米国食品医薬品（FDA）が限定的エビデンスに基づき承認した新薬の、市販後のエビデンスの質と量を調べた結果、当初のものとはエビデンスが大きく変化しており、FDAが最初に承認した適応について、臨床的アウトカムを用いて有効性を確認した市販後の対照試験報告はわずかであることが、米国・ニューヨーク州立大学のAlison M. Pease氏らによるシステマティックレビューの結果、明らかにされた。FDAはしばしば、主要エンドポイントが臨床的アウトカムではなく、疾患の代用マーカー（surrogate markers）を用いたpivotal試験（単一または複数）をエビデンスベースとした新薬についても承認を行っている。これらの新薬は、たとえ市販後臨床試験で有益性が期待できないと立証されても、その後も広く用いられている現実があるという。BMJ誌2017年5月3日号掲載の報告。2005～12年にFDAが承認した117種・123適応について調査　研究グループは、Drugs@FDA databaseとPubMedをソースに、2005～12年にFDAが疾患代用マーカーを用いたpivotal試験（単一または複数）をベースに承認した新薬の、市販後に発表された前向き対照臨床試験の全報告をレビューし、その特徴を明らかにした。　検索の結果、同期間中にpivotal試験に基づき117種の新薬が123の適応について承認されていた。　適応が、（1）単一pivotal試験に基づき承認されたもの、（2）代用マーカーに基づき承認されたもの、（3）代用マーカー評価による単一pivotal試験に基づき承認されたものに分類して市販後試験の特徴を調べた。試験未実施が35.0％　市販後中央値5.5年（四分位範囲：3.4～8.2）の間に、758件の対照試験が発表されていた。その大半（554/758件、73.1％）が、代用マーカーを基に承認された適応についての試験であった。　市販後に最も多く行われていたのは実薬対照試験で、（1）単一pivotal試験に基づき承認された適応に関しては67/77件（87.0％）、（2）代用マーカーに基づき承認された適応に関しては365/554件（65.9％）、（3）代用マーカー評価による単一pivotal試験に基づき承認された適応に関しては100/127件（78.7％）であった。　また、市販後試験の有効性の主要エンドポイントとして代用マーカーを評価していたのは、それぞれ（1）51/77件（66.2％）、（2）512/554件（92.4％）、（3）110/127件（86.6％）であった。　全体で承認された123のうち43の適応（35.0％）については、市販後試験が行われた形跡がみつからなかった。　総市販後試験数の中央値は、（1）単一pivotal試験に基づき承認された適応に関しては1件（四分位範囲：0～2）、（2）代用マーカー評価に基づき承認された適応に関しては3（1～8）で、（3）代用マーカー評価による単一pivotal試験に基づき承認された適応については1（0～2）であった。また、市販後試験の登録被験者数の中央値は、それぞれ（1）90例（0～509）、533例（122～3,633）、38例（0～666）であった。

　大動脈弁狭窄症治療のゴールドスタンダードは外科的大動脈弁置換術であるが、高齢や心臓以外の合併疾患等の理由により開心術に耐えられないと判断された患者に対しては、対症療法しか手段がなかった。そのようななかで経カテーテル大動脈弁留置術（TAVR/TAVI）が登場し、外科手術がハイリスクと考えられる重症大動脈弁狭窄症に対して実施されるようになった。　本邦においても2013年承認され、経カテーテル的大動脈弁置換術関連学会協議会事務局の資料（2017年5月現在）によれば、118施設において実施されている。厚生労働省において使用が認可されたデバイスは以下の4種であり、・エドワーズライフサイエンス株式会社　サピエンXT　承認取得日：平成25年6月21日・日本メドトロニック株式会社　コアバルブ　承認取得日：平成27年3月25日・エドワーズライフサイエンス株式会社　サピエン3　承認取得日：平成28年3月11日・日本メドトロニック株式会社　コアバルブ Evolut R　承認取得日：平成28年11月8日トレーニングされた内科・外科共同のハートチームに限定して手技の実施が許可されている。　この経カテーテル大動脈弁留置術（TAVR/TAVI）は、前述の通り、外科手術のリスクの高い大動脈弁狭窄症患者において外科的弁置換の代替療法として容認されている一方、中等度リスクの患者におけるアウトカムについては、いまだ明らかではなかった。　今回ご紹介させていただく論文は中等度リスク患者に焦点を当てた研究であり、TAVRシステムの1つを販売しているメドトロニック社が資金提供し実施された研究である。87施設において合計1,746症例に2群へのランダム割り付けを実施、そのうち約1,600例にいずれかの治療がなされた。平均年齢は79.8±6.2歳で中等度の手術リスク（STSスコアにて4.5±1.6％）。24ヵ月の時点でプライマリエンドポイントの発生率はTAVR群で12.6％であり、外科的弁置換術群では14.0％であった（非劣性）。外科的弁置換において急性腎機能障害AKI、心房細動、輸血を要する例が多かった。しかしながらTAVR群では大動脈弁閉鎖不全残存、ペースメーカー植込みを要する例が多かった。外科手術と比較してTAVRのほうが圧較差は小さくなり、弁口面積もより広く確保できた。24ヵ月における弁機能不全は両群とも認められなかった。　中等度リスクの重症大動脈弁閉鎖不全患者において、術後合併症は治療ごとに傾向は異なるものの、TAVRは外科治療に劣らない代替治療であることが示された。今後、このようなエビデンスに基づいて中等度リスク症例へも適応が拡大される可能性は十分に考えられるが、一方で外科的大動脈弁置換術が非常に安定した成績が得られること、とくに本邦においてTAVR/TAVIのシステムが非常に高価であり高コストであることを十分に念頭に置くべきと考える。

