エーザイ株式会社（本社：東京都、代表執行役CEO：内藤晴夫）は、自社創製の抗がん剤レンバチニブ（商品名: レンビマ）が、全身化学療法歴のない切除不能な肝細胞がんにおけるソラフェニブを対照とした臨床第III相試験（304試験）において、主要評価項目を達成したと発表。　304試験は、全身化学療法歴のない切除不能な肝細胞がん患者を対象に、レンバチニブについて、標準治療薬ソラフェニブとの有効性および安全性を比較する多施設共同、非盲検、無作為化グローバル臨床第III相試験。当試験では、954例の患者を各群に1：1の割合で無作為に割り付け、レンバチニブ投与群（n＝478）には体重によって12mgまたは8mg/日、ソラフェニブ投与群（n＝476）には400mg×2/日を投与した。投与は病勢進行あるいは忍容できない有害事象の発現まで継続された。主要評価項目は全生存期間（OS）とし、非劣性の検証を目的に実施した。副次評価項目として、無増悪生存期間（PFS）、無増悪期間（TTP）、奏効率（ORR）などを評価した。　結果、レンバチニブ投与群は、ソラフェニブ投与群に比較して、OSにおける非劣性が統計学的に証明され、PFS、TTP、ORRにおいて、統計学的に有意かつ臨床的意義のある改善を示した。本試験のレンバチニブ投与群で確認された有害事象（上位5つ）は、高血圧、下痢、食欲減退、体重減少、疲労であり、これまでにレンバチニブの投与で認められた安全性プロファイルと同様であった。その他の副次評価項目（QOL、血漿中薬物動態）や安全性の解析は継続中である。　エーザイは、本試験結果に基づき、日本、米国、欧州、中国を含むアジアの各当局と申請に向けた協議を行う予定。また、本試験結果の詳細について、今後の学会等で発表する予定である。エーザイ株式会社のニュースリースはこちら

　本論文は、オセアニア地域の18万例以上のデータベースを用いた後方視的コホート研究で、結論は、感染症疑いで集中治療室（ICU）に入院した症例の院内死亡予測には「連続臓器不全評価（SOFA）スコア2点以上」が、全身性炎症反応症候群（SIRS）診断基準や迅速SOFA（qSOFA）スコアよりも有用、となっている。この研究背景は、集中治療以外の医師にとっては、ややなじみにくいかもしれないので概説する。　敗血症（Sepsis）の定義が、2016年にSepsis-3として改訂された。Sepsisは病態・症候群であり決定的診断基準が確立していないため、研究の進歩とともにその基準が改定される。SIRSという過剰炎症に引き続き、代償性抗炎症反応症候群（CARS）という免疫抑制状態が生じるなど、敗血症ではより複雑多様な変化が生じていることから、その視点を臓器障害に向ける必要性が指摘された。Sepsis-3は、15年ぶりの改定で従来と大きく変化している。その新定義は「感染症に対する制御不十分な宿主反応に起因した生命を脅かす臓器障害」となった。1991年のSepsis-1の定義「感染によって生じたSIRS」とは大きく変化した。定義の変更は診断基準の変更を伴い、ICUにおいては「SOFAスコア計2点以上」がSepsis-3で導入された。SOFAスコアとは、呼吸・凝固・肝・血圧・中枢神経・腎の6項目を各々5段階評価し、合計点で評価する手法である。Sepsis-3は、菌血症やSIRSの有無が条件から消え、より重症度が高い患者集団すなわち旧基準の重症敗血症に限定されている。　さらに、Sepsis-3ではICUとICU以外の診断手順が異なる。ICU以外では検査やモニタリングをせずとも、ベッドサイドの観察だけで判定可能なqSOFAがスクリーニングツールに導入された。スコア2つ以上でSepsis疑いとなり、引き続きSOFAスコア評価を実施することとなる（qSOFAは、呼吸数22回/分以上、収縮期血圧100mmHg以下、意識障害（GCS＜15）で規定される）。この診断特異度は低いものの、外来やベッドサイドでのSepsis-3疑い検出には簡便で、多方面での普及が望まれる。なお、本論文に直接関わらないが、Septic shockとは「死亡率を増加させるのに十分に重篤な循環、細胞、代謝の異常を有する敗血症のサブセット」で、適切な輸液負荷にもかかわらず平均血圧65mmHg以上を維持するための循環薬を必要とし、かつ血清乳酸値の2mmol/L以上、と定義されている。　以上の背景を鑑みれば、文頭に記述した本論文の結論は予測された内容であろう。注意点として、Sepsisには絶対的指標がないため、Sepsis-3診断基準が何をみているのかを常に念頭に置く必要がある。また、院内死亡率は全死亡率なので死亡原因は時期によっても異なり、敗血症以外の死亡集団も含んでしまうことになるといった側面も指摘できよう。参考までに、日本集中治療医学会・日本救急医学会のホームページには日本版敗血症診療ガイドライン2016が、JAMA誌2017年1月19日号にはManagement of Sepsis and Septic Shockが公表されている。参考Howell MD, et al. JAMA. 2017 Jan 19.[Epub ahead of print]日本版敗血症診療ガイドライン2016（日本集中治療医学会/日本救急医学会）PDF

