冠動脈疾患の既往歴のない、糖尿病網膜症合併高コレステロール血症患者に対するスタチン単独によるLDL-C低下療法は、通常治療と強化治療とで心血管イベントまたは心血管関連死に有意差は認められなかった。慶應義塾大学の伊藤 裕氏らが、EMPATHY試験の結果を報告した。著者は、「今回の結果は当初の予想より両群におけるLDL-Cの差が少なかった（36ヵ月時で27.7mg/dL）ため」との見解を示したうえで、「高リスク患者に対するtreat-to-target治療におけるLDL-C＜70mg/dL達成のベネフィットについては、さらなる研究が必要である」とまとめている。Diabetes Care誌オンライン版2018年4月6日号掲載の報告。　EMPATHY試験は多施設共同試験で、PROBE（Prospective Randomized Open Blinded-Endpoint）法が用いられた。糖尿病網膜症および高コレステロール血症を合併し、かつ冠動脈疾患の既往歴のない30歳以上の2型糖尿病患者を、強化脂質管理群（LDLコレステロール＜70mg/dLを目標、2,518例）と通常脂質管理群（LDL-C：100～120mg/dLを目標、2,524例）に1対1の割合で無作為に割り付けた。　主要評価項目は、心血管疾患発症または心血管疾患死であった。　主な結果は以下のとおり。・平均追跡期間は37±13ヵ月であった。・36ヵ月時のLDL-Cは、強化脂質管理群76.5±21.6 mg/dL、通常脂質管理群104.1±22.1mg/dLであった（p＜0.001）。・主要評価項目のイベントは、強化脂質管理群で129例、通常脂質管理群153例に発生した（ハザード比[HR]：0.84、95％信頼区間[CI]：0.67～1.07、p＝0.15）。・両群のLDL-Cの差とイベント減少率との関係は、糖尿病患者の一次予防研究と一致していた。・探索的解析の結果、強化脂質管理群で脳イベントが有意に少ないことが示された（HR：0.52、95％CI：0.31～0.88、p＝0.01）。・安全性は両群で差はなかった。

　本論文のSMART（single maintenance and reliever therapy）とは、吸入ステロイド薬（ICS）＋長時間作用性β2刺激薬（LABA）の合剤を、定期治療にも喘息発作時の一時的対応のいずれにも用いる治療戦略の意で、すでに知られた略語である。なお、SMARTをSymbicort maintenance and reliever therapyの略とする記載もある。これはシムビコートに含まれるホルモテロールが、LABAではあるが即効性と用量依存性気管支拡張作用を有することから提唱されたもので、本邦では1日最大12吸入が保険適応を得ている。さて、喘息発作時の対応として短時間作用性β2刺激薬（SABA）を追加吸入することが標準治療となって久しい。SMARTの長所は、喘息発作時に日常管理薬1剤で対応可能なため、SABAを追加する対応と比してより簡便という点が挙げられる。簡便ではあっても効果はどうなのかという点を本論文は検証しており、SMART療法群で喘息増悪リスクが低かったと報告している。　従来から取り上げられているが、SMARTの欠点には患者が自由に薬剤の増減ができると誤認し、過剰増量、自己減量、喘息悪化でないときにも吸入してしまうといった注意点があり、導入時には十分な説明が必須である。筆者が同療法を導入する際には、自覚症状のみではなくピークフロー値も測定し、安定時の80％以上に回復しなければ早々に外来受診するよう指導している。また、日本で販売されているICS＋LABA合剤ではシムビコート以外はSMART療法に適さないことにも注意しておきたい。　JAMA同一号には同一著者らからもう1つ喘息関連論文が掲載されている。そちらは長時間作用性抗コリン薬（LAMA）吸入の役割をメタ解析し、ICS単剤よりLAMA追加で喘息増悪リスクが低下すること、またICS＋LABA吸入群と比しICS＋LABA＋LAMA吸入群はさらなる増悪低下を示さなかったと結論している。両論文に関してJAMA同号にeditorialが掲載されており、LABAとLAMAの位置付けと研究方法の問題点が解説されている。

　あまり知られていないことなのだが、心房細動（AF）のリズムコントロール（※）が「長期的な予後を改善した」という研究結果は「存在しない」。以前であればこうしたことは問題でなく、まぁ理に叶っていて、かつ安全性が担保されていれば（つまり、makes senseでsafety guaranteedなら）そんな治療をやってみてもいいんじゃないかという、かなりおおらかな雰囲気の中医療は行われていた。※調律を細動から洞調律に戻す治療。カテーテルによる肺静脈焼灼隔離（アブレーション）や抗不整脈薬を用いた治療などはすべてここに含まれる　ただ、EBMの時代になり、徐々に医療行為に予後改善の証明が要求されるようになった。そして、このEBM的な視点から捉えると、AFのカテーテルアブレーションというのはかなり微妙な治療であり、症状が強い患者さんに対しては抜群の力を発揮するのだが、そこを拡大解釈し、あまりQOLが阻害されていない患者さんにアブレーションを行っていくのは（若干）問題なのではないかと指摘されていた。　日本の現場で、こういったことを持ち出すと、「香坂先生はアブレーションが嫌いなんでしょう」などと揶揄されるのだが、日本は世界でも珍しい「供給が需要を生む」（日経新聞 4月26日朝刊第5面）というスタイルを取っているために鷹揚に構えることができるのだが、こうしたところに規制が厳しい医療システムではそうそう平穏にいかないことが多い。たとえば米国でAFアブレーションを行おうとすれば、かなり患者の症状に関して具体的な記載が求められる。CASTLE-AF試験の衝撃　ここに一石を投じる臨床試験の結果が発表された。それが、CASTLE-AF試験であり、以下その概略を記す：・AFを合併した治療抵抗性の心不全患者（NYHA II-IVでEF35％以下、ICD植込み症例）をランダム化：AFアブレーションを行うか、そのまま薬物療法を続けるか。・合計363例が登録され、179例がアブレーションを施行され、184例が薬物療法を続行した。・その結果、アブレーション群で全死亡・心不全入院の複合リスクが約4割減少した（追跡期間3年間で主要複合エンドポイントの発生は28.5％対44.6％）。　日本の循環器医療からすると、何を今さら、という風に思われる向きもあるかもしれないが、このCASTLE-AF試験の結果は驚くべきものである。2006年に発表されたAF-CHFという抗不整脈時代の臨床試験の名残もあり、有意な差がでるかどうかはいいところ半信半疑というところだったのだが、死亡や心不全入院というハードエンドポイントが４割減少というのは桁外れの効果である。　まだ小規模RCTの結果ではあるものの、今後重症心不全（NYHA II-IVでEF35％以下）を合併したAFに対しては「予後改善」をターゲットとしてアブレーションを行っていくことができるようになった。重要なポイントとして、アブレーションで完全にAFが消失しなくとも、AFの期間（AF burden）が短くなるだけで予後が改善する傾向がみられているということが挙げられる（必ず手技が成功しなくてはいけないわけではない）。　心不全でないAFに対する予後はいつ評価されるのか？ 実はこちらも現在北米でRCTが進められており、その名もCABANAという。こちらの試験ははるかに大きな規模で行われ、通常の心機能が保たれているAF患者群に対してファーストラインにアブレーションを行ったらどうなるかというところを検証している。こちらは今年の5月に米国のHeart Rhythm Societyで発表される予定であり、はたしてCASTLE-AFの結果を再現できるかどうかというところが注目される。