キレイな吸い殻にだまされるな！使用前・後でほとんど変わらない新型タバコのカートリッジ使用前使用後 火を点ける従来のタバコと違って、もみ消す必要がないため、使用後のタバコ（吸い殻）はそのままゴミ箱などに捨てられます。 見た目に汚らしさが少なく、子供が抵抗なく口に入れてしまう例が報告されています。 添加物など未知な成分が多く、誤飲時の治療法が確立していません。社会医療法人敬愛会 ちばなクリニックCopyright © 2017 CareNet, Inc. All rights reserved.清水 隆裕氏

宇宙旅行は脂肪肝のリスク いらすとやより使用 宇宙旅行。誰しも一度は憧れたことがある夢。私も昔から「ニュートン」誌を読んでは宇宙に思いをはせていました。しかし、宇宙旅行は良いことばかりではありません。健康を害するリスクだってあるのです。 Jonscher KR, et al.Spaceflight Activates Lipotoxic Pathways in Mouse Liver.PLoS One. 2016;11:e0152877.私の好きなマンガの1つである「プラネテス」（幸村誠、講談社モーニングKC）では宇宙白血病という疾患が登場します。宇宙線の被曝によって起こる白血病のようですが、本当に宇宙線が血液悪性腫瘍のリスクになるのかは、まだまだ議論の余地があります。さて、宇宙への長期滞在は長期臥床しているようなもので、筋力が劇的に衰えます。宇宙飛行士が地球に帰還してきたときにヘロヘロになっているのは、長期滞在によって筋骨格系の廃用萎縮が進行するからです。そのため、宇宙滞在中は筋力トレーニングが欠かせません。宇宙旅行は、いろいろな代謝異常を引き起こすことが知られています。その1つに肝障害があります。この論文は、純系マウスを宇宙に連れていき、2週間ほど滞在させて、地球に帰還した後に肝臓に障害がないかどうか調べた研究です。今や数多くの宇宙飛行士が宇宙に行っているのに、マウスの研究に固執しているのが気になりましたが…。結果、著明な脂肪肝が観察されました。NAFLD（非アルコール性脂肪性肝疾患）ってヤツです。NAFLDの発現とともに肝臓内レチノイン酸の濃度が低下し、糖脂肪代謝に関わるPPARαの発現が大きく上昇することもわかりました。長期滞在でいろいろな疾患のリスクが上がるとわかれば、あまり地球の外に出たくないという人も増えそうですね。インデックスページへ戻る

　慢性疼痛患者では、抑うつや不安を高率に合併している。オピオイド（OP）の処方は、疼痛の薬理学的治療において一般的な方法の1つであるが、米国および世界のいくつかの国において、疼痛管理のための医療用大麻（medical marijuana：MM）が増加している。イスラエル・アリエル大学のDaniel Feingold氏らは、OPおよびMMを処方された疼痛患者の、抑うつおよび不安レベルの比較を行った。Journal of affective disorders誌オンライン版2017年4月21日号の報告。　対象は、OP処方慢性疼痛患者（OP群）474例、MM処方慢性疼痛患者（MM群）329例、OPとMMの両方を処方された慢性疼痛患者（OPMM群）77例。抑うつおよび不安は、こころとからだの質問票（PHQ-9）および全般性不安障害尺度（GAD-7）を用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。・抑うつの有症率は、OP群57.1％、MM群22.3％、OPMM群51.4％であった。・不安の有症率は、OP群48.4％、MM群21.5％、OPMM群38.7％であった。・交絡因子で調整した後、OP群はMM群と比較し、抑うつ（調整オッズ比：6.18、95％CI：4.12～9.338）および不安（調整オッズ比：4.12、95％CI：3.84～5.71）が陽性になる可能性が有意に高かった。・また、OPMM群はMM群と比較し、抑うつの傾向がよりみられた（調整オッズ比：3.34、95％CI：1.52～7.34）。　著者らは「本検討は、横断的研究であり、因果関係を推論することはできない」としたうえで、「MM群と比較しOP群では、抑うつおよび不安レベルが高いことから、とくに抑うつや不安リスクのある慢性疼痛患者に対する最適な治療法を決定する際には、本所見を考慮する必要がある」としている。関連医療ニュース とくにうつ病患者は要注意？慢性疼痛時のオピオイド使用 検証！「痛み」と「うつ」関係は？：山口大学 たった2つの質問で、うつ病スクリーニングが可能

　成人期における身体活動は乳がんリスクの低下と関連するが、成人前の身体活動との関連を検討した研究は少ない。米国ノースカロライナ大学のNicole M. Niehoff氏らが5万人超の大規模女性コホートで5～19歳時の身体活動を調査したところ、乳がん発症リスクとの間に逆相関が示された。Breast cancer research and treatment誌オンライン版2017年5月12日号に掲載。　本研究は、35～74歳の5万884人の女性のコホートにおいて、小児期（5～12歳）と10代（13～19歳）におけるスポーツ/エクササイズの身体活動および10歳時・16歳時における非構造化身体活動（自由時間の身体活動）を調査した。乳がんとの関連を、乳がん全体で、またエストロゲン受容体（ER）および閉経状況別に、活動時間およびMET-時で検討した。また、ハザード比（HR）および95％信頼区間（CI）をCox比例ハザードモデルで計算した。　主な結果は以下のとおり。・経過観察中に2,416例が乳がんと診断された（平均6.4年）。・5～19歳の間にスポーツ/エクササイズに週7時間以上参加していた群では、週1時間未満の群に比べて乳がんリスクが低かった（HR：0.75、95％CI：0.57～0.99）。・16歳時に非構造化身体活動を週7時間以上行っていた群では、週1時間未満の群に比べて乳がんリスクが低かった（HR：0.81、95％CI：0.70～0.95）。・この関連はER陽性乳がん、とくに小児期（5～12歳）の身体活動で、より顕著であった。・本研究では、小児/10代と成人での身体活動の相関が低いため（r＝0.1）、最近の身体活動でこの結果を説明できる可能性は低い。

