中等症～重症の早期クローン病患者において、臨床症状とバイオマーカーの組み合わせに基づく抗腫瘍壊死因子療法の適時escalation戦略は、症状のみで治療方針を決定するよりも、臨床的および内視鏡的アウトカムを改善することが示された。米国・マウントサイナイ医科大学のJean-Frederic Colombel氏らが、22ヵ国74施設で実施した無作為化第III相試験「CALM試験」の結果を報告した。便中カルプロテクチン（FC）やC反応性蛋白（CRP）など腸炎症のバイオマーカーは、クローン病患者のモニタリングに推奨されてきたが、これらを用いた治療方針の決定がクローン病患者の予後を改善するかどうかは不明であった。Lancet誌オンライン版2017年10月31日号掲載の報告。臨床症状＋バイオマーカーに基づくクローン病の治療決定の有効性を評価　CALM試験の対象は、内視鏡的活動期（クローン病内視鏡的活動指数［CDEIS］＞6、1つ以上の区域でのCDEISサブスコア合計＞6、ベースラインのprednisone投与量に応じたクローン病活動指数［CDAI］150～450、免疫調整薬や生物学的製剤の治療歴がない）にある18～75歳の中等症～重症クローン病患者で、タイトコントロール群または標準コントロール群に1対1の割合で無作為に割り付けられた（喫煙状況、体重および罹患期間で層別化）。割り付け時期は、prednisone導入療法8週後、または疾患活動期の場合は早期に導入とした。　両群とも治療は、未治療→アダリムマブ導入→アダリムマブ隔週→アダリムマブ毎週→アダリムマブ毎週＋アザチオプリン2.5mg/kg/日の連日投与へ、段階的に増量さらに免疫調整剤との併用療法を行った。このescalation戦略は、治療失敗基準（treatment failure criteria）に基づき両群で異なった。タイトコントロール群は、便中カルプロテクチン≧250μg/g、CRP≧5mg/L、CDAI≧150、または前週のprednisone使用に基づき、標準コントロール群は、ベースライン時と比較したCDAI減少＜100点/CDAI≧200、または前週のprednisone使用に基づいた。また、アダリムマブ毎週＋アザチオプリン投与、もしくはアダリムマブ単独を毎週投与の患者で、治療失敗基準を満たさない場合はde-escalation（いずれもアダリムマブ投与を毎週→隔週に）が可とした。　主要エンドポイントは、無作為化後48週間の深部潰瘍を伴わない粘膜治癒（CDEIS＜4）とし、intention-to-treat解析にて評価した。クローン病のタイトコントロール群で粘膜治癒率は改善、有害事象は有意差なし　2011年2月11日～2016年11月3日の期間に、244例（平均［±SD］罹患期間：標準コントロール群0.9±1.7年、タイトコントロール群1.0±2.3年）が登録され、両群に122例ずつ無作為に割り付けられた。標準コントロール群29例（24％）およびタイトコントロール群32例（26％）が、有害事象等により試験を中断した。　48週時に深部潰瘍を伴わない粘膜治癒（CDEIS＜4）に達した患者の割合は、タイトコントロール群が標準コントロール群よりも有意に高かった（56例［46％］vs.37例［30％］）。Cochran-Mantel-Haenszel検定法を用いた補正後リスク差は16.1％（95％信頼区間[CI]：3.9～28.3、p＝0.010）であった。　治療関連有害事象は、タイトコントロール群で105例（86％）、標準コントロール群で100例（82％）に認められた。治療関連死は発生しなかった。主な有害事象は、タイトコントロール群では悪心21例（17％）、鼻咽頭炎18例（15％）、頭痛18例（15％）、標準コントロール群ではクローン病の悪化35例（29％）、関節痛19例（16％）、鼻咽頭炎18例（15％）であった。　著者は、「CALM試験は、早期クローン病患者において、臨床症状とバイオマーカーの組み合わせに基づく抗腫瘍壊死因子療法の適時escalationが、症状のみの治療方針の決定よりも、良好な臨床的および内視鏡的アウトカムに結び付くことを示した初の試験である。さらなる試験を行い、腸損傷、手術、入院、障害などの長期アウトカムへの適時escalation治療戦略の効果を評価する必要がある」とまとめている。

　抗PD-L1抗体として日本で初めて、アベルマブ（商品名：バベンチオ）が9月27日に承認された。アベルマブは、今回承認されたメルケル細胞がん（MCC）以外に、胃がん、非小細胞肺がん、頭頸部がん、腎細胞がん、尿路上皮がん、リンパ腫、固形がんに対して、国内で臨床試験を実施している。11月6日、共同開発を進めるメルクセローノ株式会社とファイザー株式会社によるプレスセミナーが開催され、西川 博嘉氏（国立がん研究センター研究所腫瘍免疫研究分野/先端医療開発センター免疫トランスレーショナルリサーチ分野 分野長）と山﨑 直也氏（国立がん研究センター中央病院皮膚腫瘍科 科長）が講演した。アベルマブは他の抗PD-L1抗体にはないプラスαがある可能性　抗PD-L1抗体と抗PD-1抗体の抗腫瘍効果は、T細胞活性化を調節する免疫チェックポイント経路の1つであるPD-L1/PD-1経路の阻害による。がん細胞は免疫から逃れるために、PD-L1を発現しT細胞のPD-1に結合することによって、T細胞活性化を抑制する。そこで、抗PD-L1抗体はがん細胞のPD-L1に、抗PD-1抗体はT細胞のPD-1に結合することによって、PD-L1 とPD-1の結合を阻害してT細胞を活性化し、抗腫瘍効果を発揮する。　抗PD-1抗体としては、すでにニボルマブとペムブロリズマブが承認されているが、抗PD-L1抗体ではアベルマブが国内で初めて承認された。現在、アベルマブ以外の抗PD-L1抗体はatezolizumab、durvalumabが開発されているが、西川氏によると、アベルマブは他の2剤とは異なるという。すなわち、アベルマブはヒト化IgG1抗PD-L1モノクローナル抗体（他の2剤はIgG4）であり、がん細胞のPD-L1に結合したアベルマブに、NK細胞やマクロファージのFc受容体が結合することによってがん細胞を直接攻撃するADCC（抗体依存性細胞傷害）活性があることがマウスで認められているという。西川氏は「このようなプラスαの作用があることがヒトではいいのかどうか、今後の臨床データ次第ではあるが注目すべき点だ」と述べた。アベルマブは標準治療がなかったMCCに対する初めての治療薬　今回承認されたMCCは、米国では2006年の新規患者が約1,600人で、10年で2倍に増加している。わが国の年間新規患者は100人前後と推定され、山﨑氏によると「国立がん研究センターにおける今年の新規患者は月に1人くらい」だという。　MCCは悪性度の高い皮膚がんの1つで、遠隔転移症例では1～2年以内に死亡する。進行期における標準治療は確立されておらず、従来の化学療法（プラチナ製剤±エトポシド）による1次治療の奏効率は55％である。しかし、いったん小さくなってもすぐに無効となるため、奏効期間（DOR）中央値は約3ヵ月で非常に短かったと山﨑氏は説明した。一方、アベルマブによる臨床試験成績は、転移MCCに対する1次治療のコホートの中間解析時の奏効率が62.5％、2次治療以降のコホートでは、奏効率31.8％、6ヵ月奏効持続率93％、12ヵ月奏効持続率74％と、効果が持続することを強調した。　山﨑氏はアベルマブを「進行が速く予後不良ながんでありながら承認薬剤がなかったMCCに初めて標準治療薬が承認され、その効果も高い」と評価し、さらに今後、術後再発予防として使用できる可能性についても期待を示した。