百五十五の段　先生、すごーい！このタイトルは、診察の時に患者さんに言われたことです。何が起こったのか？それを簡単に説明しましょう。とある外来診察日。以前から通院していた、頭部外傷後遺症の30代女性。朝から左手が痺れているといって突然、脳外科外来に。女性「朝起きた時から左手が痺れているんですけど」中島「左手というのは、肩から手まで全体の事ですか？」女性「そうです」中島「朝から今までずっと？」女性「そうなんですよ」この方は、右側頭葉脳挫傷による高次脳機能障害と外傷性てんかんがあります。ややネガティブな性格のせいか、なかなか仕事が続きません。それでも御主人の支えで、日々機嫌良く暮らしています。中島「寝ている時に左手が体の下敷きになっていたとか」女性「それだったらだんだん治ってくると思うんですけど」中島「そうですね。起きたのは何時くらいですか？」女性「6時頃かな」ひょっとして外傷性てんかんの発作かも、という気もします。しかし、この方の発作は、字が読めなくなるという形で始まります。たとえば、エレベーターに乗った時に行きたい階のボタンが押せなくなるわけですね。中島「じゃあ、ちょっと薬をのんでみましょう」女性「いつものんでいる薬？」中島「それとは別のやつ。痺れをとる薬ですよ」発作の一種かな、と思ったのでジアゼパムをのんでもらうことにしました。2mg錠を2個の、合計4mgです。中島「5分ほどで痺れがとれますから、ちょっと待合の椅子で待っていてくださいね」女性「副作用とかありませんか？」中島「眠くなるかもしれないので、その時は御主人に連れて帰ってもらいましょう」御主人「車で来ているので大丈夫です」5分で治るとか、とくに何の根拠もありませんでした。単なるハッタリです、すみません。で、別の患者さんの診察を1人済ませた後、待合に声を掛けました。女性「先生、すごーい。先生、すごーい！」中島「痺れがとれました？」女性「本当に5分で痺れがなくなりました！」中島「ホンマかいな」女性「薬をのんでしばらくしたら、だんだん痺れがとれてきたんです」中島「徐々に痺れがなくなってきたのですね」女性「今はすっかり痺れがなくなりました。すごーい！」中島「いやあ、それほどでもありますよ。むはははは」とか言いつつ、自分でも半信半疑でした。でも、実際に痺れがとれたのを目の当たりにすると信じざるをえません。いつもの発作とは違い、今回は左手の痺れという形で起こったようです。救急でてんかん発作をとめるためには、ジアゼパムを静脈注射するのが定石です。静注だと20～30秒で効いて発作がとまります。今回は症状が軽く、救急でもなかったので経口投与を試してみました。薬の吸収に時間がかかるので、発作がとまるのに5分ほどかかったのでしょう。ジアゼパムで治ったのなら、やはり外傷性てんかんの単純部分発作かと思います。女性「なんで？　なんで治ったの？」中島「これもてんかん発作の一種だと思いますよ」女性「左手の痺れも発作？」中島「そうですね。抗痙攣薬を続けてのんでいたら大丈夫ですよ」女性「良かった！」というわけで、御夫婦には神様みたいに思われました。いやあ、こんなにうまくいくとは自分でも思わんかった。最後に1句ハッタリで　使った薬が　大当たり！

　アルツハイマー病に対し、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ChEI）から他のChEIへの切り替えによる治療効果はあるのかを、岡山大学の太田 康之氏らが評価した。Geriatrics & gerontology international誌オンライン版2017年1月6日号の報告。　ChEIの切り替えを行ったアルツハイマー病患者171例をレトロスペクティブに登録した。認知症の主要な3要素（認知、感情、ADL活動）について、切り替え6ヵ月前、切り替え時（ベースライン）、切り替え3、6ヵ月後に評価を行った。　主な結果は以下のとおり。・切り替え6ヵ月後の3種のChEIの用量は、切り替え前と比較し、有意に低かった。・ドネペジルからガランタミンへ切り替えた場合、3ヵ月後に感情鈍麻の改善が認められたが、リバスチグミンでは認められなかった。また、切り替え後はADLに悪影響を及ぼした。・ガランタミンからリバスチグミンへ切り替えた場合、3ヵ月後に認知スコアの改善が認められたが、ドネペジルでは認められなかった。・これらの切り替えは、ADLを除く阿部式BPSDスコア（Abe's Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia scores）を改善した。・リバスチグミンからドネペジルへ切り替えた場合、6ヵ月後の阿部式BPSDスコアは悪化したが、認知機能およびADLは維持された。　著者らは「切り替え後のChEIは、用量が比較的少ないにもかかわらず、ドネペジルまたはリバスチグミンからの切り替えで6ヵ月以上、認知機能が維持された。ガランタミンからリバスチグミンへ切り替えた場合には、3ヵ月後のミニメンタルステート検査、阿部式BPSDスコアは改善したが、ADLスコアは改善しなかった」としている。関連医療ニュース 抗認知症薬は何ヵ月効果が持続するか：国内長期大規模研究 コリンエステラーゼ阻害薬の副作用、全世界の報告を分析 抗認知症薬4剤のメタ解析結果：AChE阻害薬は、重症認知症に対し有用か？

　心不全のない安定冠動脈疾患の患者に対するレニン・アンジオテンシン系（RAS）阻害薬の投与は、プラセボとの比較では心血管イベント・死亡のリスクを低減するものの、Ca拮抗薬やサイアザイド系利尿薬などの実薬との比較では、同低減効果は認められなかった。また、対プラセボでも対照集団が低リスクの場合は、同低減効果は認められなかった。米国・ニューヨーク大学のSripal Bangalore氏らが、24の無作為化試験についてメタ解析を行い明らかにし、BMJ誌2017年1月19日号で発表した。心不全のない安定冠動脈疾患患者へのRAS阻害薬投与については、臨床ガイドラインでは強く推奨されているものの、最近の現行治療への上乗せを検討した試験結果では、対プラセボの有効性が示されなかった。非心不全・冠動脈疾患患者100例以上、追跡期間1年以上の試験を対象にメタ解析　研究グループは、PubMed、EMBASE、コクラン・ライブラリCENTRALを基に、2016年5月1日までに発表された、心不全のない（左室駆出分画率40以上または臨床的心不全なし）安定冠動脈疾患を対象に、RAS阻害薬とプラセボまたは実薬を比較した24の無作為化試験についてメタ解析を行い、RAS阻害薬の有効性を検証した。　対象とした試験は100例以上の該当患者を含み、また追跡期間は1年以上だった。アウトカムは死亡、心血管死、心筋梗塞、狭心症、脳卒中、心不全、血行再建術、糖尿病発症、有害事象による服薬中止だった。RAS阻害薬は死亡率14.10/1,000人年超の集団で有効　分析対象とした試験の総追跡期間は、19万8,275人年だった。　RAS阻害薬群はプラセボ群に比べ、全死因死亡（率比：0.84、95％信頼区間[CI]：0.72～0.98）、心血管死（0.74、0.59～0.94）、心筋梗塞（0.82、0.76～0.88）、脳卒中（0.79、0.70～0.89）、また、狭心症（0.94、0.89～0.99）、心不全（0.78、0.71～0.86）、血行再建術（0.93、0.89～0.98）のリスクをいずれも低減した。一方で実薬との比較では、いずれのアウトカム発生リスクの低減は認められなかった。率比は全死因死亡1.05（95％CI：0.94～1.17、交互作用のp＝0.006）、心血管死1.08（0.93～1.25、p＜0.001）、心筋梗塞0.99（0.87～1.12、p＝0.01）、脳卒中1.10（0.93～1.31、p＝0.002）などだった。　ベイズ・メタ回帰分析の結果、RAS阻害薬による死亡・心血管死リスクの低減が認められたのは、対照群のイベント発生率が高値の集団（全死因死亡14.10/1,000人年超、心血管死7.65/1,000人年超）だった試験のみで、低値の集団だった試験では同低減効果は認められなかった。　著者は、「心不全のない安定冠動脈疾患患者において、RAS阻害薬の心血管イベントおよび死亡の抑制は、プラセボ対照群の試験でのみみられ、実薬対照群の試験ではみられなかった。またプラセボ対照群においても、RAS阻害薬の有益性は、主に対照群のイベント発生率が高かった試験では認められたものの、低い場合は認められなかった」と述べている。そのうえで、「その他の実薬対照を含めてRAS阻害薬が優れていることを支持するエビデンスはない」とまとめている。