　スタチン治療の有害事象について、いわゆる「ノセボ効果」が認められることが明らかにされた。英国・インペリアル・カレッジ・ロンドンのAjay Gupta氏らが、ASCOT-脂質低下療法（LLA）試験の二重盲検試験期と非盲検延長試験期の有害事象について解析した結果、盲検下ではみられなかったが非盲検下において、すなわち患者も医師もスタチン療法が実施されていると認識している場合にのみ、筋肉関連有害事象が過剰に報告されたという。これまで、無作為化二重盲検比較試験ではスタチン療法と有害事象との関連は示唆されていなかったが、観察研究では盲検試験に比べてさまざまな有害事象の増加が報告されていた。Lancet誌オンライン版2017年5月2日号掲載の報告。二重盲検試験期と非盲検延長試験期で、有害事象の発現を比較　研究グループは、ASCOT-降圧療法（BPLA）試験の対象者（40～79歳で、3つ以上の心血管危険因子を有し、心筋梗塞の既往歴がなく、狭心症未治療の高血圧患者）で、空腹時総コレステロール値6.5mmol/L以下、スタチンまたはフィブラート未使用者をASCOT-LLA試験に登録し、アトルバスタチン（10mg/日）群またはプラセボ群に無作為に割り付けた（二重盲検試験期）。アトルバスタチンの有効性が確認されたためASCOT-LLA試験は早期中止となり、その後はASCOT-BPLA試験が終了するまでアトルバスタチン（10mg/日）を非無作為化非盲検下で投与する延長試験を行った（非盲検延長試験期）。　有害事象はMedDRAを用いて分類し、事前に特定された注目すべき有害事象とされる筋肉関連、勃起障害、睡眠障害および認知障害の4つの有害事象について、全報告を評価者盲検下で判定するとともに、それ以外の有害事象を器官別大分類（SOC）にて解析した。有害事象発現率は、1年当たりの割合（％）として表示した。非盲検延長試験期で筋肉関連有害事象の発現が増加　二重盲検試験期は1998年2月～2002年12月で、解析対象は1万180例（アトルバスタチン群5,101例、プラセボ群5,079例）、追跡期間中央値は3.3年（IQR：2.7～3.7）、非盲検延長試験期は2002年12月～2005年6月で、解析対象は9,899例（アトルバスタチン使用者6,409例：65％、未使用者3,490例：35％）、追跡期間中央値は2.3年（IQR：2.2～2.4）であった。　二重盲検試験期では、アトルバスタチン群とプラセボ群とで筋肉関連有害事象（2.03％ vs.2.00％、ハザード比[HR]：1.03、95％信頼区間[CI]：0.88～1.21、p＝0.72）と、勃起障害（1.86％ vs.2.14％、HR：0.88、95％CI：0.75～1.04、p＝0.13）の発現率は同程度であったが、睡眠障害はアトルバスタチン群が有意に低かった（1.00％ vs.1.46％、HR：0.69、95％CI：0.56～0.85、p＝0.0005）。認知障害は発現例が少なく検出力不足であった（0.20％ vs.0.22％、HR：0.94、95％CI：0.57～1.54、p＝0.81）。同試験期で、有意差が認められたのは、腎および尿路障害（1.87％ vs.1.51％、HR：1.23、95％CI：1.08～1.41、p＝0.002）で、アトルバスタチン群で有意に高頻度であった。　一方、非盲検延長試験期では、スタチン使用者においてスタチン未使用者より筋肉関連有害事象の発現率が有意に増大した（1.26％ vs.1.00％、HR：1.41、95％CI：1.10～1.79、p＝0.006）。同様に、筋骨格系および結合組織障害（8.69％ vs.7.45％、HR：1.17、95％CI：1.06～1.29、p＝0.001）、また血液およびリンパ系障害（0.88％ vs.0.64％、HR：1.40、95％CI：1.04～1.88、p＝0.03）もスタチン使用者で多く、それ以外は両者で有意差は確認されなかった。　著者は、「今回の結果は、患者と医師の両方に対して、スタチンに関連するほとんどの有害事象は薬剤を服用したことによるものではないことを保証するものであり、スタチンの副作用を誇張する主張が公衆衛生に及ぼす有害な影響に対処する一助にすべきである」と述べている。