第13回　お花見での急患の思い出しがない皮膚科勤務医デルぽんです☆いや～今年の桜は早かった～。東京では4月のはじめに早々に散ってしまいましたが、毎年お花見の季節になると、思い出す患者さんがいます。それは、まだ大学医局時代、形成外科も兼ねた皮膚科当直をしていたときのこと。お花見会場から顔面外傷の急患が運ばれてくるというので、「きっとまた、酔っぱらいだろう…」と思っていたのですが、違いました。救急ベッドのカーテンを開けてみると、そこには左目の端から右目の端までがパックリと割れてしまったオジサンが。よくよく話を聞いてみると、お花見中に突然、誰かの飛ばしていたラジコンが顔面に突っ込んできたのだとか…なんとも気の毒な話です。傷は深く、かなり念入りに縫いました。ラジコンの破壊力、恐るべし！後日、元気になったオジサンが、外来にお花を届けてくれました。お花見の季節になると、このオジサンのことを思い出します。世の中、いつなんどき怪我をするか、わかりません！飛んでくるラジコンには注意しようと思います☆ではでは！

男女の性行為は経時的にマンネリ化する いらすとやより使用 男女が結婚するに当たって、性行為の満足度というのはとても重要です。まったく相性が合わなくてもうまくやっていける夫婦もいますが、満足感ゼロというわけにはいきません。ちなみにわが家では、妻のバキッ、ゴフッ！（どこからともなく拳が飛んできた）さ、さて…、今回紹介する研究はカップルの性行為の満足度に焦点を当てた、比較的新しい研究です。 Schmiedeberg C, et al.Does Sexual Satisfaction Change With Relationship Duration?Arch Sex Behav. 2016;45:99-107.これは、期間とともに男女の性行為の満足度が、どう変化するかを調べたドイツの研究です。それにしても、すごい研究を立案したもんだな…。若年～中年のヘテロセクシャル（ホモセクシャル[同性愛者]でない）のカップルを2,814人集め、性行為に対する経時的な満足度を調査しました。大概こういうときって、20～30人くらいの小さな研究になることが多いんですが、思ったよりも登録被験者が多いことにビビりました。さて結果ですが、交際してから初年度の満足度はそれなりに高かったそうです。しかし、1年を経過するころからその満足度はグングンと低下していきました。同居や結婚が満足度に影響することが過去に報告されていますが、この研究ではその影響はほとんどなく、ただ純粋に経時的にマンネリになっていくという絶望的な結果が示されたわけです。おそるべし、倦怠期。ずっと仲良しで満足度が高い性生活を送っている夫婦ってまれでしょうし、どこかの時点で、“マンネリ”というよりも“慣れ”が出てくるはずです。それはそれで、正常な夫婦だと私は思いますよ。ちなみにわが家では、妻のボゴッ、ゴファァァァァ！（どこからともなく拳が飛んできた）

　不十分な睡眠や不眠症は、身体的および精神的な健康状態に影響を及ぼす。英国・オックスフォード大学のYiping Chen氏らは、中国の都市部と農村部における睡眠パターンと不眠症の特徴や相関について調査を行った。Sleep medicine誌2018年4月号の報告。　本研究は、中国の10地域（都市部：5地域、農村部：5地域）における30～79歳の成人51万2,891例を対象とした横断的研究である。面接官が管理するラップトップベースのアンケートを用いて、睡眠パターン（睡眠持続時間、昼間の眠気、いびき）および不眠症状に関する詳細情報を収集した。睡眠パターンや不眠症状と、社会経済的、ライフスタイル、行動および健康関連の因子との関連について、ロジスティック回帰を用いて調査を行った。　主な結果は以下のとおり。・全体として、平均睡眠時間は7.38時間（SD：1.37）であり、短時間睡眠（6時間以下）が23％、長時間睡眠（9時間以上）が16％と報告された。昼間の眠気は21％、頻繁ないびきは22％で報告された。・不眠症状は、全体の17％があると報告しており、男性（13％）よりも女性（19％）で多かった。また、その割合は、都市部（15％）よりも農村部（19％）で高く、独居者（23％）において高かった。・不眠症状を有する調整オッズ比（OR）が有意に高かったのは、うつ病エピソード患者（OR：6.10、95％CI：5.69～6.55）、全般性不安障害患者（OR：7.46、95％CI：6.65～8.37）、慢性疾患患者（OR：1.46、95％CI：1.44～1.49）であった。・対照的に、不眠症状のORは、昼間の眠気（OR：0.77、95％CI：0.75～0.78）や頻繁ないびき（OR：0.86、95％CI：0.84～0.87）の報告例で有意に低かった。　著者らは「中国の成人において、睡眠パターンは、社会経済的、ライフスタイル、健康関連の要因によって大きく異なっていた。不眠症状リスクは、精神的および身体的な健康状態の悪化と関連が認められた」としている。■関連記事不眠症になりやすい食事の傾向不眠症の人おすすめのリラクゼーション法とは睡眠不足だと認知症になりやすいのか

