抗血小板療法を受けていない集団における、大出血および非致死的大出血の推定年間発生リスクを、ニュージーランド・オークランド大学のVanessa Selak氏らが算出した。同国のプライマリケア受診患者を対象とした前向きコホート研究の結果で、著者は「今回の結果を、心血管疾患（CVD）1次予防のための集団レベルのガイドラインに示すことができるだろう」と述べている。アスピリン治療開始の決定には、同治療によるベネフィットと有害性を考慮する必要がある。最も重大な有害性は大出血であるが、至適な地域集団における出血リスクのデータは不十分であった。JAMA誌2018年6月26日号掲載の報告。プライマリケア受診しCVDリスク評価を受けた30～79歳集団を前向きに評価　研究グループは、CVDを有しておらず抗血小板療法を受けていない集団における大出血リスクを調べるため、2002〜15年にニュージーランドのプラリマリケアを受診しCVDリスク評価を受けた30～79歳35万9,166例（ベースライン集団）を対象に前向きコホート研究を行った。被験者の初回大出血イベント日、死亡日、あらゆるベースライン集団除外基準に達した日、あるいは試験終了到達（2015年12月31日）の状況を調べ、1）ベースライン集団（35万9,166例）、2）非ハイリスク集団（出血リスク増大と関連する病状を有する人を除外した集団：30万5,057例）、3）非薬物療法集団（出血リスク増大と関連する他の薬物療法服用者を除外した集団：24万254例）について、性別および10歳単位年齢群（30～39歳、40～49歳、50～59歳、60～69歳、70～79歳）に分けて、大出血イベント（出血に関連した入院または死亡）、非致死的消化管出血、消化管出血関連の致命率（case fatality）を評価した。ベースライン集団の大出血イベント発生は1.1％　被験者の平均年齢は54歳（SD10）、女性が44％、ヨーロッパ系が57％であった。追跡期間の中央値は2.8年。　ベースライン集団（35万9,166例）において、128万1,896人年のフォローアップ中、大出血イベントの発生は3,976例（集団の1.1％）で、そのうち最も多かったのは消化管出血で2,910例（73％）であった。致死的出血は274例（7％）で、そのうち153例が脳内出血であった。　非致死的消化管出血イベントリスクは、1,000人年当たり、ベースライン集団で2.19（95％信頼区間[CI]：2.11～2.27）、非ハイリスク集団1.77（1.69～1.85）、非薬物療法集団1.61（1.52～1.69）であった。消化管出血イベント関連致命率は、それぞれの集団で3.4％（2.2～4.1）、4.0％（3.2～5.1）、4.6％（3.6～6.0）であった。

　塩野義製薬株式会社（本社：大阪市中央区、代表取締役社長：手代木 功）は2018年7月6日、同社が創製したオピオイド誘発性便秘症治療薬Symproic（一般名：ナルデメジン）について、米国における戦略的提携先のPurdue Pharma社（以下、Purdue社）からすべての権利を再取得したと発表。 　これはPurdue社の米国内のビジネスモデルの変革を受けたもの。塩野義製薬とPurdue社は、Symproicの米国における共同販売活動に関するアライアンス活動を終了することで合意している。

　ホルモン受容体陽性乳がんにおいて、ホルモン治療は生存率向上に重要な役割を果たしている。しかし、閉経前ではその治療法にタモキシフェン単独（TAM）、タモキシフェン＋卵巣機能抑制（TAM＋OFS）、そしてアロマターゼ阻害剤＋卵巣機能抑制（AI＋OFS）の3通りがあり、どれを選択するかは悩ましい。なぜなら、後者になるにつれて治療効果も上がりそうであるが、一方で、短期的有害事象のみならず、長期的な身体への影響も大きくなりうるからである。したがって、治療効果が高いのでなければ、有害事象の少ない治療法を選択する方向で考えることになる。　本研究では、SOFT試験とTEXT試験を統合解析したもので、今後の臨床に重要な知見を与えてくれるものである。この解釈についてはすでにケアネットの学会報告サン・アントニオ乳がんシンポジウム2017のところで述べたが、再確認しておきたい。　まず治療効果においてとくに重要なのは、遠隔再発と全生存率である。8年間の遠隔再発の差はTAM＋OFSとAI＋OFSで2％であり、統計学的有意差が認められた。しかし全生存率はまったく差はみられていない。サブ解析も含めてトータルに考えると、いわゆる一般的な予後因子が不良であるほど治療効果の差は開くことになる。40歳未満あるいは40代前半で化学療法を行うようなハイリスクに対して、OFSの上乗せを提案するというスタンスでよいであろう。40代後半では、化学療法によりほぼ閉経状態となり、TAM単独でも問題ないだろう。さらに腫瘍径も大きくリンパ節転移個数が多いとなれば、AI＋OFSを選択する根拠となる。明確な選択基準はないが、専門医はバランスよく治療方針を決定するのが賢明である。

第3回　エラーバーはいつも対称とは限らない第1回「『標準偏差』と『標準誤差』の使い分けは」で、エラーバー（error bar）についても解説しました。通常よく目にする論文の図表では、エラーバーは代表値を中心に上下あるいは左右対称で同じ長さであることが多いかもしれません。しかし、エラーバーが必ずしも上下（左右）が対称ではなく、非対称、すなわち代表値を中心に同じ長さではない図表を目にすることもあるのではないでしょうか。今回は、どのような場合にエラーバーが上下（左右）非対称となっているのかを解説します。■平均値を示す際、エラーバーでバラツキを示す指標も表示するある試験を行った結果、毎回同じ結果が出るとは限りません。ですからデータをグラフ化する場合には、バラツキを示す指標もエラーバーで表示することが重要です。エラーバーは、データの誤差（エラー）の程度を表すためのもので、±標準偏差（SD）、±標準誤差（SE）、パーセンタイル（percentile）、95％信頼区間（confidence interval：CI）と使い分けられています。今回は純粋にデータのバラツキを示したい、あるいは比べたいというときに用いる標準偏差で説明します。■正規分布の場合と正規分布ではない場合臨床試験データの中には標準的な正規分布に従わない場合もあります。よく知られているのは、図1のようにわが国の各世帯の所得金額の分布は、標準的な正規分布ではなく、片対数正規分布であると言われています。臨床試験の結果がこのように標準的な正規分布ではなく、図2のように片対数正規分布に従うような場合は、エラーバーの上下（左右）は対称ではなく非対称になります。つまり長さが異なることもあります。具体例として学習用の架空のデータで、非対称のエラーバーを見てみましょう。図3は、ある薬剤の薬物動態を表したデータです。薬物投与後の血中濃度の推移を見ています。平均値±標準偏差により算出されるエラーバーの長さ（区間幅）は、片対数軸上では非対称となります。また、このグラフでの24時間値は平均値－標準偏差がマイナス値となるため、グラフに下側のエラーバーを表示することができない場合があります。このため、平均値＋標準偏差のように上側のエラーバーのみが表示されることも多くみられますが、上側と下側の長さ（区間幅）が異なることにも注意して、論文の図表を見る必要があります。そして、得られたデータから標準的な正規分布が推定される場合は、上下対称の長さ（区間幅）のグラフを作図するときは、グラフの重なりなどで見にくくなるのを防ぐため、上側と下側どちらかのエラーバーのみを表示しても構いません。いずれの場合においても論文の図表でエラーバーをみた際は、記述をよく読んでエラーバーがどのような定義で作成されているのかを見極めることが大切です。■さらに学習を進めたい人にお薦めのコンテンツ「わかる統計教室」第3回　理解しておきたい検定セクション2　量的データは平均値と中央値を計算せよセクション3　データのバラツキを調べる標準偏差第4回　ギモンを解決！ 一問一答質問3　標準偏差と標準誤差の違いは何か？