　クロストリジウム・ディフィシル（C. difficile）に初感染または再発し経口抗菌薬を投与された成人患者に対し、bezlotoxumabを投与することで、12週以内の再発リスクが10％以上有意に低下したことが示された。英国・Leeds General InfirmaryのMark H. Wilcox氏らが、2,655例を対象に行った第III相臨床試験の結果で、NEJM誌2017年1月26日号で発表した。安全性プロファイルはプラセボと類似していたこと、bezlotoxumabにアクトクスマブを併用投与しても、その低減効果は変わらなかったことも報告されている。30ヵ国、322ヵ所で無作為化試験　研究グループは2011～15年、30ヵ国（322ヵ所）で、C. difficileの初感染また再発に対し標準治療として経口抗菌薬を投与された成人患者2,655例を対象に、無作為化プラセボ対照二重盲検試験「MODIFY I・II」を行った。　被験者は、bezlotoxumab（10mg/kg）、アクトクスマブ＋bezlotoxumab（各10mg/kg）、プラセボを、それぞれ点滴静注された。なお、MODIFY I試験ではアクトクスマブ（10mg/kg）単剤投与も行ったものの、予定されていた中間解析後に中止した。　主要評価項目は、投与後12週間以内の再発した感染（最初の臨床的治癒後の初回発生）で、修正intention-to-treat集団により評価した。再発率、プラセボ群26～28％に対しbezlotoxumab単剤・併用群15～17％　その結果、両試験において、C. difficile再発率はbezlotoxumab単剤群でプラセボ群より低率だった（MODIFY I：bezlotoxumab単剤群が17％、プラセボ群が28％、補正後群間差：－10.1％、p＜0.001、MODIFY II：bezlotoxumab単剤群16％、プラセボ群26％、同：－9.9％、p＜0.001）。また、アクトクスマブ＋bezlotoxumab群もプラセボ群に比べ低率だった（MODIFY I：アクトクスマブ＋bezlotoxumab群が16％、補正後群間格差：－11.6％、p＜0.001、MODIFY II：同15％、同：－10.7％、p＜0.001）。　事前に設定したサブグループ解析では、再発リスクや有害アウトカムのリスクが高いサブグループの再発率は、bezlotoxumabを投与した2群でプラセボ群に比べ有意に低率だった。　初回臨床的治癒率は、bezlotoxumab単剤群が80％、アクトクスマブ＋bezlotoxumab群が73％、プラセボ群が80％で、初回臨床的治癒12週間以内に再発が認められない持続的治癒率は、それぞれ64％、58％、54％だった。　有害事象の発現率は3群で同程度だった。頻度が高かったのは下痢と悪心だった。

　コア臨床雑誌に掲載された195研究について、主任研究者と製薬企業との間にお金の関係（いわゆる利益相反[COI]）がどのくらいあって、利益相反と研究結果との関連はどのくらいあるのかが調査された。2013年いっぱいの調査結果である。また、対象の研究はRCTであり、薬剤介入の臨床試験とした。製薬企業との利益相反があった割合は67.7％と、実に3分の2に及んでいた。　利益相反の中身について、39％は技術指導料、20％は講演料、13％が謝金および交通費、10％が株式取得、その他さまざまあるようであり（重複あり）、わが国とあまり相違ないように思われた。　利益相反がみられた研究の結果のほうがそうでない研究に比べて、約3倍も結論がポジティブ、つまり製薬企業にとって有利な方向へ傾いていた。これは驚くべき結果であり、初めて示されたエビデンスかと思う。なお、非劣性試験の場合は、非劣性有意が示されたらポジティブな結論としていた。　研究の背景ごとに利益相反の割合をみると（Table 1）、大規模試験（とくに616例超）、泌尿器・がん領域、非劣性試験、北米で実施された試験において、その割合が高かった。大規模試験では97％、泌尿器・がん領域では85/82％、非劣性試験では95％、北米試験では77％もの試験で、製薬企業との利益相反がみられた。大規模試験は高いエビデンスを作りたいため、泌尿器・がん領域では高価な薬剤のため、非劣性試験はハードルが低いため、そして北米はマーケティングが顕著なためと想像される。　昨今、日本で実施された大規模臨床試験で利益相反が強く疑われる事例があったが、北米のほうがもっと傷口は広いのかもしれない。教訓としては、臨床試験の論文を読むときは、利益相反の記載をよく見ることだろう。それは参考文献の少し上に記載されている。研究者の利益相反があると3倍もポジティブな結論になっているということは、研究者の利益相反に多くの製薬企業が挙がっていれば、その分を値引いたうえで結果を解釈すべきなのだろう。

