最近の研究では、トラウマ体験直後の6時間以内にコンピューターゲームのテトリスをやり続けることで、PTSDの発症を有意に予防できる可能性が示唆されています。これは、レム睡眠中にゲームの体験の学習を多く占めることで、逆にトラウマ体験の学習をある程度阻害することができるからでしょう。ここから分かることは、つらいことがあったときは、そのことばかりに思い悩まずに、代わりに別のことをやるのが悪夢の予防になるということです。夢は繰り返されることがある一方で、忘れてしまいやすいのはなぜでしょうか？　その答えも進化医学的に考えれば、生存にとって覚えている必要がないからです。言い換えれば、夢を覚えていてもいなくても、生存の確率は変わらないからです。逆に、全てをはっきり覚えていたら、動物や4歳未満の人間の子どもは、夢を現実と認識するので、毎朝起きて怯えてつらい思いをして、現実の生活に差し障りがあるでしょう。むしろ、覚えていない方が適応的です。実際に、小さい子どもほど、大人よりもレム睡眠が多いにもかかわらず、夢を覚えていないことが多く、思い出せても短かったり、単純です。ここまでで分かったことは、レム睡眠には大きな意味があることです。しかし、夢を覚えておく必要がない点では、進化医学的に夢を見ることには意味がないです。つまり、「なぜ夢を見るの？」というこの章の質問には、「見えたから」と答えるのが正解でしょう。「夢」のない話だと思われたかもしれません。しかし、果たしてそうでしょうか？　そうとも限らない可能性を後半に考えてみましょう。なぜ眠るの？　―睡眠の進化―グラフ1これまで、夢をよく見るレム睡眠の働きについて整理してきました。レム睡眠と交互に出てくるノンレム睡眠、特に深睡眠も含めると、そもそもなぜ眠るのでしょうか？　ここからは、その答えを探るために、生物の睡眠の進化の歴史を通して、睡眠の主な3つの働きを整理してみましょう。1)夜だから眠る―概日リズム1つ目の答えは、夜だから眠るということです。約10億年前に進化した原始的な菌類などの植物からは、日中に光合成をして、紫外線のない夜に細胞分裂をして、日中と夜の活動を分けるようになりました(概日リズム)。約5億年前に進化した最初の動物の魚類からは、暗くて捕食の行動が難しくなる夜はあまり動かないようになりました(行動睡眠)。約3億年前に進化した最初の陸生動物である両生類やその後の爬虫類は、まだ気温差によって体温が変わる変温動物であったため、冷え込む夜はエネルギーが足りないためずっと動かないようになりました。このように、日中に活動して、夜に活動しないという概日リズム(体内時計)が進化しました。この概日リズムを日中の光によって調節する代表的なホルモンがメラトニンです。例えば、夜勤や時差ぼけや夜更かしなどによって起きている時間が変わった場合、ひきこもりや視覚障害によって光を浴びるのが減っている場合、もともと遺伝的(時計遺伝子)に睡眠時間がずれやすい場合は、1日の決まった時間に眠れず起きにくくなくなります(概日リズム睡眠覚醒障害)。よって、多く光を浴びたり(高照度光療法)、メラトニン受容体作動薬(ラメルテオン)による薬物療法が有効です。2)疲れたから眠る―恒常性2つ目の答えは、疲れたから眠るということです。約2億年前に進化した最初の恒温動物である哺乳類やその後の鳥類は、夜に脱力して筋肉を弛緩させることで産熱を抑え、深部体温や代謝を下げてカロリー消費を抑えました。同時に栄養の消化吸収や筋肉の修復などをして、体調を回復させました。実際に、日中代謝量が多い動物ほど睡眠が多いです。また、そんな睡眠中であっても、外界の脅威に瞬時に反応できるように、脳の活動レベルは起きている時に近い状態を保っていました。これがレム睡眠の始まりです。このように、夜に成長ホルモンなどの様々なホルモンが働くことで、体温を含めた体調の恒常性を維持しました。例えば、休日に平日と違って何もせずに過ごした場合は、運動不足で疲れていないので、恒常性が維持されなくなり、眠りにくくなります。よって、あえて体を動かして疲れさせるという運動療法が有効です。逆に、翌日に試験やプレゼンが控えている場合も、過度の緊張で恒常性が維持されなくなり、眠りにくくなります。よって、適量の晩酌やベンゾジアゼピン系の睡眠薬・抗不安薬による薬物療法が有効です。3)覚えるために眠る―学習3つ目の答えは、覚えるために眠るということです。約1億年前に進化した最初の胎生出産の哺乳類は、卵生出産よりも未熟に生まれてくる分、出生後により多くの学習をして成長する必要がありました。この時から、その記憶の学習のために、レム睡眠が利用されていました。レム睡眠中は、脳から外界への出力(運動)だけでなく、外界から脳への入力(感覚)も遮断されており、記憶の学習のためだけに脳が使われているため、とてもはかどります。例えるなら、パソコンが、インターネットに接続されていない機内モード(オフラインモード)になっている状態です。約6500万年前に進化した最初の霊長類は、脳が高度に発達していった分、脳を休める必要がありました。それが、いわゆる熟睡です。これは、ノンレム睡眠中で徐波という脳波が多く出ている深睡眠(徐波睡眠)に当たります(睡眠段階3と4)。この時、大脳皮質では神経細胞が同期して発火することが分かっています(長期増強)。これは、脳内の神経細胞のつながり(シナプス)で、強いものをますます強め、弱いものをますます弱めているものと考えられています。こうして、過剰なエネルギー消費や細胞へのストレスを抑えて、脳の神経回路を元の強度に戻しています(シナプス恒常性仮説)。つまり、不要な記憶をなくして整理することで、必要な記憶を際立たせて残し、より脳から引き出しやすくしているということです。例えるなら、パソコンが、デスクトップで入力も出力もできないスリープモード中に、重複したデータや使わないデータを消去することで最適化をしている状態です。このように、レム睡眠で脳を活性化させ、深睡眠で脳を休めることを繰り返すことで、記憶の学習の効率を上げました。つまり、最適な学習には、ぐっすり寝ることが重要であるということです。逆に言えば、睡眠時間を削った学習や、徹夜でのプレゼンの準備は、逆効果であるということです。また、加齢によって、睡眠時間は減っていきますが、中でも特にレム睡眠と深睡眠が減っていき、浅睡眠(睡眠段階1と2)だけになっていきます。この場合、もともと加齢により海馬の神経が新しく生まれ変わること(神経新生)が少なくなることで溜まった不要な脳の老廃物(アミロイドβ)を取り除ききれなくなることと相まって、記憶の学習がますます困難になっていき、反復されていない際立ちの弱い直近の記憶から徐々に失われていきます(アルツハイマー型認知症)。よって、この場合は、より若い時の記憶しか残らなくなっていくので、進行すればするほど、年齢をより若く答えるようになります(若返り現象)。よって、認知リハとして最近に注目されているのは、体を動かすなどの運動をしながらおしゃべりをするなどの学習をすることです(デュアルタスク)。これは、運動により、その刺激で神経新生が高まると同時に、より良い睡眠が得られるからでしょう。さらに、最近の研究では、起きている時にストレスのかかった脳、つまりより学習が必要な脳の領域ほど深い睡眠になることが分かってきています。また、レム睡眠以外の睡眠(ノンレム睡眠)でも夢を見ていることが分かっています。つまり、睡眠は、脳全体で一様ではなく、局所で多様に行われているということです(ローカルスリープ)。その極端な例として、イルカや渡り鳥は大脳半球を交互に眠らせることで、泳いだり飛びながら睡眠をとることができます(半球睡眠)。このローカルスリープの考え方によっても、様々な精神障害を説明することができます。