2017年1月、C型肝炎治療薬「ハーボニー配合錠（一般名：レジパスビル・ソホスブビル配合錠）」の偽造品が、薬局チェーンで発見された事件がありました。業界で大きな話題になったので、まだ記憶に新しいかと思います。この問題を受け、2018年6月、厚生労働省は、患者に偽造品を渡した薬局に勤務していた管理薬剤師に対し、薬剤師の業務停止3ヵ月の行政処分をしたと発表しました。この事件に関しては、別の店舗に勤務する管理薬剤師にも、昨年12月に3ヵ月間の業務停止処分が下されています。今回の処分について、処分理由の詳細な事実はわかりませんが、管理薬剤師が、外箱や添付文書などがない状態の該当薬の分譲を受け、勤務薬剤師に調剤させたことや、薬局開設者に必要な意見を述べなかったことなどが挙げられているようです。この事件については、薬局も以前に処分されていますが、その際の処分理由は以下のとおりでした。1．医薬品の仕入れ段階における検査が不十分であったため、偽造品を仕入れ、販売授与の目的で当該偽造品を貯蔵させた。（医薬品医療機器等法 第55条第2項違反）2．開設者は、薬局業務のうち医薬品の仕入業務や分譲業務について管理者に管理させていなかった。（医薬品医療機器等法 第7条第2項違反）3．仕入れ段階において箱や添付文書がない医薬品について疑義を持たないまま、適切な管理のために必要と認める医薬品の試験検査を管理者に行わせなかった。（医薬品医療機器等法 第9条第1項及び同施行規則 第12条違反）4．管理者は、上記業務があることは認識していたが、管理者として管理監督を行っていなかった。またそのことについて開設者への適切な意見具申を行わなかった。（医薬品医療機器等法 第8条第1項、第2項違反）この際も上記4番のとおり管理薬剤師の義務違反が問題となり、管理者変更命令の処分がされています。責任は管理薬剤師にある管理薬剤師には、以下の義務が医薬品医療機器等法で定められています。医薬品医療機器等法 第8条（管理者の義務）第八条　薬局の管理者は、保健衛生上支障を生ずるおそれがないように、その薬局に勤務する薬剤師その他の従業者を監督し、その薬局の構造設備及び医薬品その他の物品を管理し、その他その薬局の業務につき、必要な注意をしなければならない。2　薬局の管理者は、保健衛生上支障を生ずるおそれがないように、その薬局の業務につき、薬局開設者に対し必要な意見を述べなければならない。管理薬剤師は、薬局の業務全般を管理しなければならず、問題があれば薬局開設者に意見を述べる義務があります。つまり、薬局開設者からの指示であるからといって、管理薬剤師がその指示に従っていたとしても、法律上では、薬局の管理監督に対する責任は管理薬剤師にあるということです。そのため、薬局開設者には、管理薬剤師の意見を尊重しなければならないという義務があります。医薬品医療機器等法 第9条2項薬局開設者は、第七条第一項ただし書又は第二項の規定によりその薬局の管理者を指定したときは、第八条第二項の規定による薬局の管理者の意見を尊重しなければならない。今回の事件の詳細な実体は明らかにされていないので、判断は難しいかもしれませんが、薬局開設者の指示で仕入れた、または薬局開設者が仕入れてきた医薬品の調剤を監督した管理薬剤師が、このような処分を受けるのは重いと感じる方もいるのではないでしょうか。わが国では、これまで薬局が扱う医薬品において、偽造が問題になったことはほとんどないので、管理薬剤師は、偽造品だと想像すらできなかった可能性があり、そう考えるとなおさらかもしれません。しかし、国はそのように考えていないということです。法律も上記のとおりですから、管理薬剤師にかかる薬局の管理監督に対する責任は重いと言わざるをえないでしょう。そのような意味では、管理薬剤師の重要性と責任の重さが示された処分とも言えるかと思います。実際には、管理薬剤師の意見が尊重されない、意見が言いづらい現場もあるかもしれません。万一そのような薬局があれば、その体制の見直しを検討する必要があります。これを機会に、管理薬剤師の立場・責任の見直しと法令遵守ができる体制の整備が期待されます。参考イーガブ　医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律（医薬品医療機器等法）

　ホルモン受容体（HR）陽性HER2陰性進行乳がんの閉経期、閉経前、閉経後の女性においては、内分泌療法にCDK4/6阻害薬ribociclibを併用することで、無増悪生存（PFS）が有意に改善することが、2つの第III相試験（MONALEESA-2試験、MONALEESA-7試験）で示されている。また、CDK4/6阻害薬・フルベストラント併用療法は、内分泌療法施行後に病勢が進行したHR陽性乳がん患者における有用性が報告されている。　そこで、米国・カリフォルニア大学ロサンゼルス校のDennis J,Slamon氏らは、未治療または1ラインの内分泌療法を受けたHR陽性HER2陰性進行乳がんの閉経後女性において、ribociclib＋フルベストラント併用療法の有用性を評価するプラセボ対照ランダム化第III相試験（MONALEESA-3試験）を実施した。　被験者は、ribociclib（600mg/日、経口、3週投与、1週休薬）＋フルベストラント（500mg、28日を1サイクルとし、1サイクル目のDay 1、Day 15、それ以降はDay 1）を施行する群、またはプラセボ＋フルベストラントを施行する群に2対1の割合でランダムに割り付けられた。主要エンドポイントは治験担当医判定によるPFSであり、副次エンドポイントは全生存（OS）、全奏効率（ORR）、臨床的有用性率（CBR、全症例ではCR＋PR＋［24週以上持続するSD＋非CR/非PD］、測定可能病変例ではCR＋PR＋［24週以上持続するSD］）などであった。　2015年6月〜2016年6月の期間に726例（最大の解析対象集団［FAS］）が登録され、ribociclib群に484例、プラセボ群には242例が割り付けられた。安全性解析はそれぞれ483例、241例で行われた。データカットオフ日は2017年11月3日であり、追跡期間中央値は20.4ヵ月であった。　ベースラインの年齢中央値は、ribociclib群が63歳、プラセボ群も63歳であった。転移部位は、内臓がそれぞれ60.5%、60.3%、骨のみが21.3%、21.1%であり、未治療が49.2%、53.3%、1ラインの内分泌療法歴ありが48.8%、45.0%であった。　治験担当医判定によるPFS期間中央値は、ribociclib群が20.5ヵ月と、プラセボ群の12.8ヵ月に比べ有意に延長し（ハザード比［HR］：0.593、95%信頼区間［CI］：0.480〜0.732、片側検定：p＜0.00000041）、病勢進行（PD）のリスクが約41%低減した。独立評価委員会による盲検下の判定では、PFS期間中央値はribociclib群が未到達、プラセボ群は10.9ヵ月であった（HR：0.492、95%CI：0.345〜0.703）。また、PFSのサブグループ解析では、アジア人を除きribociclib群がプラセボ群よりも良好であったが、これまでに行われた試験では有効性に関して人種差は認めておらず、アジア人は症例数が少ないためと考えられた。さらに、未治療例（未到達 vs 18.3ヵ月、HR：0.577、95%CI：0.415〜0.802）および1ラインの内分泌療法歴ありの例（14.6 vs 9.1ヵ月、0.565、0.428〜0.744）とも、PFSはribociclib群が有意に優れた。　ORRは、全症例ではribociclib群が32.4%、プラセボ群は21.5%（p＝0.000912）、測定可能病変を有する患者ではそれぞれ40.9%、28.7%（p＝0.003）で、CBRは、全例症例では70.2%、62.8%（p＝0.020）、測定可能病変を有する患者では69.4%、59.7%（p＝0.015）であり、いずれもribociclib群が有意に良好だった。OSのデータは未成熟であった。　ribociclib群の主な血液毒性として、好中球減少（全Grade：69.6%、Grade 3：46.6%、Grade 4：6.8%）および白血球減少（28.4%、13.5%、0.6%）が認められた。また、非血液毒性としては、悪心（全Grade：45.3%、Grade 3：1.4%）、疲労（31.5%、1.7%）、下痢（29.0%、0.6%）の頻度が高かった。これらの安全性プロファイルは管理可能であり、以前の第III相試験と一致していた。　これらの結果を踏まえ、Slamon氏は、「ribociclib＋フルベストラント併用療法は、閉経後のHR陽性/HER2陰性進行乳がんの新たな1次または2次治療となる可能性がある」と結んだ。■参考ASCO2018 Abstract※医師限定ASCO2018最新情報ピックアップDoctors’Picksはこちら

