統合失調症に対する抗精神病薬治療の早期開始は、アウトカムの改善に関与している。米国・Partnership for Health Analytic ResearchのJennifer Munday氏らは、新規の統合失調症エピソードを有する患者に対して、早期の持効性注射剤（LAI）による抗精神病薬治療が、実臨床での入院率の低下や医療費の削減と関連するかについて検討を行った。Current Medical Research and Opinion誌オンライン版2019年1月16日号の報告。　Truven Health Analytics MarketScan Commercial、メディケイド、メディケア・サプリメントのデータベースを用いて、2007年1月～2016年6月におけるレトロスペクティブコホート分析を実施した。新規の統合失調症エピソードを有する18歳以上の成人患者を対象に、初回の統合失調症診断日からLAI開始日（インデックス日）までの時間に基づき、2つの相互排他的なコホートを同定した。LAIを1年以内に開始した患者を早期開始群、1年超で開始した患者を後期開始群とした。1年間のフォローアップ期間における入院率・医療費、患者の人口統計学的・臨床的特徴、保険の種類、ベースライン時の全原因による入院・救急外来受診、ベースライン時の精神科での薬の使用について、ロジスティック回帰モデルおよび一般線形回帰モデルを用いて推定した。　主な結果は以下のとおり。・早期開始群32％（1,388例）、後期開始群68％（2,978例）であった。・リスク調整モデルでは、全原因による入院率は、早期開始群で22.2％（95％CI：19.9～24.6）、後期開始群で26.9％（95％CI：25.2～28.7）であった（p＝0.002）。・精神科への入院率は、早期開始群で14.1％（95％CI：12.3～16.1）、後期開始群で19.2％（95％CI：17.7～20.8）であった（p＜0.001）。・調整後の精神科での医療費の平均は、早期開始群が2万1,545ドル（95％CI：2万355～2万2,734）であり、後期開始群の2万4,132ドル（95％CI：2万3,330～2万4,933）と比較して、有意に少なかった（p＜0.001）。　著者らは「新規の統合失調症エピソードから1年以内のLAI治療開始は、1年超の開始と比べて、入院率の低下および医療費の削減をもたらす」としている。■関連記事急性期統合失調症に対するアリピプラゾール持効性注射剤の効果を解析実臨床における抗精神病薬持効性注射剤のメリット統合失調症治療の医療資源利用とコストにおける持効性注射剤と経口剤との比較

　EXELIXI, Inc.は、2019年1月14、ソラフェニブ既治療の肝細胞がん（HCC）に対するマルチキナーゼ阻害薬cabozantinibが米国食品医薬品局（FDA）で承認されたと発表。　今回の承認は、ソラフェニブ既治療の進行HCC患者に対するcabozantinibの第III相CELESTIAL試験の結果に基づいている。CELESTIA試験は、ソラフェニブ既治療の進行HCC患者を対象に、cabozantinibとプラセボを比較した無作為化二重盲検プラセボ対照試験で、世界19ヵ国で実施されている。　CELESTIAL試験におけるOS中央値は、cabozantinib群10.2ヵ月、プラセボ群8.0ヵ月と、cabozantinib群で統計学的に有意な改善を示した（HR：0.76、95％CI：0.63～0.92、p＝0.0049）。無増悪生存期間中央値は、cabozantinib群5.2ヵ月、プラセボ群1.9ヵ月であった（HR：0.44、95％CI：0.36～0.52、p＜0.0001）。客観的奏効率は、cabozantinib4％、プラセボ0.4％であった（p＝0.0086）。疾患コントロール率は、プラセボ群33％に対し、cabozantinib群では64％であった。　CELESTIAL試験におけるcabozantinibの有害事象は、既知の安全性プロファイルと一致した。プラセボ群と比較して、cabozantinib群に多くみられる（10％以上）Grade3/4の有害事象は、手足症候群（17％）、高血圧（16％）、AST上昇（12％）、疲労感（10％）、下痢（10％）であった。　CELESTIAL試験の独立データモニタリング委員会は、2017年10月、OSの結果から、2回目の中間分析の後に試験の有効中止を推奨している。■参考CELESTIAL試験（Clinical Trials.gov）

　乳がん患者においては、がんにより誘発される全身性炎症や治療の副作用により心房細動を罹患する恐れがある。デンマーク・コペンハーゲン大学病院のMaria D'Souza氏らが、乳がん患者の心房細動罹患率を検討した結果、診断後6ヵ月以上の長期罹患率が増加し、6ヵ月未満の短期罹患率は60歳未満の患者で増加したことを報告した。Heart Rhythm誌オンライン版2019年1月24日号に掲載。　本研究では、デンマークの全国患者登録を用いて1998～2015年に乳がんと診断された患者を同定し、年齢および性別でマッチさせたコントロール群と比較した。心房細動の長期罹患率は、累積罹患曲線および多変量Cox回帰モデルで推定した。　主な結果は以下のとおり。・乳がん患者7万4,155例を乳がん以外のコントール群22万2,465例にマッチさせた（1：3）。・乳がんは心房細動罹患率と関連しており、その関連は年齢群（相互作用解析、p＜0.0001）とフォローアップ期間で異なっていた。・60歳未満の乳がん患者の心房細動罹患率は、フォローアップ期間に関係なく増加し、最初の6ヵ月におけるハザード比（HR）は2.10（95％信頼区間[CI]：1.25～3.44）、6ヵ月～3年のHRは1.80（95％CI：1.38～2.35）であった。・60歳以上の乳がん患者の心房細動罹患率は、最初の6ヵ月は増加せず（HR：1.13、95％CI：0.95～1.34）、6ヵ月～3年は増加していた（HR：1.14、95％CI：1.05～1.25）。