百九十五の段　高齢者の敵先日のこと。高齢の女性患者さんが診察室に入ってくるなり御主人の愚痴を言い始めました。患者「主人は全然私の言う事を聞かずに、すぐ怒鳴るのよ！」中島「そうなんですか」患者「タバコなんか1日100本ぐらい吸うし」中島「困った人ですね、それは」この辺までは適当な相槌を打っていました。患者「でもね、すぐに色々なものを買ってね」中島「それ、ちょっとマズイんじゃないですか？」患者「通販で何でも買うし。この前なんかクーリングオフで何とか送り返したんやけどね」中島「あらら」よく聞く話です。亡くなった高齢者の家には通販で買った健康器具とか、封も開けていない健康食品とか、そんなものが一杯だったとか。中島「奥さんにガミガミ言われた後で通販の担当者に優しく商品を薦められたら、つい買ってしまうのかもしれませんね」患者「私が言ったら怒り出すのよ！」中島「奥さんの言うことこそよくきいて、セールスマンには騙されないようにしないと」患者「そうよ。この前も店の人に薦められて漬物を3キロも買って帰ってきて」中島「そんな！　漬物3キロなんか食べられへんがな」患者「すぐに返品したわよ、そんなもの」中島「主婦はたくましい！」そういや私も親戚の叔母さんが亡くなったときに、袖を通していない洋服が山ほど出てきたのを思い出しました。もちろん遺族が速攻で捨ててしまいましたけど。もしかすると、高齢者にはオレオレ詐欺よりも通販の方が危ないのかもしれません。そういや私もアマゾンでの買い物が大好きです。まず自分が注意した方が良さそうですね。最後に1句お年寄り　敵は優しい　語り口

　うつ病は、重大な疾患、有病率、死亡率に関連している。米国・イェシーバー大学のA. H. Weinberger氏らは、2005～15年までの米国におけるうつ病の有病率を推定し、人口統計学的サブグループにより分析を行った。Psychological medicine誌オンライン版2017年10月12日号の報告。　12歳以上の米国人（全分析サンプル：60万7,520例）を対象とした、年1回の横断研究であるNSDUH（National Survey on Drug Use and Health）のデータを用いた。過去のうつ病有病率は、2005～15年の回答者の中から毎年調査した。調査年別に層別化されたうつ病の有病率における時間傾向は、ロジスティック回帰を用いて調べた。年齢、性別、人種や民族、所得、教育によりデータを層別化し、再分析を行った。　主な結果は以下のとおり。・2005～15年にかけて、米国におけるうつ病の有病率は、人口統計学的に調整した前と後で有意に増加していた。・最年少群、最年長群、男性、女性、非ヒスパニック系白人、最低所得群、最高教育群、最高所得群において、うつ病の有意な増加が認められた。・年と人口統計との間の有意な相互作用は、年齢において発見された。・若者のうつ病の増加率は、すべての高齢者群と比べて有意に急速であった。　著者らは「米国におけるうつ病の有病率は、2005～15年にかけて有意に増加していた。若者のうつ病増加率は、高齢者群と比べて有意に急速であった。人口統計学的サブグループに特有の要因を含む、マクロレベル、ミクロレベルおよびうつ病の増加に起因する個々の要因を理解するためのさらなる研究は、公衆衛生予防および介入方法を明らかにするうえで役立つであろう」としている。■関連記事たった2つの質問で、うつ病スクリーニングが可能なぜ、フィンランドの認知症死亡率は世界一高いのか米国の認知症有病率が低下、その要因は

　世界的な失明/視力障害の主たる原因は、白内障および屈折異常であり、これらの患者数は世界人口の増加と高齢化により著しく増加していることが、英国・インペリアル・カレッジ・ロンドンのSeth R. Flaxman氏らによるメタ解析で明らかとなった。白内障は手術で、屈折異常は矯正用眼鏡で回復可能である。著者は、「アイケアの提供を拡大して患者の増加に対処し、回避可能な失明に対して取り組む必要がある」とまとめている。Lancet Global Health誌オンライン版2017年10月10日号掲載の報告。世界の失明者3,600万人の主な原因は白内障で1,260万人　研究グループは、公衆衛生の政策を策定するうえで重要となる失明/視力障害の原因について明らかにし、2020年までの予測を立てるため、視力障害および失明の原因に関する世界の地域住民ベースの研究（1980～2014年における発表/未発表）データのシステマティックレビューとメタ解析を行った。MEDLINE、Embase、WHO Library Databaseにて、2014年7月8日以前に発表された地域住民ベースの研究を、言語を問わず検索し特定した。　回帰モデルを用い、中等度～重度視力障害（視力0.05以上0.3未満と定義）および失明（視力0.05未満）の割合を、原因、年齢、地域および年別に推定した。　世界的な失明/視力障害の原因を解析した主な結果は以下のとおり。・世界98ヵ国からのデータが集約された288件の研究（参加者398万3,541例）が組み込まれた。・2015年の推定中等度～重度視力障害者数は世界で2億1,660万人（80％不確定性区間[UI]：9,850万～3億5,910万）で、その主な原因は、未矯正の屈折異常1億1,630万人（80％UI：4,940万～2億210万）、白内障5,260万人（1,820万～1億960万）、加齢黄斑変性840万人（90万～2,950万）、緑内障400万人（60万～1,330万）、糖尿病性網膜症260万人（20万～990万）であった。・2015年の推定失明者数は世界で3,600万人（80％UI：1,290万～6,540万）で、その主な原因は、白内障1,260万人（80％UI：340万～2,870万）、未矯正の屈折異常740万人（240万～1,480万）、緑内障290万人（40万～990万）であった。・2020年には、中等度～重度視力障害者数が世界で2億3,710万人（80％UI：1億150万～3億9,900万）、このうち未矯正の屈折異常が1億2,770万人（5,100万～2億2,530万）、白内障5,710万人（1,790万～1億2,410万）、加齢黄斑変性880万人（80万～3,210万）、緑内障450万人（50万～1,540万）、糖尿病性網膜症320万人（20万～1,290万）に増加すると予想された。・同様に失明者数は2020年には世界で3,850万人（80％UI：1,320万～7,090万）、そのうち白内障が1,340万人（330万～3,160万）、未矯正の屈折異常800万人（250万～1,630万）、緑内障320万人（40万～1,100万）に増加すると予想された。・白内障と未矯正の屈折異常で、2015年の50歳以上における失明者の55％を、また中等度～重度視力障害者の77％を占めていた。・50歳以上の失明/視力障害者の原因は、世界の国/地域によって大きく異なっており、高所得地域では白内障は失明の22％未満、視力障害の14.1～15.9％と低く、加齢黄斑変性が失明の14％超と高かった。・2015年の全年齢層で、糖尿病性網膜症（オッズ比[OR]：2.52、80％UI：1.48～3.73）および白内障（OR：1.21、80％UI：1.17～1.25）による失明/視力障害は男性より女性に多く、一方、緑内障（OR：0.71、80％UI：0.57～0.86）および角膜混濁（OR：0.54、80％UI：0.43～0.66）による失明/視力障害は女性より男性で多く、加齢黄斑変性については男女で差はなかった（OR：0.91、80％UI：0.70～1.14）。