　ノバルティス ファーマ株式会社（代表取締役社長：綱場 一成）は、2018年4月23日、2つの適応について、キメラ抗原受容体T細胞医療（CAR-T細胞医療）であるCTL019（国際一般名：tisagenlecleucel）の再生医療等製品製造販売承認申請を行った。今回の申請は、小児を含む25歳以下のCD19陽性再発又は難治性のB細胞性急性リンパ芽球性白血病（ALL）、および成人のCD19陽性再発又は難治性のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）の治療を対象としている。本申請は日本国内における初めてのCAR-T細胞医療の製造販売承認申請となる。　今回の承認申請は、ペンシルベニア大学と協働で行われているノバルティスの国際多施設共同第II相ELIANA試験およびJULIET試験に基づいて行われた。　CTL019は、昨年8月、小児を含む25歳以下の再発・難治性ALLを適応症として、初めてFDA承認を取得したCAR-T細胞医療であり、ノバルティスは同年10月に2つ目の適応症である成人のDLBCLに対する承認申請を行った。また、昨年11月、ノバルティスは欧州において、小児・若年成人のALLおよび成人のDLBCLに対する販売承認申請をEMAに提出した。今回、日本での承認申請は、米国、欧州に続くものとなる。　なお、CTL019は2016年5月、日本国内において、CD19陽性B細胞性急性リンパ芽球性白血病、CD19陽性びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、CD19陽性濾胞性リンパ腫の適応に対して、希少疾病用再生医療等製品の指定を受けている。■参考CAR-T療法、難治性・再発B細胞性ALLに承認／FDA

　わが国では、うつ病あるいは双極性障害（BD）で治療を受けている患者が100万人を超えると言われているが、うつ病が幼児期のワクチン接種による免疫原性を損なう可能性については知られていない。今回、米国・Laureate Institute for Brain ResearchのBart N. Ford氏らの研究の結果、青年期または成人期に大うつ病性障害（MDD）を発症した場合、ワクチンによる麻疹免疫が損なわれ、麻疹の感染リスクと重症度を高める可能性が示唆された。Psychological Medicine誌オンライン版2018年3月19日号に掲載。　本研究では、麻疹に対するIgG抗体を、固相免疫測定法で定量した。対象は、BDの64例（発症年齢：16.6±5.6）、現在MDD（cMDD）の85例（同：17.9±7.0）、MDD歴があるが寛解した（rMDD）82例（同：19.2±8.6）、比較対照群の非うつ病（HC）202例で、全員、米国で麻疹ワクチンが導入された1963年以降に生まれている。　主な結果は以下のとおり。・HC群と比較して、cMDD群およびrMDD群は、麻疹血清が陽性である可能性が低かった。　cMDD群 p＝0.021、調整オッズ比：0.47、信頼区間：0.24～0.90　rMDD群 p＝0.038、調整オッズ比：0.50、信頼区間：0.26～0.97・現在治療を受けているMDD患者は、未治療のMDD患者と比較して、罹病期間がより長く、麻疹血清が陽性である可能性が低かった。

　サノフィ株式会社は、2018年4月23日、「既存治療で効果不十分なアトピー性皮膚炎」を効能・効果とした、ヒト型抗ヒトIL-4/13受容体モノクローナル抗体製剤デュピルマブ（商品名：デュピクセント皮下注300mgシリンジ）を発売した。アトピー性皮膚炎治療薬として、初めての抗体医薬品である。　デュピルマブは、IL-4受容体αサブユニット（IL-4Rα）に特異的に結合し、Th2サイトカインであるIL-4およびIL-13の両シグナル伝達を阻害する、遺伝子組換えヒト型モノクローナル抗体である。臨床試験では、ステロイド外用薬の効果が不十分な中等～重症の成人アトピー性皮膚炎患者を対象に、ステロイド外用薬との併用療法または単独療法で、有効性と安全性が確認された。　アトピー性皮膚炎は、増悪・寛解を繰り返す、そう痒のある湿疹を主病変とする慢性炎症性疾患である。中等～重症例では、広範な発疹を特徴とし、持続する激しい難治性のかゆみ、皮膚の乾燥、亀裂、紅斑、痂皮、毛細血管出血を伴うことがある。かゆみは、患者にとって最も大きな負担であり、体力消耗、睡眠障害、不安や抑うつ症状の原因ともなり、生活の質に影響を及ぼす。デュピルマブは、既存の抗炎症外用薬で効果不十分なアトピー性皮膚炎患者への、新たな選択肢として期待されている。　デュピルマブは、安全装置付きプレフィルド・シリンジで、自己注射可能な1回使いきりの製剤。初回は600mg（2キット）、2回目以降は300mgを2週間隔で皮下注射する。薬価は8万1,640円。　原則として、抗炎症・保湿外用薬と併用で使用する。他のアレルギー性疾患を併発している場合、症状が急変する恐れがあるので、注意が必要となる。　現在、コントロール不良の気管支喘息に対する適応の追加申請中。■参考サノフィ株式会社 プレスリリース（PDFがダウンロードされます）