　米国・カリフォルニア大学のWilliam J. Sandborn氏らは、経口低分子ヤヌスキナーゼ（JAK）阻害薬のトファシチニブ（商品名：ゼルヤンツ）が、中等症～重症の活動性潰瘍性大腸炎に対する寛解導入・維持療法として有効であることを、3件の無作為化二重盲検プラセボ対照第III相試験の結果、報告した。トファシチニブは、第II相試験で潰瘍性大腸炎に対する寛解導入療法としての効果が有望視されていた。NEJM誌2017年5月4日号掲載の報告。寛解導入療法と寛解維持療法におけるトファシチニブの有効性を寛解率で評価　研究グループは、潰瘍性大腸炎に対するトファシチニブの有効性および安全性を評価する3件の無作為化二重盲検プラセボ対照第III相試験（OCTAVE Induction 1、OCTAVE Induction 2、OCTAVE Sustain）を実施した。　OCTAVE Induction 1試験およびOCTAVE Induction 2試験では、腫瘍壊死因子（TNF）阻害薬を含む前治療にもかかわらず中等症～重症の活動性潰瘍性大腸炎を呈する患者それぞれ598例および541例を、トファシチニブ（1回10mg）群またはプラセボ群に無作為に割り付け、1日2回8週間投与する寛解導入療法を行った。主要評価項目は、8週時点の寛解（Mayoスコア2以下かつ直腸出血サブスコアが0または1）であった。　OCTAVE Sustain試験は、寛解導入療法で臨床反応（Mayoスコアがベースラインから3ポイント以上かつ30％以上改善し、直腸出血サブスコアが1ポイント以上低下または1以下）が認められた患者593例を、トファシチニブ5mg、10mgまたはプラセボ群に無作為に割り付け、1日2回52週間投与する維持療法を行った。主要評価項目は、52週時の寛解であった。プラセボに比べトファシチニブの寛解率が有意に高い　OCTAVE Induction 1試験において、8週時の寛解率はトファシチニブ群18.5％ vs.プラセボ群8.2％（p＝0.007）、OCTAVE Induction 2試験ではそれぞれ16.6％ vs.3.6％（p＜0.001）であった。OCTAVE Sustain試験における52週時の寛解率は、トファシチニブ5mg群34.3％、10mg群40.6％に対し、プラセボ群は11.1％であった（各用量群のプラセボ群に対するp＜0.001）。　安全性に関しては、OCTAVE Induction 1/2試験では、すべての感染症および重症感染症の頻度がプラセボ群よりトファシチニブ群で高値であった。OCTAVE Sustain試験では、重症感染症の頻度は3群で類似していたが、すべての感染症ならびに帯状疱疹発症の頻度はプラセボ群よりトファシチニブ群で高値であった。また、3試験全体において、非黒色腫皮膚がんがトファシチニブ群で5例、プラセボ群で1例確認された。心血管イベントは、トファシチニブ群でのみ5例にみられた。そのほか、プラセボ群と比較してトファシチニブ群で脂質増加の頻度が高かった。　著者は、寛解導入試験の期間が短く安全性の評価や8週以上の有効性評価が不十分であることや、潰瘍性大腸炎患者にトファシチニブを1年以上投与した場合のリスクは不明であることなどを研究の限界として挙げている。なお、長期的安全性に関しては、非盲検延長試験（OCTAVE Open）が進行中である。

　米国FDAで2005～12年に承認された117個の新規薬剤（123件の適応）を対象にして、市販後に実施された臨床試験758論文をレビューした。1つのピボタル研究だけで承認された割合が27％（＝33/123適応）、複数の代替エンドポイント試験だけで承認された割合が40％（＝49/123適応）、その両者で承認された割合が33％（＝41/123適応）であった。複数の代替エンドポイント試験だけで承認された薬剤には、抗生物質や循環器・糖尿病治療薬が多かった。　承認後に実施された市販後臨床試験の特徴についても調査された。特徴に多少違いはみられたが、驚いたのはランダム化比較試験が90％近く占めていたことであった。二重盲検試験に限っても35％（＝263/758）あった。しかし、こうした二重盲検ランダム化比較試験を実施して、比較群に対して優越性を立証できた適応はわずか7％（＝9/123）しかなかった。実に93％がネガティブスタディだったのである。つまり、承認前に立証されていた事実が再現していなかったことになる。とくに、代替エンドポイント試験だけで承認された薬剤については1/49適応だけしか、市販後二重盲検ランダム化比較試験で優越性が示されなかったのだ。これは何を意味しているのか。代替エンドポイント試験だけで承認された薬剤については、とくにその後の臨床試験をフォローすべきということだろう。企業からの薬剤情報では、優越性の得られた結果だけが引用されることが多い。本来はネガティブスタディを含め、偏りのない情報提供をしてもらいたい。もし難しい場合は、アカデミアの研究者が市販後の薬剤臨床試験を定期的にレビューする必要があるだろう。　さらに、うまくいかなかった試験は出版されない傾向が実際にはある。そうだとすると、もっと市販後で優越性が再現されていないことが想定される。保険収載されているから、その薬は効くと信じ込むことは、いまやできない。同類の薬剤だから効くと信じることもできない。承認された薬剤で市販後臨床試験が実施されることは良いことだが、それらの結果を薬剤別にデータベース化して、それを定期的にレビューすることは非常に大切なことだと感じた。