例えば、脳が未発達の子どもでは、深い睡眠中に、一部の脳機能が局所的に覚醒してしまう状況が考えられます。扁桃体(情動中枢)のみ覚醒すれば、泣いたり(いわゆる夜泣き)、叫んだりするでしょう(睡眠時驚愕症)。また、運動中枢のみで覚醒すれば、寝言、歯ぎしり、おねしょをしたり、極端な場合は動き回ります(睡眠時遊行症)。同じようなことは、身体的な原因や加齢などによっても起こります(夜間せん妄)。また、てんかん発作によって、脳の活動電位が局所的に活性化すると、意識を失っていながら、動き回ります(自動症)。起きているとは？　―グラフ2これまで、「なぜ眠るの？」という問いへの答えを通して、眠っている状態について解き明かしてきました。それでは、逆に、起きているとはどういう状態なのでしょうか？　ここから、その答えを探るために、起きている状態を3つの要素に分けて、整理してみましょう。1)自分と周りが分かる―意識敦子は、夢の中で見た「妄想パレード」を現実の世界で見てしまい、それに圧倒されます。もはや夢と現実の境目がなくなっていました。敦子は起きているのか寝ているのか私たちも分からなくなりかけます。1つ目は、起きているとは自分と周りが分かることです。厳密に言えば、脳が脳自体の活動を認識することです(意識)。例えば、今がいつで、ここがどこで、自分が誰かと見当を付け(見当識)、周りは何かと注意を払うことです(注意力)。つまり、周りの世界と自分の関係を認識できることです。このためには、さきほどにも触れた前頭葉の働きであるメタ認知が必要です。メタ認知が進化したのは、300、400万年前の原始の時代と考えられます。当時、ヒトは森から草原に出て、天敵から身を守り、獲物を手に入れるために、血縁の集団になって協力していくようになりました。そのために、相手の気持ちや考えを推し量る、つまり相手の視点に立つというメタ認知が生まれました。やがて、この能力は、他人だけでなく、自分自身を振り返る視点としても、そして時間軸、空間軸、仮定軸の視点としても使われるようになっていきました。逆に言えば、300、400万年前より以前のヒト、ヒト以外の動物、そして脳が未発達な4歳未満の子どもは、メタ認知ができないので、今ここでというその瞬間を、まるで夢を見ているのと同じように、反射的に生きているだけであると言えます。睡眠生理学的に言えば、起きている状態(覚醒)では、脳内の「活動ホルモン」(ノルアドレナリン)と「気分安定ホルモン」(セロトニン)であるアミン系の神経伝達物質が活発に出て、交感神経を優位にしています。また、「リラックスホルモン」(アセチルコリン)であるコリン系の神経伝達物質も出ていて、副交感神経に作用して、交換神経との綱引きをしています。体を休めている夢見状態(レム睡眠)では、アミン系が出なくなる一方、コリン系が活発に出るようになり、副交感神経が優位になります。この時にセロトニンが出ていないので、不安や恐怖の夢が出やすいことが理解できます。頭(脳)を休めている熟睡の状態(深睡眠)では、アミン系とコリン系の両方が少くなって出ています。もう1つ脳内で重要な「快感ホルモン」(ドパミン)は、覚醒時にも、レム睡眠や深睡眠などの睡眠時にも変わらず出ており、睡眠や夢と直接関係がないことが分かります。ちなみに、アミン系が増えたままだと躁病になり、眠りたくなくなります。逆に、アミン系が減ったままだとうつ病になり、眠れなくなったり眠りすぎたりして睡眠が不安定になります。また、特にアミン系のセロトニンが減れば不安障害や強迫性障害になり、やはり睡眠は不安定になります。さらに最近の研究では、この覚醒を安定化させるためには、オレキシンというホルモンが大きくかかわっていることが分かっています。オレキシンは、もともと摂食中枢(視床下部)にあることから、満腹で眠くなり、空腹で眠れなくなったり目が冴えてしまうのも納得がいきます。まさに「ハングリー精神ホルモン」とも言えます。このオレキシンが体質的(遺伝的)に足りない場合、覚醒と睡眠の切り替えが不安定になります。よって、起きている時に、急に気絶するように眠ってしまい(睡眠発作)、日常生活に支障をきたします(ナルコレプシー)。特に笑ったり喜んだりして感情の高ぶり(緊張)の後に安堵(弛緩)が起きると、副交感神経が優位となり、アセチルコリンが誘発されて、脱力してしまいます(情動脱力発作)。また、脳の覚醒が残っていて夢見状態(レム睡眠)になると、先ほどにも紹介した白昼夢(入眠時幻覚)や金縛り(睡眠発作)が出てきます。治療薬としては、覚醒作用が強いドパミン作動薬(メチルフェニデート)が適応になっています。ただし、根本治療のためには、オレキシンの作用を高めるオレキシン作動薬の開発が今後に期待されます。逆に、このオレキシンの作用を低めるオレキシン受容体拮抗薬(スボレキサント)は、最新の不眠症の治療薬として、すでに販売されています。夜寝る前だけ、薬で「ナルコレプシー」になるわけです。より自然な睡眠作用があるので、先ほどに紹介した晩酌やベンゾジアゼピン系の睡眠薬・抗不安薬よりも副作用が少ないという利点があります。2)自分が自分であると分かる―自我意識現実の世界の敦子の目の前に、敦子が夢の中でなりきっていたパプリカが現れます。敦子は「時田くんを助けなきゃ」と言いますが、パプリカは「放っときなさい。あんな肥満の無責任」と挑発します。敦子が「パプリカは私の分身でしょ」と叱りつけると、パプリカは「敦子が私の分身だって発想はないわけ？」と言い返します。2つ目は、起きているとは自分が自分であると分かることです。厳密に言えば、知覚や思考などの意識が統合されていることです(自我意識)。例えば、自分は、いつでもどこでも変わらず自分であるということです。逆に、ストレスや恐怖で、起きていながらもぼんやりとしている半覚醒の状態になる場合、意識が統合されず分離している病的な状態になることがあります(解離性障害)。例えば、敦子が扮するパプリカのように、自分の心が、時間や場所によって入れ替わります(人格交代)。同時にもう1人の自分が出てきます(二重心)。敦子の上司の所長のように意識が乗っ取られた感覚になり、自分が意図せずに急に支離滅裂になります(トランス、憑依)。また、脳血管障害などの器質的な原因がある場合、例えば自分の意思とは別に手が勝手に動いてしまいます(エイリアンハンド、分離脳)。睡眠生理学的には、半覚醒の状態では脳内のアミン系が減りつつも出ていて、コリン系が活発化しています。夢見(レム睡眠)に近い状態です。アセチルコリンは、副交感神経に作用する「リラックスホルモン」であるだけでなく、脳内の視覚中枢、感情中枢、運動中枢を活性化する「夢見ホルモン」とも言えます。この時、レム睡眠に近い状態になるので、前頭葉の働きが弱まるにもかかわらず、記憶中枢(海馬)は活性化します。最近の研究では、この半覚醒の状態は、「デフォルトモード」と呼ばれます。この時に、記憶の整理や学習が進むので、もの分かりが良くなり、言われたことをすんなり受け止めやすくなります。これは、かつて「無意識」として、催眠療法や精神分析療法で「暗示」に利用されていました。3)自分の動き、感覚、想起が思いのままである―自律性3つ目は、自分の動き、感覚、想起が思いのままであることです。厳密に言えば、運動機能、感覚機能、記憶機能が全うされていることです(自律性)。逆に、ストレスや恐怖で、起きている時に、先ほど紹介したローカルスリープがある脳領域で過剰になる場合、その脳の機能が部分的に喪失している病的な状態になります(転換性障害)。例えば、立位・歩行機能の喪失なら、腰が抜けて立てなくなったり(失立)、膝が抜けて歩けなくなります(失歩)。発声機能の喪失なら、声が出なくなります(失声)。協調運動機能の喪失なら、手が震えたり(心因性振戦)、字が書けなくなったりします(書痙)。