　米国・Inova Heart and Vascular InstituteのEliano P. Navarese氏らは、被験者約27万例を含む34件の無作為化試験のメタ解析において、LDLコレステロール（LDL-C）低下療法の強化は非強化と比べて、ベースラインのLDL-C値がより高い患者で、総死亡（total mortality）および心血管死のリスクを低下させることを明らかにした。また、ベースラインのLDL-C値が100mg/dL未満では、この関連性は確認されず、著者は「LDL-C低下療法で最も大きなベネフィットが得られるのは、ベースラインのLDL-C値が高い患者である可能性が示唆された」とまとめている。JAMA誌2018年4月17日号掲載の報告より。無作為化試験34件、約27万例のデータをメタ解析　研究グループは、電子データベース（Cochrane、MEDLINE、EMBASE、TCTMD、ClinicalTrials.gov、major congress proceedings）を用い、2018年2月2日までに発表された、スタチン、エゼチミブおよびPCSK9阻害薬の無作為化試験を検索し、研究者2人がデータを抽出するとともにバイアスリスクを評価した。試験介入群は、「強化療法」（強力な薬理学的介入）、または「非強化療法」（弱作用、プラセボまたは対照）に分類された。　主要評価項目は総死亡率および心血管死亡率とし、ランダム効果メタ回帰モデルおよびメタ解析を用い、ベースラインのLDL-C値と死亡、主要心血管イベント（MACE）などの低下との関連性を評価した。　検索により計34試験が特定され、強化療法13万6,299例、非強化療法13万3,989例、計27万288例がメタ解析に組み込まれた。関連が確認されたのは、ベースラインLDL-C値100mg/dL以上の場合のみ　全死因死亡率は、強化療法群が非強化療法群よりも低かったが（7.08％ vs.7.70％、率比[RR]：0.92、95％信頼区間[CI]：0.88～0.96）、ベースラインLDL-C値によってばらつきがみられた。　メタ回帰分析において、強化療法はベースラインLDL-C値が高いほど全死因死亡率もより低くなる関連が認められた（ベースラインLDL-C値の40mg/dL上昇当たりのRRの変化：0.91、95％CI：0.86～0.96、p＝0.001／絶対リスク差[ARD]：－1.05症例/1,000人年、95％CI：－1.59～－0.51）。同様の関連は、メタ解析では、ベースラインLDL-C値が100mg/dL以上の場合にのみ確認された（相互作用のp＜0.001）。　心血管死亡率も同様に、強化療法群が非強化療法群よりも低く（3.48％ vs.4.07％、RR：0.84、95％CI：0.79～0.89）、ベースラインLDL-C値によってばらつきがみられた。メタ回帰分析において、強化療法はベースラインLDL-C高値ほど心血管死亡率減少との関連が示され（ベースラインLDL-C値の40mg/dL上昇当たりのRRの変化：0.86、95％CI：0.80～0.94、p＜0.001／ARD：－1.0症例/1,000人年、95％CI：－1.51～－0.45）、同様の関連はメタ解析では、ベースラインLDL-C値100mg/dL以上の場合にのみ確認された（相互作用のp＜0.001）。　メタ解析において、全死因死亡率が最も減少したのは、ベースラインLDL-C値が160mg/dL以上の患者を対象とした試験であった（RR：0.72、95％CI：0.62～0.84、p＜0.001、1,000人年当たり死亡は4.3減少）。強化療法は、ベースラインLDL-C値が高いほど、心筋梗塞、血管再建術およびMACEのリスクもより減少する関連が認められた。

　わが国では、2014年4月に腹腔鏡下スリーブ状胃切除術手術が保険適応になってから、すでに4年が経っている。このほかに実施されている3つの術式（腹腔鏡下スリーブバイパス術、腹腔鏡下ルーワイ胃バイパス術、腹腔鏡下調節性胃バンディング術）はそれぞれ自費診療であったが、2型糖尿病を合併する重症肥満患者に対する腹腔鏡下スリーブバイパス術が、先進医療として2018年1月に認可された。この治療法の開発者であり普及を目指す、笠間 和典氏（四谷メディカルキューブ減量・糖尿病外科センター センター長）が2018年4月11日、メドトロニック株式会社本社にてメタボリックサージェリーについて講演した。日本の治療件数は認知度に相関　同氏によると2018年3月に開催されたアジア太平洋肥満代謝外科学会（APMBSS）でのNational reportの結果では、全手術件数トップはサウジアラビアの1万7,000件、それに対して日本は471件。隣国の台湾でも2,834件と日本と比較すると大きな乖離があり、「この原因は言うまでもなく認知度が低いためである」という。手術適応患者の要件　日本肥満学会によると、日本人の肥満症の定義であるBMI≧25は、WHOが定義するBMI≧30とは異なる。肥満患者はさまざまな合併症を伴っており、その中の1つが2型糖尿病である。患者は一生、糖尿病と共存するだけではなくさまざまな合併症も併発し、治療上多くの薬剤が必要となることから医療経済にも負担を強いることとなる。また、美容目的で施術される脂肪吸引と混同されがちなため、日本肥満症治療学会が手術適応患者を以下のように定義している。＜肥満手術の要件＞・年齢18歳以上、65歳以下・ 6ヵ月以上の内科的治療が行われているにもかかわらず、有意な体重減少および肥満に伴う合併症の改善が認められず、次のいずれかの条件を満たすもの　1）減量が目的の場合はBMI 35以上であること　2）合併疾患（糖尿病、高血圧、脂質異常症、肝機能障害、睡眠時無呼吸症候群など）治療が主目的の場合、糖尿病または糖尿病以外の2つ以上の合併疾患を有する場合は BMI 32以上であること腹腔鏡下スリーブバイパス術が体内にもたらす影響とは　海外で多く実施されている胃バイパス術は、術後体内に空置きされた胃が残ってしまう。日本人は胃がんのリスクが高いため、術後胃がん検査を行えないこの術式は不適である。また、現在日本で多くの実績を上げている腹腔鏡下スリーブ状胃切除術は術後の合併症が少ないものの、重症2型糖尿病の改善率が低い。そこで、これらの長所を生かしたのが腹腔鏡下スリーブバイパス術である。この術式は胃の幽門と十二指腸とを吻合するため、ダンピングが少ない、潰瘍が少ない、胃の観察が通常の胃内視鏡でできるなどのメリットがある。それに加えて、糖尿病などの内分泌疾患の改善が報告されているという。そこで、同氏は減量外科治療のうち、スリーブバイパス術を受け、1年間経過観察された2型糖尿病の日本人75例のHbA1c、BMI、そして薬物離脱率を検証。対象患者のうち48％が術前にインスリンを使用し、糖尿病罹患期間は7.2±6.2年であった。結果は以下のとおり。・HbA1c＜7.0％を達成したのは、術後1年後で93％だった。また、術後インスリンを離脱できたのは97％だった。・BMIは術前38.5から術後1年後27.2、5年後は28.4（p＜0.001）と減少を維持できた。糖尿病外科誕生に期待　同氏は、「2型糖尿病患者が糖尿病のない人生を送るために、外科と内科が手を組んでメタボリックサージェリーを普及させる時が来た」と意気込みを語った。また、米国糖尿病学会（ADA）ガイドライン2017年版では“肥満を伴う糖尿病の治療”としてBMIに応じて外科治療を推奨する治療アルゴリズムが採用され、「糖尿病治療としての位置付けが確立した」と述べた。同ガイドラインでは、“糖尿病外科治療はBMI 27.5から32.4の内服や注射薬でも良好な血糖コントロールの得られないアジア人に対して、オプションとして考慮されるべきである”とされている。　最後に同氏は「安全が第一であり、これらが急速に普及した場合の問題に備え、日本内視鏡外科学会ならびに日本肥満症治療学会では、合同で腹腔鏡下肥満・糖尿病外科手術導入要件を発表して注意喚起を行っていく」と締めくくった。■参考日本肥満症治療学会編．日本における高度肥満症に対する安全で卓越した外科治療のためのガイドライン（2013 年版）日本内視鏡外科学会および日本肥満症治療学会における腹腔鏡下肥満・糖尿病外科手術の導入要件