　AstraZenecaとその生物製剤研究開発拠点MedImmuneは2017年5月12日、放射線とプラチナベース化学療法の併用で進行が止まったステージ3の切除不能非小細胞肺がん（NSCLC）に対する、第III相試験PACIFICにおいて、durvalumab（海外商品名：Imfinzi）が良好な結果を得たと発表した。　PACIFIC試験は、上記対象に対するdurvalumabの維持療法を評価する無作為化二重盲検プラセボ対照試験。米国、カナダ、ヨーロッパ、南米、中米、日本、韓国、台湾、南アフリカ、オーストラリアなど26ヵ国235施設で行われた。主要評価項目は無増悪生存期間（PFS）と全生存期間（OS）、副次的評価項目はランドマークPFSとOS、客観的奏効率と奏効時間。独立データモニタリング委員会（IDMC）による中間解析によれば、durvalumabは主要評価項目を達成し、プラセボと比べ統計学的に有意で臨床的に有意なPFSと示した、としている。　AstraZenecaは、今後の学会での発表のために同試験の初期結果を提出の予定。また、専門家との議論を踏まえ、規制当局への提出を計画しているという。　durvalumab（MEDI4736）は抗PD-L1モノクローナル抗体で、すでに進行膀胱がんについてFDAの迅速承認を受けている。また、NSCLC、小細胞肺がん、尿路上皮がん、頭頸部がんの第III相試験による評価も行われている。参考AstraZeneca（グローバル）プレスリリースPACIFIC試験（Clinical Trials.gov）

百七十の段　人工知能が小説を書く日先日の学会で人工知能の研究者の講演を聴く機会がありました。なんでも人工知能に小説を書かせてコンテストに応募しているのだとか。ポナンザという将棋ソフトが名人を負かしたというニュースが最近ありましたが、最近の人工知能は小説まで書いているのか、と驚きました。とはいえ、コンテストでの優勝には程遠く、ようやく1次予選を通過した程度だということです。将棋の方も昔は全然弱かったわけですから、いずれ人工知能が我々を感動させる小説を書いてコンテストで優勝する日が来るかもしれません。ともあれ、人工知能が小説を書くという話をもう少し掘り下げてみましょう。やっている人：公立はこだて未来大学　松原仁教授とそのお弟子さんたち名称：きまぐれ人工知能プロジェクト　作家ですのよ開始：2012年9月6日にプロジェクトの開始をメディアに発表やり方：星新一のショート・ショート約1000作品を解析し、様々なショート・ショート制作法を試し、見込みがありそうな方法を洗練させてアルゴリズム化して完成させる目標：5年以内にプロ作家を目指す成果：2015年から第3回「星新一賞」、第4回「星新一賞」に複数作品を応募し、中には一次予選通過作品もあるとのこと星新一というのは短編よりもっと短いショート・ショートといわれるカテゴリーで有名なSF作家で、1997年に71歳で亡くなっています。私が高校生の頃は一世を風靡していました。この星新一の名前を冠したコンテストが「星新一賞」で、そのホームページでは「理系文学」と謳っています。で、松原教授の人工知能が第3回に応募した2作品がネットで公開されているので、期待して読んでみたのですが、「う～ん、どこが面白いのかな？」の一言。ショート・ショートでありながら最後まで読むのが苦しかったというのが本音です。ついでなので、本家の星新一の「ボッコちゃん」を40年ぶりに読んでみました。やはり、面白い！　なんで40年経っても色褪せないのだろうか、と感動したくらいです。簡単に説明すると、「ボッコちゃん」というのは対話することのできる美女ロボットが、人間の青年に告白されたのに冷たくあしらってしまう話です。星新一の場合、必ず最後にオチがついているのが特徴で、この話もおもいがけない結末を迎えました。まだまだ人工知能は星新一には追いついていませんが、笑える話、泣ける話、力の湧く話などを自由自在に書くことのできる時代が来て欲しいですね。人間が書こうが人工知能が書こうが、面白ければそれでいいと私は思います。中島「俺、ちょっと泣きたい気分だけど」人工知能「はい、この小説をどうぞ」中島「時間ないから、短いやつがいいな」人工知能「それでは、こちらでどうでしょうか？」中島「・・・・・・」人工知能「お気に召しませんか？」中島「だ、黙って泣いとるんや！」ちなみに第5回「星新一賞」は、本年6月1日より応募開始。1万字以内の作品ということです。なんだか私も応募してみたくなってきました。読者の皆さんも挑戦してみてはいかがでしょうか。最後に1句泣きたけりゃ　人工知能が　ほれ1つ