嚥下機能の喪失なら、喉の違和感が出てきます(ヒステリー球)。聴覚機能の喪失なら、突然に聞こえなくなります(突発性難聴)。視覚機能の喪失なら、突然に目が見えなくなります(心因性視力障害)。また、記憶機能の喪失なら、特定の記憶が思い出しにくかったり(抑圧)、思い出せなかったり(選択的健忘)、重度の場合は自分の生活史の全てを思い出せなかったりします(全般性健忘)。これらは、あくまで脳が局所的に「失神」をしているローカルスリープが原因であるため、現代の身体的な精密検査においては明らかな異常とならないのが特徴です。夢に何ができる？これまで、夢を見ている状態、眠っている状態、起きている状態の正体を解き明かしてきました。それでは、夢に何ができるでしょうか？　ここから、夢の利用の可能性について、3つご紹介しましょう。1)夢から気付きを得る―ひらめき敦子がパプリカに「言うことを聞きなさい」と叱りつけると、「自分も他人もそうやって思い通りにできると思うなんて」と言い返されます。そこで敦子は我に返り、「時田くんを放っておけない。だって私・・・」と言い、どうしようもない時田を愛しているという自分の抑え込んでいた本当の気持ちに気付くのです。敦子が自分を抑えてクールで知性的な大人の女性であるのに対して、パプリカはまさにスパイスの利いた赤い野菜のように、無邪気で開放的な少女です。性格がとても対照的です。パプリカは、敦子が普段、意識せずに抑えていたもう1人の自分だったのです。1つ目は、夢から気付きを得ることです。それは、起きてる時には思いも付かなかった発想、生きるヒント、さらにはひらめきです。例えば、世紀の科学的な発見、商業的な発明、名曲や名画などは、夢に出てきたという逸話をよく聞きます。そのわけは、起きている時は緊張して堂々巡りの頭でっかちの脳が、前頭葉の働きが弱まることで、連想性や創造性が柔軟になり、情感、発想力、そして直感力が高まるからです。ただし、私たちが夢について話をする時に注意することは、夢はあくまでポジティブな気付きを得るきっかけとして利用するのみとすることです。かつての夢分析のように、不安などのネガティブな感情を煽ったり、性的な関心事に結び付けるなどの過剰な解釈をしないことです。なぜなら、先ほどにも説明したように、夢は突飛で、そもそも内容の解釈にエビデンスがないからです。2)夢をコントロールする―明晰夢粉川警部は、夢の中に登場するバーテンダーの質問によって、繰り返す不快な夢のわけが、過去にやり残したことであることに気付きます。そして、再び同じ夢を見た時、その夢の続きをハッピーエンドにして完成させるのです。また、敦子が犯人と直接対決をするラストシーン。敦子は、無意識の幼児の姿で立ち向かい、犯人の欲望のイメージを丸ごと飲み込み、清々しい爽やかな大人の姿へと成長します。これらは、夢の中ではネガティブな内容をポジティブな内容に変えられることを象徴的に描いています。2つ目は、夢をコントロールすることです。本来、夢を見ている時はその自覚がないので、コントロールすることはできません。そこで、自覚ができるように訓練するのです。いわゆる明晰夢です。そのために必要なのは、起きている時に夢についての意識を高めることです。例えば、夢の内容を細かく記録することです(夢日記)。そして、繰り返し見るネガティブな夢を、ポジティブな筋書きに書き変えて、起きている時に想像することです(イメージリハーサル)。これはちょうど認知行動療法で、ネガティブな思考パターンにポジティブな思考パターンを増やしてバランスを変えていくアプローチに似ています(認知再構築)。また眠る前に、「明晰夢を見る」と念じることです。これはちょうど翌朝に起きる時間を意識したら(注意睡眠)、その時間の少し前に自然に目が覚めることに通じています(自己覚醒)。また、起きている時に、普段よりも五感を研ぎ澄まして全身で世界を感じ取れるように注意力を高めることです(マインドフルネス)。これは、言うなれば「超覚醒」の状態です。そうすることで、もともと夢を見るレム睡眠時に抑制される機能である前頭葉のメタ認知が活性化される可能性があります。さらに、最近の研究では、夢を見ている時に、経頭蓋交流電気刺激(tACS)によって、前頭葉を直接刺激して、明晰夢にすることが可能になってきています。3)夢を変える―オプトジェネティックス冒頭のシーンで、パプリカは粉川警部に「DCミニ。これは夢の扉を開く科学の鍵なの」と説明します。粉川がさっきまで見ていた夢の内容は全てパソコンで映像化され、録画されています。まさにこの映画はSFファンタジーだと思いきや、近い将来にこの「DCミニ」が現実のものになる可能性があります。3つ目は、夢を変えることです。これに近い手法としては、かつて催眠療法で、クライエントに振り子を追わせてまどろみを引き起こし、半覚醒の状態で、セラピストがトラウマ体験の意味付けや解決のための指示をしていました。現在は、眼球運動脱感作再処理法(EMDR)として、クライエントに左右を往復するライトを追わせるなどして目を左右に動かさせながらトラウマ体験を語らせ、セラピストがそれに対してのポジティブな意味付けを促します。ちなみに、EMDRに、新しい技術である仮想現実(VR)を取り入れた手法も今後は可能になるでしょう。催眠療法もEMDRも、眼球運動により半覚醒の状態を引き起こします。これは、眼球運動とアセチルコリンの誘発は連動しているので、レム睡眠で急速眼球運動が出てきますが、逆に眼球運動をするとレム睡眠に近い状態になるということです。つまり、寝付きが良くない時に、眼球を動かすと眠気が来やすくなるということです。ちなみに、アセチルコリンを減らす抗コリン薬の副作用が、眼球上転という眼球が動かなくなる症状であるのも納得がいきます。催眠療法やEMDRが、セラピストのコントロールによって、覚醒状態から意識レベルを下げます。一方、先ほどの明晰夢は、自分のコントロールによって夢見状態から意識レベルを上げます。両者は、スタートは違いますが、トラウマ体験の記憶の上書きがしやすい状態になるという意味でゴールは同じです。そして、最近、人工知能による解析によって、どんな夢を見ているかまで分かるようになりました(夢の可視化)。さらに、最新の研究では、光ファイバーによる脳への刺激によって、別々の記憶をつなぎ合わせたり、引き離したりすることができる可能性が出てきました(オプトジェネティクス)。これは、夢を直接変えることに応用できそうです。例えば、トラウマ体験の夢を見ている時に、楽しい体験の記憶のパターンを刺激することで、トラウマ体験自体の辛さが緩和されるということです。さらに、近未来には、眠って夢を見ているときだけでなく、起きている時も、「DCミニ」のような装置によって、私たちの意識が仮想現実の空間で共有される日が来るかもしれません。夢には「夢」があり「夢中」になれる今回、進化医学的に夢を見ることに意味がないと説明しました。しかし、夢を利用することには限りない可能性が秘められていることが分かってきました。これこそまさに「夢」のある話です。そのことを知った今、私たちは夢についてもっと「夢中」になることができるのではないでしょうか？1）筒井康隆：パプリカ、中公文庫、19972）櫻井武：睡眠の科学、講談社、20103）三島和夫編：睡眠科学、科学同人、20164）アラン・ホブソン：ドリームドラッグストア　意識変容の脳科学、創造出版、20075）アンソニー・スティーブンズほか：進化精神医学、世論時報社、2011