　米国で影響力の大きい医学雑誌52誌の編集委員医師のうち、2014年に製薬企業などから何らかの金銭を受け取った委員は約半数を占め、また研究費を受け取った委員は約2割いたことなどが明らかにされた。カナダ・トロント大学のJessica J. Liu氏らが、米国メディケア・メディケイド・サービスセンター（CMS）が公表している、製薬企業などから医師への支払いに関するデータベースUS Open Paymentsを基に、後ろ向き観察試験を行って明らかにしたもので、BMJ誌2017年10月26日号で発表された。713人の編集委員について調査　研究グループは、26の医学専門領域で影響力が大きい米国で発行の52誌において、発行人欄に名前のある編集委員以上の医師713人を対象に、製薬企業などとの金銭授受について調査を行った。　金銭の提供を受けた医師の割合や、その金額について、個々の医学誌、また専門領域ごとに分析・比較した。一般費の平均は約2万8,000ドル、研究費の平均は約3万8,000ドル　調査対象となった編集委員医師713人中、2014年に製薬企業などからコンサルティング料や講演料、食費、旅費などの一般費（general payments）の提供を受けたのは、約半数の361人（50.6％）だった。また、患者の臨床試験への参加コーディネート料などとして研究費（research payment）の提供を受けた編集委員医師は139人（19.5％）だった。　一般費の1人当たり中央値は、11ドル（四分位範囲：0～2,923）で、研究費の1人当たり中央値は0ドル（同：0～0）だった。また、一般費の1人当たり平均値は、2万8,136ドル（SD：41万5,045）で、研究費の1人当たり平均値は3万7,963ドル（SD：17万5,239）だった。　一般費の提供を最も多く受けていたのは、内分泌学の編集委員医師で、その中央値は7,207ドル（四分位範囲：0～8万5,816）、次いで心臓病学が2,664ドル（同：0～1万2,912）、消化器病学696ドル（同：0～2万2）、リウマチ病学515ドル（同：0～1万4,280）、泌尿器学480ドル（同：90～669）と続いた。総合医科学で影響力の大きい医学誌の編集委員医師が企業から受け取った金額の中央値は、0ドル（同：0～14）だった。　また、52誌のウェブサイトを調べたところ、編集委員の利害の対立に関する方針の記載へ速やかに（たとえば5分以内に）アクセス可能だったのは、17誌（32.7％）にとどまった。　研究グループは、「医学誌編集委員医師へ製薬企業などが金銭を支払うことは一般的に行われており、とくに特定の専門領域については多額の支払いがしばしば認められる」と述べ、「医学誌はそうした金銭の授受が、発表論文に対する読者の信頼へ及ぼす、潜在的影響について熟慮すべきだ」と指摘している。

　大動脈弁置換術を受ける患者について調べたところ、手術を午後に行った患者のほうが午前に行った患者に比べ、心血管死や心筋梗塞などの主要有害心血管イベントの発生リスクが低かった。この現象には時計遺伝子発現の日内変動が関与しており、核内受容体Rev-Erbαアンタゴニストが、心保護の薬理学的戦略となりえることが示唆されたという。フランス・リール大学のDavid Montaigne氏らが、観察試験と無作為化比較試験、および生体外心筋モデルなどを用いた前臨床試験の結果、明らかにした。on-pump心臓手術が、周術期心筋虚血-再灌流傷害を引き起こすことはあらかじめわかっているが、臨床的アウトカムとの関連性についてはほとんどわかっていない。研究グループは、大動脈弁置換術を受ける患者の周術期心筋障害の発生について日内変動があるのか、またその分子機構を明らかにする検討を行った。Lancet誌オンライン版2017年10月26日号掲載の報告。観察試験と無作為化試験、心筋モデル試験で評価　研究グループは2009年1月1日～2015年12月31日にかけて、重度大動脈弁狭窄があり左室駆出率（LVEF）が50％超に保持され、リール大学に紹介されて大動脈弁置換術を受けた連続患者を対象に、前向き観察試験を行った。被験者は、傾向スコアでマッチングを行った596例（午前に手術298例、午後に手術298例）だった。　また、2016年1月1日～2017年2月28日にかけて、大動脈弁狭窄で大動脈弁置換術を実施予定の患者88例を対象に無作為化試験を行った。手術を午前に行う群（44例）と午後に行う群（44例）に無作為に割り付け、周術期心筋障害の検査と心筋サンプル採取を行い評価した。　さらに、生体外（ex vivo）低酸素・再酸素化モデルでヒトおよびマウス心筋を評価し、無作為化試験被験者の心筋サンプルについてトランスクリプトーム解析を行い、関連するシグナル経路の特定を試みた。　試験の主要目的は、大動脈弁置換術を受けた時間（午前または午後）による、虚血-再灌流の心筋耐性が異なるのか、主要有害心血管イベント（心血管死、心筋梗塞、急性心不全による入院）の発生により評価することだった。周術期心筋トロポニンT放出幾何平均値、午後群は午前群の8割　前向き観察試験において、術後500日の追跡期間中、主要有害心血管イベントの発生率は、午後群が午前群に比べ有意に低かった（ハザード比：0.50、95％信頼区間[CI]：0.32～0.77、p＝0.0021）。　無作為化試験では、周術期心筋トロポニンT放出幾何平均値は、午後群が午前群に比べ有意に低かった（午後群の午前群に対する推定幾何平均値比：0.79、95％CI：0.68～0.93、p＝0.0045）。　ヒト心筋ex vivo解析では、低酸素・再酸素化耐性が午前と午後で変動すること、および核内受容体Rev-Erbαの時計遺伝子発現の転写が午前中に最大になることが示された。　また、低酸素・再酸素化により心筋障害を起こしたランゲンドルフ・マウスモデルの検討で、Rev-Erbα遺伝子欠失またはアンタゴニストによる治療により、虚血・再灌流修復因子CDKN1a/p21の発現が増加し、睡眠・覚醒移行期の損傷が減ることが示された。