　1995～2015年において世界的に増加している総保健医療費は、とくに中所得国での1人当たりの増加が最も急速であった。こうした国家間格差は比較的よく知られているが、低所得国は高所得国や中所得国と比較し、健康やHIV/AIDSに対する1人当たりの支出が少なく、そのうえHIV/AIDSも含めた健康に関する開発支援の減少が続いており、その減少速度はさらなる開発支援の削減によって速められ、世界および国家目標の前進を遅らせる危険性があるという。米国・ワシントン大学のJoseph L. Dieleman氏らが、188ヵ国における、健康に関する開発支援を含む財源別の保健医療費増加額を推定するとともに、初めてHIV/AIDSの予防および治療に対する支出を資金源ごとに算出し、報告した。保健医療費を同等に推算することは、医療システムの評価や保健資源の最適な配備のために重要である。保健医療費の調査手法は進化を続けているが、疾患全体の支出配分に関してはほとんど知られていなかった。Lancet誌オンライン版2018年4月17日号掲載の報告。188ヵ国の保健医療費とHIV/AIDS関連費を推算　研究グループは、さまざまな国際機関から1995～2015年における各国の保健医療費に関する公表データを収集するとともに、1990～2017年の健康開発支援を追跡した。さらに、オンラインのデータベース、各国のレポート、多国間組織へ提出された提案から、2000～15年におけるHIV/AIDS関連費に関する5,385のデータを抽出し、時空間ガウス過程回帰モデルを用いて、保健医療費およびHIV/AIDS関連費を完全かつ同等に推算した。　ほとんどの推算は2017年に購買力平価を調整した米ドルで報告し、すべての推算はインフレの影響に関して調整した。健康開発支援が減少する一方で、低中所得国では1人当たりの保健医療費が急速に増加　1995～2015年に、世界の1人当たりの保健医療費は年率で3.1％（95％不確定区間[UI]：3.1～3.2）増加し、高中所得国（1人当たり5.4％、95％UI：5.3～5.5）と低中所得国（1人当たり4.2％、95％UI：4.2～4.3）での増加が著しかった。2015年における世界の総保健医療費は9.7兆ドル（9.7～9.8兆）で、そのうち高所得国が6.5兆ドル（6.4～6.5兆）で66.3％（66.0～66.5％）を占め、一方、低所得国は703億ドル（693～713億）で0.7％（0.7～0.7％）であった。　1990～2017年に、健康開発支援は394.7％（299億ドル）増加し、2017年の健康開発支援は374億ドルと推算され、このうち91億ドル（24.2％）がHIV/AIDS関連費であった。2000～15年に、5,626億ドル（5,311～6,219億）が世界中でHIV/AIDSに費やされていた。このうち57.6％（52.0～60.8％）が政府の融資であった。世界のHIV/AIDS関連費は、2013年に497億ドル（462～547億）とピークに達し、2015年には489億ドル（452～542億）に減少した。また、その間のHIV/AIDS障害調整生命年の74.6％が低所得国と中所得国で占められていたが、HIV/AIDSに費やした支出に占める割合は36.6％（34.4～38.7％）であった。　2015年には、93億ドル（85～104億）、HIV/AIDS融資の19.0％（17.6～20.6％）が予防のために、273億ドル（245～311億）、55.8％（53.3～57.9％）がケアと治療のために費やされていた。