第1回　その『じんましん』は本当に蕁麻疹？私がまだ大学で働いていた頃のこと。時間外受付のナースに「じんましんの患者さんがいます」と呼ばれていったところ、診察で皮膚を見たら「『中毒疹』だった」ということがありました。日頃、皮膚科の外来でも「じんましんが出来て…」と自己申告してくる患者さんは割といます。「どれ膨疹でも出ているかな」と服をあげて診ると、丘疹が集蔟した「湿疹」だったり。紅暈を帯びた小水疱が帯状に並んだ「帯状疱疹」だったり…と。意外と正しい蕁麻疹ではなかったりします。こうした発言を聞いていると、どうも「何か赤いものができた」ことを指し、「じんましん」と称しているようです。医療者にとっての蕁麻疹とは必ずしも一致しないため、問診で「じんましん」と書かれていても、すぐには信じないようになりました。もちろんなかには、過去に蕁麻疹の経験があり自己判断できる患者さんや、実際に膨疹を写真に撮って見せてくれる、正しい蕁麻疹の患者さんもいます。前情報が何であれ、問診や診察で正しい診断はつくのですが、冒頭ナースの例もあり、患者さんの主訴を鵜呑みにしないことは大事だなあと思った次第です。

　QOLや社会的機能が改善された臨床的寛解を達成するためには、患者特性ごとに最適な治療を考慮する必要がある。これまでのエビデンスでは、統合失調症の再発予防に対する抗精神病薬持効性注射剤（LAI）の使用が支持されている。関西学院大学のStephane Cheung氏らは、統合失調症と診断された日本人患者の特徴を明らかにし、再入院または救急受診率についてLAIと経口抗精神病薬（AP）のアウトカムを比較した。Clinical Drug Investigation誌オンライン版2017年3月30日号の報告。　2013年7月～2015年6月におけるICD-10コードF20xの日本のDPC指定の病院データは、メディカル・データ・ビジョン社より得た。併存診断条件をフィルタリングするため、患者をサブグループに分類した。サブグループ間の差異は、カイ2乗検定またはANOVAを用いて評価した。発症率比（IRR）を計算し、退院後30日間の再入院または救急受診率について、経口APとLAIの薬物療法間の比較または定型LAIと非定型LAI患者との比較を行った。調整推定値は、年齢、性別、Charlson co-morbidity index（CCI）スコアに割り付けられた傾向スコアにより算出した。　主な結果は以下のとおり。・抗精神病薬使用リスクが報告されているにもかかわらず、データの4分の1において、認知症またはせん妄の併存診断に対し抗精神病薬が処方されていた。・年齢、性別、併存疾患で調整した後、LAIは経口APよりも再入院（IRR：0.38、95％CI：0.17～0.74）および救急受診率（IRR：0.56、95％CI：0.34～0.91）を低下させた。　著者らは「併存診断の分類に基づく統合失調症薬物療法におけるDPC病院データの利用が実証された。LAI使用は、経口APと比較して、統合失調症患者の再入院、救急受診率の低下に寄与する」としている。関連医療ニュース 統合失調症の認知機能に関連する独立因子：産業医大 統合失調症患者への抗精神病薬高用量投与、自律神経系への影響は：横浜市大 統合失調症患者の再入院、ベンゾジアゼピンの影響を検証：東医大

　2017年4月17日、東京において日本イーライリリー株式会社主催で「関節リウマチにおけるPROの重要性と患者さんの求めるQOL」と題したプレスセミナーが開催され、リウマチ医療における最新のPRO（患者報告アウトカム）1）研究に携わるオックスフォード大学のピーター・C・テイラー氏より、関節リウマチ（RA）治療においてPROが果たす役割や、PROを用いた患者とリウマチ医による疾患管理の重要性などが語られた。RA治療は「寛解」や「低疾患活動性」を目指せる時代に　かつて、RAは、強い疼痛や変形が生じる「不治の病」として恐れられてきたが、近年、リウマチ治療は大きく進展し、新たな薬剤の登場によって「寛解」や「低疾患活動性」を目指せる時代となった。現在の治療は、目標達成に向けた治療「Treat to Target」の概念に基づき、関節破壊の進行を抑え、長期予後の改善、とくに身体機能障害の防止と生命予後を改善することが重要視されている。PROという評価基準　一方で、治療の進歩にかかわらず、残存する症状（倦怠感・関節に限らない痛み・朝のこわばり）やそれらの評価などを含むPROという評価基準への注目が高まりつつある。医師と患者では治療目標に乖離があり、RAの改善に対する評価が異なるためである。具体的にいえば、医師は「症状のコントロールと長期障害の予防」を目標に治療を行っているが、患者は「今日のこの痛みを何とかしたい」、「日常の活動ができるようになりたい」と考えている。患者にとって、腫脹や圧痛関節数が改善しただけではRAが改善したとはいえないのである。そのため、患者自身が語る症状や健康状態をもとに、疾患がもたらす負担や治療アウトカムを評価するPROの考え方は、RA患者のQOL向上・医療の質の向上に非常に有効であると考えられる。RAの評価に使用されるPROの種類　PROは、患者が待合室で規定の用紙に記入するか、電子フォームに入力する。記入には数分しかかからず、スコアの計算も簡単であるという。RAの評価に使用されるPROの種類としては、下記が挙げられる。　・健康状態全般：SF-36、VAS、FACIT、MOS、Sleep　・健康効用値：EQ-5D、HUI　・疾患特異的項目：HAQ-DI　・疾患が患者へ及ぼす影響：RAID　・疾患活動性：RAPID、RADAI、PASS-II、Pt-DAS28、OMERACT Flare Q「患者はPROを通じて、自身の疾患管理に関与していることを実感でき、治療満足度が上がる」とテイラー氏は語る。PROの重要性に対する認識は高まりつつある　RA治療においては、臨床徴候のみならず、疾患の影響全体を勘案することが重要である。また、多くの医療機関では、1人の医師が長期観察を実施するのは非現実的である。そして、リウマチ医の診察時に毎回関節数の評価を実施できない可能性もある。これらを鑑みると、PROの評価により別次元からの情報を得て、治療の意思決定を行うことは必要不可欠であると考えられる。第10回OMERACT2）会議では、PROにより患者主観をアウトカム評価に取り入れることの重要性が強調され、現在は臨床試験へのPROの適用を規制当局より求められることも増えているという。「患者の主観は重要であり、医師による評価指標より有益な場合もある」とテイラー氏は強調し、講演を締めくくった。RA患者の治療満足度向上のために、PROを役立ててみてはいかがだろうか。1）PRO（Patient-reported outcome）とは、“臨床医やその他の誰かによる解釈を介さない、患者から直接得られた患者の健康状態（症状や満足度）に関するあらゆる報告”を指す。FDA 2009指針を参照2）Outcome Measures in Rheumatology