　抗うつ薬の副作用は治療の有効性に影響を及ぼす。しかし、副作用が発現する患者や患者の副作用を予測することは困難である。米国・イリノイ大学シカゴ校のStewart A Shankman氏らは、パニック障害合併の有無による、うつ病患者の副作用発現状況を調査した。また、副作用により治療経過を予測可能かも検討した。これらの影響の特異性を調査するため、分析では不安障害、社交不安障害、全般性不安障害（GAD）を調査した。The Journal of clinical psychiatry誌オンライン版2017年1月3日号の報告。　大規模な慢性期うつ病患者のサンプルを対象に、2002～06年に12週間、事前に計画されたアルゴリズムに従って抗うつ薬を投与した。うつ症状（ハミルトンうつ病評価尺度）と副作用を2週間ごとに評価した。　主な結果は以下のとおり。・ベースライン時のパニック障害の生涯診断は、胃腸（OR：1.6、95％CI：1.0～2.6）、心臓（OR：1.8、95％CI：1.1～3.1）、神経系（OR：2.6、95％CI：1.6～4.2）、尿生殖器の副作用（OR：3.0、95％CI：1.7～5.3）への治療と関連している可能性が高かった。・副作用の頻度、強さ、罹病期間の増加は、パニック障害を合併した患者において、抑うつ症状の増加とより強い関連が認められた。・社交不安障害、GADは、これらの影響と関連が認められなかった。関連医療ニュース パニック症に対し第2世代抗精神病薬は有用か 双極性障害と全般性不安障害は高頻度に合併 パニック障害 ＋ 境界性パーソナリティ障害、自殺への影響は？

　眼圧は全身薬物療法と関連しているのだろうか。シンガポール・国立眼科センターのHenrietta Ho氏らは、中国人、インド人およびマレー人を対象としたシンガポール眼疾患疫学研究の事後解析を行い、β遮断薬は眼圧低値と、アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）、スタチンおよびスルホニル尿素（SU）薬は眼圧高値と関連が示唆されることを明らかにした。これらの関連はそれほど強くはなかったが、血糖降下薬のみ1mmHg超の眼圧上昇と関連していたことから、著者は「緑内障眼の眼圧に対する全身薬物療法の作用はよく解明されていないが、重要である」と述べたうえで、「緑内障患者は、薬物の種類によって眼圧上昇または低下のリスクに曝されている可能性があり、眼圧コントロールに影響があるかもしれない」とまとめている。JAMA Ophthalmology誌オンライン版2017年1月12日号掲載の報告。　研究グループは、多民族的なアジア人集団で全身薬物療法と眼圧との関連を検討する目的で、シンガポール眼疾患疫学研究の事後解析を行った。　解析対象は、参加した中国人（募集期間2009年2月9日～2011年12月19日）、マレー人（同2004年8月16日～2006年7月10日）、およびインド人（同2007年5月21日～2009年12月29日）の計1万33例（回答率78.7％）のうち8,063例であった。年齢は平均57.0±9.6歳、女性50.9％、中国人2,680例（33.2％）、マレー人2,757例（34.2％）、インド人2,626例（32.6％）。緑内障、眼手術歴または外傷、および左右の眼圧の差が5mmHg以上の参加者は除外した。　眼圧は、ゴールドマン圧平眼圧計を用いて測定し、薬物療法および他の変数に関するデータはインタビュアーを介した質問票から得た。薬物療法と眼圧との関連について、線形回帰モデルを用い、2015年8月1日～10月31日に解析した。　主な結果は以下のとおり。・β遮断薬は、眼圧低下と関連していた（－0.45mmHg、95％信頼区間[CI]：－0.65～－0.25mmHg、p＜0.001）。・眼圧上昇と関連していたのは、ACE阻害薬（＋0.33mmHg、95％CI：0.08～0.57mmHg、p＝0.008）、ARB（＋0.40mmHg、95％CI：0.40～0.75mmHg、p＝0.02）、スタチン（＋0.21mmHg、95％CI：0.02～0.4mmHg、p＝0.03）、SU薬（＋0.34mmHg、95％CI：0.05～0.63mmHg、p＝0.02）であった。・血糖降下薬のみ、他の研究で5年間に緑内障の発生リスクが14％高まる閾値とされる1mmHg超の眼圧上昇と関連していた。・眼圧に対する薬物種類間の相加的、相乗作用あるいは拮抗的な相互作用は確認されなかった。

　ここ数十年で中国の糖尿病有病率が急激に上昇しているが、これまで糖尿病に関連する超過死亡の信頼し得る推定データはなかった。英国・オックスフォード大学のFiona Bragg氏らは、中国の都市部と地方から集めた成人約51.3万例を7年間前向きに追跡した研究で、糖尿病と超過死亡との関連を調査。その結果、中国において糖尿病が、心血管系に限らず幅広い疾患別死亡率増大と関連していること、また、有病者は都市部のほうが多いが、超過死亡との関連は地方のほうが強いことを明らかにした。JAMA誌2017年1月17日号掲載の報告。30～79歳の成人51万2,869例を7年間追跡　研究グループは、糖尿病と超過死亡との関連を評価し、糖尿病関連の絶対超過死亡を、中国の都市部と地方について調べた。7年間の全国前向き調査は、中国10地域（都市部5、地方5）から30～79歳の成人51万2,869例が参加して行われた。被験者は2004年6月～2008年7月に集められ、2014年1月まで追跡を受けた。　ベースラインで糖尿病を確認（既往歴ありまたはスクリーニングにより検出）。主要評価項目は、死亡レジストリで確認した全死因死亡と疾患別死亡で、Cox回帰分析を用いて、ベースラインでの糖尿病有病者vs.非有病者の補正後死亡率比（RR）を推算・比較した。糖尿病関連死は都市部よりも地方で高い　51万2,869例は、平均年齢は51.5（SD 10.7）歳、女性は59％であった。糖尿病有病者は5.9％で、地方4.1％に対し都市部8.1％、男性5.8％に対し女性6.1％、また3.1％が既往患者で、2.8％はスクリーニングにより検出された。　フォローアップ364万人年において、死亡は2万4,909例、そのうち糖尿病有病者は3,384例であった。　非有病者と比較して糖尿病有病者は、全死因死亡率が有意に高かった（1,373 vs.646例/10万、補正後RR：2.00、95％信頼区間[CI]：1.93～2.08）。また、その率比は、都市部よりも地方で高かった（各RRは1.83[95％CI：1.73～1.94]、2.17[95％CI：2.07～2.29]）。　糖尿病を有していることで、次の疾患による死亡増大との関連が認められた。虚血性心疾患（3,287例、RR：2.40[95％CI：2.19～2.63]）、脳卒中（4,444例、1.98[1.81～2.17]）、慢性肝疾患（481例、2.32[1.76～3.06]）、感染症（425例、RR、2.29[1.76～2.99]）、肝臓がん（1,325例、1.54[1.28～1.86]）、膵臓（357例、1.84[1.35～2.51]）、女性の乳がん（217例、1.84[1.24～2.74]）、女性生殖器系（210例、1.81[1.20～2.74]）である。　また、慢性腎臓病（死亡365例）のRRは、都市部（6.83[95％CI：4.73～9.88]）と比べて地方（18.69[14.22～24.57]）のほうが高かった。　糖尿病有病者において、全死亡の10％（地方16％、都市部4％）が、糖尿病性ケトアシドーシスまたは糖尿病性昏睡（計死亡408例）が原因であることが確認または有望視された。