第28回 米国でのトレーニング後の進路米国で臨床留学をした人たちにとって悩ましいのはその後の進路です。ほとんどの日本人医師は米国臨床留学をJ1 clinical visa（臨床用のJ1 clinical visa）で行っています。J visaはいわゆるトレーニング用のビザでレジデンシーやフェローの間、延長することができ、基本7年間まで延長して使用することができます。私の専門の循環器・不整脈は内科の中でも最もトレーニングが長く、3年の内科、3年の循環器に加えて2年の不整脈（EP）で合計8年となりますが、ECFMG（Educational Commission for Foreign Medical Graduates：外国医学部卒業生のための教育委員会）という団体に申請をすれば8年目まで延長が可能となりました。レジデンシーやフェローシップトレーニングを終えた日本人の選択肢は日本への帰国かattending doctor（指導医）として米国に残るかの二択となります。2 years rule外国人医師がJ visaでトレーニングを終えた後は基本的に2年間の本国への帰国が義務付けられています。これを終えない限り、グリーンカード（永住権）の申請もできません。これはJ visaの保持者は米国にトレーニング目的で来ているため、米国で学んだことを出身国へ還元する必要があるという解釈に基づいています。多くのインド人やパキスタン人は、端から移住目的で来ており、自国へ帰るつもりなどはありませんので、最初から帰国する必要がないH visaというものを使うか、J waiver（後述）を用いて米国に残っています。本国に2年帰った後、再渡米することも可能ですが、物理的に本国へ帰れない医師もたくさんいます。シリアやイラク出身の友人たちは治安が問題で帰国が困難です。また、米国で結婚してしまい、宗教、治安上の理由などで配偶者を自国に連れて帰ることができないこともあります。治安には問題のない日本人ですが、一度米国を出ると就職活動が難しく、再度ビザの取得が必要となり、就職で大変不利となります。ですから、日本人でもトレーニング後、そのまま米国に残る医師が結構います。その場合、J waiverを行う必要があります。J waiverとはwaiverとは権利を放棄するという意味ですが、この場合2年間の帰国義務を免除してもらうという意味になります。その代わりにunderserved area と言われる米国でも医師が少ない地域やVA（退役軍人病院）などで働くことが義務付けられます。Conrad 30 Waiver Programという法律があり、各州のState Medical Board（医療を管轄する公的部門、厚労省に値する）にwaiverが必要な外国人30人ずつをスポンサーする権利が与えられています。医師が足りない地域で主に必要なのは、プライマリケアやホスピタリスト、小児科医などですので、30のポジションは優先的にこれらの分野の医師に割り当てられます。たとえば、人気の高いカリフォルニアやニューヨークでは循環器などの専門医にConrad 30の余りが回ってくる可能性は非常に低いため、専門性の高い分野の医師がカリフォルニアでwaiverを行うことはほぼ不可能です。J waiverで3年過ごした後はグリーンカードの申請が可能となります。waiver以外の手段O visaというものを用いて、一時的にwaiverを免れることは可能です。O visaは、大学などの機関では、科学、芸術、教育、ビジネス、またはスポーツの分野で「卓越した能力を有する者」に発給されるビザで、医師の場合は、論文などを発表していることが必要となります。実際のところは、研究や論文の実績がそれほどなくても、その分野で有名な 医師からの推薦状などがあれば残れるようです。O visaは1年ごとに何度も更新できますが、waiverを免れることはできないので、グリーンカードの取得前には結局O visaからJ waiverに戻る必要があります。トレーニング後の日本人医師日本以外の諸外国から来ている医師のほとんどはアメリカに残ります。その大きな理由が収入だと思われます。正確なデータがないので詳細はわかりませんが、日本人医師の1/3から1/2ほどはトレーニング後、すぐに帰国していると思われます。元々、日本の教育に還元しようという思いで来ている先生方は、指導医とならずに研修終了後にすぐに帰っているようです。一方で、研究のやりやすさ、生活と仕事のバランスの良さ、そして給料の高さ（どの分野でも米国の医師の給料は日本の医師より高いと思われます）などが理由で米国に残る先生もたくさんいます。また、米国でのトレーニングの経験が必ずしも日本で評価されないという点も帰国をためらう理由として挙げられます。医局に所属せずに留学している先生がほとんどであり、その場合、新たに医局に入るか、市中病院に戻るしかありません。臨床留学経験者を好んで採用する病院は少数であり、留学経験を評価してくれる受け入れ先を見つけるのは容易ではありません。とは言っても、米国臨床留学後、日本より高い割合で自分の国に戻るという国はないと思います。これは、医療の面に限らず、日本が素晴らしい国であることの証明だと思います。日本に帰るたびに、公私を問わず、日本の優れたサービスに感銘を受けます。私も8年米国に住みましたが、生活全般における米国のいい加減なシステムや医療費の高さなど不満は尽きません。高過ぎる医療費が主な原因ですが、アメリカで臨床を行っている医師ですら、アメリカでは病院に行きたくないと異口同音に言います。また、家庭の事情（家族が帰国を希望、子供を日本で育てたいなど）も大きいと思われます。文化の違いですからやむを得ませんが、ガムを噛みながらラウンドをするレジデントなどを見るたびに、米国で自分の子供を育て続けることに不安を覚えます。家族の希望、収入面、日本での就職先など、さまざまなことを考慮しなければならず、 トレーニング修了後、いつ帰国するかというのはどの家庭にとっても非常に難しい問題です。

二百十八の段　血栓回収ハンズオン「血栓回収のハンズオンをやるから興味ある方は参加してください」と大学の脳外科医局から関連病院に呼びかけがあったので、ある土曜日に出かけてきました。血栓回収というのは、脳梗塞の急性期に血管内治療により主幹動脈から血栓を機械的に除去して脳血流の再灌流を図る治療法です。これまでは t-PA を静脈注射して血栓溶解を図っていたのですが、次第に血栓回収療法がメインになりつつあるように思います。脳外科医を名乗るからにはこの治療ができなくてはならない、ということで昨年から大学の医局主催で練習会が始まりました。昨年は70人の参加、今年はそれ以上の参加者数だということで、その人気ぶりというか皆の感じている必要性がよく分かります。昨年は70代の先生も参加して周囲を驚かせていましたが、今年の最年長は60代、某病院の副院長先生でした。また医学生や初期研修医向けのブースもあり、シミュレーターやゲームを使って血管内治療の面白さを体感してもらい、できればリクルートにつなげようという試みがなされていました。会場は、とあるビルの1フロアです。現役の脳外科医用には、ガイディングカテーテルのシステム組立て用のテーブルと模型から血栓回収を行うテーブルの2種類があり、順に練習するようになっていました。私なんかは血管内治療どころか血管造影すら何年もやっていないので、三方活栓やらインサーターやらトルクデバイスやら、わけのわからないモノに囲まれて戸惑ってしまいました。それでも若いインストラクターに教えてもらいながら練習しているうちに、徐々にサマになってきたような気がします。昭和とか平成初期卒業の先生の中には遠巻きにして眺めているだけの人も大勢居たので、「取り残されているのは自分だけじゃないんだ」と、何となく安心しました。練習会の後半はガイディングカテーテルのシステム組み立てのタイムトライアルです。完全にバラバラにした部品を使ってシステムを組み立てるというものです。単に時間を測るのも面白くないので、2人で向かいあっての対決方式でした。当院のレジデント達が対決しましたが、雑談しながら2人とも手慣れた感じで組み立てていきます。感心して見ていたところに現れた某先生。ミもフタもない一言を放ちました。某先生「タイム・イズ・マネーとか言われているのに、1から組み立てるのって無駄やんか。最初から組み立ててあるパッケージとか無いわけ？」この先生は日頃パーキンソン病やてんかんなどを専門にしているだけあって、血管内治療医の汗と涙にはあまり理解がありません。でも正論といえば正論です。つい私も言ってしまいました。中島「いくらゴルゴ13だって、相手に攻撃されてからM16を組み立てているようではアカンやろ」インストラクター「確かに最初から組み立ててあるシステムがあったら便利ですよね。どうしてそういうものがないのかな？」レジデント「こうやって組み立てるのも無駄といえば無駄な気がしてきました」中島「まあまあ、若者は要らんこと考えずに頑張っといたらエエんや」そんなこんなで晴れた休日の午後、血栓回収の練習でいい汗をかくことができました。ハンズオンの後は最年長先生の挨拶です。最年長「われわれが若い時にこんな練習会があったら良かったのに、と思います。心から今の若い人が羨ましい！」まったくその通りだわい、と私も思います。ところで、ちょっと気になって調べてみたところ、急性期脳梗塞治療の場合は「タイム・イズ・マネー」じゃなくて、「タイム・イズ・ブレイン」が正しいようです。まあ、マネーでもブレインでも大事なものには違いありませんが。というわけで最後に1句血栓を　老いも若きも　回収す