　転移を有する大腸がんの3次治療の選択肢は少ない。中国・同済大学上海東病院のJin Li氏らは、2ライン以上の化学療法を施行後に病勢が進行した転移を有する大腸がんの治療において、経口血管内皮増殖因子受容体（VEGFR）阻害薬fruquintinibが、プラセボに比べ全生存（OS）期間を統計学的に有意に延長することを示した（FRESCO試験）。研究の成果は、JAMA誌2018年6月26日号に掲載された。fruquintinibは、高い選択性を持つVEGFR-1、-2、-3の低分子阻害薬であり、腫瘍の増殖と関連する血管新生を抑制する。中国人患者で有効性と安全性をプラセボと比較　FRESCOは、中国の28施設で行われた二重盲検プラセボ対照無作為化第III相試験である（Hutchison MediPharmaなどの助成による）。　対象は、年齢18～75歳、全身状態（ECOG PS）が0/1で、2ライン以上の前化学療法歴がある、転移を有する大腸がん患者であった。VEGF阻害薬やEGFR阻害薬による前治療は許容されたが、他のVEGFR阻害薬の前投与歴のある患者は除外された。　被験者は、fruquintinib（5mg/日）またはプラセボを1日1回経口投与する群に、2対1の割合でランダムに割り付けられた。治療は、1サイクルを28日として21日間投与後7日間休薬し、病勢進行、耐用不能な毒性の発現、試験脱落となるまで継続された。　主要エンドポイントはOSであった。有効性の副次エンドポイントは、無増悪生存（PFS：ランダム割り付け時から病勢進行または死亡までの期間）、客観的奏効率（ORR：完全奏効［CR］＋部分奏効［PR］）、病勢コントロール率（DCR：CR＋PR＋8週以上持続する安定［SD］）とし、奏効期間（DOR）、安全性の評価も行った。　2014年12月～2016年5月の期間に、416例（平均年齢54.6歳、女性38.7％）が登録され、fruquintinib群に278例、プラセボ群には138例が割り付けられた。404例（97.1％）が試験を完遂した。OSが約3ヵ月、PFSが約2ヵ月延長、1例でCR　ベースライン時に、男性がプラセボ群で多かった（56.8 vs.70.3％）。両群とも、ほとんどの患者が複数の転移巣（95.3 vs.97.1％）を有し、肝転移（66.5 vs.73.9％）を有する患者が多かった。VEGF阻害薬（30.2 vs.29.7％）およびEGFR阻害薬（14.4 vs.13.8％）の投与歴、K-ras変異の頻度（56.5 vs.53.6％）は両群で同等だった。　OS期間中央値は、fruquintinib群が9.3ヵ月と、プラセボ群の6.6ヵ月に比べ有意に延長した（死亡のハザード比[HR]：0.65、95％信頼区間[CI]：0.51～0.83、p＜0.001）。OSのサブグループ解析では、ほぼすべてのサブグループでfruquintinib群が良好であった。　PFS期間中央値も、fruquintinib群が3.7ヵ月と、プラセボ群の1.8ヵ月に比し有意に長かった（病勢進行と死亡のHR：0.26、95％CI：0.21～0.34、p＜0.001）。PFSのサブグループ解析では、すべてのサブグループでfruquintinib群が優れた。　ORR（4.7 vs.0％、p＝0.01）およびDCR（62.2 vs.12.3％、p＜0.001）も、fruquintinib群が有意に優れ、同群ではCRが1例、PRが12例に認められた。データカットオフ日に、奏効例のほとんどが病勢進行に至らず治療継続中であり、それゆえDOR中央値には未到達であった（データカットオフ時点でのDORは5.6ヵ月）。　Grade3/4の治療関連有害事象は、fruquintinib群が61.2％、プラセボ群は19.7％に発現した。重篤な有害事象はそれぞれ15.5％、5.8％に認められ、入院または入院の延長を要する重篤な有害事象は14.4％、5.1％にみられた。fruquintinib群で頻度の高いGrade3/4の治療関連有害事象として、高血圧（21.2％）、手足皮膚反応（10.8％）、蛋白尿（3.2％）が認められた。　著者は、「中国以外の地域での有効性を評価するために、さらなる検討を要する」としている。