　50歳以上の高血圧患者に対し、収縮期血圧の目標値を120mmHg未満として降圧治療を行っても、140mmHgを目標とする通常の降圧治療と比べて、認知症リスクの有意な低下は認められなかったことが示された。一方で、軽度認知障害のリスクは有意な低下が認められたという。米国・ウェイクフォレスト大学のJeff D. Williamson氏ら「SPRINT試験・SPRINT MIND」研究グループが、9,000例超を対象に行った無作為化比較試験で明らかにし、JAMA誌2019年1月28日号で発表した。ただし結果について、「試験が早期に中止となり、認知症例も予想より少なく、エンドポイントの検出力は不足している可能性がある」と指摘している。現状では、軽度認知障害や認知症のリスクを低減する実証された治療法は存在しておらず、今回研究グループは、血圧コントロールの強化が認知症リスクに与える影響を検討した。米国、プエルトリコの102ヵ所で試験　研究グループは、米国とプエルトリコの102ヵ所の医療機関を通じて、高血圧症で糖尿病や脳卒中の病歴がない50歳以上、9,361例を対象に試験を行った。　被験者を無作為に2群に分け、一方の群は収縮期血圧の目標値を120mmHg未満とし（強化治療群4,678例）、もう一方の群は同目標値を140mmHgとした（標準治療群4,683例）。　無作為化は2010年11月8日から始められたが、主要アウトカム（複合心血管イベント）と全死因死亡に対する効果が認められたことで、予定より早く2015年8月20日に試験は中止となった。認知機能アウトカムのフォローアップ最終日は2018年7月22日だった。　主要認知機能アウトカムは、認知症の可能性ありとの判定。副次認知機能アウトカムは、軽度認知障害の診断、軽度認知障害または認知症の可能性ありの複合などだった。強化治療群の標準治療群に対する認知症発生ハザード比は0.83　被験者9,361例の平均年齢は67.9歳、女性は3,332例（35.6％）を占め、8,563例（91.5％）が追跡期間中に1回以上の認知機能評価を受けた。介入期間中央値は3.34年、追跡期間中央値は5.11年だった。　追跡期間中の「認知症の可能性あり」との判定者は、強化治療群7.2例/1,000人年に対し、標準治療群8.6例/1,000人年で、有意差は認められなかった（ハザード比[HR]：0.83、95％信頼区間[CI]：0.67～1.04、p＝0.10）。　一方、「軽度認知障害」の判定者は、強化治療群14.6例/1,000人年、標準治療群18.3例/1,000人年で、強化治療群で有意に減少した（HR：0.81、95％CI：0.69～0.95、p＝0.007）。「軽度認知障害または認知症の可能性あり」の判定者も、それぞれ20.2例/1,000人年、24.1例/1,000人年と、強化治療群で有意に減少した（HR：0.85、95％CI：0.74～0.97、p＝0.01）。

　禁煙を希望する成人に対し、電子タバコの使用はニコチン代替療法に比べて、より効果が大きいことが示された。英国・ロンドン大学クイーンメアリー校のPeter Hajek氏らが、886例の禁煙希望者を対象に行った無作為化比較試験の結果、1年時の禁煙率は電子タバコ群がニコチン代替療法群に比べて1.83倍だったという。電子タバコは、禁煙の試みとして一般的に用いられている。しかし、禁煙治療として承認されているニコチン代替療法と比較した有効性に関するエビデンスは限定的であった。NEJM誌オンライン版2019年1月30日号掲載の報告。ニコチン代替製品を最長3ヵ月提供vs.電子タバコのスターターパックを提供　研究グループは、英国・国民保健サービス（NHS）の禁煙プログラムに参加する成人886例を無作為に2群に分け、一方にはニコチンパッチやガムなど、被験者の選択によるニコチン代替製品を最長3ヵ月提供した（NRT群）。もう一方の群には、電子タバコのスターターパック（第2世代詰め替え式電子タバコと濃度18mg/mLのニコチンリキッド1本）を与え、好みのフレイバーと濃度のニコチンリキッドを自分で追加購入するよう勧めた。そのうえで、両群に対し禁煙に対する行動支援を週1回、4週間以上にわたって行った。　主要評価項目は、1年時点の禁煙率で、最終診察時に生化学検査（呼気中一酸化炭素濃度8ppm未満）で判定した。追跡不能や生化学検査ができなかった場合には、禁煙は達成されていないものと判定した。　副次評価項目は、自己報告によるニコチン代替製品や電子タバコの使用状況、呼吸器症状などだった。1年時の禁煙率、電子タバコ群18％、NRT群9.9％　1年時の禁煙率は、NRT群9.9％、電子タバコ群18.0％だった（相対リスク：1.83、95％信頼区間[CI]：1.30～2.58、p＜0.001）。　1年時の禁煙者において、52週時点で当初割り付け群のニコチン代替製品または電子タバコを使い続けていたのは、NRT群が9％（4/44例）だったのに対し、電子タバコ群は80％（63/79例）だった。　全体的に、喉や口腔の炎症は、NRT群（51.2％）よりも電子タバコ群（65.3％）で高率に認められたが、悪心の発現頻度は、NRT群（37.9％）のほうが電子タバコ群（31.3％）よりも高率だった。　ベースラインから52週の間の咳や痰の発現頻度は、電子タバコ群がNRT群よりも低かった（咳の相対リスク：0.8［95％CI：0.6～0.9］、痰の相対リスク：0.7［0.6～0.9］）。なお、喘鳴や息切れの発現頻度については、両群で有意差はなかった。

　2018年12月13日、社会医療法人河北医療財団（以下、河北医療財団）の特別調査委員会の委員の一人として記者会見に出席しました。一部のニュースで報じられて、ご覧になった方もいらっしゃるかもしれません。この記者会見では、社会に対する大きな問題提起をしました。そこで今回は、その内容についてご紹介したいと思います。特別調査委員会設置に至る経緯特別調査員会は、河北医療財団の施設である東京都杉並区の河北健診クリニックで健康診断・肺がん検診を受けていた女性の肺がんを見落としていたという発表を受け、その原因究明と再発防止策を検証するために設置されました。私は健診を受ける立場からの意見を求められ、委員に就任しました。特別調査委員会は5名の委員で、委員長は弁護士が務め、放射線科医師、健診制度に詳しい医師、安全工学の専門家と私で構成されました。そして、9月から12月まで7回の委員会を経て、12月11日に河北医療財団に調査報告書を提出し、13日の記者会見に至りました。肺がんを発症した女性は、2005年から2018年1月まで、河北健診クリニックで10回にわたり健診・検診を受けていました。30代の間は成人健診や区民健診、40代になってからは肺がん検診を受診しています。それら健診・検診のいずれの胸部X線検査においても、異常なしと判定されていました。ところが、2018年3月に足の張りや痛みの症状で他の医療機関を受診し、その際に受けた胸部単純CT検査で右肺に異常な影があると指摘されました。その後、河北総合病院の呼吸器内科を受診して精密検査を受け肺がんであることが判明し、転院先の病院で同年6月に死亡されています。河北総合病院では肺がんが判明した直後に緊急対策会議を開催し、2014年7月、2015年7月、2018年1月の胸部X線写真には肺がんを疑う陰影が写っていると判断し、2014年7月に肺がんを疑う徴候があったと結論付けました。その後、画像診断学の権威である医師を外部委員とした院内検証委員会を立ち上げ、遅くとも2014年以降には腫瘤影があるにもかかわらず、2014年7月以降の3回の健診・検診で「異常なし」との判定をしたと判断。その原因は胸部X線検査の精度管理が不十分であったことや、2名の医師による読影の方法に問題があったこと、読影医が2名とも放射線科、呼吸器内科でない組み合わせが発生していたなどの問題点を指摘しました。