　機能的な三尖弁逆流（TR）は有病率が高いうえ進行することが多く、予後にも影響を与える。AHA/ACC（American Heart Association/American College of Cardiology guidelines）のガイドラインによると、三尖弁の修復術は、左室の開心術と同時に行う場合のみ、NYHA分類Iの適応となっている。三尖弁の修復術は患者にとって有益であるが、患者の多くは左心の開心術の際に、三尖弁の修復術を受けていない。一方で、経カテーテルによる治療は増えており、重症TRはこれらの患者の予後にも影響を与えている。このような背景から、経カテーテルによるTR治療が注目されている。　こうした中、Percutaneous Tricuspid Valve Annuloplasty System for Symptomatic Chronic Functional Tricuspid Regurgitation（症候性の慢性機能性三尖弁逆流症に対する経皮的三尖弁輪形成術システム）における初期の実用性を評価するSCOUT試験の結果を、米国コロンビア大学のRebecca T. Hahn氏らが報告した。Journal of American College of Cardiology誌4月号に掲載。NYHA分類 II以上の機能性TR15例を前向きに評価　本研究は、多施設共同で行われた前向きのシングルアーム試験である。　2015年11月～16年6月、NYHA分類II以上で、中等度以上の機能性TRを有する患者15例が登録され、手技が成功し、30日目までの段階で再手術が行われないことをプライマリエンドポイントとして評価した。心エコーによる三尖弁径、有効逆流口面積（EROA）、左室の拍出量（LVSV）の計測と、QOLの評価（NYHA分類、ミネソタ心不全QOL質問票、6分間歩行テスト）が、ベースライン時と30日後に行われた。　85歳以上、ペースメーカー患者、肺動脈圧＞60mmHg、LVEF＜35％、心エコーでTAPSE（tricuspid annular plane systolic excursion）＜3mm、三尖弁のEROA＞1.2 cm2の患者は除外された。1ヵ月後におけるデバイス植込み成功率は80％　すべての患者（平均年齢73.2±6.9歳、87％が女性）において、デバイスの植込みが成功し、死亡、脳卒中、心タンポナーデおよび弁に対する再手術は認められなかった。30日後における手技の成功率は80％で、3例でプレジェットが弁輪から外れていた。残りの12例では、三尖弁輪とEROAは共に有意に縮小し（三尖弁輪：12.3±3.1cm2から11.3±2.7cm2、p＝0.019、EROA：0.51±0.18cm2 vs.0.32±0.18cm2、p＝0.020）、左室の拍出量は有意に増加していた（63.6±17.9mL vs.71.5±25.7mL、p＝0.021）。Intention-to-treatコホートの解析でも、NYHA分類（NYHA≧I、p＝0.001）、MLHFQ（47.4±17.6から20.9±14.8、p＜0.001）、6分間歩行（245.2±110.1mから298.0±107.6m、p＝0.008）で有意な改善がみられた。　30日後におけるSCOUT試験の結果により、新しい経カテーテルデバイスの安全性を確認した。経カテーテル三尖弁形成デバイスは、三尖弁輪およびEROAを縮小させるとともに左室拍出量を増加させ、QOLを改善することが示された。（カリフォルニア大学アーバイン校 循環器内科　河田 宏）関連コンテンツ循環器内科　米国臨床留学記

　4月13日（木）、都内で日本肺癌学会主催の第15回 肺がん医療向上委員会が開催され、「肺がん領域におけるプレシジョン・メディシン：その影響と将来」をテーマに後藤 功一氏（国立がん研究センター東病院 呼吸器内科）が講演を行った。自身が研究代表者を務める希少肺がん領域の遺伝子スクリーニングネットワーク「LC-SCRUM-Japan」の取り組みを中心に、日本におけるプレシジョン・メディシン（精密医療）の進展と今後の展望について論じた。希少肺がんの治療薬開発を医師主導で　患者数の多いEGFR遺伝子変異やALK融合遺伝子に対しては分子標的薬の開発が進んでいるが、希少な遺伝子変化に対する製薬会社主導の積極的な治療薬開発、臨床試験の実施は難しい。しかし、非小細胞肺がんの1～2％で希少といわれる遺伝子変化であっても、年間約7万人が亡くなる肺がん患者数を考えれば決して小さな数字ではない、と後藤氏。　そこで2013年2月、全国の医療機関で対象患者を集めるための遺伝子スクリーニングを行い、医師主導の臨床試験を実施して治療薬開発を目指すプロジェクト「LC-SCRUM-Japan」が発足。非扁平上皮非小細胞がん患者を対象にスタートし、2015年には扁平上皮がん、小細胞がん患者にも対象が拡大され、2017年3月時点で4千例超の肺がん患者が登録されている。　2015年2月からは、消化器がん領域の遺伝子スクリーニングネットワーク「GI-SCRUM-Japan」と統合し、アカデミアと臨床現場、企業が一体となって進める大規模プロジェクト「SCRUM-Japan」として始動。全国約240の医療機関と製薬企業15社が参加している（2017年3月時点）。　これまでに実施された臨床試験によって、RET 融合遺伝子陽性肺がんに対するバンデタニブの有効性が確認され、現在適応拡大申請の準備が進んでいる。また、マルチプレックス遺伝子診断薬の臨床応用にも取り組んでおり、複数の遺伝子を一度に解析できる診断薬の承認申請に向けて準備中だ。地域差なく臨床試験にアクセス可能　後藤氏は、希少肺がん患者がこのネットワークを活用して病院・地域を超えて自分に合った臨床試験に参加するチャンスが生まれることが非常に重要、と話す。「LC-SCRUM-Japan」に全国の参加医療機関を通じて登録した患者は、まず検体（新鮮凍結組織＋プレパラートあるいは胸水のどちらか）を提供する。提供された検体は検査会社で一元的に遺伝子解析され、結果が各医療機関に報告される。併せて、診断された遺伝子変化をターゲットとした企業治験を含む臨床試験の情報が提供されるという流れで、遺伝子検査費用は企業が負担するため、遺伝子検査費用について患者の自己負担は発生しない。日本ならではの「プレシジョン・メディシン」確立に向けて　2017年4月からは、「SCRUM-Japan」の第2期として2年計画のプロジェクトを開始。遺伝子解析結果と臨床データを紐づけた臨床ゲノムデータベースの構築や、血液を用いた解析が可能なマルチプレックス遺伝子診断薬の導入、肺がん免疫療法におけるバイオマーカー探索のための観察研究などに取り組む予定だという。　最後に後藤氏は、日本ならではの良質なサンプルに基づいた効率のよい遺伝子スクリーニング、臨床試験情報・患者情報の共有による試験登録や海外との統合解析等を引き続き推進しながら、より多くの患者に有効な治療薬を届けるための仕組みを構築し、世界に先駆けてプレシジョン・メディシンを確立していきたい、と結んだ。

　米国の若年者における1型および2型糖尿病の発症は、2002～12年に有意に増加し、とくに少数人種・民族で増加率が高いことが、米国・ノースカロライナ大学チャペルヒル校のElizabeth J Mayer-Davis氏らが行ったSEARCH for Diabetes in Youth Studyで明らかとなった。研究の成果は、NEJM誌2017年4月13日号に掲載された。若年期に診断された1型および2型糖尿病は、疾患管理の問題や急性期、慢性期の合併症のリスクによって臨床上および公衆衛生上大きな負担が生じる。研究グループは以前、2001～09年に有病率は1型、2型とも増加したことを確認しているが、糖尿病の最新の疾病負荷をより深く理解するには、発症動向のデータを要するという。20歳未満の罹患率動向をGARMAモデルで評価　本研究は、米国の5つの研究施設が参加し、5つの人種・民族の若年者における1型（0～19歳）および2型糖尿病（10～19歳）の罹患率の動向を調査するために実施された（米国国立糖尿病・消化器病・腎臓病研究所[NIDDK]と疾病管理予防センター[CDC]の助成による）。　分母は国勢調査または医療保険の加入者数から得た。2002～12年の年間罹患率を算出し、一般化自己回帰移動平均（generalized autoregressive moving-average：GARMA）モデルを用いて2年移動平均による動向分析を行った。　若年の1型糖尿病患者は、5,423万9,600人年（年間平均約490万人）の分母から1万1,245例が、2型糖尿病患者は2,802万9,000人年（年間平均約250万人）の分母から2,846例が同定された。