　開発中の糖尿病治療薬MEDI0382は、過体重・肥満の2型糖尿病患者に、臨床的に意味のある血糖値の低下と体重減少をもたらすことが、英国・MedImmune社のPhilip Ambery氏らの検討で示された。過体重・肥満の2型糖尿病患者の管理では、減量が重要となるが、臨床的に意味のある体重減少を達成した糖尿病治療薬は少ない。MEDI0382は、GLP-1とグルカゴン受容体のデュアルアゴニストであり、2型糖尿病と肥満の治療薬として開発が進められている。Lancet誌オンライン版2018年6月22日号掲載の報告。ドイツで行われた複数用量漸増と第IIa相の統合試験　本研究は、ドイツの11施設が参加した複数用量漸増（MAD）試験と第IIa相試験を統合した二重盲検プラセボ対照無作為化試験である（MedImmune社の助成による）。対象は、年齢18～65歳、2型糖尿病がコントロールされ（スクリーニング時のHbA1c：6.5～8.5％）、BMIが27～40の患者であった。　被験者は、MEDI0382またはプラセボを投与する群にランダムに割り付けられた。MAD試験ではコホートA～Cは2対1、コホートDとEは3対1の割合で、第IIa相試験では1対1の割合で割り付けられた。また、MAD試験の5つのコホートでは最大300μgを最長22日間まで、第IIa相試験では最大200μgを最長41日間まで、1日1回皮下注射された。　第IIa相試験の主要エンドポイントは、1）混合食負荷試験（MMTT）後0～4時間血糖値の曲線下面積（AUC0-4h）と、2）ITT集団における体重の、ベースラインから41日目までの変化とした。安全性の解析は、試験薬の投与を受けた全患者で行った。　2015年12月9日～2017年2月24日の間に、MAD試験に61例（MEDI0382群：42例、プラセボ群：19例）、第IIa相試験には51例（25例、26例）が登録された。第IIa相試験では、MEDI0382群の3例、プラセボ群の1例が、有害事象により治療を中止し、それぞれ22例（88％）、25例（96％）が少なくとも1回の投与を受け、ベースラインと41日目の評価を受けた。長期投与で疾患修飾療法となる可能性も　ベースラインの人口統計学的因子および背景因子は、MAD試験の各コホートと第IIa試験で、全般によくバランスが取れていた。　第IIa試験におけるMMTT後の血糖値AUC0-4hは、MEDI0382群がプラセボ群に比べ有意に低下した（最小二乗平均値：－32.78％［90％信頼区間[CI]：－36.98～－28.57］ vs.－10.16％［－14.10～－6.21］、平均差：－22.62％［－28.40～－16.85］、p＜0.0001）。　ITT集団における体重も、MEDI0382群がプラセボ群に比し有意に減少した（最小二乗平均値：－3.84kg［90％CI：－4.55～－3.12］ vs.－1.70kg［－2.40～－1.01］、平均差：－2.14kg［－3.13～－1.31］、p＝0.0008）。　空腹時血糖値も、MEDI0382群がプラセボ群と比較して有意に低下した（最小二乗平均値：－2.8mmol/L［90％CI：－3.2～－2.4］ vs.－1.1mmol/L［－1.4～－0.7］、p＜0.0001）。また、ITT集団におけるHbA1cは、MEDI0382群ではベースラインの7.2％から治療終了時には6.3％に低下したが（最小二乗平均値：－0.9％［90％CI：－1.0～－0.8］、プラセボ群（－0.6％［－0.7～－0.5］）に比べ有意に良好だった（p＝0.0004）。　さらに、肝脂肪もMEDI0382群がプラセボ群よりも有意に低下した（最小二乗平均値：－6.0％［90％CI：－7.7～－4.3］ vs.－3.2％［－4.7～－1.7］、p＝0.0172）。　治療関連有害事象の割合は、MEDI0382群が88％（22/25例）、プラセボ群も88％（23/26例）であった。MEDI0382群で頻度の高い有害事象として、悪心・嘔吐を主とする消化器障害（72 vs.40％）と食欲減退（20 vs.0％）が認められた。　著者は、「MEDI0382は、比較的短期間の投与で2型糖尿病の代謝に有意なベネフィットをもたらした。血糖コントロール、体重、肝脂肪に対する効果は、本薬の長期投与が2型糖尿病の疾患修飾療法となる可能性を示唆する」と指摘している。

　不眠症はしばしばうつ病と併発しており、両疾患は相互に関連している。不眠症のための認知行動療法といった不眠症に特有の介入が、うつ病の改善に寄与する可能性がある。米国・ピッツバーグ大学のMarie Anne Gebara氏らは、うつ病と不眠症を併発している患者において、不眠症の治療がうつ病の改善に寄与するかについて、検討を行った。Depression and anxiety誌オンライン版2018年5月21日号の報告。　うつ病と不眠症を併発している患者のうつ症状に対する不眠症治療効果を調査するため、システマティックレビュー、メタ解析を行った。　主な結果は以下のとおり。・3,815件の研究をレビューし、23件の研究が包括基準を満たした。・すべての研究において、うつ病のアウトカムに対する不眠症治療の臨床効果を示唆していたが、大部分の結果では統計学的に有意な差は認められなかった。・介入方法と集団は多様であったが、メタ解析において、ハミルトンうつ病評価尺度（エフェクトサイズ：－1.29、95％CI：－2.11～－0.47）およびベックうつ病評価尺度（エフェクトサイズ：－0.68、95％CI：－1.29～－0.06）で測定した、うつ症状改善の中～大のエフェクトサイズが得られた。　著者らは「これらの結果は、うつ病患者に対する不眠症治療が、気分症状に良い影響をもたらすことを示唆している。不眠症特有の介入により改善されるうつ病患者のサブタイプを特定し、不眠症治療が気分症状を改善するメカニズムを明らかにするためには、さらなる検討が必要である」としている。■関連記事性別で異なる、睡眠障害とうつ病発症の関連：東京医大日本人男性、不眠でうつ病リスクが10倍にも温泉療法でうつや睡眠も改善

　前回のガイドライン発刊から約8年。その間に、新規治療薬の登場や適応追加、改正道路交通法など、てんかんを取り巻く環境は大きく変化している。2018年7月2日、大塚製薬株式会社が主催したプレスセミナー「てんかん診療ガイドライン2018」にて、てんかん診療ガイドライン作成委員会委員長の宇川 義一氏（福島県立医科大学 神経再生医療学講座教授）が登壇し、日本神経学会が監修したガイドラインの主な改訂点について語った。てんかん診療ガイドライン2018はGRADEシステムを採用　本ガイドラインは、2部で構成されている。第1部は診療ガイドライン、第2部では3つのクリニカルクエスチョン（CQ）に対してシステマティック・レビュー（SR）を行っている。また、エビデンスの質の評価は、GRADE working groupが提唱する方法で行い、「高（high）」「中（moderate）」「低（low）」「非常に低（very low）」にグレーディングされている。“けいれん”と“てんかん”　“けいれん”とは「全身または一部の骨格筋が、不随意な硬直性または間代性収縮を起こすこと」であり、患者は持続的あるいは断続的なぴくつきを訴える。眼瞼けいれんなど、てんかんと無関係な病態でもけいれんを起こす。一方、“てんかん”とは「大脳神経細胞群の突発的・同期性過剰放電に基づく現象」を示し、けいれんを起こす時も起こさない時もある。宇川氏によると、「“epilepsy”はてんかんという病名を意味し、発作そのものを意味しない。さらに“convulsion”と“spasms”はいずれもけいれんと訳されるが、前者は［てんかんによるけいれん］を指し、後者は［末梢神経由来・筋肉由来のものなど］を指す」と指摘。また、同氏は「てんかんという日本語は、病名として使う場合と症状として使う場合がある。これには英語の概念を日本語訳したことによる混乱が影響している」と日本語訳の解釈について言及した。てんかん診療ガイドラインに薬物開始時期が追加　薬物療法を開始するに当たり、開始時期とその予後についてしばしば議論される。本ガイドラインでは「初回てんかん発作で薬物療法を開始すべきか」というCQにおいて、「初回の非誘発性発作では、ある条件を除き原則として抗てんかん薬の治療は開始しない。ただし、高齢者では初回発作後の再発率が高いため、初回発作後に治療を開始することが多い」と記されるようになった。ただし、「医学的根拠があれば初回発作から開始する場合もある」と同氏は述べている。第2世代薬も第1選択へ　2006年以降、日本において第2世代に分類される薬剤では、11剤が承認・販売された。これらは全般てんかん・部分てんかん、それぞれの新規発症患者だけでなく、高齢発症患者に対しても使用が推奨されるようになった。てんかんとの鑑別に注意が必要な疾患　成人において、てんかんと鑑別されるべき疾患は11項目に上る。なかでも、失神（神経調節性、心原性など）と心因性非てんかん発作（PNES）は突然発症の意識消失で救急外来を訪れる患者の40％を占めるため、これらの患者のてんかんを否定することが必要である。失神発作は発作後に意識変化や疲労、倦怠感を伴わない点が特徴であるため、鑑別には一般の検査（脳波、MRI、CT）だけでなく、心血管性の原因を精査することが重要とされる。それでも鑑別が難しい場合はビデオ脳波同時記録も行う。これらの診断を誤ると「間違って、てんかん患者として抗てんかん薬を服用し続ける原因につながる」と同氏は注意を促している。　そして、てんかんを誘発する原因として、1）脳卒中、2）睡眠不足、3）急性中毒（薬物、アルコール）・薬物離脱・アルコール離脱の3項目が該当する。これについて同氏は「まずは原疾患治療に抗てんかん薬をオンして治療を行っていくが、症状の改善に応じて抗てんかん薬をオフすることが可能」と説明した。てんかん診療ガイドラインの今後の課題　最後に同氏は「毎年は改訂できないが、年に1回の頻度で追補版を学会ホームページに公開している。これからも先生方の意見を基にガイドラインをブラッシュアップしていきたい」と締めくくった。