　個別作業療法（IOT：individualized occupational therapy）プログラムは、急性期統合失調症入院患者の積極的な治療参加を促進し、認知機能やその他のアウトカムを改善するために開発された心理社会的プログラムである。このプログラムは、動機付け面接、自己モニタリング、個別訪問、手工芸活動、個別心理教育、退院計画で構成されている。信州大学のTakeshi Shimada氏らは、日本の精神科病院に最近入院した統合失調症患者のアウトカムに対する、集団作業療法（GOT：group occupational therapy）プログラムにIOTを追加した際の効果について、多施設オープンラベル盲検エンドポイントランダム化比較試験を実施し、検討を行った。PLOS ONE誌2018年4月5日号の報告。　統合失調症患者は、GOT＋IOT群またはGOT単独群にランダムに割り付けられた。ランダム化された136例中129例がintent-to-treat（ITT）集団に含まれた。その内訳は、GOT＋IOT群66例、GOT単独群63例であった。アウトカムは、ベースライン時および退院時または入院3ヵ月後に評価した。評価項目は、統合失調症認知機能簡易評価尺度日本語版（BACS-J）、統合失調症認知評価尺度日本語版（SCoRS-J）、社会的機能尺度日本語版、機能の全体的評定尺度（GAF）、内発的動機付け尺度日本語版（IMI-J）、服薬アドヒアランス尺度（MMAS-8）、陽性・陰性症状評価尺度（PANSS）、患者満足度アンケート-8日本語版（CSQ-8J）とした。　主な結果は以下のとおり。・線形混合効果モデルによると、GOT単独群と比較し、GOT＋IOT群で有意な効果が認められた項目は、以下であった。　●言語記憶（BACS-J）p＜0.01　●作業記憶（BACS-J）p＝0.02　●言語流暢性（BACS-J）p＜0.01　●注意（BACS-J）p＜0.01　●複合スコア（BACS-J）p＜0.01　●興味/楽しみ（IMI-J）p＜0.01　●価値/有用性（IMI-J）p＜0.01　●知覚選択（IMI-J）p＜0.01　●IMI-J総スコア　p＜0.01　●MMAS-8スコア　p＜0.01・GOT＋IOT群は、GOT単独群と比較し、CSQ-8Jの有意な改善が認められた（p＜0.01）。　著者らは「今回の結果より、IOTプログラムは、統合失調症患者の認知機能およびその他のアウトカムを改善するために有用であり、実施可能である」としている。■関連記事統合失調症への集団精神療法、効果はどの程度か統合失調症への支持療法と標準的ケア、その差は統合失調症患者のワーキングメモリ改善のために

　米国がん研究会議年次集会（AACR2018）で発表されたニボルマブとイピリムマブの第Ⅲ相臨床試験CheckMate-227の結果によると、高腫瘍変異負荷（TMB、>10変異/Mb）の進行非小細胞肺がん（NSCLC）患者の1次治療において、標準化学療法と比較して、ニボルマブ・イピリムマブ併用療法が有意に無再発生存率（PFS）を改善した。　CheckMate-227は、未治療のStageIVまたは再発NSCLCの1次治療における大規模オープンラベル無作為化比較試験。試験群はニボルマブ単独、ニボルマブ＋イピリムマブまたはニボルマブ＋プラチナ・ダブレット化学療法の3種、対照群はプラチナ・ダブレット化学療法単独である。同総会で発表された初の評価項目は、高TMB患者におけるPFSであった。高TMB患者299例のうち139例がニボルマブ＋イピリムマブ群に、160例が化学療法PT-DC単独群に割り付けられた。　最低11.5ヵ月以上のフォローアップの結果、ニボルマブ＋イピリムマブ群は、プラチナ・ダブレット化学療法単独群と比較して、PFSリスクが42％改善。1年PFS率は43％対13％となった。奏効率はニボルマブ＋イピリムマブ群45.3％、PT-DC群では26.9％であった。　ニボルマブ＋イピリムマブは良好な忍容性を示し、安全性プロファイルは同レジメンの以前の報告と同様であった。Grade3/4の治療関連有害事象は、ニボルマブ＋イピリムマブ群の31％に対して、プラチナ・ダブレット化学療法単独群では36％であった。全生存率（OS）データは未達成。　この研究は、New England Journal of Medicineに同時に掲載された。■参考AACR2018ニュースリリースCheckMate227試験（N Engl J Med）CheckMate227試験（Clinical Trials.gov）■関連記事ニボルマブ・イピリムマブ併用、TMB高レベルNSCLCの1次治療でPFS優越性示す（CheckMate227）

　アストラゼネカ（本社：英国ケンブリッジ）およびメルク・アンド・カンパニー（本社：米国ニュージャージー州ケニルワース）は、2018年4月15日、米国がん研究会議年次集会（AACR2018）において、転移を有する乳がんにおけるオラパリブ（商品名：リムパーザ）の最終全生存期間（OS）の結果を示す第III相OlympiAD試験のデータを発表した。　本試験は生殖細胞系列BRCA変異陽性（gBRCAm）HER2陰性転移乳がんにおいてオラパリブと化学療法（医師の選択によりカペシタビン、エリブリンまたはビノレルビンのいずれかを使用）を比較検討し、主要評価項目である無増悪生存期間（PFS）を達成した。　AACRで発表された結果には、副次評価項目である全生存期間（OS）の最新結果が含まれている。本試験により統計学的に有意な差異を示していないが、OS中央値はオラパリブ治療群の19.3ヵ月に対し化学療法治療群は17.1ヵ月であった（HR：0.90、95％CI：0.66～1.23、p＝0.513）。最終OSデータカットオフ時点において（64％maturity）、約13％の患者はオラパリブによる治療を継続していたが、化学療法を継続している患者はいなかった。　事前に定義されたサブグループ解析の結果は、治療群間の統計学的有意差を示さなかった全体解析の結果と一貫していた。最大の差は化学療法を受けなかった転移患者に見られ、OS中央値の差はオラパリブ群において7.9ヵ月であった（HR：0.51、95%CI：0.29～0.90、名目p＝0.02、中央値22.6ヵ月対14.7ヵ月）。　オラパリブの安全性プロファイルは初回の解析時と一貫しており、治療期間の延長に伴う関連蓄積毒性は見られなかった。重篤な有害事象（Grade3以上）は、オラパリブ投与群患者の38%において報告されたのに対し、化学療法投与群では49.5%で報告された。