　ベンゾジアゼピン（BZP）は、先進国のとくに高齢の患者に対し広く用いられている。しかし、BZPは記憶および認知機能に影響を及ぼし、認知症リスクを高める可能性があることが知られている。台湾・台北医学大学のMd Mohaimenul Islam氏らは、BZPと認知症リスクとの関連を評価した観察研究をレビューした。Neuroepidemiology誌オンライン版2016年12月24日号の報告。　認知症アウトカムに対するBZP使用リスクを評価するため、観察研究のシステマティックレビュー、メタ解析を行った。検討には、BZP使用患者と対照群における認知症アウトカムを比較したすべての対象観察研究を含んだ。ランダム効果モデルを用いて、プールされたORを算出した。システマティックレビューには10件（3,696例）が含まれ、そのうち8件はランダム効果メタ解析、感度分析に含めた。　主な結果は以下のとおり。・BZP使用患者における認知症オッズは、BZP未使用患者と比較し、78％高かった（OR：1.78、95％CI：1.33～2.38）。・サブグループ分析では、アジアの研究において高い相関が認められ（OR：2.40、95％CI：1.66～3.47）、北米（OR：1.49、95％CI：1.34～1.65）および欧州（OR：1.43、95％CI：1.16～1.75）の研究において中等度の相関が認められた。・糖尿病、高血圧、心疾患、スタチン系薬剤は、認知症リスク上昇と関連していたが、BMIは負の相関が認められた。・主要な分析および大部分の感度分析において、研究間に統計学的および臨床的に有意な異質性が認められた。　著者らは「本検討により、BZP使用と認知症リスクには有意な関連が示唆された。しかし、観察研究では、観察された疫学的関連性が因果関係であるのか、未測定の交絡因子の結果であるのかを明らかにすることができなかった。この関連を明らかにするためにも、より多くの研究が必要である」としている。関連医療ニュース 認知症予防にベンゾジアゼピン使用制限は必要か ベンゾジアゼピン系薬の中止戦略、ベストな方法は 不適切なベンゾジアゼピン処方、どうやって検出する

　治験責任医師と試験薬製造会社の経済的な関係は、臨床試験のpositiveな結果と独立の関連があることが、米国・オレゴン健康科学大学のRosa Ahn氏らの検討で示された。研究の成果は、BMJ誌2017年1月17日号に掲載された。無作為化臨床試験の治験責任医師は、一般的に企業と経済的な関連がある。研究の資金源と試験結果の関連を検証する研究は多数行われているが、企業助成の影響を考慮したうえで、治験責任医師の経済的関係と研究結果の関連を検証した研究は少ないという。2013年の195試験を横断的に解析　研究グループは、研究資金源を明らかにしたうえで、治験責任医師の試験薬製造会社との個人的な経済的関係と、試験結果の関連を検証するために、無作為化対照比較試験を対象とした横断的研究を行った（本研究は、直接的な助成は受けていない）。　Medlineを検索し、2013年1月1日～12月31日に主要な臨床専門誌に掲載された、主に薬剤の効果を検討した無作為化臨床試験の論文を同定した。　positiveの定義は、試験薬の効果が、優越性試験では対照薬よりも統計学的に有意に優れる場合、非劣性試験では対照薬よりも有意に劣らない場合、多剤の優越性試験では1つ以上の有効性の主要評価項目が有意に優れる場合、多剤の非劣性試験では1つ以上の有効性の主要評価項目に有意な差がない場合とした。　薬剤の有効性を主要評価項目とし、経済的関係が調査可能で、仮説が明確に記述され、研究助成の情報が含まれた190編（195試験）の論文が解析の対象となった。　第III相試験が52％、企業助成試験が69％を占め、筆頭著者は米国人が38％（74/195試験）で最も多かった。専門分野は、循環器が16％、腫瘍が11％、感染症が11％、泌尿器が7％、消化器が6％の順であった。また、優越性試験が89％、二重盲検試験が75％、プラセボ対照試験は75％だった。企業と経済的関係を持つ試験の76％がpositive　治験責任医師と製薬企業との経済的関係は、132件の研究（67.7％）で認められた。治験責任医師397人のうち、231人（58％）が経済的関係を持ち、166人（42％）は持たなかった。　156人（39％）の治験責任医師が、顧問料/コンサルタント料の受領を報告しており、81人（20％）が講演料の受領、81人（20％）が不特定の経済的関係、52人（13％）が謝礼金の受領、52人（13％）が被雇用関係、52人（13％）が旅行費用の受領、41人（10％）が株式の所有、20人（5％）が試験薬関連の特許の所有を報告していた。　試験結果がpositiveであった136試験のうち103試験（76％）で、治験責任医師と試験薬の製造企業に経済的関係が認められ、negativeであった59試験で経済的関係がみられたのは29試験（49％）であった。　米国の著者は、他国の著者に比べ経済的関係を有する試験が多かった（70％ vs.49％、p＜0.001）。経済的関係と専門分野には関連はなかったが、登録試験は非登録試験よりも（70％ vs.25％、p＝0.001）、製薬企業の助成による試験は製薬企業以外の助成の試験よりも（84％ vs.31％、p＜0.001）、経済的関係がある場合が多かった。一方、優越性試験は非劣性試験よりも、経済的関係がある場合が少なかった（64％ vs.95％、p＝0.004）。実薬対照試験とプラセボ対照試験、臨床エンドポイントを用いた試験と代替エンドポイントの試験には、経済的関係に有意な差はなかった。　治験責任医師の経済的関係とpositiveな結果の非補正オッズ比（OR）は3.23（95％信頼区間[CI]：1.7～6.1）、資金源で補正したORは3.57（95％CI：1.7～7.7、p＝0.001）であり、有意な関連が認められた。　無作為化臨床試験の特性［第III相 vs.その他、症例数（4分位）、筆頭著者の出生国（米国 vs.その他）、専門分野（循環器 vs.腫瘍 vs.その他）、試験登録の有無、試験デザイン（実薬対照 vs.プラセボ対照/対照なし）、優越性試験 vs.非劣性試験、臨床エンドポイント vs.代替エンドポイント］を含めた解析を行ったところ、これらの要素は経済的関係とpositiveな結果に明確な影響を及ぼさなかった（OR：3.37：1.4～7.9、p＝0.006）。　著者は、「これらの知見は、エビデンスの基盤へのバイアスの混入の可能性を示唆する」とし、「新たな治療の開発の進展における企業と学界の協働の重要性を考慮すると、エビデンスの基盤の信頼性の確保における研究者、施策立案者、専門誌編集者の役割について、さらに考察する必要がある」と指摘している。