　腸チフスは南アジアやサハラ以南アフリカなど、上下水道の設備が不十分な途上国を中心に流行を認めている疾患である。世界では小児を中心に年間2,000万人以上が罹患し、死亡者は20万人に及んでいる。日本においてここ数年は年間40～60例ほどの届け出がなされ、輸入例が多くを占めている。　現在、米国などで承認されている腸チフスワクチンとしては、経口弱毒生ワクチンであるTy21aとVi抗原に対する莢膜多糖体ワクチンの2つがある。ただし、いずれのワクチンも疾患感受性の高い2歳未満の小児への利用ができないことが問題だった。その理由は、生ワクチンはカプセル状で5歳未満の小児は内服が難しいためであり、莢膜多糖体ワクチンは2歳以下の小児での免疫原性が十分でなく、推奨できないためである。　2歳未満の小児への免疫原性を高めた蛋白結合型ワクチンとして、2001年にVi-rEPA（Vi-recombinant Pseudomonas aeruginosa exotoxin）の報告がなされ、2～5歳の小児に89％の有効性を示した。その後、蛋白結合型ワクチンの大規模試験がWHOの承認を得るべく計画されたものの、報告がない状況であった。　本研究は、英国在住の健常成人において、腸チフスに対する蛋白結合型ワクチンの安全性と有効性を調査した第IIb相のランダム化比較試験である。T細胞依存性の蛋白結合型ワクチン（Vi-tetanus toxoid：Vi-TT）群、莢膜多糖体ワクチン（Vi-polysaccharide：Vi-PS）群、コントロール群の3群に分け、ワクチン接種後、腸チフス菌の経口摂取を行い、ワクチンの予防効果を発症群と非発症群で比較した。　結果として、腸チフスの発症を菌血症または12時間以上の遷延する発熱と定義した場合、コントロール群での発症率は77％であった。Vi-TT群、Vi-PS群の発症率はともに35％であり、効果はVi-TT群54.6％（95％CI：26.8～71.8）、Vi-PS群52.0％（95％CI：23.2～70.0）とほぼ同等であった。SeroconversionはVi-TT群で100％、Vi-PS群で88.6％であり、抗体価もVi-TT群で高く、臨床的にもVi-TT群でより軽症となる傾向がみられた。重大な有害事象とワクチン接種との関連はなく、Vi-TTは今までのワクチンと同程度で安全に使用できると考えられた。　薬剤耐性への取り組みは世界的な課題となっているが、市販で抗菌薬を入手できる国々での過剰使用が、耐性菌発生の重要な要因となっている。実際、腸チフスでも、フルオロキノロン系抗菌薬への耐性が進んでいる。ワクチンによる予防で抗菌薬使用量を削減することは、薬剤耐性への取り組みの一環としても期待が大きい。　国内では、腸チフスワクチンの接種は流行地への渡航に際し推奨されているが、認可されたワクチン製剤はないため、輸入ワクチンを用いている。国内での使用機会は限られているが、世界的な普及に伴い流行地での罹患率の減少、ひいては薬剤耐性菌減少につながる。回りまわってその恩恵は国境を越えて全世界で享受されるだろう。さらなる蛋白結合型ワクチンに関する大規模試験での報告と今後の実地での利用拡大に期待したい。■参考「IASR（病原微生物検出情報）」　国立感染症研究所ホームページ

　EGFR-TKI治療で進行するNSCLC患者の約22％は、MET増幅または他のMETベースの耐性機構を有するとされる。MET増幅はまた、オシメルチニブの耐性獲得後にも多くみられる。METおよびEGFR阻害薬の組み合わせは有効な治療アプローチになると期待される。　MET陽性のEGFR変異陽性NSCLC患者における、オシルチニブとMET-TKI savolitinibの併用を評価した第I相b試験TATTONの用量漸増コホートでは、この併用が許容可能な安全性プロファイルと有効性を有していることを示した。横浜市で開催された第18回世界肺癌会議（WCLC）では、TATTONの拡張コホートにおけるオシメルチニブとsavolitinib併用の安全性および抗腫瘍活性の中間解析が、韓国・Samsung Medical CenterのMyung-Ju Ahn氏により発表された。　対象患者は、1回以上のEGFR-TKI治療を受けてPDとなった局所進行または転移性のEGFR変異陽性NSCLCで、MET陽性（蛍光in-situハイブリダイゼーション、MET geneコピー5以上またはMET/CEP7比2以上）の患者（18歳以上、WHO PS0～1）。主要評価項目は安全性と忍容性、副次評価項目は抗腫瘍活性（奏効率、奏効期間、腫瘍縮小サイズ）および薬物動態である。　データカットオフ時（2017年4月15日）、T790M陽性で第3世代EGFR-TKIの治療を受けた患者30例、T790M陽性で第3世代EGFR-TKI以外の前治療を受けた患者12例、T790M陰性で第3世代EGFR-TKI以外の前治療を受けた患者24例が登録され、オシメルチニブ80mg/日とsavolitinib 600mg/日の投与受けた。ベースラインでの患者の年齢中央値は58歳、女性が58％、アジア人が86％であった。　全Gradeの有害事象（AE）は92％に発現した（Grade2以下41％、3以上50％）。頻度の高い項目は、悪心44％、嘔吐35％、食欲不振30％、疲労30％、皮疹23％などであった。　中央評価でMET陽性の47例の中間解析の奏効率（ORR）は、全体で40％（19/47例）、T790M陽性で第3世代EGFR-TKI前治療群のORRは28％（7例/25例）、T790M陽性で第3世代EGFR-TKI以外の前治療群のORRは57％（4/7例）、T790M陰性で第3世代EGFR-TKI以外の前治療群のORRは57％（8/15例）であった。施設評価も含めた全MET陽性の64例のORRは、全体で47％（30/67例）、T790M陽性で第3世代EGFR-TKI前治療群のORRは33％（10/30例）、T790M陽性で第3世代EGFR-TKI以外の前治療群のORRは55％（6/11例）、T790M陰性で第3世代EGFR-TKI以外の前治療群のORRは61％（14/23例）であった。　savolitinibとオシメルチニブ併用の安全性プロファイルは以前の報告と一致していた。また、この併用は前治療における第3世代TKIの使用、および耐性後のT790M変異の状況を問わず、期待できる抗腫瘍効果をMET陽性患者で示した。

資産形成、目標や目的を明確にこんにちは、自由気ままな整形外科医です。前回は、資産形成の第一歩はタネ銭から始まることを説明しました。すでに、本多 静六博士を見習って「給与天引き貯金」を始めた方もいるかもしれませんね。さて、「給与天引き貯金」を始めてみたものの、ただ盲目的に行っているだけでは挫折する可能性が高いです。やはり長期にわたって継続していくには、目標を設定することや、何を目的に資産を作るのかを考えておく必要があります。タネ銭の目標金額は1,000万円繰り返しますが、資産形成の第一歩は「タネ銭を貯める」ことです。そして、まずクリアするべき金額は「1,000万円」だと考えています。一般的に1,000万円は高い壁ですが、物理的に乗り越えることが不可能なほど高い金額ではありません。多くの医師の年収は、1,000万円を超えています。もちろん、実際に貯蓄することのできる可処分所得は、額面の年収よりもかなり低いです。しかし、意識の持ち方次第で、乗り越えることは十分に可能な金額だと考えています。医師としての目標は？夢を持って医学を志したものの、実際の医療現場に身を置くと、当初の夢や目標は変化していくものです。あなたの医師としての目標は何でしょうか？　医師のキャリアプランを考えるうえで、卒後7～10年目は1つの節目になると思います。65歳まで働くと仮定しても、第一線でがんばれるのは50代半ばまでであることが多いです。そこから逆算すると、30代半ばには医師としての目標を掲げておく必要があります。勤務医として臨床で腕を振るうのか、開業して地域医療に貢献するのか、それとも大学に残って研究者を目指すのか…。資産形成と医師のキャリアプランは一見、無関係にみえますが、実は密接に絡み合っています。研究者や大学教員としてやっていくには、経済的な基盤が必要なのです。自分の置かれている状況を客観的に観察したうえで、本当に実現可能なキャリアプランなのかを冷静に判断する必要があります。目的は有意義な人生医師としての目標を実現するためには、経済的な安定が必要です。しかし、医師のキャリアプランにも濃淡があり、全身全霊で取り組む必要があるものから、ワーク・ライフ・バランスを考えながら、自分のペースでやれば良いものまでさまざまあります。たとえば、あなたが大学教授を目指すのであれば、資産形成にかける労力は最小限にするべきでしょう。一方、自分や家族の人生の幅を広げるため、資産形成に本腰で取り組むという選択肢もあります。私の場合は後者ですが、志向するキャリアプランによって、タネ銭を貯めた後に、どのような資産形成手法を選択するのかが大きく異なってきます。ただ1点いえることは、医師としての目標も、究極的には有意義な人生を送るための1つの要素にすぎないということです。このように目的から目標設定を行い、それに適した資産形成を行うという逆算思考が重要だと思います。