　既治療の転移を有する去勢抵抗性前立腺がん（mCRPC）に対して、抗アンドロゲン薬・アビラテロンにPARP阻害薬オラパリブを上乗せする効果を対プラセボで比較した無作為化第II相臨床試験の結果を、英国・The Christie and Salford Royal HospitalのNoel Clarke氏が米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2018）で報告した。　同試験の対象はドセタキセルの前治療を受けたmCRPCで、化学療法施行は2ライン以内、第2世代抗アンドロゲン製剤での治療歴のない患者。登録患者はアビラテロン1日1回経口1,000mg服用をベースに、オラパリブを1日2回300mgを併用したオラパリブ群とプラセボを併用したプラセボ群に割り付けられた。主要評価項目は画像診断上の無増悪生存期間（rPFS）、副次評価項目は相同組み換え修復遺伝子変異（HRRm）別のrPFS、2次治療までの無増悪生存期間（PFS2）、全生存期間（OS）、客観的奏効率（ORR）、末梢血中循環腫瘍細胞陽性転化率、安全性。登録症例は142例で、両群に71例ずつ割り付けられた。　rPFS中央値はオラパリブ群が13.8ヵ月、プラセボ群で8.2ヵ月で、オラパリブ群で有意な延長が認められた（HR：0.65、95％CI：0.44～0.97、p=0.034）。　HRRmは21例（全体の15％）で認められた。HRRm症例でのrPFS中央値はオラパリブ群が17.8ヵ月、プラセボ群が6.5ヵ月（HR：0.74、95％CI：0.26～2.12）、生殖細胞検査と血漿検査のいずれか、あるいは双方で変異がないと診断された野生型（HRRpc）のrPFS中央値はオラパリブ群が13.1ヵ月、プラセボ群が6.4ヵ月（HR：0.67、95％CI：0.40～1.13）、生検腫瘍組織で変異がないと診断された野生型（HRRwt）のrPFS中央値はオラパリブ群が15.0ヵ月、プラセボ群が9.7ヵ月（HR：0.52、95％CI：0.24～1.15）。HRRmの有無とrPFSに相関は認められなかった。　また、PFS2中央値はオラパリブ群が23.3ヵ月、プラセボ群で18.5ヵ月（HR：0.79、95％CI：0.51～1.21、p=0.28）、OS中央値はオラパリブ群が22.7ヵ月、プラセボ群で20.9ヵ月であった（HR：0.91、95％CI：0.60～1.38、p=0.66）。　ORRはオラパリブ群が27％、プラセボ群が32％、末梢血中循環腫瘍細胞陽性転化率はオラパリブ群が50％、プラセボ群が46％であった。　Grade3以上の有害事象発現頻度はオラパリブ群が54％、プラセボ群が28％。オラパリブ群で発現頻度が高かった主な有害事象は悪心、貧血、背部痛、便秘、無力症などで、Grade3以上としては貧血が最も多かった。　Clarke氏は「オラパリブとアビラテロンの併用は、アビラテロン単剤に比べ、有意なrPFS延長効果が得られた一方、有害事象の発現頻度は高まった。この結果を基に第III相試験を計画している」と説明した。※医師限定ASCO2018最新情報ピックアップDoctors’Picksはこちら

第1回　気管を押すか、引っ張るか 第2回　その肺炎、間質性？それとも？ 第3回　慣れるとハマる落とし穴 第4回　カタチでわかる、あの疾患 第5回　あの疾患の超初期像はこう見える 第6回　専門医の勘 ”なんとなく違う” を養う 症例写真クイズで読影腕試し！中級編は、見つけた異常所見を組み合わせて判断する力を鍛える12症例。1問5分のクイズで論理的思考力を鍛えましょう！第1回　気管を押すか、引っ張るか 今回の症例写真は、片側が真っ白！異常はすぐに見つかりますが、"なぜ"白くなるのか、原因がわからないとダメ。こんなときに見るべき場所をレン子先生と一緒に学びましょう！第2回　その肺炎、間質性？それとも？ 胸部X線写真を読みなれてくると、よく出合うのが間質性肺炎。ですが一見間質性肺炎に見えるものの中に、別の疾患が紛れていることも。今回はその見分け方を解説します。第3回　慣れるとハマる落とし穴 中級編も3回目となると、読影に慣れてきたころでしょうか。今回は、誰もが一度は出合うであろう落とし穴症例を取り上げます。第4回　カタチでわかる、あの疾患 画像を読み解く要素は、影の性質と場所。そして、そのカタチです。今回取り上げる2症例は、特徴を知っていれば一発で判断がついてしまうもの。1問5分でサクッとスキルアップしてください！第5回　あの疾患の超初期像はこう見える 早期発見は永遠のテーマ。微妙な変化にいち早く気付くには、疾患ごとの初期像の特徴を知ることが大切です。　第6回　専門医の勘 ”なんとなく違う” を養う 中級編最終回で求められるスキルは、複数の所見を総合して疾患の進行度を予想すること、典型的に見える所見でも微妙な違和感を見逃さないこと。これができたら中級編は卒業です！

大腸を旅した歯ブラシ いらすとやより使用 歯ブラシをくわえたまま遊んでいる子供がいると「ケガするよ！」と怒鳴ったりします。咽頭の奥に刺さったりしたらタイヘンですからね。しかし世の中には、とんでもない歯ブラシ論文が存在するのだ。論文タイトルもなかなか文学的です。「飲み込んだ歯ブラシ、大腸への旅」。映画化しそう。 Kim IH, et al.Journey of a swallowed toothbrush to the colon.Korean J Intern Med. 2007;22:106-108.13年来の統合失調症のある31歳の男性が、1週間続く上腹部痛を訴えて来院しました。激痛というほどではなく、中等度の痛みで、軽い嘔気を伴っていました。かかりつけのドクターに診てもらったところ「軽い胃炎ですね」とでも言われたのか、制酸薬などを処方されただけでした。薬では痛みが治まらず、次第に熱も出るようになりました。来院時の体温は38.1℃。血液検査で白血球が上昇しており、トランスアミナーゼも軽度上昇していました。膵炎を示唆するような逸脱酵素の上昇はありませんでした。はて、この腹痛と熱の原因は何だろう？腹部画像検査を行いました。主治医は腹部CTを見て、驚きました。上行結腸に、何か異物がある！しかも、異物のせいで腹腔内感染症を起こしているようでした。これはいかん、大腸内視鏡で見てみよう、ということでカメラを入れると、モニター画面にとんでもないものがあらわれました。大腸壁を突き破った歯ブラシ。上行結腸だから、さすがに肛門から入れたわけではないだろうし、あれ？ この歯ブラシはどこから来たんだ？ そう思いながら、処置を進める主治医。術後、患者によくよく尋ねてみると、歯ブラシを飲み込んだことがあることを告げられました。へー、やっぱり口から飲み込んだんだね、じゃあいつ頃それを飲み込んだのか。1年前。なんと、1年前に彼は歯ブラシを飲み込んでしまっており、近くの病院で「こりゃあかん、手術やで！」と強く説得されたことがあるらしいのです。彼はそれをかたくなに拒否し、1年後腹痛を起こして来院したのでした。