河北医療財団ではそれを受けて見落としを認め、2018年6月にご遺族に謝罪するとともに、7月には理事長が記者会見で公表しました。これらの健診・検診は杉並区の委託で行われていたため、杉並区は河北健診クリニックに2014年9月以降の区民肺がん検診受診者約9,400名の再読影の実施を要請するとともに、杉並区肺がん検診外部検証等委員会を設置しました。このような経緯を受け、河北医療財団では河北総合病院での院内検証委員会だけではなく、客観的かつ公正な調査の実施を行いたいと、外部の委員で構成する特別調査委員会の設置を決定したというのが大きな流れです。専門医でも判断に迷う陰影だった!?私はこの経緯について説明を受け、明確に2014年7月の見落としが認められていることから、当初は明らかな肺がんの見落としなのだろうと思っていました。そのため、特別調査委員会は客観的に原因究明と再発防止策の提言をする場になるのだろうと考えて委員会に臨みました。第1回の特別調査委員会で、後方視的に見ると2014年7月の胸部X線写真に陰影が写っていると説明を受けました。そして、それは健診の判定時にも指摘されていて、腫瘤ではなくニップル（乳頭）と判断していたことがわかりました。さらに、2014年7月と2015年7月の胸部X線写真は1方向から撮影された写真だけで、2018年1月になって初めて肺がん検診になったため、2方向から撮影されていることもわかりました。それらの説明を受けて、私が確認したかったことは、医師であれば誰の目にも明らかに2014年7月の陰影は肺がんを疑わないといけないものなのか、それとも放射線科の専門医でなければ疑うことができないものなのかということでした。というのも、これまでCOMLの活動を通して私が知り得た知識から、胸部X線検査だけで肺がんを早期に見つけることは難しいのではないかと思っていたからです。そして医師の間では、胸部X線検査の限界や、早期検出におけるCTの優位性が広く認識されているとも感じていました。そのため、私自身、肺がんの検診を受ける手段として胸部X線検査は選択肢に考えたことがありませんでした。そこで特別調査委員会の席で、放射線科専門医にそのことを質問したのです。すると、「2018年1月の胸部X線写真は2方向で撮影されているので、ニップルでないことは位置からも明らか。この時点で異常なしと判定したことは問題がある。しかし、2014年7月と2015年7月のものは私でも腫瘤だと判断する自信はない」という見解だったのです。そして、河北総合病院の放射線科医も同様の見解を持っているということが紹介されました。つまり、放射線科の読影の専門医ですら、判断に迷う陰影だということがわかったのです。「見落とし」だと指摘した院内検証委員会の専門医（外部委員）は、ニップルにしては位置が高いと判断されたようです。しかし、女性によっては乳房の大きさに差があり、検査台に強く胸を押し当てればニップルの位置はかなり大きく変化する可能性があるということ。そのような説明を専門医から聞くと、いかに判断が難しい問題かが理解できました。さらに、1方向の撮影だと骨や心臓の死角になって病変が見えないこともあること、どれだけ高性能のX線写真であっても、小さな病変は検出しづらいという分解能の限界があるという説明も受けました。　その後、特別調査委員の間では、「胸部X線検査が肺がんによる死亡率を減少させる科学的根拠がそもそも不十分であり、低線量CT検査が、胸部X線検査と比較して肺がん死亡率を約20%減少させたというデータもある。それにもかかわらず、そのような胸部X線検査の限界を知らされないまま、国民は胸部X線写真による肺がん検診を受け“異常なし”という判定を受けて安心していること自体に問題があるのではないか」という論点で話が進んでいきました。「知らされないこと」による被害件の女性が若くして肺がんで命を落とされる結果になったことは本当に残念なことです。30代のときから健診を受け、胸部X線検査で“異常なし”と判定されて、安心を重ねてこられたのだと思います。もし、「胸部X線検査だけで早期の肺がんを見つけることには限界がある」と知っていたら、果たして漫然とこの健診・検診を受けてきただろうかと考えると、まさしく「知らされていない」被害者だったのではないかと思います。実際に、杉並区の「がん検診のお知らせ」を見ると、「肺がん検診」の検査内容は「問診」「胸部X線検査」と記載されていますから、これらの検査さえ受けていれば肺がんが見つかると期待してしまうでしょう。特別調査委員会では、もちろん河北健診クリニックの検診体制の問題点も指摘し、再発防止策の提案もしました。しかし、最も問題視したのは、河北医療財団が肺がんの早期発見や死亡率を減少させる検診の方法として胸部X線検査に限界があると知りながら、漫然と杉並区の健診・検診を引き受けてきたことではないかということでした。これは河北医療財団だけでなく、健診事業を引き受けている多くの医療機関にも共通するのではないでしょうか。現時点でわかっている情報をもとに、ときには軌道修正していくことも求められると思います。今回の特別調査委員会の提言が、受診者に対する情報提供のあり方も含め、世の中で巨額の予算を投じて漫然と行われている胸部X線検査による肺がん検診制度全体の見直しにつながることを願って止みません。1）社会医療法人河北医療財団 特別調査委員会「調査報告書」

第11回　風邪を予防する5ヵ条医療者向けワンポイント解説風邪やインフルエンザについての流行時期や感染経路などがニュースになる時期です。食生活への意識は、これらに対する予防効果として期待できますし、体調管理にもつながります。そこで、風邪を予防するための5つのポイントをまとめました。1）喉などの粘膜を保護するためにビタミンAを摂取するビタミンAは、体内で免疫機能、視覚、生殖、細胞情報伝達に関与している栄養素です。皮膚や粘膜の保護、健康を維持する働きがあるため、ウイルスや菌の予防に対しても効果があると考えられています。ビタミンAは2種類あり、肉や魚、乳製品、卵などに含まれるレチノールなどの既成ビタミンAと、野菜や果物などに含まれるβ−カロテンなどのプロビタミンAカロテノイドがあります。多く含まれる食品として、牛乳やチーズなどの乳製品、緑黄色野菜（色の濃い野菜：ニンジン、パセリ、ほうれん草、春菊、ブロッコリー、水菜など）があります。脂溶性ビタミンなので、「油で炒める」、「ドレッシングをかける」、「肉や魚と一緒に食べる」ことで効率的な吸収が期待できます。2）免疫を高めるためにビタミンDを摂取するビタミンDは、骨を丈夫にする働き、免疫機能を調整する働きがあり、ウイルスや菌などに対して予防効果が期待されています。ビタミンDは、サケ、イワシ、サバなどの魚類、キクラゲ、干し椎茸などのキノコ類に多く含まれます。なかでも、イワシ缶やサバ缶は手軽にとれる食品です。また、キクラゲや干し椎茸を意識して料理に加えるのも良いでしょう。