　アレクチニブは第I/II相試験でCNSへの活性を示している。この活性のさらなる評価のため、2つのシングルアーム第II相試験から、ALK陽性非小細胞肺がん（以下、NSCLC）患者への安全性と有効性のプール解析が行われた。　2試験とも、対象はクリゾチニブによる前治療を受けた患者で、アレクチニブ600mg×2/日の投与を受けていた。両試験の主要評価項目は、独立評価委員会によるRESIST ver.1.1に基づいた全奏効率（ORR）。追加の評価項目はCNS全奏効率（CORR）、CNS病勢制御率（CDCR）、CNS奏効期間（CDOR）であった。　136例（全対象患者の60％）の患者がベースライン時にCNS転移を有し、そのうち50例（37％）は測定可能なCNS転移であった。95例（70％）の患者はCNSへの放射線療法歴を有し、そのうち55例はアレクチニブ開始の6ヵ月以上前に放射線療法を完了していた。追跡期間中央値は12.4ヵ月（0.9～19.7ヵ月）である。　主な結果は以下のとおり。・ベースライン時に測定可能なCNS病変があった患者のCORRは64.0％（95%CI：49.2～77.1％) 、CDCRは90.0％（95％CI：78.2～96.7％）、CDORは10.8ヵ月（95％CI：7.6～14.1ヵ月）であった。・CNS病変測定可能かつ/または不能患者のCORRは42.6％（95％CI：34.2～51.4％）、CDCRは85.3％（95 CI：78.2～90.8％）、CDORは11.1ヵ月（95％CI： 10.3ヵ月～評価なし）であった。・放射線治療を受けた患者（95例）のCORRは35.8％（95％CI：26.2～46.3％）、放射線療法を受けていない患者（41例）では58.5％（95％CI：42.1～73.7％）であった。　アレクチニブは、ベースライン時のCNS病変の有無にかかわらず良好な忍容性を示し、クリゾチニブ抵抗性のALK陽性NSCLCに対する全身的な作用に加え、CNS転移に対しても良好な効果を示した。

患者さん用説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話患者コレステロールと中性脂肪は同じものですか？医師確かに、両方ともあぶらなので同じように思えますね。けれど、その働きは違うんです。患者えっ、どう違うんですか？医師中性脂肪はエネルギー源です。ですから、使われないと肝臓や身体に溜まってしまいます。患者肝臓や身体に溜まる？医師そうです。肝臓に溜まると脂肪肝、身体に溜まると体脂肪になります。患者なるほど。運動して、エネルギーを使わないといけないわけですね（気付きの言葉）。●ポイント中性脂肪がエネルギー源であることを説明し、使われないと肝臓や身体に溜まることを説明します

　これまでの研究では、統合失調症患者の音楽能力は損なわれていると報告されている。東京都立松沢病院の阿部 大樹氏らは、悲しみをマイナーコードに関連付ける患者の能力を評価するための簡便な音楽ベースの試験法を開発し、さらに音楽的障害と精神症状との相関関係の特性を明らかにした。Schizophrenia research誌オンライン版2016年12月23日号の報告。　対象は、統合失調症患者29例と年齢、性別、音楽的背景にマッチした対照群29例。対象者には、最初にCメジャー進行コード、次にCマイナー進行コードと2つの音楽刺激を与えた。対象者は、どの刺激が悲しみと関連しているかを回答した。精神症状重症度は、PANSSを用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。・マイナーコードが悲しみと関連していた割合は、統合失調症患者で37.9％（95％CI：19.1～56.7）、対照群で97.9％（95％CI：89.5～103.6）であった。・治療抵抗性統合失調症と診断された4例は、マイナーコードと悲しみが関連しなかった。・マイナーコードを悲しいと認識しない患者は、すべてのPANSSサブスケールにおいて有意に高いスコアを示していた。　著者らは「簡便なテストで、統合失調症患者の音楽誘発感情を評価することができ、音楽誘発感情と精神症状との潜在的な関連も示されるであろう」としている。関連医療ニュース 統合失調症、男と女で妄想内容は異なる 音楽療法にうつ症状改善は期待できるか 音楽療法が不眠症に有用

　軽～中等度の飲酒は認知症を予防できるが、過度の飲酒はむしろリスクを増加させる可能性があると考えられている。しかし、これらの知見については研究方法がさまざまであることや標準的定義がないことから、解釈には慎重を要する。今回、中国海洋大学のWei Xu氏らが前向き試験のメタ解析で、アルコール摂取量と認知症リスクとの量-反応関係を検討したところ、1日当たりのアルコール摂取量が12.5g*以下であればリスク低下と関連し、6gで最もリスクが低く、38g以上ではリスクが高まる可能性を報告した。European journal of epidemiology誌オンライン版2017年1月17日号に掲載。*アルコール12.5gの目安：ビール（5%）約310mL、日本酒（15%）約100mL、ワイン（14%）約110mL　本研究では、電子データベースの系統的検索によって、参加者7万3,330人とすべての認知症（All-Cause Dementia、以下ACD）4,586症例を含む11研究、参加者5万2,715人とアルツハイマー型認知症1,267症例を含む5研究、参加者4万9,535人と血管性認知症542例を含む4研究を特定した。リスクの推定はランダム効果モデルを用いて統合した。　主な結果は以下のとおり。・アルコール摂取量とACDリスクとの間に非線形の関係を認めた（pnonlinearity＜0.05）。・認知症リスク低下に関連するアルコール摂取量は最大12.5g/日までで、約6g/日でリスクが最も低くなった（RR≒0.9）。・アルコール摂取量が23杯/週もしくは38g/日を上回ると、ACDリスクは上昇（約10％）するようであった。・認知症に関するアルコールの影響は60歳未満でより大きい可能性があることが、サブグループ分析で示された。