レポーター紹介2018 ASCO（American Society Clinical Oncology）Annual Meetingが、2018年6月1日～5日、米国・イリノイ州シカゴで開催された。第54回を数える今回の年次総会には、世界中からがん医療に関わる医師、看護師、薬剤師、患者、製薬企業などが多数参加しており、がんに関する幅広い研究成果や教育講演に接することができた。ここ数年、肺がん領域は毎年標準治療を変えるエビデンスが創出されているが、今年のASCOでもその勢いは続き、今年のガイドラインに掲載されうるエビデンスが多数報告された。免疫療法の到達点非小細胞肺がんの2次治療において、ニボルマブがドセタキセルに対して歴史的な勝利をおさめて3年ほどで、PD-L1高発現の患者集団の1次治療においてペムブロリズマブがプラチナ併用療法を凌駕することが示された。そして昨年末のESMO IO、今年に入ってからのAACR、そしてASCOと立て続けに、PD-L1の発現によらず、免疫チェックポイント阻害薬が1次治療を席巻するエビデンスが報告された。KEYNOTE-042PD-L1 TPS 1％以上の進行非小細胞肺がん患者を対象に、ペムブロリズマブとプラチナ併用療法を比較した第III相試験である。同様の患者集団に対しては、すでにニボルマブを用いたCheckMate 026試験が実施されており、ニボルマブは化学療法と同等であったが優越性を示すことはできなかった。KEYNOTE-042においてはそれに反して、hazard ratio 0.81（95％信頼区間：0.71～0.93）と統計学的にも有意に、ペムブロリズマブ単剤が化学療法に勝る結果が報告された。生存期間中央値では、ペムブロリズマブ群が16.7ヵ月、化学療法群が12.1ヵ月であった。CheckMate 026との違い、とくにニボルマブとペムブロリズマブの薬剤としての有効性の違いがあるのか、という点に注目が集まる結果である。試験の詳細を比較すると、KEYNOTE-042試験において、PD-L1 TPS 50％以上の患者集団の割合が高いこと、試験が免疫チェックポイント阻害薬未承認の国を中心として実施されているため、後治療でのクロスオーバーの割合が低いこと、などの点を考慮すると、薬剤の違いよりも他の相違点が結果に影響しているという考察がなされている。また、PD-L1 TPS 1～49％のサブセットにおいては、ペムブロリズマブの有効性は必ずしも化学療法よりも明らかに優れる結果ではなかったことから、化学療法実施不可の患者を除き、KEYNOTE-189で示された化学療法＋ペムブロリズマブの選択が妥当とする見解が主流である。いずれにせよ、PD-L1陰性を除き、すべての非小細胞肺がん患者に対して免疫チェックポイント阻害薬単剤療法の使用を支持する結果が得られたことに高い評価が集まった。Pembrolizumab（pembro）versus platinum-based chemotherapy（chemo）as first-line therapy for advanced/metastatic NSCLC with a PD-L1 tumor proportion score（TPS）≧1%：Open-label, phase 3 KEYNOTE-042 study.（Abstract No: LBA4）Gilberto LopesKEYNOTE-407AACRで非扁平上皮非小細胞肺がんに対して実施されたKEYNOTE-189試験の結果が報告され、PD-L1の発現によらずプラチナ併用療法＋ペムブロリズマブが新たな標準治療となる方向性が示された。KEYNOTE-407試験は、扁平上皮非小細胞肺がんに対して、PD-L1の発現によらずプラチナ併用療法＋ペムブロリズマブの有効性を検証した第III相試験である。559人の患者を登録した本試験の結果、Co-primary endpointのOSとPFSともにペムブロリズマブ併用群が有意に生存を延長するという結果が得られた。OSではhazard ratio 0.64（95％信頼区間：0.49～0.85）、PFSではhazard ratio 0.56（95％信頼区間：0.45～0.70）であった。サブセット解析ではPD-L1の発現割合が高いほど有効性が増す傾向が示されたものの、PD-L1の発現によらない全集団でのOS、PFSの優越性が認められていることの意義は大きく、扁平上皮非小細胞肺がんの新たな標準治療が創出された試験となった。Phase3study of carboplatin-paclitaxel/nab-paclitaxel（Chemo）with or without pembrolizumab（Pembro）for patients（Pts）with metastatic squamous（Sq）non-small cell lung cancer（NSCLC）.（Abstract No: 105）Luis G. Paz-AresIMpower 131PD-L1阻害薬であるアテゾリズマブとプラチナ併用療法を用いた試験のうち、扁平上皮非小細胞肺がんを対象としたものがIMpower 131試験である。本試験はアテゾリズマブ、カルボプラチン、パクリタキセルのArm A、アテゾリズマブ、カルボプラチン、アブラキサンのArm B、カルボプラチン、アブラキサンのコントロールとしてのArm Cを含む、3群のランダム化試験である。今回報告されたのは、その中でもArm BとArm Cの比較である。primary endpointであるPFSのhazard ratio 0.71（95％信頼区間：0.60～0.85）と、統計学的に有意な無増悪生存期間の延長が示された。一方、OSの中間解析も併せて報告されたがイベント数が不足しており、若干アテゾリズマブ群が良い傾向がみられたが、最終解析の結果を待つ必要がある結果であった。IMpower131: Primary PFS and safety analysis of a randomized phase III study of atezolizumab + carboplatin + paclitaxel or nab-paclitaxel vs carboplatin + nab-paclitaxel as 1L therapy in advanced squamous NSCLC.（Abstract No: LBA9000）Robert M. JotteCheckMate 227ニボルマブ、イピリムマブ併用療法、ニボルマブ、化学療法の併用療法、そして標準治療としての化学療法の3群のランダム化試験であるCheckMate 227試験からは、今回PD-L1陰性の進行非小細胞肺がん患者において化学療法と化学療法＋ニボルマブを比較した解析結果が報告された。PFSのhazard ratioが0.74（95％信頼区間：0.58～0.94）と、ニボルマブと化学療法の併用によって、PD-L1陰性の患者集団においても無増悪生存期間が延長されるという結果が示されている。CheckMate 227試験に関しては、AACRにおいてTumor Mutation Burden（TMB）が高い患者集団におけるニボルマブ、イピリムマブ併用療法の良好な成績が報告されるなど、さまざまな解析が進行中である。最も重要な全集団におけるニボルマブ＋化学療法の有効性に関する解析結果はまだ行われておらず、結果が待たれる。Nivolumab（Nivo）＋platinum-doublet chemotherapy（Chemo）vs chemo as first-line（1L）treatment（Tx）for advanced non-small cell lung cancer（NSCLC）with＜1% tumor PD-L1 expression：Results from CheckMate-227.（Abstract No: 9001）Hossein Borghaei