ビタミンDは、太陽光に含まれる紫外線を浴びることで、皮膚で生合成されるビタミンです。しかし、最近では、日焼け止めクリーム、UVカットガラスの普及に伴い、30歳以上の約半数がビタミンD不足の状態であるという報告もあります。また、冬場は日照時間も少なくなるため、食べ物からのビタミンD摂取を意識することが大切です。3）果物や葉物野菜からビタミンCを摂取するビタミンCは、コラーゲンの生成、抗酸化作用、栄養素の吸収など様々な働きがあるため、免疫力を高め、風邪予防に対しても効果が期待されます。ただし、一度に大量摂取しても、尿へ排泄されてしまいます。こまめに摂取しましょう。ビタミンCは、レモンやオレンジ、みかんなどの果物からの摂取が一般的ですが、実は野菜に多く含まれ、赤ピーマン、かいわれ大根、カリフラワー、ミニトマト、キャベツなどに豊富に含まれます。熱に弱く、水溶性ビタミンのため、生での摂取が効率的です。ただし、オレンジジュースなどの大量摂取は、ビタミンCよりも糖の摂取過多が懸念されるので、野菜からのビタミンC摂取をすすめすると良いでしょう。4）のど飴や温かい飲み物で口の乾燥を予防する冬は、室内、野外ともに乾燥していることがほとんどです。乾燥により粘膜が乾燥すると、ウイルスや菌が侵入しやすくなるため、口腔内の保湿が重要です。口の中にのど飴などを入れておくと、唾液が出て乾燥予防になります。温かい飲み物は、水分補給によりカラダ全体の乾燥を予防するだけではなく、カラダを直接温め、胃腸の動きを活性化し、代謝を高める働きが期待できます。5）肉や魚などのタンパク質を摂取して体力を増強する免疫力を高めるためには、体力の増強が大切です。肉や魚をはじめとする動物性タンパク質は、筋肉になりやすく、日常的に意識して摂取することが大切です。大豆製品などの植物性タンパク質は、脂質が少なく、食欲がないときにも摂取しやすい良質なタンパク源です。しっかりと噛んで食べることは、胃腸への負担を減らし、消化の助けになります。また、噛むことは副交感神経を刺激します。副交感神経が優位になると、リンパ球が増え、免疫力の強化も期待できます。

薬剤師である皆さんが患者さんのご自宅を訪問する時、患者さんは慢性的な病態であることが多く、容態の急変はないと思いがちです。しかし、慢性疾患であっても、急に容態が変化・悪化することはあります。そのような時、主治医や訪問看護師にすぐに連絡した方がよいかどうか迷うことがあるかもしれません。今回は、急を要するか否かの判断の仕方と、その判断に必要なバイタルサインの測定法について紹介します。1─呼吸数の測定方法呼吸の観察をする時には、患者さんに観察していることを知られないようにします。気付かれてしまうと、呼吸数や呼吸の様式が変わってしまうことがあるからです。方法としては、例えば脈拍を数えた後、脈をとり続けながら、胸や腹部の動きをみて呼吸数を数えます。30秒間の回数を2倍して1分あたりの回数にするとよいでしょう。通常、成人では1分間の呼吸回数はおよそ12～20回であり、12回未満の時は徐呼吸、24回以上の時は頻呼吸と言います（表1）。つまり、1回の呼吸に5～6秒以上かかっていたり、1回目の呼吸の始まりから3秒以内に次の呼吸が始まったりした時には異常といえます。具合の悪い患者さんでは、意識がなくなり、あごを上下させるような呼吸をすることがあります（下顎呼吸とか死戦期呼吸といいます）が、生命の危険性が差し迫った時にみられ、通常の呼吸ではありませんから注意が必要です。表1　呼吸数の評価2─脈拍の測定方法脈拍は、患者さんの動脈（手首内側の親指側の動脈）に、第2・3・4指をあてて測定します（写真1）。脈拍数は1分あたりの脈の数ですが、15秒間測定して4倍しても、20秒間測定して3倍してもよいです。正常の脈は規則的で、1分間に60～100回程度です。60回/分未満を徐脈、100回/分以上を頻脈といいます（表2）。熟練した医師は、脈拍数だけでなく、脈の強さや振幅の大きさ、脈の立ち上がりの速さまでも感じ取りますが、その域に達するにはそれなりの修行が必要です（笑）。写真1　橈骨動脈の触知の仕方　／　表2　脈拍数の評価3─血圧の測定方法水銀血圧計（写真2）を使いこなすには、少々練習が必要です。マンシェット（腕に巻く布製の部分）を巻き、ゴム球とバルブ（ネジの部分）を片手で扱いながら、水銀柱の圧を見つつ、聴診器を使って肘窩の動脈の音（コロトコフ音といいます）を聴いて...、などなど。しかし、今はボタンひとつで血圧と脈拍を測定してくれる自動血圧計がありますから、それを使用するとよいと思います。簡便な自動血圧計でも注意は必要です。マンシェットを巻く前に、血液透析用の血管の手術（シャント手術）を受けていないかを確認しましょう。その場合は他方の腕で血圧を測定します。また、まくりあげた衣服の袖が上腕を締め付けていないかを確認しましょう。腕は少し持ちあげて、肘窩の上腕動脈が心臓の高さ（およそ左右の乳頭を結んだ線の高さ）になるようにします。マンシェットは、上腕に、その下端が肘窩から1～3cmくらいになるように巻きます。きつすぎず、ゆるすぎず、指が1、2本入るくらいとします。緊張したり運動したりすると血圧が上がってしまいますから、少なくとも5分間は静かに座り、リラックスした状態で測定します。緊張して血圧が高く出てしまったと考えられる場合は、時間をおいて再度測定します。安定した値の2回の平均を血圧値としますが、医療従事者が測定した値だけでなく、本人が日頃測定する家庭血圧も有用です。手首で血圧を測定することもできますが、高血圧治療ガイドライン1）では上腕での測定が推奨されています。現在のガイドラインで示されている血圧値の分類を（表3）に示します。表3　成人における血圧値の分類日本高血圧学会高血圧治療ガイドライン作成委員会編．高血圧治療ガイドライン2014．東京，ライフサイエンス出版，2014．太田富雄，他．急性期意識障害の新しいgradingとその表現方法．第3回脳卒中の外科研究会講演集．東京，にゅーろん社，1975，61-69．Teasdale G, et al. Assessment of coma and impaired consciousness: a practical scale. Lancet.1974； 2： 81-84.脳卒中合同ガイドライン委員会．脳卒中治療ガイドライン2009．東京，協和企画，2009．