　日本メドトロニック株式会社から低侵襲の植え込み型心臓モニタReveal LINQ（リビール リンク）が2016年9月発売された。この機器は、体積比で従来品から87％小型化しており、皮下挿入型長時間心電計（以下、ICM）ともいわれる。原因が特定できない失神と潜在性脳梗塞の診断に適応を持ち、胸部皮下に挿入することで最長3年間の持続的な心電図モニタリングが可能である。また、データの自動的送信機能により遠隔からでも医師がイベントを確認できる。Reveal LINQの発売にあたり開催されたメディアセミナーにて「失神診療への貢献が期待される皮下挿入型心電計」と題し、産業医科大学 不整脈先端治療学 安部治彦氏が講演した。ICMを失神患者の診断に使用する頻度は米国に比べきわめて少ない　失神で医療機関を受診する患者は年間で80万人と多い。これは、医療機関入院患者の1～3％、救急外来受診者の3～5％を占める。失神の原因は多様だが、原因疾患により予後は大きく異なる。なかでも、心臓突然死の原因となるなど、生命予後が非常に悪い心原性失神は失神全体の15％を占める。この心原性失神の危険因子として、基礎心疾患と共に不整脈は重要な所見である。　失神の治療は原因疾患によって異なる。とはいえ、失神は瞬間に起こる症状であり、画像所見など形としての異常が残らないため、発作の瞬間を捉える必要がある。そのため、さまざまな検査をしても原因疾患の特定に至らないことが多いのが現状である。本邦では、失神患者の診断にホルター心電図、心エコーを行う頻度が多いが、これで原因がわかることはまずない、と安部氏は言う。心臓突然死が多い米国では、この2つの検査で陰性でも、さまざまな検査と行う。なかでも、体外式長時間心電計と共に、ICMの本邦医療機関での使用頻度は米国に比べきわめて少ない。　ICMは心原性失神の原因を特定するために有用なのであろうか？安部氏は、講演の中で、産業医科大学における原因不明の失神患者に対するICMの診断有用性の評価試験の途中経過を紹介した。86例の原因不明の失神患者のうち、ICMで確定診断に至ったのは61例（71％）にのぼった。また、確定診断に至った患者のうち心原性失神は42例（64％）であった。そのなかには、長年にわたり診断がつかない再発性の失神患者も存在する。　本邦医療機関でのICMの普及遅れの背景として、失神の診断についての知識不足という医療者側の問題と共に、ICMの抵抗感による患者の拒否という要因も否めない。当デバイスは、従来に比べ1割強に小型化され、さらに挿入方法の工夫により侵襲も低くなっていることもあり、患者の抵抗感が少なくなるのではないか、と安部氏は言う。　ICMは失神の原因診断率が高い検査であり、いつ発生するかわからない失神の原因把握に有用性が高いといえる。失神は突然死の原因となるだけでなく、就労や自動車運転の制限など社会的な影響も大きい。ICMの新デバイスがこれらの問題解決の一翼を担うことを期待したい。

　ヒト化抗CD20モノクローナル抗体ocrelizumabは、一次性進行型多発性硬化症の臨床的および画像上の疾患進行を抑制することが、スペイン・バルデブロン大学病院のXavier Montalban氏らが実施したORATORIO試験で示された。研究の成果は、NEJM誌2017年1月19日号（オンライン版2016年12月21日号）に掲載された。多発性硬化症の組織傷害のメカニズムは不明であるが、B細胞が抗原の発現や自己抗体の産生、サイトカインの分泌を介する機序に関与しており、B細胞の除去が治療に有効である可能性が示唆されている。ocrelizumabは、CD20陽性B細胞を選択的に除去するが、B細胞の再構築能および既存の液性免疫は保持されるという。治療効果をプラセボ対照比較試験で評価　ORATORIOは、一次性進行型多発性硬化症の治療におけるocrelizumabの有効性と安全性を評価する、二重盲検無作為化プラセボ対照並行群間比較第III相試験（F. Hoffmann-La Roche社の助成による）。　対象は、年齢18～55歳、McDonald診断基準（2005年改訂版）で一次性進行型多発性硬化症と診断され、総合障害度評価尺度（EDSS）スコアが3.0～6.5（0～10、点数が高いほど機能障害が重度）、機能別障害度評価尺度の錐体路機能スコアが2（0～6、点数が高いほど機能障害が重度）以上の患者であった。　被験者は、ocrelizumab（600mg）またはプラセボを24週ごとに静脈内投与する群に2対1の割合で無作為に割り付けられた。治療期間は120週以上とし、事前に規定された件数の機能障害の進行イベントが発生するまで継続することとした。　主要評価項目は、time-to-event分析で12週時の機能障害進行が確定された患者の割合であった。障害進行は、ベースラインのEDSSスコアが5.5以下の患者は、ベースラインから1.0以上の上昇、5.5以上の患者は0.5以上の上昇と定義した。　2011年3月3日～2012年12月27日に732例（ITT集団）が登録され、ocrelizumab群に488例、プラセボ群には244例が割り付けられた。120週の治療に到達したのは、ocrelizumab群が402例（82％）、プラセボ群は174例（71％）であった。試験期間中央値は、それぞれ2.9年、2.8年だった。12週時進行割合：32.9％ vs.39.3％、MRI脳病変総体積：－3.4％ vs.7.4％　ベースラインの平均年齢は、ocrelizumab群が44.7±7.9歳、プラセボ群は44.4±8.3歳、女性がそれぞれ48.6％、50.8％含まれた。症状発現からの平均経過期間は6.7±4.0年、6.1±3.6年、診断からの平均経過期間は2.9±3.2年、2.8±3.3年、平均EDSSスコアは4.7±1.2、4.7±1.2だった。　12週時に機能障害進行が確定された患者の割合は、ocrelizumab群が32.9％と、プラセボ群の39.3％に比べ有意に良好であった（ハザード比[HR]：0.76、95％信頼区間[CI]：0.59～0.98、p＝0.03）。　24週時に機能障害進行が確定された患者の割合は、ocrelizumab群が29.6％であり、プラセボ群の35.7％と比較して有意に優れた（HR：0.75、95％CI：0.58～0.98、p＝0.04）。　ベースラインから120週時までの、25フィート時間制限性歩行試験（T25FW）の悪化の割合は、ocrelizumab群が38.9％と、プラセボ群の55.1％よりも有意に低かった（p＝0.04）。　T2強調MRI上の脳病変の総体積は、ocrelizumab群が3.4％減少したのに対し、プラセボ群は7.4％増加した（p＜0.001）。また、脳体積は、ocrelizumab群が0.90％減少したのに対し，プラセボ群の減少は1.09％であった（p＝0.02）。　SF-36の身体機能サマリースコアの変化には、有意な差はみられなかった（補正平均変化量＝ocrelizumab群：－0.7 vs.－1.1、p＝0.60）。　ocrelizumab群は、注射部位反応（39.9％ vs.25.5％）、上気道感染症（10.9％ vs.5.9％）、口腔ヘルペス感染症（2.3％ vs.0.4％）の頻度が、プラセボ群に比べ高かった。腫瘍は、ocrelizumab群の2.3％、プラセボ群の0.8％に認められた。また、重篤な有害事象（20.4％ vs.22.2％）および重篤な感染症（6.2％ vs.5.9％）の発生率は、両群間に臨床的に有意な差はみられなかった。　著者は、「長期の安全性と有効性を明らかにするには、拡大試験による観察を要する」としている。