　出産時の母親、父親の年齢および親の年齢差と子供のてんかんリスクとの関連について、デンマーク・オーフス大学のJulie W. Dreier氏らが検討を行った。Epilepsia誌オンライン版2018年6月13日号の報告。　研究グループは、1981～2012年にデンマークで生まれたすべての単生児について、プロスペクティブ人口ベースレジストリ研究を実施した。Cox回帰分析を用いて、てんかんのハザード比（HR）および95％信頼区間（95％CI）を推定し、交絡調整を行った。　主な結果は以下のとおり。・研究期間中に158万7,897例、合計2,500万人年をフォローアップし、てんかん患者2万1,797例を抽出した。・母親の年齢が20歳未満で、父親が母親より5歳以上年上の夫婦に生まれた子供において、てんかんの過剰なリスクが認められた（HR：1.17、95％CI：1.07～1.29）。・両親の年齢差が大きくなるとてんかんリスクが増加し、父親が母親よりも15歳以上年上で、そのリスクは最も高かった（調整HR：1.28、95％CI：1.16～1.41）。・両親の年齢差を考慮した際、母親の年齢とは対照的に、父親の年齢は子供のてんかんリスクに関連する独立因子ではなかった（p＝0.1418）。・母親の年齢および両親の年齢差との関連は、てんかんのサブタイプにおいて不変であり、てんかん発症年齢により修正されたが、その影響は子供の生後10年間において最も顕著であった。　著者らは「母親の年齢および両親の年齢差は、父親の年齢と無関係に、子供のてんかんリスクとの関連が認められた。本結果は、父親の年齢が高いとde novo変異が子供のてんかんリスクを高めるとの仮説を支持しなかった」としている。■関連記事スペインにおける妊娠中の抗てんかん薬使用に関する比較研究小児てんかんに対するレベチラセタムとフェノバルビタールの有効性比較母親の体格がADHD、自閉症リスクと関連か

　次世代シークエンス（NGS）により、手術後の非小細胞肺がん（NSCLC）における体細胞変異を検討した、本邦の多施設前向き肺がん分子疫学研究JME（Japan Molecular Epidemiology for lung cancer）。副次評価項目である、体細胞変異と無再発生存期間（RFS）および全生存期間（OS）との関係について、近畿中央胸部疾患センター 田宮 朗裕氏が、米国臨床腫瘍学会年次総会ASCO2018で発表した。　研究対象はStage I～IIIBのNSCLC。2012年7月～2013年12月までに43施設から集められた876の外科的切除標本で、48のがん関連遺伝子と5つのがん関連遺伝子増幅が評価された。追跡期間中央値は48.4ヵ月。　主な結果は以下のとおり。・患者の年齢中央値は70歳。男性が876例中419例。・病期はStage Iが 618例でもっとも多く、II、III、IV はそれぞれ131例、104例、23例であった。・2つ以上の体細胞変異を有する患者は876例中146例であった。・術後化学療法は876例中309例に実施された。・RFSの予後因子は、変異数（0または1つ対2つ以上、HR：0.609、p＜0.0105）、年齢（70歳未満対70歳以上、HR：0.641、p＝0.0008）、性別（男性対女性、HR：1.460、p＝0.0381）、病理病期（［Stage I対II、HR：0.332、p＜0.0001］、［I対IIIまたはIV、HR：0.157、p＜0.0001］、［II対IIIまたはIV、HR：0.486、p＜0.0001］）であった。・OSの予後因子は年齢（70歳未満対70歳以上、HR：0.590、p＝0.0025）、アジュバント化学療法の施行（なし対あり、HR：2.029、p＝0.0001）、EGFR変異（陰性対陽性、HR：2.223、p＜0.0006）、病理病期（［Stage I対II、HR：0.408、p＜0.0001］、［I対IIIまたはIV、HR：0.151、p＜0.0001］、［II対IIIまたはIV、HR：0.371、p＜0.0001］）であった。　RFSの長さに影響するのは、早期Stageと若年齢、変異数。OSの長さに影響するのは、早期Stageと若年齢とともに、EGFR変異陽性、アジュバント化学療法施行であった。とくに病期はRFS、OSの双方に影響が大きく、肺がんの進行度合いは、遺伝子変異以上に予後に影響を及ぼすことが明になった。筆頭著者である田宮 朗裕氏との1問1答【この研究を実施した背景は？】　JME研究は、喫煙者と非喫煙者のdriver mutationを含む体細胞変異との相関をみている試験ですが、今回はその中で遺伝子変異が予後に対して、どう影響するかを調べたものです。【結果についてコメントいただけますか】　体細胞変異が多いほど予後も悪いのではないかという想定していました。RFSについては、想定通り、体細胞変異が多いほど予後不良でしたが、OSについては想定通りの結果にはなりませんでした。その1つの理由としては、EGFR-TKIの有効性が高いことから、EGFR変異陽性患者の予後が良好であったことが影響していると考えられます。また、術後化学療法の有無が大きく予後に影響したことも想定外でした。【今回の研究の成果についてコメントいただけますか】　早期肺がんの発がんに関係する研究は従来後ろ向きのものが多かったのですが、今回は前向きで解析しています。今回の前向き研究で、体細胞変異と予後の関係を多変量で解析できたこと、そして術後確定病理と予後の関係が前向きに証明されたことは意義があると思います。■参考ASCO2018 AbstractJME研究（JCO）※医師限定ASCO2018最新情報ピックアップDoctors’Picksはこちら

　日本動脈硬化学会が、家族性高コレステロール血症（FH）を医師に正しく理解してもらうために、eラーニングを用いた啓発活動を開始した。FHは遺伝性疾患として最も頻度が高いにもかかわらず、わが国では一般医に十分認知されていないため、診断率がきわめて低いのが問題になっている。　日本動脈硬化学会理事長の山下 静也氏（りんくう総合医療センター 院長）にFHに対する問題意識、今回の学会の取り組みの狙いなどを聞いた。―FHとはどのような疾患なのでしょうか　FHは主として常染色体優性遺伝形式をとる遺伝性疾患です。著明なLDLコレステロール（LDL-C）高値を示し、家族内にLDL-Cの高い人がおり、アキレス腱黄色腫を特徴とします。FHでは早発性冠動脈疾患が高頻度で発症します。　また、FHの発生頻度は、200～500人に１人とされており、遺伝性疾患としては最も頻度の高い疾患だと言えます。脂質異常症を数多く診療されている先生であれば、患者さんの中にFHが含まれている可能性は高いと思います。―なぜFHの啓発活動を行う必要があるのですか？　学会がもっとも深刻な課題だと認識しているのが、その診断率の低さです。FH診断率は、もっとも高いオランダでは71％に達していますが、日本では1％以下であり、ほとんどのFH患者さんは見逃されてしまっている状態です。ですので、１人でも多くの医師にFHに関する基本的な情報を提供し、FH診断率の向上につながれば、早発性冠動脈疾患を防ぐことも可能と考え、今回の取り組みを始めました。―FHを見逃すべきではない理由は何でしょうか？　どんな疾患も見逃すべきではありませんが、なかでもFHは最も見逃してほしくない疾患です。FHは遺伝性疾患ですので、胎児の時から高いLDL-Cに曝露されています。これが、他の脂質異常症に比べ、きわめて早期に冠動脈疾患を発症する理由です。　男性では30代、女性では40代から冠動脈疾患を発症し始めます。FHを早期に診断し、適切な治療介入を行うことで、冠動脈疾患の発症を予防していくことがきわめて重要です。―FHの診断は難しいのでしょうか？　FHの病態を正しく理解し、健診や脂質異常症の診療時に疑っていただければそれほど難しくはありません。LDL-C値が180mg/dL以上の患者さんがいたら、まずアキレス腱を触診してみてください。肥厚が認められれば（X線軟線撮影によりアキレス腱9mm以上）、FHの診断基準を満たします。アキレス腱肥厚がない場合でも、早発性冠動脈疾患の家族歴（2親等以内）があれば、FHと診断されます。LDL-Cが250mg/dL以上の場合はFHを強く疑いますし、若いときからLDL-Cが高い場合にはFHを疑うべきで、家族にLDL-Cの高い人がいないかどうかを問診します。　また、急性冠症候群（ACS）の約10～20％にアキレス腱肥厚が認められますので、ACSで運び込まれた患者さんのアキレス腱を触診するのもとても大切なことです。―FHの疾患啓発について学会の取り組みを教えてください　日本動脈硬化学会では、より多くの先生方にFH診療を理解していただくために、2017年1月に小児FH診療ガイドを、6月に家族性高コレステロール血症診療ガイドラインを公開しています。また、世界FH dayである9月24日に合わせ、市民公開講座や医療者向けセミナー、プレスセミナーなどを実施するなどの活動もしてきました。　今回はさらに、医師に広くFHを理解いただくために、医薬教育倫理協会（AMEE）と共同で、eラーニングプログラムを開発、2018年6月に公開いたしました。FHの病態・診断・治療を実際の症例を盛り込み、臨床医目線でわかりやすく解説しています。　日本動脈硬化学会の認定単位対象プログラムですが、医師であればどなたでも視聴することができます。ぜひご覧いただき、FHに対する理解を深め、日常診療に役立てていただければと思います。■ケアネット医師会員は、ケアネットのID/パスワードにてこちらから受講可能です。