　眼瞼の脂腺がん（SC）に対し、モース顕微鏡手術（Mohs micrographic surgery：MMS）または広範切除術（wide local excision：WLE）のどちらを実施するかについては、さまざまな議論がある。中国・上海交通大学医学院のChuandi Zhou氏らは後ろ向きコホート研究を行い、眼窩病変のないSCに対してはMMSのほうが局所再発を抑制できるものの、MMSは転移やがん関連死といった長期アウトカムには影響を及ぼさないことを明らかにした。なお、パジェット病による上皮内腫瘍を伴う患者に対しては、補助療法を要する可能性が示唆された。Journal of the American Academy of Dermatology誌オンライン版2019年1月9日号掲載の報告。　研究グループは、眼瞼のSCに対する初回治療としてのMMSとWLEにおける局所再発、転移およびがん関連死を比較する目的で、多施設共同後ろ向きコホート研究を行った。　適格患者全例における再発、転移およびがん関連死に関する要因を診療記録から割り出し、すべての交絡因子を調整した後、Cox回帰分析により初回手術の予後への影響を評価した。　主な結果は以下のとおり。・解析対象は360例で、初回手術としてMMSを受けた患者は115例（31.9％）、WLEを受けた患者は245例（68.1％）であった。・追跡調査期間中央値は60.0ヵ月で、局所再発と転移はそれぞれ、MMS群18例（15.7％）、9例（7.8％）、WLE群97例（39.6％）、38例（15.5％）であり、転移を有するSCでの死亡は、それぞれ6例（5.2％）、21例（8.6％）であった。・Cox回帰分析の結果、WLE群と比較してMMS群の局所再発は有意に少なかった（ハザード比[HR]：0.42、95％信頼区間[CI]：0.24～0.73、p＝0.002）が、転移率（HR：1.38、95％CI：0.60～3.18、p＝0.453）と、がん関連死（HR：1.70、95％CI：0.59～4.93、p＝0.329）は同等であった。・ただし、この有益性はパジェット病による上皮内腫瘍では認められなかった（HR：1.73、95％CI：0.37～8.21、p＝0.488）。

　双極性障害患者における精神科入院や自殺リスク増加を含むQOLや疾患アウトカムには、境界性パーソナリティ障害（BPD）の合併が影響を及ぼすといわれている。米国・Griffin Memorial HospitalのRikinkumar S. Patel氏らは、双極性障害患者の入院アウトカムに対するBPDの影響について、検討を行った。Medicina誌2019年1月14日号の報告。　米国の病院からの入院患者サンプル（Nationwide Inpatient Sample）より、ICD-9-CMを使用し、BPD合併双極性障害患者26万8,232例および双極性障害のみの対照群24万2,379例を抽出した。オッズ比（OR）の生成および入院アウトカムの評価のために、多項ロジスティック回帰を用いた。　主な結果は以下のとおり。・BPD合併双極性障害患者は、大部分が女性（84.2％）、白人（83.1％）、18～35歳（53.9％）であった。・BPD合併双極性障害患者では、入院期間の長さ、入院費用の高さ、薬物乱用率の高さにおいて、有意な差が認められた。・BPD合併双極性障害患者では、自殺リスクも高かった（OR：1.418、95％CI：1.384～1.454、p＜0.001）。・BPD合併双極性障害患者では、電気けいれん療法（ECT）の使用が有意に多かった（OR：1.442、95％CI：1.373～1.515、p＜0.001）。　著者らは「双極性障害にBPDを合併すると、入院期間の延長、入院費用の上昇、自殺リスクの増加、ECTの使用による急性期入院医療の高さと関連が認められた。入院環境におけるさらなる研究は、BPD合併双極性障害患者における最適なアウトカムや自殺リスクの低下のための効果的な臨床戦略を作成するうえで重要である」としている。■関連記事境界性パーソナリティ障害治療の現状境界性パーソナリティ障害併発、自殺に対する影響は境界性パーソナリティ障害の長期臨床経過に関するメタ解析

　若年者での運動負荷試験を施行中、極度な高血圧が観察されることは珍しくない。また、アスリートは運動能力が高いため、ピーク時に血圧が上昇することが多い。この運動中の高血圧がどのような意味をもつのかはわかっておらず、どのようなフォローが必要なのかも疑問である。イタリア・ローマのStefano Caselli氏らヨーロッパのグループが、この問題についてEuropean Heart Journal誌オンライン版1月1日号に報告している。平均年齢26歳のアスリートを運動時高血圧群と正常血圧群で比較　いずれも正常血圧で、運動時高血圧を有するアスリート141例（運動時高血圧群）と、性別、年齢、体の大きさとスポーツの種類でマッチさせた運動時も正常血圧のアスリート141例（正常血圧群）における高血圧症の発症率を比較した。平均6.5±2.8年のフォローアップ期間中、心イベントの発生はなかったが、全体で24例（8.5%）が高血圧症と診断された。平均6.5年のフォローアップ期間中に運動時高血圧群では19例が高血圧症発症　うち19例は運動時高血圧群であり、正常血圧群で高血圧症と診断されたのは5例であった（p=0.003）。カプランマイヤー分析の結果、運動時高血圧群で高血圧発症率がより高いことが示された（ログランクχ2乗検定によるp=0.009）。Cox比例ハザードモデルによる多変量解析でも、ベースラインにおける安静時血圧と運動時高血圧が高血圧症に対して最も有力な予測因子であった（χ2乗値：30.099、p＜0.001）。とくに運動時高血圧は、高血圧症発症に対するハザード比が3.6（95%信頼区間：1.3～9.9）であった。　フォローアップ期間中、運動能力、エコーにおける心臓の形態学的および機能的評価に有意な違いは認められなかった。運動時高血圧を有すると高血圧症発症の可能性が高い　このスタディーは、高度なトレーニングを受け、血圧が正常なアスリートでみられる運動時の極端な血圧の上昇が、中期的な期間における高血圧症の発生を予測することを示した。若年者と言えど、運動時高血圧を示した場合、将来的な高血圧を想定したフォローアップが必要なのかもしれない。（カリフォルニア大学アーバイン校 循環器内科　河田 宏）関連コンテンツ循環器内科　米国臨床留学記

　頭蓋結合双生児は、まれな先天異常であり、上矢状静脈洞を共有する完全癒合の双生児は合併症や死亡の割合が高いとされる。米国・ペンシルベニア大学のGregory G. Heuer氏らは、集学的チームにより、生後10ヵ月の完全癒合頭蓋結合双生児（女児）の外科的分離に成功した。詳細な症例報告が、NEJM誌2019年1月24日号に短報として掲載された。分離手術では、3次元プリンターを用いたコンピュータ支援によるデザインとモデリング、特別仕様のデバイス、術中ナビゲーション技術が使用された。これらの技術は、早期の分離を可能にし、若い脳の再生能を生かすことにつながったという。妊娠11週時に診断、脳実質の癒合はないが、上矢状静脈洞を共有　症例は、妊娠11週時に超音波画像所見で頭蓋癒合と診断された。胎児のMRIでは、頭蓋冠の部分的な癒合がみられたが、脳実質の癒合は認めなかった。神経外科医、形成外科医、麻酔科医、神経放射線科医、専門看護師から成る集学的チームが組織された。　