　感染症が疑われる救急部門受診患者に対して、迅速連続臓器不全評価（qSOFA）スコアの使用は、全身性炎症反応症候群（SIRS）基準や重症敗血症基準と比較して、院内死亡の予測能に優れることが、フランス・パリ第6大学のYonathan Freund氏らによる国際前向きコホート試験の結果、示された。著者は、「所見は、最近新たに定義された敗血症と敗血症性ショックの国際基準Sepsis-3の、救急部門での使用を支持するものであった」とまとめている。Sepsis-3では、高死亡リスクの患者を識別するためSIRS基準に代わってqSOFAスコアを使用することが推奨されている。しかし、この新基準については前向きな確認が行われていない臨床設定があり、救急部門で付加価値をもたらすのかは不明であった。JAMA誌2017年1月17日号掲載の報告。院内死亡を、qSOFA、SOFA、SIRSを用いて評価　qSOFAの死亡予測を前向きに確認し、敗血症の新たな基準と既存の基準の有用性を比較する試験は、2016年5～6月に、フランス、スペイン、ベルギー、スイスの計30の救急部門で被験者を登録して行われた。4週の期間中に感染症が疑われ救急部門を受診した連続患者について、敗血症の既存および新定義の検体をすべて集め、退院または死亡まで追跡した。　主要評価項目は院内死亡で、qSOFA、SOFA、SIRSを用いて評価した。qSOFAの予測能、SIRS基準と重症敗血症基準より優れる　1,088例がスクリーニングを受け、879例が解析に包含された。年齢中央値は67歳（四分位範囲：47～81歳）、女性が47％、また379例（43％）が呼吸器感染症であった。　結果、院内全死亡率は8％であった。qSOFAスコア2点未満の院内死亡率は3％に対し、同2点以上は24％で、両スコアによる院内死亡率の絶対差は21％（95％信頼区間[CI]：15～26％）であった。　qSOFAスコアの院内死亡率の予測能は、SIRS基準および重症敗血症基準よりも優れていた。受信者動作特性曲線下面積（AUROC）は、qSOFAスコア0.80（95％CI：0.74～0.85）に対し、SIRS基準および重症敗血症基準はいずれも0.65（95％CI：0.59～0.70）で、有意差が認められた（p＜0.001、増分AUROC：0.15[95％CI：0.09～0.22]）。　qSOFAスコア2点以上の院内死亡との関連ハザード比は6.2（95％CI：3.8～10.3）であった。これに対して重症敗血症基準は3.5（95％CI：2.2～5.5）であった。

　「喘息と診断されている患者の3人に1人が誤診だ」と言われたら、どう思うだろうか。私はまっとうに診断をしていると反論する人もいれば、なんとなく喘息だと診断しているので何も言い返せない人もいるかもしれない。すべてが誤診だとバッサリ切り捨てているわけではないが、言い方を変えたとしても「喘息と診断されている患者の3人に1人が、適切に診断された喘息を現在有していない」と結論付けたのが本研究である。　過去5年で喘息と診断された613例の成人が解析の対象になっている。彼らは喘息薬を服用していた場合、4回の通院時に薬の量を漸減されている。もし彼らが現在喘息でないのなら、症状の悪化も気道過敏性も顕在化しないということだ。つまり、喘息と診断されている患者の中から“偽性喘息”をあぶり出そうというわけだ。　喘息の存在が否定されたのは、613例の被験者のうち203例（33.1％、95％信頼区間29.4～36.8％）だった。さらに、追加12ヵ月の追跡によって、最終的に181例（29.5％、95％信頼区間25.9～33.1％）が喘息のエビデンスなしと判断された。つまり、喘息患者の約3分の1が現在喘息があるとはいえない状態だったのだ。　これは一見プライマリケアに大きな衝撃を与えるように思われるが、実は日本の喘息診療ではそう不思議なことではない。というのも、喘息診断のハードルは意外に高いためである。プライマリケアでは気道可逆性検査はおろかスパイロメトリーすら実施できず、病歴と聴診だけで診断をつけられている喘息患者が少なくない。短期的に気管支攣縮を来している例でも、喘息という診断の下、長期の吸入薬が処方されているのが現状だ。　喘息の誤診における最も重大なものは、疾患の存在を見逃し適切な治療が導入されていないことである。そういう観点からは、過剰診断・過剰治療というのは、なんとなく「仕方がないよね」という赦免の風潮が医療界にはある。しかし時代は変わりつつある。パターナリスティックな過剰診断・過剰治療はもはやevidence basedとは対極にあるトンデモ医療のように扱われることが増え、不必要な薬剤は断つべきなのだろう。　この研究は、誤診しないことが重要だということを述べたいのではない、と私は感じた。喘息と診断されてもその後再評価することで喘息の治療をやめられる患者がいるということ、それが患者の利益につながることを示唆しているのである。　プライマリケア医・呼吸器内科医にとっては、自身の喘息診療を回顧するよい機会になるかもしれない。