　24時間自由行動下収縮期血圧（ABP）は診察室血圧よりも、全死因死亡および心血管死について、より強い予測因子であることが示された。血圧値の1標準偏差（SD）上昇当たりの全死因死亡に関するハザード比は、24時間ABPが1.58だったのに対し、診察室血圧では1.02だったという。また、「仮面高血圧」（診察室血圧は正常値だが24時間ABPは高値）の全死因死亡に関するハザード比は2.83で、持続性高血圧の1.80よりも高かった。また、「白衣高血圧」（診察室血圧が高値で24時間ABPは正常）の同HRも1.79で良性とはいえないことが示されたという。スペイン・マドリード自治大学のJose R. Banegas氏らが、約6万4,000例を対象に行った大規模な前向きコホート試験の結果で、NEJM誌2018年4月19日号で発表した。24時間ABPが予後に与える影響について、これまでに発表されているエビデンスは、主に住民ベース試験や比較的規模の小さい臨床試験に基づくものだったという。診療室・24時間自由行動下血圧について、4分類し評価　研究グループは、プライマリケア患者を対象とした大規模コホートで、診察室血圧・24時間ABPと、全死因死亡・心血管死との関連を調べるため、スペインで2004～14年に登録を行った18歳以上、6万3,910例の多施設共同全国コホートのデータを基に分析を行った。　被験者の診療室血圧と24時間ABPについて、（1）持続性高血圧（診察室血圧、24時間ABPともに高値）、（2）白衣高血圧（診察室血圧は高値だが、24時間ABPは正常）、（3）仮面高血圧（診察室血圧は正常だが、24時間ABPは高値）、（4）正常血圧（診察室血圧、24時間ABPともに正常）の4つに分類。血圧と死亡との関連について、診察室血圧・24時間ABPと交絡因子で補正したCox回帰モデルを用いて解析した。白衣高血圧も持続性高血圧並みの関連性　中央値4.7年の追跡期間中の死亡は3,808例、うち心血管系が原因の死亡は1,295例だった。　診察室血圧と24時間ABPの両者を包含したモデルでは、24時間収縮期血圧と全死因死亡との関連（診察室血圧で補正後の血圧1SD上昇当たりのハザード比[HR]：1.58［95％信頼区間[CI]：1.56～1.60］）は、診察室収縮期血圧と全死因死亡の関連（24時間血圧で補正後のHR：1.02［95％CI：1.00～1.04］）よりも強かった。　夜間自由行動下収縮期血圧1SD上昇当たりの全死因死亡HR（診察室血圧と日中血圧で補正後）は1.55（95％CI：1.53～1.57）、日中自由行動下収縮期血圧の同HR（診察室血圧と夜間血圧で補正後）は1.54（同：1.52～1.56）だった。　こうした関連は、年齢、性別、肥満、糖尿病や心血管疾患、降圧薬使用についてみたサブグループでも一貫して認められた。　また全死因死亡との関連は、仮面高血圧（HR：2.83、95％CI：2.12～3.79）が、持続性高血圧（同：1.80、1.41～2.31）、白衣高血圧（同：1.79、1.38～2.32）よりも強かった。なお、心血管死に関する分析結果は、全死因死亡の結果と同様だった。

　EGFR/ALK変異のない転移を有する非扁平上皮非小細胞肺がん（NSCLC）の未治療患者に対し、ペメトレキセド＋プラチナ製剤ベースの標準化学療法にペムブロリズマブを追加することで、化学療法単独よりも、全生存期間（OS）と無増悪生存期間（PFS）が有意に延長したことが示された。米国・ニューヨーク大学のLeena Gandhi氏らが、616例の患者を対象に行った第III相二重盲検無作為化試験の結果で、NEJM誌2018年4月16日号で発表した。変異を伴わない進行NSCLC治療の第1選択は、プラチナ製剤ベースの化学療法である。免疫チェックポイント阻害薬のペムブロリズマブは第2選択薬として承認されているが、PD-L1の発現が50％以上の患者では、化学療法に代わって第1選択とすることが認められている。化学療法へのペムブロリズマブの追加について第II相試験では、化学療法単独よりも有意に高い奏効率と、PFSの有意な延長が認められていた。化学療法＋ペムブロリズマブ200mgをプラセボと比較　研究グループは、EGFR/ALK変異のない転移を有する非扁平上皮NSCLCの未治療患者616例を対象に検討を行った。　無作為に2対1に分け、ペメトレキセド＋プラチナ製剤ベースの化学療法に加え、一方の群にはペムブロリズマブ200mgを、もう一方にはプラセボを、それぞれ3週ごと4サイクル投与し、その後ペムブロリズマブまたはプラセボとペメトレキセドによる維持療法を合計35サイクルとなるまで行った。　プラセボ群に割り付けられた被験者で病勢進行が認められた場合は、ペムブロリズマブ単剤療法へのクロスオーバーを行った。　主要エンドポイントはOSとPFSで、盲検化された独立画像中央判定によって評価された。12ヵ月時点の推定全生存率、ペムブロリズマブ併用群69.2％、プラセボ群49.4％　追跡期間の中央値は、10.5ヵ月だった。12ヵ月時点の推定全生存率は、化学療法＋ペムブロリズマブ群69.2％（95％信頼区間[CI]：64.1～73.8）に対し、化学療法＋プラセボ群は49.4％（同：42.1～56.2）だった（ペムブロリズマブ群の死亡に関するハザード比[HR]：0.49、95％CI：0.38～0.64、p＜0.001）。　また、PD-L1陽性細胞の割合で分類したいずれのカテゴリーにおいても、全生存率の改善が認められた。　PFSの中央値は、プラセボ群4.9ヵ月（95％CI：4.7～5.5）だったのに対し、ペムブロリズマブ群は8.8ヵ月（95％CI：7.6～9.2）で、ペムブロリズマブ群の病勢進行または死亡に関するHRは0.52だった（同：0.43～0.64、p＜0.001）。　Grade3以上の有害事象の発現頻度は、ペムブロリズマブ群67.2％、プラセボ群65.8％だった。