　認知症発症の数年前から、認知機能低下が増加していることが縦断的研究で示唆されている。米国・ワシントン大学のGe Li氏らは、Cognitive Abilities Screening Instrument（CASI）の認知機能テストにおけるスコアの軌道により、正常な老化と比較した認知機能の変化を推定しようと試みた。Journal of the American Geriatrics Society誌オンライン版2017年9月21日号の報告。　米国の健康維持機構（health maintenance organization：HMO）のコミュニティーメンバーを対象としたプロスペクティブコホート研究。対象は、ベースライン時に認知症でなく、CASIスコアを2回以上測定した65歳以上の4,315人。認知症診断前の軌跡変化である平均縦断的軌跡は、CASI項目反応理論（item response theory：IRT）スコアより推定した。性別、教育レベル、APOE遺伝子の認知機能の軌跡への影響を評価した。　主な結果は以下のとおり。・認知症診断者は、正常な老化と比較して、CASI IRTにおいて臨床診断の10年以上前に認知機能低下が明らかであった。・平均IRTスコアの低下は、男性、低学歴、APOEε4対立遺伝子1以上との関連が認められた。・認知症診断者の軌跡変化点は、平均臨床診断前の3.1年（95％CI：3.0～3.2）と推定され、その後認知機能低下が加速する傾向であった。・変化点は、性別、教育レベル、APOEε4遺伝子型で違いは認められなかった。・性別とAPOEε4遺伝子型による軌跡傾斜にわずかな差が認められたが、教育による差は認められなかった。　著者らは「認知症と臨床診断される10年以上前から、平均的な認知機能の低下が明らかであった。この減少は、臨床診断の約3年前に加速する」としている。■関連記事なぜ、フィンランドの認知症死亡率は世界一高いのか認知症予防、緑茶 vs. 紅茶 vs. ルイボス茶たった2つの質問で、うつ病スクリーニングが可能認知症は遺伝する？　母親と父親の認知症歴と子供のアルツハイマー病リスク

　慢性そう痒は、QOLに大きな影響を及ぼす一般的な皮膚症状である。臨床医にとって治療はチャレンジングであり、経口抗うつ薬のような新しい治療選択肢の開発が求められている。そこでオランダ・Radboud University Medical CenterのTessa A. Kouwenhoven氏らは、慢性そう痒患者を対象とした経口抗うつ薬の臨床研究についてシステマティックレビューを行い、有効性について検討した。その結果、著者は「とくに尿毒症性そう痒、胆汁うっ滞性そう痒または腫瘍随伴そう痒患者で、局所治療や経口抗ヒスタミン薬が無効の慢性そう痒患者に対しては、経口抗うつ薬を考慮すべきである」との見解を示し、「無作為化比較試験に基づいたさらなるエビデンスが必要である」と提言している。Journal of the American Academy of Dermatology誌オンライン版2017年10月12日号掲載の報告。　研究グループは、慢性そう痒に対する経口抗うつ薬の使用を評価する目的で、PubMed、EMBASE、CochraneおよびWeb of Scienceのデータベースを検索し、システマティックレビューを行った。　レビューには、慢性そう痒患者を対象に経口抗うつ薬の有効性を評価したオリジナルデータを含む研究が組み込まれた。無作為化比較試験に関してはCochrane Risk of Bias toolを用いて、観察研究に関してはNewcastle-Ottawa Scaleを用いてバイアスリスクを評価した。　主な結果は以下のとおり。・フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、ミルタザピン、doxepinおよびfluoxetineの経口投与に関する計35件の研究を包含し評価した。・これらの研究の多くで、経口抗うつ薬による治療は、そう痒を顕著に改善することが示された。・ただし今回のレビューの対象は、主に非盲検試験、症例シリーズ研究および症例報告であり、レビュー勧告は限定的なものである。

　Supportive care。日本では支持療法と訳されることが多い。しかし、本来のSupportive careは、心身の異常、症状の把握、がん治療に伴う副作用の予防、診断治療、それらのシステムの確立といった広い意味であり、支持療法より、むしろ支持医療が日本語における適切な表現である。2017年10月に行われた「第2回日本がんサポーティブケア学会学術集会」のプレスカンファレンスにおいて、日本がんサポーティブケア学会（JASCC）理事長 田村和夫氏はそう述べた。『がん薬物療法に伴う末梢神経障害マネジメントの手引き』発刊　JASCC神経障害部門部会長である東札幌病院 血液腫瘍科 平山泰生氏が『がん薬物療法に伴う末梢神経障害マネジメントの手引き』発刊について紹介した。　がん薬物療法の進化によるがんの治療成績向上と共に、抗がん剤による副作用も対処可能なものが増えてきている。しかし、本邦における4,000例以上のがん患者の追跡調査では、化学療法終了後1ヵ月以内の神経障害の発生頻度は7割、６ヵ月以降でも３割であった。神経障害はいまだに患者を苦しめているのが現状である。　この神経障害に対する有効な薬物は明らかではない。JASCCが行った調査では、がん専門医の神経障害に対する処方は、抗けいれん薬（97％）、ビタミンB12（78％）、漢方薬（61％）、その他抗うつ薬、消炎鎮痛薬、麻薬など、さまざまな薬剤を用いており、薬剤の有効性かわからない中、医療現場の混乱を示唆する結果となった。　一方、米国では2004年にASCOによる「化学療法による末梢神経障害の予防と治療ガイドライン」が発行されている。しかし、ビタミンB12、消炎鎮痛薬などの記載がないなど日本の状況とは合致していない。そのため、本邦の現状を反映した臨床指針が望まれていた。　Mindsの作成法に準じて作られた『がん薬物療法に伴う末梢神経障害マネジメントの手引き』では、この分野のエビデンスが少ないため、ガイドラインとは銘打たず"手引き"としている。同書には薬物の有効性に関するクリニカルクエスチョンも掲載されており、ビタミンB12、漢方、消炎鎮痛薬、麻薬など、日本でしか使われていないような薬剤についても記載がある。「がん薬物用法に伴う皮膚障害アトラス＆マネジメント」出版を目指す　JASCC皮膚障害部門部会長である国立がん研究センター中央病院皮膚腫瘍科の山崎直也氏が「がん薬物用法に伴う皮膚障害アトラス＆マネジメント」の出版について紹介した。　がん治療の外来への移行、抗がん剤開始時期の早期化、生存期間の延び、長期間にわたり社会と触れ合いながら治療を受けるがん患者が増えている。一方で、分子標的薬をはじめ、皮膚有害事象を発現する薬剤も増えている。このような社会で生きるがん患者にとって、アピアランスケアは非常に重要な問題である。　皮膚障害の治療に対するエビデンスは少なく、世界中が医療者の経験値で対応しているのが現状である。そのような中、昨年（2016年）がん患者の外見支援に関するガイドラインの構築に向けた研究班により「がん患者に対するアピアランスケアの手引き」が作成された。さらに、目で見てすぐわかる多職種の医療者に伝わるようなものをという考えから、JASCC皮膚障害部門を中心に「がん薬物用法に伴う皮膚障害アトラス＆マネジメント」を作成している。　その中では、最近の分子標的薬の皮膚障害を中心に取り上げているが、治療進歩の速さを鑑み、免疫チェックポイント阻害薬についても収載。総論、発現薬剤といった基本的事項に加え、重要な重症度評価およびそれに対する診断・治療のポイントを、症状ごとに症例写真付きで具体的に説明している。年内には発売できる見込みだという。