最期まで医師に見せなかった患者の本音COMLの創始者、辻本好子は6年前の2011年6月に62歳の若さでこの世を去りました。2010年に胃がんが見つかり、手術を受けた結果、腹膜転移が直腸付近まで連続的に生じていることがわかり、その段階でおそらく余命1年ほどであろう、とみられていました。私は20年間、辻本と役割分担をし、二人三脚でCOMLの活動に取り組み、共に歩んできました。そして、辻本が治療を受けたときにはキーパーソンとして、辻本を支える役割をしてきました。胃がん手術の直後、私がドクターに「本人にお会いくださるのはいつですか？」と伺うと、「明朝一番に」とおっしゃいました。「そうすると、手術室から戻ってきて、最初に手術結果について私に尋ねてくると思うので、私から伝えることになってもよろしいですか？」と続けてお尋ねし、許可を得ました。そして案の定、本人から腹膜転移について聞かれた私は、正直に結果を伝えました。翌朝、私もドクターからの説明に同席するため、朝早くに病室に行っていました。すると、ドクター2人が病室に入って来られました。人間関係を大切にする辻本は、手術翌日にもかかわらず、ニコニコしてドクターたちを迎え、「昨日は大変お世話になり、ありがとうございました」と丁寧にお礼の挨拶をしました。しばらく和やかな会話が続いた後、突然、辻本は笑顔のまま「ところで、私はあとどのくらいですか？」と尋ねたのです。意外な展開に、さすがにドクターも戸惑って「え？ 何の話？」と聞き返されました。「腹膜に転移があったということは、もうゴールが決まっているわけですよね？ あと半年ですか？ それとももっと短いのでしょうか？」。さすがに手術翌日に「余命1年」と告げるのは厳しいと思われたのか、ドクターは「いや、それは今の段階では何とも言えないよ」と言葉を濁されました。これ以上尋ねても、言ってくれないことを察した辻本は、すぐに話を別の方向へと変え、しばらくしてドクターは退室されました。すると、その途端に笑顔が消え、「あなたは聞いているんでしょ？ すべて教えて」と私に答えを迫ったのです。そのときのような、辻本とドクターとの笑顔のやりとりは、病状が進んでからの診察の際にも続きました。そのため担当医はすっかり、辻本が病状を穏やかに受け止めていると、最後まで思い込んでいました。「一切を受け止めた」と思っているドクターの言葉を、その場では笑顔で聞き入れつつも、診察室を出た後は悲しみ、怒りをあらわにするということも何度かありました。本当のところは「とても受け入れられない現実」に苦しんでいたのです。その結果、持っていき場のないいら立ちや悔しさの激しい発露は私に対して一定期間向けられました。もちろん、ドクターに本音を吐き出す患者さんも多くいると思います。また、患者の本音を何もかもドクターが掌握していないといけない、と私は思っていません。つらい気持ちがあるならば、それを吐き出せる人がいれば、相手は必ずしもドクターである必要はないと思います。ただ、医療者が考えている以上に、ドクターに対しては気丈なふりをしたり、「叱られるかもしれない」と生活習慣の実情を隠したりする患者は少なくないのかもしれません。ときにはキーパーソンに患者の日常を尋ねるなどし、患者の心情把握に努めることも、コミュニケーションのためには必要ではないかと思っています。

　利尿薬であるヒドロクロロチアジドの使用により口唇がんリスクが高まることを示唆する報告がある。この関連を検討した南デンマーク大学のAnton Pottegard氏らの症例対照研究において、ヒドロクロロチアジドの累積使用量と口唇がんリスクに強い相関が認められた。Journal of internal medicine誌オンライン版2017年5月8日号に掲載。　本研究は、デンマークの全国登録データを用いた症例対照研究である。がん登録（2004～12年）から、口唇の扁平上皮がん（SCC）633例を特定し、これらの症例をリスクセットサンプリングを用いて6万3,067人のコントロールにマッチさせた。また、処方箋登録からヒドロクロロチアジドの使用量（1995～2012年）を取得し、累積使用量により分類した。ヒドロクロロチアジド使用に関連するSCC口唇がんのオッズ比（OR）は、条件付きロジスティック回帰を用いて、人口統計学・処方箋・患者の登録から事前に定義された潜在的交絡因子を調整して計算した。　主な結果は以下のとおり。・ヒドロクロロチアジド使用によるSCC口唇がんの調整ORは2.1（95％信頼区間[CI]：1.7～2.6）で、累積使用量が多い場合（25,000mg以上）は3.9（同：3.0～4.9）に上昇した。・用量反応関係（p＜0.001）が認められ、累積使用量が最も多いカテゴリー（100,000mg以上）のORは7.7（95％CI：5.7～10.5）であった。・ほかの利尿薬や利尿薬以外の降圧薬では、口唇がんとの関連はみられなかった。・因果関係があると仮定すると、SCC口唇がん症例の11％がヒドロクロロチアジドの使用に起因すると推定された。

　認知症の病理学的に特異な治療を有効に行うためには、正確にかつ早期に診断する必要がある。レビー小体型認知症（DLB）は、とくに前駆期においてアルツハイマー病（AD）と誤診されることが少なくない。英国・ロンドン大学のDilman Sadiq氏らは、軽度認知障害（MCI）患者を対象に、フォローアップ時におけるAD、DLBへの進行の有無による臨床的および神経心理学的プロファイルを比較した。Journal of Alzheimer's disease誌オンライン版2017年4月28日号の報告。　本研究は、メモリークリニックデータベースからの非選択サンプルを用いた縦断的研究。1994～2015年の新規患者は1,848例であった。このうち、560例（30％）がMCIの初期診断を有しており、研究対象とした。包括基準は、初期の評価時にMCIと診断され、12ヵ月以上のフォローアップ期間を有する患者とした。　主な結果は以下のとおり。・フォローアップデータを有するMCI患者429例のうち、MCIのままだった患者は164例（MCI群：38％）、ADへ進行した患者は107例（AD群：25％）、DLBへ進行した患者は21例（DLB群：5％）であった。そのほかは、代替診断となった。・MCI期のベースライン時におけるDLB群は、AD群、安定したMCI群と比較し、視空間機能および文字流暢性検査で有意に悪く、エピソード記憶検査では、AD群より良好であった。・ベースライン時、DLB患者は、平均UPDRSスコアが有意に高く、REM睡眠行動障害および認知機能変動の可能性が高かった。　著者らは「DLBへ進行するMCI患者は、特定の認知機能および神経心理学的プロファイルを有する。このことは、早期の疾患特異的治療を行ううえで、重要である」としている。関連医療ニュースレビー小体型とアルツハイマー型認知症、脳血管病変の違いはMCIからAD、DLBへの進行を予測するには：順天堂大認知症になりやすい職業は