出生後（妊娠30週4日）、頭蓋骨上前部の癒合が確認され、脳実質に癒合はないもののinterdigitationが認められた。血管は、双生児の間で上矢状静脈洞水平部が共有され、静脈血が交換されていた。Stone and Goodrich systemに基づき、癒合はtotal angular fusionと判定された。　コンピュータ支援によるデザインおよびモデリングにより、3次元プリントモデルが生成された。この際、共有されている硬膜静脈洞の解剖学的構造にとくに注意が払われた。　癒合した頭蓋骨を分離するために、頭蓋骨切除術とともに骨延長術（distraction osteogenesis）が行われた。分離された頭蓋骨を、徐々に延長するための外付けのデバイスを新たに作製し、生後3ヵ月時に双方の頭部に装着した（1日2.1mmずつ、3週間かけて延長）。延長の後、外付けの圧迫デバイスを用いて、軟部組織の減量が行われた。これにより、共有領域の外周が40cmから28cmに短縮した。生後7ヵ月時には、最終的な分離と頭皮の縫合に向けて、皮膚被覆を増大させるために、癒合部の頭皮と前額部に皮下組織の拡張器が装着され、分離手術までの3ヵ月間留置された。今後、頭蓋骨欠損へのインプラント移植を予定　最終的な分離手術は、生後10ヵ月時に、2段階で行われた。各段階とも、正中矢状面で分離が行われた。術中に遭遇する可能性のある危険な静脈構造のマップを得るために、コンピュータ支援のナビゲーションを使用した。　初回の頭部半球の分離は、合併症もなく、出血は最小限で4時間以内に終了した。対側半球の分離は、共有された上矢状静脈洞があるため手技が複雑で、終了まで約11時間を要した。術後の脳腫脹が検出できるように、いくつかの領域に同種皮膚組織片を移植した。　術後、2人は集中治療室に移され、てんかん治療や創傷の修復術を受けた。状態が安定した時点で、最初の誕生日後まもなく、外来リハビリテーションを受けるために退院した。1人は分離手術後4ヵ月、もう1人は約5ヵ月での退院であった。　分離手術後9ヵ月（生後19ヵ月）の3次元再構成CTでは、双方に頭蓋骨欠損がみられ、脳軟化症の所見が認められた。水頭症や頭蓋内圧の上昇はみられなかった。2人は、4～5歳時に、頭蓋骨欠損を再建する人工頭蓋骨インプラントの移植を受けるために、3次元モデリングの画像検査が行われる予定である。　分離手術後11ヵ月（生後21ヵ月）の時点で、1人は体重が30パーセンタイル、身長は14パーセンタイルに達し、もう1人はそれぞれ55パーセンタイル、14パーセンタイルであった。　著者は、「今回のアプローチは、これまでの頭蓋結合双生児分離手術の死亡率を低下させるために、双生児が若年のうちに早期に行うことを意図した」とし、「この症例に用いた技術や戦略は、リスクのバランス調整に有用であり、早期の分離手術を成功に導いた」と考察している。

　IQOS（アイコス）やPloomTECH（プルーム・テック）などの加熱式タバコのシェアが日本で急速に拡大している。禁煙をめざして、あるいは周囲への影響を考慮して紙巻タバコから移行する人も多い中、医療者はそのリスクをどのように捉えていけばよいのか。第29回日本疫学会学術総会（2019年1月30日～2月1日・東京）において、「タバコ対策の最近の話題」と題したシンポジウムが開催された。本稿では、田淵 貴大氏（大阪国際がんセンター）による講演の内容を紹介する。IQOS使用者は2015年から2017年にかけて約10倍に　まず田淵氏は、“新型タバコ”という言葉に何が含まれるのかを解説。本邦ではニコチンを薬物として、ニコチン入りの電子タバコの販売が薬機法のもと禁止される一方、タバコの葉を使用している加熱式タバコはタバコ事業法のもと販売されていること、またニコチンを含まない電子タバコにはとくに規制がなく、自由に販売されているという状況を説明した。同氏は、「国際的には電子タバコはタバコではないと定義されることが多いが、本邦では加熱式タバコも含め電子タバコと呼ぶことが多い」と話した。本講演では、広く普及が進みつつあるIQOSやPloomTECH、gloといった製品が含まれる加熱式タバコの話題が中心となった。　同氏らが実施した15～69歳の約8千人対象のインターネット調査1）によると、2015年時点でIQOS、PloomTECHの使用者（30日以内の各製品の使用の有無）は0.5%以下だったのに対し、2017年にはPloomTECHが1%以上、IQOSは3.6%に急増した（gloは2017年発売で1%弱）。3.6%という数字を該当年齢の総人口から推計すると、約300万人。現在集計中の2018年データではさらに増加しているという。　また、IQOS使用者にどのような特徴があるかをみると、女性よりも男性、40代以上よりも20代や30代、やめる気のない喫煙者よりもやめたい喫煙者がより多く使っていることが分かった。また、もともと吸わなかった人の1.3%が、2年後にIQOSを使うようになっていた。広告では「有害性成分9割減」≠病気になるリスク9割減　加熱式タバコ使用が広がった背景には、「従来の紙巻タバコに比べて有害性が少ない」という認識が大きく影響していると考えられる。実際、広告では「紙巻タバコの煙と比較して、有害性成分の量を90%低減」と大きく謳われている。同氏は、「これを見た消費者の多くは、病気になるリスクも90%低減されていると誤解してしまっている。しかし毒性学的には、有害性物質の量が1/10になったからといって病気になるリスクも1/10になるわけではない」と指摘した。　では実際に有害性物質の量はどうなっているのか。タバコ特異的ニトロソアミンの量は、IQOSでは紙巻タバコの10分の1程度に減っていた。一方、ニコチン含有量を比較すると、紙巻タバコの2,100 μg/本に対し1,200 μg/stickと、IQOS にも紙巻タバコの半分以上のニコチンが含まれている2）。「紙巻タバコをIQOSに変えたとしても、ニコチン依存症は維持される」と同氏。そして、IQOSはじめ加熱式タバコに多く含まれるのが、グリセロールやプロピレングリコールといった物質だという。「これらは発がん性物質ではないが、こういった物質を肺深くに吸い込んだときに、人体にどんな影響があるかはまったくわかっていない」と続けた。さらなる新製品も登場。どのように判断して患者指導につなげていくか　1月29日には、PloomTECHシリーズの新製品が発売された。含有物質の違いに加え、加熱方式の違いなど、製品ごとにますます複雑化する中、リスクを判断していくことは容易ではない。紙巻タバコにおける肺がんのリスクが明らかになってから、受動喫煙によるリスクを明らかにするまでにおよそ40年かかった。田淵氏は、「研究が難しく、時間のかかることであるのは間違いないが、加熱式タバコにはどのような健康影響があるのか、データを積み上げていかなければいけない」と話した。　