　NSCLCにおいて、PD-1阻害薬の単独療法は化学療法と比べ、結果を改善した。また、免疫チェックポイント阻害剤とプラチナベースの化学療法の併用についても、前臨床および早期臨床データで相乗的な効果を示すことが確認され、この治療戦略もまた結果を改善する可能性があることを示唆している。　このCanadian Cancer Trials Groupによる試験では、治療歴のない転移性非小細胞肺がん患者に対する、抗PD-L1抗体durvalumab単独あるいはdurvalumab＋抗CTLA-4抗体tremelimumabと化学療法の併用療法を評価している。試験の主要目的は、化学療法と併用したdurvalumab±tremelimumabの第II相推奨用量を確立することであった。副次目的には、安全性、忍容性、durvalumab±tremelimumab＋化学療法の抗腫瘍活性など。　durvalumabとtremelimumab用量レベル（DL）は0～4に分類された（DL0：durvalumab15mg/kg 3週ごと、DL1：durvalumab 15mg/kg 3週ごと＋tremelimumab 1mg/kg×1回、DL2a：durvalumab 15mg/kg 3週ごと＋tremelimumab 1mg/kg×3回 6週ごと、DL3：durvalumab 1,125mg 3週ごと＋tremelimumab 56mg×2回 3週ごと、DL4：durvalumab 1,500mg 3週ごと＋tremelimumab 75mg×1回）。化学療法は非扁平上皮がんではペメトレキセド＋シスプラチン/カルボプラチンにペメトレキセドの維持療法、扁平上皮がんではゲムシタビン+シスプラチン/カルボプラチンであった。　現在までに45例（平均年齢62歳、男性44％、前例ECOG PS1以下）が、ペメトレキセド＋プラチナコホートで346サイクル、ゲムシタビン+プラチナコホートで55サイクル治療を受けた。　全体的にこれら治療レジメンの忍容性は高く、ほとんどの有害事象はGrade2以下であり、化学療法由来のものであった。用量と有害事象の相関は認められなかったが、tremelimumabの追加で免疫療法関連有害事象（irAE）が増加した。　中間解析において、ペメトレキセド＋プラチナコホートの奏効率（ORR）は57.1％（39.4～73.7）、ゲムシタビン+プラチナコホートのORRは37.5％（8.5～75.5）であった。

　新生児の低酸素性虚血性脳症に対する低体温療法について、生後6～24時間に開始した場合は同療法を行わなかった場合と比べて、あらゆる死亡または障害発生が少なくなる確率は76％であり、生後18～22ヵ月の時点で死亡または障害発生が2％以上少なくなる確率は64％であった。米国・ブラウン大学のAbbot R. Laptook氏らによる無作為化試験の結果で、著者は「生後6～24時間に開始する低体温療法は、ベネフィットがありそうだが有効性については不確かである」とまとめている。これまでに、妊娠36週以降生誕の新生児低酸素性虚血性脳症に対し、生後6時間未満開始の低体温療法は、死亡または障害発生を減少することが示されていた。しかし、6時間以降開始の検討例は、研究グループが知る限りにおいて今回が初めてだという。JAMA誌2017年10月24日号掲載の報告。168例を生後6～24時間開始の低体温療法群と非冷却群に無作為化し検討　研究グループは2008年4月～2016年6月に、全米新生児研究ネットワークに参加する21施設で、36週以降に生まれた中等度または重度の低酸素性虚血性脳症新生児を生後6～24時間に登録し、同期間内に開始した低体温療法が、18ヵ月時点の死亡または障害発生のリスクを低減するかについて、無作為化試験で検証した。　試験には、ベイズ解析で事前規定した予測限定サンプルサイズ168例が参加した。83例が低体温療法群に割り付けられ、食道温33.5℃（許容範囲：33～34）を96時間維持し、その後加温された。85例は非冷却群に割り付けられ、食道温37.0℃（同：36.5～37.3）が維持された。　主要アウトカムは、生後18～22ヵ月時点の死亡または障害（中等度または重度）の複合で、無作為化時の脳症レベル（中等度または重度）、年齢（生後12時間以内、12時間超）で補正後に評価が行われた。低体温療法群の死亡または障害発生が低くなる事後確率は76％　低体温療法群と非冷却群の被験児は、妊娠期間が39週（SD 2）と39週（SD 1）、男児が47/83例（57％）、55/85例（65％）であった。両群とも出生時に酸血症を呈し、大部分が治療センターに移送され（85.5％、88.2％）、脳症レベルは中等度であった（88.0％、91.8％）。無作為化はそれぞれ生後平均16時間（SD 5）と15時間（SD 5）で受けていた。　主要アウトカムの発生は、低体温療法群19/78例（24.4％）、非冷却群22/79例（27.9％）であった（絶対差：3.5％、95％信頼区間[CI]：－1～17）。　中立的事前分布（neutral prior）を用いたベイズ解析の結果、非冷却群と比較して低体温療法群の死亡または障害発生が少なくなる事後確率は76％であった（補正後事後リスク比：0.86、95％確信区間[credible interval]：0.58～1.29）。また、死亡または障害発生が非冷却群よりも1％以上低くなる確率は71％、2％以上低い確率は64％、3％以上低い確率は56％であった。