　バイスタンダーによる心肺蘇生（CPR）および除細動の実施は、脳障害/介護施設入所や全死因死亡の1年リスクを、いずれも3～4割と有意に低減することが示された。デンマーク・オールボー大学のKristian Kragholm氏らが2,855例を対象に行った試験で明らかにしたもので、NEJM誌2017年5月4日号で発表した。院外心停止へのバイスタンダーによる介入と長期機能アウトカムとの関連について、これまで大規模に検討されたことはなかった。デンマークの院外心停止全国データを基に試験　研究グループは、デンマークの院外心停止に関する全国データ「Danish Cardiac Arrest Registry」を基に、院外心停止後30日以上生存した人の低酸素性脳障害または介護施設入所、および全死因死亡の1年リスクと、バイスタンダーによるCPRまたは除細動の有無との関連を分析した。　また、バイスタンダーCPR/除細動の実施率とアウトカムの経時的変化も評価した。バイスタンダーCPR、脳障害・介護施設入所リスクを4割低減　分析の結果、2001～12年に院外心停止し30日以上生存した2,855例のうち、1年間の追跡期間中に脳障害/介護施設に入所した人の割合は10.5％、死亡は9.7％だった。　また、30日生存者のうち、心停止時に救急医療隊員（EMS）の立ち会いがなかったのは2,084例であった。バイスタンダーCPRの実施率は2001年の66.7％から2012年の80.6％に、バイスタンダー除細動実施率は2.1％から16.8％に、いずれも有意に増加していた（いずれもp＜0.001）。一方で、同期間の全死因死亡率は18.0％から7.9％に減少した（p＝0.002）。　補正後解析の結果、バイスタンダーによるCPRの実施は、非実施と比較して、脳障害/介護施設入所リスクを約4割低減し（ハザード比[HR]：0.62、95％信頼区間[CI]：0.47～0.82）、また、全死因死亡リスクを約3割低減（HR：0.70、95％CI：0.50～0.99）したことが認められた。両者を複合したエンドポイントのハザード比は0.67（95％CI：0.53～0.84）であった。　一方、バイスタンダー除細動を実施した場合では、非実施と比較して、脳障害/介護施設入所リスク、総死亡リスクはさらに低率だった（それぞれハザード比：0.45、0.22）。

　2001年からの10年間に米国食品医薬品局（FDA）で承認を受けた222種の新規治療薬のうち、安全性への懸念から、市販開始後に販売中止や枠組み警告の追加などに至ったものが32％あったことが明らかにされた。なかでも、生物学的製剤や精神疾患治療薬、迅速承認や当局承認締め切り間際に承認を受けたものでその発生率が有意に高く、著者は「これらの新しい治療薬は、生涯にわたる継続的な安全性モニタリングが必要であることを強調するものである」と述べている。米国・ブリガム・ウィメンズ病院のNicholas S. Downing氏らによる検討で、JAMA誌2017年5月9日号に発表された。 販売中止、枠組み警告など市販後安全性イベントを調査　研究グループは2001年1月1日～2010年12月31日にかけて、FDAで承認を受けた新規治療薬を対象に調査を行った。　主要評価項目は、（1）安全性に関する懸念から販売中止、（2）市販後調査期間中にFDAが枠組み警告追加を指示、（3）FDAが安全性情報を発布、これら3点の複合とした。市販後安全性イベント、生物学的製剤で約2倍、精神疾患治療薬で約3.8倍　対象期間中にFDAが承認した新規治療薬は222種だった（医薬品183、生物学的製剤39）。追跡期間中央値11.7年に報告された市販後安全性イベントは、123件（販売中止3件、枠組み警告追加61件、安全性情報発布59件）で、対象となった新規治療薬の数はおよそ3分の1に当たる71種（32.0％）だった。　FDAの承認を受けてから最初の市販後安全性イベント発生までの期間中央値は、4.2年（四分位範囲：2.5～6.0）だった。また、承認を受けてから10年の間に、何らかの市販後安全性イベントが報告された新規治療薬の割合は、30.8％（95％信頼区間[CI]：25.1～37.5）だった。　多変量解析の結果、市販後安全性イベントは生物学的製剤でより発生頻度が高く、発生率比（IRR）は1.93（95％CI：1.06～3.52、p＝0.03）だった。また、精神疾患治療薬（IRR：3.78、95％CI：1.77～8.06、p＜0.001）、迅速承認を受けたもの（同：2.20、1.15～4.21、p＝0.02）、当局承認締め切り間際の承認（同：1.90、1.19～3.05、p＝0.008）でより高頻度だった。　一方で、審査期間が200日未満だったものは、市販後安全性イベント発生頻度が低かった（同：0.46、0.24～0.87、p＝0.02）。