　2018年6月20日、ノーベルファーマ株式会社は、「ラパリムスゲル0.2％」（一般名：シロリムス外用ゲル剤）が、「結節性硬化症に伴う皮膚病変」の治療薬として6月6日に発売されたことを期し、本剤に関する記者発表会を都内で開催した。発表会では、結節性硬化症の概要のほか、本剤の開発経緯や特徴などの講演が行われた。患者さんの声に応えて研究・開発された治療薬　発表会では、金田 眞理氏（大阪大学大学院医学系研究科情報統合医学講座 皮膚科学教室 講師）を講師に迎え、「結節性硬化症に伴う皮膚病変の治療革命」をテーマに講演が行われた。　「結節性硬化症」（以下「TSC」と略す）とは、タンパク質キナーゼのmTORが恒常的に活性化することで、皮膚、神経系、腎、肺、骨など諸部位に過誤腫や過誤組織を形成する疾患。最近では胎児期の心横紋筋腫をきっかけに発見される例も増えてきているという。精神遅滞、てんかん、血管線維腫が3主徴とされ、とくに皮膚症状は99％の患者で起こり、顔面にできる血管線維腫は、患者のQOLやADLを低下させ、長年苦しめてきた。治療では、根治療法はなく、個々の症状への対症療法が行われている。　皮膚病変の治療では、mTOR阻害薬の内服薬のほか外科的治療が行われてきたが、内服薬では効果が緩徐で長期服用が必要とされることから副作用の懸念があり、外科治療では全身麻酔による処置が必要なことも多く、患者や患者家族からは痛みのない、外用薬の開発が望まれていた。そうした患者らの声を受けて、同氏が研究・開発した外用薬が「ラパリムスゲル」である。　同氏による医師主導治験では、1日2回塗布で12週後の効果を検討すると、小さな腫瘤や白斑などは消失し、縮小効果は成人よりも小児の方に大きく効果がみられたほか、線維性局面も同様に小児の方に効果が大きくみられたという。　問題点について同氏は「塗布を中止すると再燃すること、塗布の継続期間や頻度、効果判定や長期使用の安全性など課題も多い」と指摘する。最後に「今回の治療薬開発プロセスが、今後のわが国の創薬モデルとなりうると考える」と展望を述べ、講演を終えた。先駆け審査指定制度の第1号として誕生　本剤は、日本から世界に発信をするという意味合いで、厚生労働省の定める先駆け審査指定制度＊の第1号として認定され、承認された治療薬である。適用症は「TSCに伴う皮膚病変」であり、世界初となる。作用機序としては、TSCで恒常的に活性化しているmTORをシロリムスが阻害することで皮膚病変の症状を緩和する。　本剤は、2015年から検証試験および長期試験（国内第III相試験）が行われ、TSCに伴う血管線維腫に対し、ラパリムスゲル群（n=30）とプラセボ群（n=32）に分け、12週後の改善度を比較した結果、ラパリムスゲル群は改善率60.0％に対し、プラセボ群は0％（p＜0.001 Fisherの直接確率検定）だった。また、線維性頭部局面の改善度に対し、ラパリムスゲル群（n=13）とプラセボ群（n=16）で同様に12週後の改善度を比較した結果、ラパリムスゲル群は改善率46.2％に対し、プラセボ群は6.3％（p=0.026 Fisherの直接確率検定）とラパリムスゲル群の有効性が確認された。安全面についてみると、12ヵ月の長期試験で有害事象を伴う中止にいたらなかった患者割合は97.9％だった。また、主な副作用としては、皮膚乾燥、適用部位刺激感、ざ瘡、そう痒症、ざ瘡様皮膚炎、眼刺激などが報告されたがいずれも重篤なものはないという。用法・用量は、通常1日2回患部に適量を塗布。薬価は3,855 円(0.2％ 1g)となる。＊先駆け審査指定制度とは、対象疾患の重篤性など、一定の要件を満たす画期的な新薬などについて、開発の早期段階から対象品目に指定し、薬事承認に関する相談・審査で優先的な取扱いをすることで、承認審査の期間を短縮することを目的としたもの。

　3回の診察室血圧値と患者背景（年齢、性別、BMI、高血圧の診断歴および治療歴、心血管疾患の有無）を組み合わせた新たなトリアージ法（Predicting Out-of-OFfice Blood Pressure［PROOF-BP］アルゴリズム）により、24時間自由行動下血圧測定（ABPM）の適用は通常の半分となり、高血圧か否かをほぼ正しく分類できることが示された。英国・オックスフォード大学のJames P. Sheppard氏らが、日常診療で高血圧が疑われる患者にABPMを適用するかをトリアージするためのPROOF-BPアルゴリズムの妥当性を検証した、前向き観察コホート試験の結果を報告した。著者は、「ABPMを考慮する場合、とくに資源が限られている場合には、この新しいトリアージ法は高血圧の診断や管理に推奨される」とまとめている。BMJ誌2018年6月28日号掲載の報告。ABPMの実施が検討された約900例でPROOF-BPアルゴリズムの妥当性を評価　研究グループは、2015年5月～2017年1月に、英国のプライマリケア10施設および病院1施設において、ABPMの実施が検討された18歳以上の連続患者887例（平均年齢52.8［SD 16.2］歳）を登録し、全例にABPMを実施するとともに、PROOF-BPアルゴリズムを用いて分類した。　主要評価項目は、日中ABPMの参照基準（≧135/85mmHgを高血圧）と比較した、トリアージ法で正確に分類された患者の割合。副次評価項目は、高血圧診断の感度、特異度およびROC曲線下面積（AUROC）であった。PROOF-BPアルゴリズムでABPMの必要性は半減　887例中、トリアージ法で高血圧か否か正しく分類されたのは801例（90％、95％信頼区間[CI]：88～92）で、高血圧診断の感度は97％（95％CI：96～98）、特異度は76％（95％CI：71～81）、AUROCは0.86（95％CI：0.84～0.89）であった。　トリアージ法を用いると、ABPMを受けるために専門医へ紹介されるべき患者は887例中435例（49％、95％CI：46～52）で、残りは診察室で測定された血圧値に基づく管理となった。また、69例（8％、95％CI：6～10）は白衣高血圧であった。