　手術を要する薬剤抵抗性の焦点性てんかん患者の病理組織学的診断において、成人では海馬硬化症、小児では限局性皮質異形成の頻度が最も高く、次いで成人・小児とも腫瘍が多いことが、ドイツ・エアランゲン大学病院のIngmar Blumcke氏らの調査で明らかとなった。てんかん発作の基底をなす、構造的な脳病変の詳細な神経病理学的情報は、薬剤抵抗性焦点性てんかんの理解に有益とされる。欧州てんかん脳バンク（EEBB：European Epilepsy Brain Bank）は、てんかん手術で採取された標本の病理組織学的報告を標準化し、てんかんを誘発する脳病変を調査するために設立され、非特定化された臨床病理学的情報の最小限のデータを収集してデータベース化している。NEJM誌2017年10月26日号掲載の報告。欧州12ヵ国の25年間、約9,500例のデータを検討　研究グループは、EEBBデータベースから、欧州12ヵ国の36施設で1990～2014年の25年間に、薬剤抵抗性てんかん発作で手術を受けた患者の切除脳標本のデータを抽出し、解析を行った（欧州連合［EU］などの助成による）。　切除脳組織の病理組織学的な検討は、地方病院（41.0％）またはエアランゲンのGerman Neuropathology Reference Center for Epilepsy Surgery（59.0％）で行われ、診断が確定された。2回以上の切除を受けた患者では、最新の手術で得られた臨床データと診断名を使用した。　対象は9,523例（男性：4,944例、女性：4,579例）で、367例（3.8％）が2回以上の切除を受けた。手術時に6,900例（72.5％）が成人（18歳以上）で、2,623例（27.5％）は小児（18歳未満）であった。　小児期にてんかん発作を発症した患者の割合は全体の75.9％で、6歳未満での発症は36％だった。切除前の平均てんかん罹病期間は成人が20.1±12.3年、小児は5.3±4.1年であった。手術領域は側頭葉が71.9％で、切除部位は脳の左側が49.1％、右側が50.5％、残りは正中線上の部位だった。診断名の上位10件で86.7％　7つの主要疾患カテゴリー（海馬硬化症、腫瘍、皮質発達奇形、病変なし、グリア性瘢痕、血管奇形、脳炎）に分類される36の病理組織学的診断が確認された。上位10件の病理組織学的診断が、薬剤抵抗性てんかんの86.7％（8,256/9,523例）を占めた。術後転帰のデータが得られた7,168例の事後解析では、術後1年間にてんかん発作の発現がみられなかった患者の割合は60.7％（小児66.4％、成人58.6％）だった。　最も頻度の高い疾患カテゴリーは海馬硬化症で、全体の36.4％（3,463例）を占め、その88.7％（3,070例）が成人であった。平均発症年齢は11.3歳で、左海馬（10.7歳）が右海馬（11.9歳）に比べ、わずかではあるものの有意に若年であった（p＜0.001）。平均罹病期間は22.5年、術後1年無発作率は61.4％だった。　次いで脳腫瘍の頻度が高く、23.6％（2,244例）に認められた。神経節膠腫が最も多く、全患者の10.4％に相当し、その82.5％は側頭葉に発現した。腫瘍の平均発症年齢は15.1歳、平均罹病期間は11.4年、術後1年無発作率は68.4％であった。　皮質発達奇形は19.8％（1,888例）に認められ、小児（39.3％）では最も頻度の高いカテゴリーであった。限局性皮質異形成が最も多く、その52.7％は小児だった。2回以上の手術が行われた患者では本疾患が32.2％と最も多く、次いで腫瘍が26.4％であった。平均発症年齢は6.2歳と最も若年で、平均罹病期間は12.2年、術後1年無発作率は57.6％であった。　特異的な病変が同定できない症例は7.7％（738例）と、4番目に多いカテゴリーであった。これには、新皮質、白質、海馬の唯一の病理組織学的異常として、非特異的な反応性神経膠症の所見が含まれた。平均発症年齢は13.0歳、平均罹病期間は15.4年、術後1年無発作率は50.2％であった。　血管奇形は6.1％（581例）にみられた。平均発症年齢は22.2歳と最も高齢で、平均罹病期間は12.3年、術後1年無発作率は64.8％であった。グリア性瘢痕は4.9％（464例）にみられ、平均発症年齢は10.6歳、平均罹病期間は14.8年であり、男性（61.0％）の頻度が高く、術後1年無発作率は46.9％と主要疾患カテゴリーの中で最も低かった。また、脳炎は1.5％（145例）にみられ、ほとんどがラスムッセン脳炎であり、平均発症年齢は10.1歳、平均罹病期間は7.8年、術後1年無発作率は50％だった。

本連載もいよいよ最終回となりました。苦手な方も多く、わかりにくいレセプトをできるだけわかりやすくお伝えしてきました。最終回をお読みいただき「レセプトマスター」になりましょう。レセプトはズバリ“請求書”診療報酬制度の枠組み（図1）の中で、「医療機関」が提供した医療サービスの対価として支払われる料金である「診療報酬」の一部を「審査支払機関」に対して請求する「診療報酬明細書」を「レセプト」と呼びます。先生方が行った医療行為をきちんと請求する不可欠なステップですので、診療報酬の大枠と併せて覚えておきたいですね。画像を拡大する参考

※上の画像をクリックすると別のウィンドウにて「環境再生保全機構」の動画ページが開きます。■今回の内容今回は、エアゾール製剤の毎日の吸入手順を説明します。手順としては、キャップをはずし、吸入器をよく振る→十分に息を吐く→下を向かないようにし、背筋を伸ばす→吸入器を軽く噛んで、噛んだ隙間から空気も同時に入るようにする→ボンベを1回押すと同時に3秒間かけて、普通の呼吸で深く吸入する→吸入器をはずし、口を閉じ3～5秒息を止める→鼻からゆっくり息を吐く（2回目の指示があれば呼吸を整えて繰り返し）→吸入口をティッシュなどで拭き清潔にし、キャップを閉じる→うがいをする（口中3回、喉の奥3回）。なお、うがいができない場合はゆすぐだけでも大丈夫です。試し噴射のポイントとして、カウンターがあるものは4回、ないものではオスベコ3回、キュバール2回（フルタイドは試し噴射不要）で行ってください。噴射が弱くなったら取り換えます。●主な製剤（2015年3月時点のデータ）フルティフォーム、アドエア、フルタイド、オルベスコ、キュバール、など。