　咽頭痛は、プライマリケアセッティングでみることの多い症候の1つである。咽頭炎の原因の多くはウイルス感染症であるものの、症状軽減効果や化膿性合併症の予防を期待して不必要な抗菌薬が投与されてしまうことも多い。あるsystematic reviewでは、咽頭痛に対してステロイドを単回投与することで24時間以内に症状を消失させることが示されたが、引用された試験はすべて抗菌薬とステロイドを併用したものであり、ステロイド単独の有効性を示した研究は存在しなかった。　本研究は、18歳以上の成人を対象に、急性の咽頭痛や嚥下痛に対するデキサメタゾン単回投与の有効性を検討した二重盲検プラセボ対象ランダム化比較試験である。即時に抗菌薬投与が必要ない症例のみを対象とした。24時間以内の症状消失率は、デキサメタゾン投与群で22.6％、プラセボ投与群で17.7％であり、両群間で有意差は認めなかった（P＝0.14）。しかしながら、セカンダリアウトカムの1つである48時間以内の症状消失率は、デキサメタゾン投与群で有意に高かった（35.4％ vs.27.1％、P＝0.03）。　過去のいくつかの研究と異なり、本試験では小児例が除外されているため、ステロイドの有効性が低くなった可能性はある。また、デキサメタゾン投与群でも大きな有害事象がなかったことが結果として挙げられているが、糖尿病や心不全といった基礎疾患を持つ患者は試験から除外されていることに注意が必要である。　本試験に組み込まれた患者背景をみてみると、デキサメタゾン投与群のCentor score ≧3の割合は14.2％であり、多くの対象患者がウイルス性咽頭炎であったと推測できる。プライマリアウトカムではデキサメタゾンの有効性を示せていないため若干判断が難しいが、即時に抗菌薬投与が不要な咽頭痛に対するデキサメタゾン投与は、症状軽減を期待できる結果であった。　しかしながら、本試験の結果をもって、実臨床でもデキサメタゾンを投与するかどうかは一考の余地がある。1人の症状を48時間以内に軽減するために必要な治療人数（治療必要数：NNT）は12であり、咽頭炎という疾患の重症度、ステロイドの副作用や免疫抑制効果を考えると、この程度の効果では実臨床では使いづらいと考える。

　Merck社は2017年5月10日、米国食品医薬品局（FDA）が、ペメトレキセド＋カルボプラチン（pem/carbo）レジメンとの併用で、PD-L1発現とは無関係に、ペムブロリズマブを転移性非扁平上皮非小細胞肺がん（NSCLC）の1次治療に承認したと発表した。　この承認は、オープンラベル、多施設、複数コホートのKEYNOTE-021試験（コホートG1）の結果に基づくもの。KEYNOTE-021試験は、EGFRまたはALK変異がなく、かつPD-L1発現不問の局所進行・転移性の非扁平上皮NSCLCの未治療患者123例において行われた。患者は、ペメトレキセド＋pem/carbo（n＝60）またはpem/carbo単独（n＝63）に無作為に割り付けられた。主要有効性評価項目は、独立第3者評価機関（BIRC）判定による全奏効率（ORR）。追加の有効性評価項目は、無増悪生存期間（PFS）、奏効期間、全生存期間であった。　試験の結果、ORRはペムブロリズマブ＋pem/carboで55％（95％CI：42〜68）、pem/carbo単独では29％（95％CI：18 〜41）と、ペムブロリズマブ＋pem/carboのORRは約2倍であった（p＝0.0032）。PFS中央値はペムブロリズマブ＋pem/carboで13.0ヵ月（95％CI：8.3〜推定不可）、pem/carbo単独では8.9ヵ月（95％CI：4.4〜10.3）と、ペムブロリズマブ＋pem/carboで有意に改善した（HR：0.53、95％CI：0.31〜0.91、p＝0.0205）。　探索的研究では、PD-L1発現の有無にかかわらず同様の結果を示しており、PD-L1非発現患者（TPS1％未満）のORRは、ペムブロリズマブ＋pem/carboで57％、pem/carbo単独では13.0％。PD-L1発現患者（TPS1％以上）のORRは、ペムブロリズマブ＋pem/carboで54％、pem/carbo単独では38％であった。　ペムブロリズマブの単独療法は、EGFRまたはALK変異のないPD-L1高発現（TPS50％以上）の転移性NSCLC患者の1次治療として、また、PD-L1発現1％以上の転移性NSCLC患者の2次治療以降としてすでに承認されている。今回承認された適応症の継続は、確認試験における臨床的有益性の検証結果により決定される。（ケアネット　細田 雅之）参考Merck社ニュースリリースペムブロリズマブの追加が非小細胞肺がん1次治療の結果を改善：ESMOペムブロリズマブ 肺がん1次治療の適応さらなる拡大へ：化学療法との併用でKEYNOTE-021試験（ClinicalTrials.gov）

心房細動 × 合併症司会：筑波大学医学医療系 循環器内科学 青沼 和隆氏ゲスト：ドイツ ブランデンブルク心臓センター 金子 英弘氏

　子供や若年者では朝食の欠食が肥満に関連することが報告されているが、高齢者での関連性の報告はほとんどない。今回、平城京スタディの横断研究で、高齢者においても朝食の欠食が肥満と有意に関連することが示された。食事の質の低さや身体活動の少なさが肥満につながっている可能性があるという。The journal of nutrition, health & aging誌2017年5月号に掲載。　奈良県立医科大学の大規模前向きコホート研究である平城京スタディで、奈良県在住の高齢者1,052人（平均年齢：71.6歳）を調査した。BMI 25以上を肥満とし、また週1日以上朝食を食べなかった人を朝食欠食者とした。　主な結果は以下のとおり。・肥満に分類されたのは227人（25.9％）、朝食欠食者は41人（3.9％）であった。・肥満の割合は、朝食欠食者のほうが朝食摂取者より有意に高かった（43.9％ vs. 25.1％、p＝0.007）。・潜在的な交絡因子（年齢、性別、飲酒量）を調整した多変量ロジスティック回帰分析で、朝食欠食者は朝食摂取者より肥満のオッズ比（OR）が2.23（95％信頼区間：1.17～4.27、p＝0.015）と有意に高く、社会経済的地位について調整した後も有意に高かった。・朝食欠食者では、毎日のカリウム摂取（p＜0.001）、食物繊維摂取（p＝0.001）、主観的身体活動（p＝0.035）が朝食摂取者より有意に少なかった。