1型、2型とも有意に線形増加　1型糖尿病の全体の未調整年間罹患率の推定値は、2002～03年の10万人当たり19.5例から、2011～12年には21.7例に上昇し、年間増加率は1.4％と統計学的に有意であった（p＝0.03）。　調整後の一対比較（pairwise comparisons）における1型糖尿病の年間増加率は、ヒスパニック系が4.2％と非ヒスパニック系白人の1.2％よりも有意に大きかった（p＜0.001）。また、年齢、性別、人種・民族で調整後の1型糖尿病罹患率の相対的年間増加率は1.8％（95％信頼区間[CI]：1.0～2.6、p＜0.001）であった。　2型糖尿病の全体の未調整年間罹患率の推定値は、2002～03年の10万人当たり9.0例から、2011～12年には12.5例に上昇し、年間増加率は7.1％であり有意な差が認められた（人種・民族、性別、年齢によるサブグループの傾向検定：p＜0.001）。　調整後の一対比較における2型糖尿病の罹患率の相対的年間増加率は、非ヒスパニック系白人（0.6％）が非ヒスパニック系黒人（6.3％）、アジア・太平洋諸島系（8.5％）、米国先住民（8.9％）よりも有意に低く（すべての比較でp＜0.05）、ヒスパニック系（3.1％）と米国先住民（8.9％）との間にも有意な差がみられた（p＝0.01）。また、年齢、性別、人種・民族で調整後の2型糖尿病の相対的年間増加率は4.8％（95％CI：3.2～6.4、p＜0.001）だった。　著者は、「1型、2型とも、有意な線形増加を示した」とし、「人口統計学的なサブグループ間の増加率のばらつきは、糖尿病に影響を及ぼす遺伝、環境、行動学的な因子の違いを反映している可能性がある」と指摘している。

【FFRとiFR】　iFR（instantaneous wave-free ratio）は、ずっとFFRの背中を追いかけてきた。　FFR（fractional flow reserve)は、冠動脈病変の生理的・機能的評価のゴールドスタンダードである。最大充血を誘発することで末梢血管抵抗を最小値かつ一定にし、狭窄前後の圧力比を血流量比に落とし込むことを可能とする。しかし、最大充血を誘導する薬剤の副作用（アデノシンでは狭心症誘発・血圧低下・房室ブロック・気管支攣縮など、塩酸パパベリンではQT延長・VT/Vfなど）、短い半減期（とくにアデノシン）、手技時間延長などの欠点がある。最大充血を誘発しないことでFFRのアキレス腱を排除したiFRは、ADVISE study1）でFFRとの高い相関性（診断精度95％）を示し、VERIFY study2）で「FFR：0.6.0.9の範囲では相関性が低い」と否定されると、ADVISE II study3）では相関性の低いiFR：0.86.0.93の区間にFFRを併用（iFR＋FFRハイブリッド法）して生き残りを目指した。　iFRには当初より批判的な意見も多い。iFRは血管抵抗が最小かつ一定になる（これにも議論が多いが）拡張末期の特定時相（wave free period）において、本研究にも助成しているVolcano社独自のアルゴリズム（未公開）で圧較差として算出されるが、その方法論の客観性・安定性に疑問符が投げかけられている。またFFR派・iFR派双方のグループがデータを出し合い第三者機関で解析したRESOLVE study4）では、iFRの診断精度は80％で、アデノシン非投与時の全時相の平均圧較差と同程度であった。さらにiFRのカットオフ値：0.90に明確な根拠はなく、これを基にiFR＋FFRハイブリッド法の精度を検証したVERIFY 2 study5）では約10％に誤分類が生じていた。【DEFINE-FLAIR試験について】　これだけの逆風の中、単なる数値の比較ではなく臨床的意義でFFRと初めて対峙したのがDEFINE-FLAIRである。虚血の判断に迷う40～70％狭窄の新規病変を対象とし、急性冠症候群症例では非責任病変について検討した。同じジャーナルに掲載されたiFR-SWEDEHEARTもほぼ同一のプロトコールで行われ、患者背景こそ異なるものの両試験は判で押したように同じ結論：MACEでは非劣性、手技時間や手技に伴う不快感・有害事象はiFRが優れる、であった。　果たして、20％程度の診断精度不良は臨床現場ではかき消されてしまうということなのだろうか？　同じくDES時代で、FFRのマイルストーンであるFAME試験（多枝病変、陽性率63％）6）やFAME II試験（陽性率76％）7）と比較すると、軽症病変で6割が一枝のみでの検討だったDEFINE-FLAIR試験の平均FFR：0.83は明らかに高く、両群とも虚血陽性率が低かった（FFR群：34.6％、iFR群：28.6％）。iFR群でより陽性率が低かったのはカットオフ値（0.89）を引き下げたためかもしれないが、いずれにしろFAME／FAME IIとは明らかに対象の重症度が異なっている。軽症例でPCIと薬物療法との差がつきにくいことは多くの臨床試験で指摘されており、したがって、DEFINE-FLAIR試験ではiFRの精度の低さがカモフラージュされた可能性が否定できない。【冠動脈病変の生理的・機能的検査に求められるもの】　FAME試験（2年次）6）において「治療不要」のDefer群で自然発症心筋梗塞：0.2％、血行再建率：3.2％（明らかな病変進行：1.9％）という数字に驚かされたことがある。しかし生理的・機能的検査はその瞬間を捉え虚血の有無や血行再建の適応を判定する手法であって、その後の病変の運命を予言できるとは限らない。一方、FAME II試験7）で示されたように、「治療すべき」と判定された場合、薬物療法だけでは予後もQOLも不良となる。　冠動脈の生理的・機能的検査は血行再建のappropriatenessに直結する。血管造影では判定できない有意病変を拾いだす一方で、不要なPCIを回避して無益な合併症やコストを削減するのが使命となる。本試験のように似て非なるモダリティーの優劣を比較するには、「是」とした症例・病変と「否」とした症例・病変の行く末を別々に検討する必要がある。診断精度・カットオフ値の議論は脇に置くとしても、本試験のように「是」と「否」をひとまとめにするのはいかにも乱暴であり、結論をミスリードする可能性がある。　面倒な手続きを省いたインスタントなこの新しい手法が、老舗であるFFRと肩を並べたと声高に叫ぶのは、本試験の結果だけではいささか早計であろう。いうなれば、バイアスのかかったアンテナショップで好評を得た程度の感じである。今後、FAME／FAME IIのような重症群のそろうリアルワールドで、より丁寧な比較検討が必要と思われる。参考文献1）Sen S, et al. J Am Coll Cardiol. 2012;59;1392-1402.2）Berry C, et al. J Am Coll Cardiol. 2013;61;1421-1427.3）Escaned J, et al. J Am Coll Cardiol Intv. 2015;8;824-833.4）Jeremias A, et al. J Am Coll Cardiol. 2014;63;1253-1261.5）Hennigan B, et al. Circ Cardiovasc Interv. 2016;9;e004016.6）Pijls NH, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;56;177-184.7）Bruyne BD, et al. N Engl J Med. 2014;371;1208-1217.