ケアネットでは、AHA2017に参加される先生方に開催地アナハイムを楽しんでいただけるよう、カリフォルニア州在住の河田 宏氏（カリフォルニア大学アーバイン校　循環器フェローシップ）に、おすすめの観光名所やレストランなどの情報をお聞きしました。AHA 2017 注目の演題はこちらLA(ロサンゼルス) でのAHAに行かれたことはあっても、アナハイムは初めてという方もいらっしゃるでしょう。アナハイムはLAから約1時間のところにあり、ディズニーランドで有名です。学会場のアナハイムコンベンションセンターもディズニーランドのすぐ近くにあります。家族でディズニーランドへ行くという先生もいらっしゃるかと思いますが、多くの方は家族連れでないでしょうし、とくに男性の場合はディズニーランドには行かない可能性が高いと思いますので、今回はディズニーランド以外を中心にご紹介します。西海岸に6年住んでおりますが、かなり独断と私見が入っていますことはご了承ください。おすすめの観光スポットおすすめのレストランショッピング情報アナハイムの気候朝方、少し曇りますが、ほとんど毎日晴れです。日中は半袖で過ごせますが、11月の開催時期には、夜は長袖かジャケットがあれば大丈夫だと思います。雨はまず降りませんし、仮に降ってもすぐやみます。ちなみに、過去3年間で傘を使ったことは一度もありません。アナハイムでの移動手段レンタカーはこちらでの運転に慣れていないと、少し抵抗があるかもしれません。関西出身で大阪の運転に慣れている私でも、カリフォルニアでの運転はいまだに難しいと思うことがあります。赤信号で右折できるといった交通ルールの違いもそうですが、高速道路は6車線以上ということもよくありますし、制限スピードが日本より早いため、事故が起きると大きいものになります。タクシーはホテルや高級レストランからの移動には使えますが、日本のように道で拾うことは非常に難しいです。個人的には断然UberやLyft（一般の人が自家用車で乗客を運ぶ配車サービス）をおすすめします。Uberを使っていないという友人を探す方が難しいぐらい、われわれは活用していますし、アプリさえあれば英語が使えなくても、目的地まで辿りつけます。ドライバーと現金やカードのやり取りをする必要もありませんし、非常に安全です。おすすめの観光スポット午後から少し時間があるという場合は、South coast PlazaやHuntington beach近辺で買い物をして、それから食事をするのがいいかもしれません。もし丸1日あれば、LA、ディズニーランド、ユニバーサルスタジオ、Huntington Beach、Newport Beachなどにぜひ、足を延ばしてください。Los AngelesLAが初めての場合は、1日かけてLA観光に出かけるのも良いかもしれません。今年話題になった、映画La La Landの名所を巡るツアーもあるようです。HISや多くの会社が現地ツアーを催行しています。テレビや映画によく出てくるSanta Monica Pier周辺もビーチやショッピングができるエリアで、1日過ごすこともできます。ほかにもHollywood周辺、ダウンタウンなど、全部見るのには3～4日はかかると思います。Orange Countyオレンジカウンティーを一番感じることができるのはHuntington BeachやNew Port Beachなどの美しいビーチだと思います。Huntington beachはサーフィンのメッカです。最近は、Pacific Highwayという海沿いの道の前に大きなショッピングセンターもできて、ショッピングも楽しむことができます。Newport Beach周辺はお金持ちのエリアで、おしゃれなレストランも沢山あります。ホエールウォッチングなどの、人気のアクティビティを楽しむことも可能です。なお、スーツでビーチを歩いている人はほとんどいませんし、昼間は暑いので、着替えてから行くことをおすすめします。郊外その他、ユニバーサルスタジオやグランドキャニオンなどへのアナハイム発の日帰りツアーもあるようです。スポーツ観戦残念ながらMajor League Baseballは終了しています。NBAはLA Lakers vs Philadelphia 76ersの試合が、11月15日にLAのStaple Centerで予定されています。アナハイムから車で50分ほどですが、混雑すると1時間半ぐらいかかる可能性もあります。またアナハイムはアイスホッケー（NHL）Anaheim Ducksの本拠地であり、11月12日と15日にHonda Centerで試合があります。アナハイムのコンベンションセンターのすぐ近くです。おすすめのレストランステーキ、シーフード米国で食べる一番無難な食べ物はステーキとロブスターかもしれません。これらのレストランはそこそこ値段が張りますが、満足感はそれなりに高いと思います。The Ranch[住所] 1025　E.Ball Road Anaheim, CA 92805[TEL] 714-817-4200The Catch[住所] 2100 E.Katella Ave Anaheim, CA 92806[TEL] 714-935-0101Ruth's Chris Steak House[住所] 2041 S.Harbor Blvd Anaheim, CA 92802[TEL] 714-750-5466Morton's The Steakhouse[住所] 1895 South Harbor Blvd Anaheim, CA 92802[TEL] 714-621-0101South Coast Plaza 周辺The Capital Grille[住所] 3333 Bristol St Costa Mesa, CA 92626[TEL] 714-432-1140Water Grill[住所] 3300 Bristol St Costa Mesa, CA 92626[TEL] 949-208-7060Bar下記の2軒は、コンベンションセンターから車で10分ほど、BJsは12時ぐらいまでやっているので、遅くまで飲みたい場合におすすめです。BJs[住所] 460 The City Drive S Orange, CA 92868[TEL] 714-787-3925Karl Strauss Brewing Company[住所] 2390 E Orangewood Ave, Ste 100 Anaheim, CA 92806[TEL] 714-940-1772和食Newport Beach Kitayama比較的大きなお店で、大人数でも入れます。[住所] 101 Bayview Pl, Newport Beach, CA 92660[TEL] 949-725-0777Nobu海沿いにある有名店で、雰囲気が良いです。[住所] 3450 Via Oporto Suite 101 Newport Beach, CA 92663[TEL] 949-429-4440Sushi Oshima美味しくてこの辺りでは有名ですが、お店が狭いのでカウンターは開店と同時に一杯になってしまうこともあります。[住所] 1956 N Tustin St, Orange, CA 92865[TEL] 714-998-0098焼き肉下記の2店舗は日本の焼肉屋です。美味しいですし、値段も日本とそれほど変わりません。Manpuku[住所] 891 Baker St #A-2, Costa Mesa, CA 92626[TEL] 714-708-3290Anjin[住所] 3033 Bristol St, Costa Mesa, CA 92626[TEL] 714-979-6700鉄板焼きHawaiiにもあるアメリカ的なTeppanyakiです。Benihana[住所] 2100 East Ball Road, Anaheim, CA 92806[TEL] 714-774-4940ラーメンどうしても日本のラーメンが食べたいという場合、Costa Mesaに数店舗ラーメン屋があります。博多一幸舎[住所] 3033 Bristol St Suite O,Costa Mesa[TEL] 714-540-2066喜多方ラーメン坂内[住所] 891 Baker St B21, Costa Mesa, CA 92626[TEL] 714-557-2947EuropeanFig and Olive[住所] 151 Newport Center Dr, Newport Beach, CA 92660[TEL] 949-877-3005The WineryNobuとともに景色重視の場合は良いと思います。[住所] 3131 West Coast Hwy, Newport Beach, CA 92663[TEL] 949-999-6622番外編Packing District一言で言うとおしゃれなモールという感じで、複数の飲食店が入っています。ハンバーガーやピザ、メキシカンなど選択肢がたくさんあるので、手軽に済ませたい場合に便利です。Barやbreweryもあります。ショッピング情報ダウンタウンディズニーディズニーランドには行かないけれど、ディズニー関係のお土産を買いたい場合は、ダウンタウンディズニーがおすすめです。チケットなしでディズニーの雰囲気が楽しめます。South Coast Plazaオレンジカウンティーで一番大きなショッピングセンター。ほとんどのブランド品が購入できます。時期によってはセール品も出ており、買い物がお好きな方は1日中、楽しめると思います。営業時間も21時までですから、午前中は学会に顔を出し、午後からでも楽しめます。上記でも紹介しましたが、周辺にはレストランもたくさんあります。アナハイムのホテルからはシャトルバスも出ていると思います。Metro Pointe at South Coastおすすめのアウトレット。ブランド物のシャツや靴などが50~70%で手に入ります。South Coast Plazaからは目と鼻の先です。Outlet at Orange周辺で最も大きなアウトレット。アナハイムから車で10分ほどですし、食事ができるレストランも近くに10店舗ほどあります。

　遅発性ジスキネジア（TD）は、長期間の抗精神病薬治療により発現する副作用である。TDは、精神疾患罹患率や死亡率の増加、著しいQOLの低下を伴うが、その治療方法は存在しない。統合失調症患者のTD治療オプションとして、クロザピンが使用される。興味深いことに、最近のいくつかの症例報告において、クロザピンがTDを増強または誘発することが示唆されている。韓国・仁済大学校のLyang Huh氏らは、クロザピン関連TDに対する低用量アリピプラゾール（0.5mg/日）治療の症例報告を行った。Turkish journal of psychiatry誌2017年秋号の報告。　主な内容は以下のとおり。・患者は、精神症状が認められ精神科病棟に入院中の51歳韓国人統合失調症女性。・クロザピン（200mg/日）治療開始1年後にTD症状の発現が認められた。・クロザピン（175mg/日）に低用量アリピプラゾール（0.5mg/日）を併用したのち、運動症状に著しい改善が認められた。　著者らは「アリピプラゾールは、ドパミンD2受容体パーシャルアゴニストであり、セロトニン1A受容体に対するパーシャルアゴニスト作用およびセロトニン2A受容体アンタゴニスト作用を有する。ドパミン作動性傾向は、アリピプラゾール活性にとって重要である。加えて、アリピプラゾールの抗酸化作用は、クロザピンの神経毒性作用を管理可能である。われわれの知る限りでは、クロザピン関連TD治療に対する適度なアリピプラゾール（10～15mg）治療についての報告は1件のみであった。本報告は、クロザピン関連TDに対する低用量アリピプラゾール治療の最初の報告であろう」としている。■関連記事遅発性ジスキネジア治療に期待される薬剤は治療抵抗性統合失調症、クロザピン＋フルボキサミンの効果は統合失調症患者の脳活性、リスペリドン vs. アリピプラゾール治療抵抗性統合失調症は、クロザピンに期待するしかないのか