また、「今ある情報から総合的に判断して、加熱式タバコには紙巻タバコとほとんど変わらない害が使用者本人にあると予測される」とし、この予測はFDAの専門家による見解とも一致しているとした。“IQOSがタバコ関連疾患のリスクを減らす”というフィリップモリスの主張に対するFDAの諮問委員会の見解は以下の通り。　委員会メンバーは、IQOSが紙巻きタバコよりも、有害物質への曝露を減らすことができるとするフィリップモリスの主張を 8 対 1 で承認したが、曝露の減少により、疾病の罹患率や死亡率を減らすことができるとは言えないという見解を賛成 5、反対 2、棄権 1 で採択。さらに、完全に加熱式タバコに切り替えることで、タバコ関連疾患のリスクを減らすことができるとは言えないという見解を、9人中8人が示した。　最後に同氏は、実際の禁煙外来などの患者指導では、「新型タバコに変えました！」という患者さんに対して、まずはその意向や背景にある事情を尊重すべき、と話した。多くの人は、新型タバコの方が害が少ない、新型タバコだと他人への害を減らせると考えて新型タバコを使っている。「頭ごなしに“新型タバコはダメ”といってもうまくいかないだろう。まずは紙巻タバコをやめられたことを“よかったですね”と評価して、一歩進めて次は新型タバコもやめましょう」と順を追って丁寧に指導していくのがよいのではないか、と提案して締めくくった。

　被検者数1,000例以上のシステマティックレビューとメタ解析の結果、1次予防薬としてのアスピリンの出血リスクは心血管イベントの発症予防のメリットを上回るというのが本論文の主旨である。アスピリンは脳卒中や虚血性心疾患を有している症例に対する2次予防効果が確認されているが、1次予防効果に対する有効性に関してはいまだ定かではなかった。そもそもは、1989年にPhysicians Heart studyという米国の医師を被検者としてアスピリン325mg隔日服用群とプラセボ群にランダマイズして両群の心筋梗塞発症率を比較したRCTで、アスピリン群のほうが44％もAMIが少なかったという成績がNEJM誌に発表されたことから、一躍アスピリンの心血管イベント抑制効果が注目され始めた。　しかし、その後わが国を含め多くのアスピリンの1次予防に対する有効性を検討した結果が発表されているが、次第に否定的な結果の発表が増えていった。なかでもわが国で行われた2つの大規模なRCTは、いずれも否定的な結果に終わっている。日本人の心筋梗塞の発症率は米国よりもかなり低いことが関係していると思われるが、もう1つ研究が行われた時代背景も関係している。　Physician Heart studyは今から20年前の臨床研究であるが、その後高リスクの症例ではスタチン薬処方が普及するとともに、降圧目標もより厳格となったことで心筋梗塞が起こりにくくなっているという事実がある。かっては心血管イベント1次予防の抑制に有効であったが今や、そのデメリットである大出血リスクのほうが上回るようになったといえよう。治療薬の評価も時代とともに変化するのである。　メタ解析の常として、採用されたトライアルの均質性、たとえばアスピリンの用量、症例のリスク因子のレベルなどは担保されていない点は留意しておく必要がある。

1 疾患概要■ 概念・定義主に間葉系起源の異常細胞が皮膚、中枢神経など全身諸臓器に各種の過誤腫性病変を起こす遺伝性疾患である。従来、顔面の血管線維腫、痙攣発作、知能障害が3主徴とされているが、しばしば他に多くの病変を伴い、また患者間で症状に軽重の差が大きい。疾患責任遺伝子としてTSC1とTSC2が同定されている。■ 疫学わが国の患者は約15,000人と推測されている。最近軽症例の報告が比較的多い。■ 病因・発症機序常染色体性優性の遺伝性疾患で、浸透率は不完全、突然変異率が高く、孤発例が60％を占める。軽微な症例は見逃されている可能性もある。本症の80％にTSC1（9q34）遺伝子とTSC2（16p13.3）遺伝子のいずれかの変異が検出される。TSC1遺伝子変異は生成蛋白のtruncationを起こすような割合が高く、また家族発症例に多い。TSC2遺伝子変異は孤発例に、また小さな変異が多い。一般に臨床症状と遺伝子異常との関連性は明らかではない。両遺伝子産物はおのおのhamartin、tuberinと呼ばれ、前者は腫瘍抑制遺伝子産物の一種で、低分子量G蛋白Rhoを活性化し、アクチン結合蛋白であるERMファミリー蛋白と細胞膜裏打ち接着部で結合する。後者はRap1あるいはRab5のGAP（GTPase-activating protein）の触媒部位と相同性を有し、細胞増殖抑制、神経の分化など多様で重要な機能を有する。Hamartinとtuberinは複合体を形成してRheb（Ras homolog enriched in brain）のGAPとして作用Rheb-GTPを不活性化し、PI3 kinase/S6KI signaling pathwayを介してmTOR（mammalian target of rapamycin）を抑制、細胞増殖や細胞形態を制御している。Hamartinとtuberinはいずれかの変異により、m-TOR抑制機能が失われることで、本症の過誤腫性病変を惹起すると推定されている。近年、このm-TOR阻害薬（エベロリムスなど）が本症病変の治療に使われている。■ 臨床症状皮膚、中枢神経、その他の諸臓器にわたって各種病変がさまざまの頻度で経年齢的に出現する（表1）。画像を拡大する1）皮膚症状学童期前後に出現する顔面の血管線維腫が主徴で80％以上の患者にみられ頻度も高い。葉状白斑の頻度も比較的高く、乳幼児期から出現する木の葉状の不完全脱色素斑で乳幼児期に診断価値の高い症候の1つである。他に結合織母斑の粒起革様皮（Shagreen patch）、爪囲の血管線維腫であるKoenen腫瘍、白毛、懸垂状線維腫などがある。2）中枢神経症状幼小児早期より痙攣発作を起こし、精神発達遅滞、知能障害を来すことが多く、かつての3主徴の2徴候である。2012年の“Consensus Conference”で（1）脳の構造に関与する腫瘍や皮質結節病変、（2）てんかん（痙攣発作）、（3）TAND（TSC-associated neuropsychiatric disorders）の3症状に分類、整理された。（1）高頻度に大脳皮質や側脳室に硬化巣やグリア結節を生じ、石灰化像をみる。数％の患者に上衣下巨細胞性星細胞腫（subependymal giant cell astrocytoma：SEGA）が発生する。SEGAは小児期から思春期にかけて急速に増大することが多く、脳圧亢進症状などを来す。眼底の過誤腫や色素異常をみることもあり、通常は無症状であるが、時に視力障害を生ずる。（2）TSC患者に高頻度にみられ、生後5、6ヵ月頃に気付かれ、しばしば初発症状である。多彩な発作で、治療抵抗性のことも多い。点頭てんかんが過半数を占め、その多くが精神発達遅滞、知能障害を来す。（3）TSCに合併する攻撃的行動、自閉症・自閉的傾向、学習障害、他の神経精神症状などを総括した症状を示す。