　ロシュ社は2017年4月18日、米国食品医薬品局（FDA）がプラチナベース化学療法不適格の局所進行または転移性尿路上皮がん患者に対するアテゾリズマブの投与について、迅速承認したことを発表した。　アテゾリズマブは、プラチナベース化学療法歴のある局所進行または転移性尿路上皮がん患者への投与について、既に承認を取得していたが、今回はプラチナベース化学療法不適格に対する1次治療での承認。　この適応症は、第II相臨床試験であるIMvigor 210試験の成績（奏効率および奏効期間）に基づき迅速承認された。承認の継続には、検証試験での臨床的有用性の証明が必要となる。■参考中外製薬ニュースリリースロシュ社ニュースリリースIMvigor210試験 コホート1（ClinicalTrials.gov）■関連記事テゾリズマブ 尿路上皮がんの1次治療に申請：シスプラチン不適患者にアテゾリズマブ、小細胞肺がんのOS、PFS改善（IMpower133）／NEJM

インデックスページへ戻る第4回　ギモンを解決！一問一答質問9（続き）　多変量解析を学ぶ前に知っておくべき統計の基礎を教えてください（その2）質問９（その1）前回は、統計学の役割と活用方法について学びました。今回は統計の一番基礎となる基本統計量についてご説明します。■統計学で用いるデータの種類下の表1は健康診断の結果より得たデータの一部を示したものです。データを見ると、身長、血液型どちらも数値で表されています。表1　健康診断のデータ身長のデータでは、たとえば｢井山さんは161cmで、大竹さんの178cmより低い｣といったことがいえます。また、全員の身長を合計し、総人数で割り、身長の平均値を求めることもできます。血液型についても同じようなことができるでしょうか。血液型のデータはA型を1、O型を2、B型を3、AB型を4とコード化し、コード番号に置き換えて表されているだけです。｢井山さんの血液型2（O型）は小林さんの1（A型）より大きい｣ということや血液型の平均値を算出するなどは意味がないことがおわかりいただけるでしょう。データを大別すると、1つは身長のような「数量データ」で、もう1つは血液型のような「カテゴリーデータ」です。数量データは、データ間の大小関係を比較したり、演算を行ったときに意味のある数値となるデータです。カテゴリーデータは、データ間の大小比較や演算をしても無意味で、ここでの数値は単なる分類の意味しか持ちません。カテゴリーデータは分類データですから平均値は出せませんが、各分類が全体の中で何％あるかという割合（比率）を計算することはできます。血液型であればA型は10人中4人で、割合は40％ということです。以上のことから、統計学で用いるデータは｢数量データ｣と｢カテゴリーデータ｣で、両データの基本的な統計処理は、前者が平均値、後者が割合（比率）となります。*数量データのことを「量的データ、距離尺度」ともいいます。*カテゴリーデータのことを「質的データ、名義尺度」ともいいます。■集団の代表値とバラツキを示す基本統計量基本統計量は、集団の特徴や傾向を1つの数値で表現する方法です。集団の代表値を示す指標が平均であり、集団のバラツキを示す指標に偏差平方和、分散、標準偏差があります。これらの値を次の例題で計算してみましょう。下の表2は6人の成人男性について、γ-GTP、飲酒量、喫煙の有無を調べたものです。表2　例題見本データまず、個人についてデータから平均値を引き、その2乗（平方）を求めます。求められた値の合計を算出します。この値を「偏差平方和」といいます（表3）。表3　算出された偏差平方和調べた人数をnとします。偏差平方和を（n－1）で割った値が「分散」、その平方根（ルート）が「標準偏差」です（表4）。表4　算出された分散と標準偏差■偏差値（基準値）それでは、次に高校・大学受験で大いに受験生を悩ませる「偏差値」について解説します。偏差値（基準値）は、集団の中での個体（個人）の位置を明らかにする解析手法です。下の表5は、英語と数学のテスト成績と偏差値を示したものです。表5　偏差値算出の基礎データ偏差値からは次のことがわかります。No.1の英語は90点、No.2の数学は90点とどちらも素晴らしい成績ですが、偏差値でみると、英語のほうが数学より評価が高いといえます。平均と同じNo.5の英語の偏差値は50です。偏差値計で成績の順位をつけるとNo.1が1番です。偏差値は次の考え方で算出されています。英語と数学はどちらが難しいテストか平均が低いほうが難しいテスト→得点と平均との差が大きいほど評価が高い英語と数学の得点のバラツキはどちらが小さいかバラツキが小さいほうが高い点を出しにくいテストと考える得点をバラツキ（標準偏差）で割った値が大きいほど評価が高い今回のポイント1）統計学で用いるデータは｢数量データ｣と｢カテゴリーデータ｣であり、両データの基本的な統計処理は、前者が平均値、後者が割合（比率）である！2）集団のバラツキを示す指標に、偏差平方和、分散、標準偏差がある！3）偏差値（基準値）は集団の中での個体（個人）の位置を明らかにする解析手法である！インデックスページへ戻る

患者さん用説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話患者コレステロール値がなかなか下がらなくて…。医師どんなことに気を付けておられますか？患者卵をなるべく食べないようにしています。コレステロールが含まれているので…。医師なるほど。全然、卵は食べないんですか？患者そうなんです。「脂質異常症」と診断されてから、1個も食べていません。それでもなかなかコレステロール値が下がらなくて…。医師ちょっと、減らし過ぎな感じもしますけど。ちょっと、これを見てもらえますか？このチーズ蒸しパン、何でできていて、何が多く含まれていると思いますか？（チーズ蒸しパンを見せる）患者やっぱり、チーズですか？　それとも小麦粉？医師正解は食品の裏の原材料名を見るとわかります。多く含まれている順番に書かれています。患者そうすると、一番多いのが砂糖で、次が卵なんですか！　知らなかった。これからは原材料名も見るようにします。●ポイント食品の原材料名の確認を勧めることで、患者さん自身が何をよく食べているか理解する助けとなります文献1)Nakamura Y, et al. Am J Clin Nutr. 2004;80:58-63.2)Kurotani K, et al. Br J Nutr. 2014;112:1636-1643.3)Kojima M, et al. Nutr Cancer. 2004;50:23-32.

　食生活の是正は、潜在的に認知症リスクを軽減する可能性があるが、果物の重要性や認知機能維持に必要な野菜や果物の量については不明である。中国・香港中文大学のAllen T C Lee氏らは、WHOにより推奨されている野菜や果物の1日の最低必要量が、認知症リスクを低下させる独立因子であるかを検討した。Age and ageing誌オンライン版2017年2月10日号の報告。　本住民ベースの観察研究では、香港の高齢者保健センターに通院している中国人高齢者1万7,700例のベースラインの食生活を調査し、6年間、認知機能状態をフォローした。WHOのレコメンデーションに従い、最低摂取カットオフ値を野菜3サービング/日、果物2サービング/日と定義した。6年後の認知症発症をアウトカムとした。認知症の診断は、ICD-10または臨床認知症評価法1～3に基づき評価した。　主な結果は以下のとおり。・多変量ロジスティック回帰分析では、年齢、性別、教育、主要慢性疾患、身体活動、喫煙で調整した後、ベースライン時の摂取における認知症推定オッズ比は以下のとおりであった。・野菜を3サービング/日以上摂取した場合：0.88（95％CI：0.73～1.06、p＝0.17）・果物を2サービング/日以上摂取した場合：0.86（95％CI：0.74～0.99、p＜0.05）・野菜を3サービング/日以上かつ果物を2サービング/日以上摂取した場合：0.75（95％CI：0.60～0.95、p＝0.02）　著者らは「高齢者は、毎日3サービング以上の野菜と2サービング以上の果物を摂取することで、認知症を予防できるかもしれない」としている。関連医療ニュース 魚を食べると認知症は予防できるのか 毎日5杯の緑茶で認知症予防：東北大 認知症になりやすい職業は

　インターロイキン-23（IL-23）のp19サブユニットを標的とするヒト型モノクローナル抗体製剤risankizumabは、活動期クローン病の臨床的寛解導入において、プラセボよりも高い効果を発揮することが、カナダ・ウェスタンオンタリオ大学のBrian G Feagan氏らの検討で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2017年4月12日号に掲載された。クローン病の発症には、遺伝学的、生物学的にIL-23経路の関与が認められる。予備的なデータでは、risankizumabは、IL-23経路が関与する慢性炎症性皮膚疾患である乾癬に有効なことが知られている。2つの用量とプラセボを比較する第II相試験　本研究は、北米、欧州、東南アジアの36施設が参加する二重盲検プラセボ対照無作為化第II相試験であり、2014年3月～2015年9月に患者登録が行われた（Boehringer Ingelheim社の助成による）。　対象は、年齢18～75歳、クローン病の診断後3ヵ月以上が経過し、スクリーニング時に中等症～重症クローン病と判定された患者であった（マスクされた中央判定で、回腸または結腸あるいは双方の粘膜潰瘍を伴い、クローン病活動指数[CDAI]スコアが220～450点、かつ大腸内視鏡検査でクローン病の内視鏡的活動性指標[CDEIS]スコアが7点以上[孤立性回腸炎の患者は≧4点]）。　試験は、第1期（12週の二重盲検静脈内投与期）、第2期（12週のオープンラベル静脈内投与またはウォッシュアウト期）、第3期（26週の皮下投与期）の3つの治療期間に分けて行われ、今回は第1期の結果が報告された。被験者は、risankizumab 200mg、同600mg、プラセボを0、4、8週に投与する3つの群にランダムに割り付けられた。　主要評価項目は、ITT集団における12週時の臨床的寛解（CDAIスコア＜150点）とした。安全性は、治験薬の投与を1回以上受けたすべての患者で評価した。　121例が登録され、risankizumab 200mg群に41例、同600mg群に41例、プラセボ群には39例が割り付けられた。高用量が有用な可能性　ベースラインの平均年齢は200mg群が39歳、600mg群が40歳、プラセボ群は36歳、女性がそれぞれ63％、61％、59％であった。CDAI中央値は、それぞれ311点、298点、295点、CDEIS中央値は12点、12点、11点だった。全体のクローン病の平均罹病期間は13（SD 9）年で、93％（113例）が1回以上の腫瘍壊死因子阻害薬（79％[96例]が治療不成功）の投与を受けていた。　12週時の臨床的寛解達成率は、200mg群が24.4％（10/41例）、600mg群が36.6％（15/41例）、プラセボ群は15.4％（6/39例）であった。2つの用量を合わせたrisankizumab群とプラセボ群の差は15.0％（95％信頼区間[CI]：0.1〜30.1）と、有意な差が認められた（p＝0.0489）。200mg群とプラセボ群の差は9.0％（－8.3〜26.2、p＝0.31）であり、有意差はみられなかったが、600mgとの差は20.9％（2.6〜39.2、p＝0.0252）と有意であった。　12週時の臨床的奏効（CDAIスコア＜150点またはCDAIスコアのベースラインから100点以上の低下）、内視鏡的奏効（CDEISスコアのベースラインから50％以上の低下）、完全寛解（臨床的寛解かつ内視鏡的寛解）は、いずれも200mg群とプラセボ群には差がなかったが、600mg群（それぞれp＝0.0366、p＝0.0106、p＝0.0164）および200mg＋600mg群（p＝0.0273、p＝0.0104、p＝0.0107）はプラセボ群に比べ有意に優れた。内視鏡的寛解（CDEISスコア≦4点）は、200mg群（p＝0.0357）、600mg群（p＝0.0107）、200mg＋600mg群（p＝0.0015）が、いずれもプラセボ群よりも有意に良好だった。　12週時の有害事象は、79％（95例）に認められた（200mg群：32例、600mg群：31例、プラセボ群：32例）。重度有害事象は18例（それぞれ6例、3例、9例）、治療中止の原因となった有害事象は12例（5例、1例、6例）、重篤な有害事象は24例（9例、3例、12例）に発現した。最も頻度の高い有害事象は悪心、最も頻度の高い重篤な有害事象はクローン病の増悪であり、死亡例はなかった。　著者は、「これらの知見は、p19の阻害を介するIL-23の選択的遮断は、クローン病の治療アプローチとして実行可能であることを示唆する」と指摘している。

　米国の民間保険加入の成人患者では、約5例に1例が経口副腎皮質ステロイド薬の短期投与を処方されており、主要有害事象である敗血症、静脈血栓塞栓症、骨折のリスクが、非投与例の自然発生率の約2～5倍に高まることが、米国・退役軍人省臨床管理研究センターのAkbar K Waljee氏らの検討で示された。研究の成果は、BMJ誌2017年4月12日号に掲載された。経口副腎皮質ステロイド薬の慢性的な使用は、心血管、筋骨格、消化器、内分泌、眼疾患、皮膚、神経系への広範な作用などの合併症をもたらす。一方、その短期的な使用と関連するリスクの特徴は、十分には知られていないという。3年間に約150万例の約20％に処方、有害事象をSCCSで評価　本研究は、米国における経口副腎皮質ステロイド薬の短期投与の処方状況を調査し、主要有害事象（敗血症、静脈血栓塞栓症、骨折）との関連をレトロスペクティブに評価するコホート試験および自己対照ケースシリーズ（SCCS）である（米国退役軍人省などの助成による）。　民間の保険金請求の全国的なデータセットを用いて、2012～14年に登録された成人（18～64歳）のデータを収集した。30日未満を短期投与と定義し、経口副腎皮質ステロイド薬の投与例と非投与例の有害事象の罹患率を調べた。さらに、薬剤導入後30日以内および31～90日の有害事象の罹患率比の解析を行った。　154万8,945例が調査の対象となり、このうち32万7,452例（21.1％）が、3年間に1回以上の短期投与の外来処方を受けていた。ベースラインの平均年齢は、投与群が非投与群に比べ高齢で（45.5[SD 11.6] vs.44.1[SD 12.2]歳）、女性（51.3 vs.44.0％）、白人（73.1 vs.69.1％）、合併症数が多かった（すべてp＜0.001）。また、使用率は太平洋側地域（12.4％）が最も低く、東南中部（29.4％）や西南中部（27.6％）が高かった。20mg、6日投与で、30日時の敗血症リスクが5倍以上に　投与群の投与日数中央値は6日（IQR：6～12日）で、7日以上の投与を受けたのは47.4％（15万5,171例）だった。プレドニゾン換算1日用量中央値は20mg/日（IQR：17.5～36.8mg/日）で、40mg/日以上の投与を受けたのは23.4％（7万6,701例）だった。70.5％が1コース、20.7％が2コース、8.8％が3コース以上の投与を受けた。　投与群の最も頻度の高い症状は、上気道感染症、椎間板障害、アレルギー、気管支炎、（気管支炎を除く）下気道疾患で、これら5症状が全体の約半分を占めた。また、処方を行った医師は、家庭医と一般内科医が最も多く、救急救命医、耳鼻咽喉科医、整形外科医による処方も多かった。投与群で1,000人年当たりの発生頻度が最も高かったのは骨折（21.4件）で、次いで静脈血栓塞栓症（4.6件）、敗血症による入院（1.8件）の順であった。　SCCSの結果、非投与群と比較して、すべての用量の投与開始から5～30日に、敗血症による入院が5.3倍に増加し（プレドニゾン換算用量中央値：20mg/日、投与日数中央値：6日、罹患率比：5.30、95％信頼区間[CI]：3.80～7.41）、静脈血栓塞栓症は3.33倍（17.5mg、6日、3.33、2.78～3.99）、骨折は1.87倍（19mg、6日、1.87、1.69～2.07）に増加し、いずれも統計学的に有意な差が認められた（すべてp＜0.001）。また、3つの有害事象はいずれも31～90日に罹患率比が低下したが、有意差は保持されていた（敗血症による入院：2.91、2.05～4.14、静脈血栓塞栓症：1.44、1.19～1.74、骨折：1.40、1.29～1.53）（すべてp＜0.001）。　プレドニゾン換算用量が＜20mg/日、20～39mg/日、40mg/日以上の場合（投与日数中央値：5～7日）も、投与開始5～30日には、3つの有害事象はいずれも有意に頻度が高く（罹患率比：1.77～7.10、40mg/日以上の敗血症[p＝0.004]を除きp＜0.001）、31～90日の罹患率比は40mg/日以上の敗血症（5～30日の4.98[p＝0.004]から31～90日に5.20[p＝0.003]へ上昇）を除き低下した（罹患率比：1.40～5.20）が、＜20mg/日の静脈血栓塞栓症（p＝0.10）を除き有意差は保たれていた。　著者は、「低用量（＜20mg/日）でもほぼ同等のリスクがみられ、至適な使用法を同定するためにさらなる検討を要する」とし、「これらの薬剤の処方および有害事象のモニタリングにいっそう注意を払うことで、患者の安全性が改善される可能性がある」と指摘している。