3）その他の症状学童期から中年期に後腹膜の血管筋脂肪腫で気付かれることもある。無症候性のことも多いが、時に増大して出血、壊死を来す。時に腎嚢腫、腎がんが出現する。周産期、新生児期に約半数の患者に心臓横紋筋腫を生ずるが、多くは無症候性で自然消退すると言われる。まれに、腫瘍により収縮障害、不整脈を来して突然死の原因となる。成人に肺リンパ管平滑筋腫症（lymphangiomyomatosis：LAM）や多巣性小結節性肺胞過形成（MMPH）を生ずることもある。前者は気胸を繰り返し、呼吸困難が徐々に進行、肺全体が蜂の巣状画像所見を呈し、予後不良といわれる。経過に個人差が大きい。後者（MMPH）は結核や肺がん、転移性腫瘍との鑑別が必要であるが、通常治療を要せず経過をみるだけでよい。■ 予後と経過各種病変がさまざまな頻度で経年的に出現する（表１）。それら病変がさまざまに予後に影響するが、中でも痙攣発作の有無・程度が患者の日常生活、社会生活に大きく影響する。従来、生命的予後が比較的短いといわれたが、軽症例の増加や各種治療法・ケアの進展によって生命的、また生活上の予後が改善方向に向かいつつあるという。死因は年代により異なり、10歳までは心臓横紋筋腫・同肉腫などの心血管系異常、10歳以上では腎病変が多い。SEGAなどの脳腫瘍は10代に特徴的な死因であり、40歳以上の女性では肺のLAMが増加する。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）遺伝子診断が確実であり、可能であるが、未知の遺伝子が存在する可能性、検査感度の問題、遺伝子変異と症状との関連性が低く、変異のホットスポットもない点などから一般的には通常使われない。遺伝子検査を受けるときは、そのメリット、デメリットをよく理解したうえで慎重に判断する必要がある。実際の診断では、ほとんどが臨床所見と画像検査などの臨床検査による。多彩な病変が年齢の経過とともに出現するので、症状・病変を確認して診断している。2018年に日本皮膚科学会が、「結節性硬化症の新規診断基準」を発表した（表2）。画像を拡大する■ 診断のポイント従来からいわれる顔面の血管線維腫、知能障害、痙攣発作の3主徴をはじめとする諸症状をみれば、比較的容易に診断できる。乳児期に数個以上の葉状白斑や痙攣発作を認めた場合は本症を疑って精査する。■ 検査成長・加齢とともに各種臓器病変が漸次出現するので、定期的診察と検査を、あるいは適宜の検査を計画する。顔面の結節病変、血管線維腫は、通常病理組織検査などはしないが、多発性丘疹状毛包上皮腫やBirt-Hogg-Dube syndromeなどの鑑別に、また、隆起革様皮でも病理組織学的検査で他疾患、病変と鑑別することがある。痙攣発作を起こしている患者あるいは結節性硬化症の疑われる乳幼児では、脳波検査が必要である。大脳皮質や側脳室の硬化巣やグリア結節はMRI検査をする。CTでもよいが精度が落ちるという。眼底の過誤腫や色素異常は眼底検査で確認できる。乳幼児では心エコーなどで心臓腫瘍（横紋筋腫）検査を、思春期以降はCTなどで腎血管筋脂肪腫を検出する必要がある。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 基本治療方針多臓器に亘って各種病変が生ずるので複数の専門診療科の連携が重要である。成長・加齢とともに各種臓器病変が漸次出現するので定期的診察と検査を、あるいは適宜の検査を計画する。本症の治療は対症療法が基本であるが、各種治療の改良、あるいは新規治療法の開発が進んでいる。近年本症の皮膚病変や脳腫瘍、LAMに対し、m‐TOR阻害薬（エベロリムス、シロリムス）の有効性が報告され、治療薬として使われている。■ 治療（表3）画像を拡大する1）皮膚病変顔面の血管線維腫にはレーザー焼灼、削皮術、冷凍凝固術、電気凝固術、大きい腫瘤は切除して形成・再建する。最近、m-TOR阻害薬（シロリムス）の外用ゲル製剤を顔面の血管線維腫に外用できるようになっている。シャグリンパッチ、爪囲線維腫などは大きい、機能面で問題があるなどの場合は切除する。白斑は通常治療の対象にはならない。2）中枢神経病変脳の構造に関与する腫瘍、結節の中では上衣下巨細胞性星細胞腫（subependymal giant cell astrocytoma：SEGA）が主要な治療対象病変である。一定の大きさがあって症状のない場合、あるいは増大傾向をみる場合は、外科的に切除、あるいはm-TOR阻害薬（エベロリムス）により治療する。急速進行例は外科的切除、頭蓋内圧軽減のためにシャント術も行う。本症の重要な症状である痙攣発作の治療が重要である。点頭てんかんにはビガバトリン（同：サブリル）､副腎皮質（ACTH）などが用いられる。ケトン食治療も試みられる。痙攣発作のフォーカス部位が同定できる難治例に、外科的治療が試みられることもある。点頭てんかん以外のてんかん発作には、発作型に応じた抗てんかん薬を選択し、治療する。なお、m-TOR阻害薬（エベロリムス）は、痙攣発作に対して一定の効果があるとされる。わが国での臨床使用は今後の課題である。精神発達遅滞や時に起こる自閉症に対しては、発達訓練や療育などの支援プログラムに基づいて適切にケア、指導する。定期的な受診、症状の評価などをきちんとすることも重要である。また､行動の突然の変化などに際しては、結節性硬化症の他病変の出現、増悪などがないかをチェックする。3）その他の症状（1）後腹膜の血管筋脂肪腫（angiomyolipoma: AML）腫瘍径が4cm以上、かつ増大傾向がある場合は出血や破裂の可能性もあり、腫瘍の塞栓療法、腫瘍切除、腎部分切除などを考慮する。希少疾病用医薬品としてm-TOR阻害薬（エベロリムス）が本病変に認可されている。無症候性の病変や増大傾向がなければ検査しつつ経過を観察する。（2）周産期、新生児期の心臓横紋筋腫収縮障害、伝導障害など心障害が重篤であれば腫瘍を摘出手術する。それ以外では心エコーや心電図で検査をしつつ経過を観察する。（3）呼吸器症状LAMで肺機能異常、あるいは機能低下が継続する場合は、m-TOR阻害薬（エベロリムス）が推奨されている。肺機能の安定化、悪化抑制が目標で､治癒が期待できるわけではない。一部の患者には、抗エストロゲン（LH-RHアゴニスト）による偽閉経療法、プロゲステロン療法、卵巣摘出術など有効ともいわれる。慢性閉塞性障害への治療、気管支拡張を促す治療、気胸の治療など状態に応じて対応する。時に肺移植が検討されることもある。MMPHは、結核や肺がん、転移性腫瘍との鑑別が必要であるが、通常治療を要せず経過をみるだけでよい。4 今後の展望当面の期待は治療法の進歩と改良である。本症病変にm-TOR阻害薬（エベロリムス）が有効であることが示され､皮膚病変、SEGAとAMLなどに使用できる。本症治療の選択肢の1つとしてある程度確立されている。しかしながら効果は限定的で、治癒せしめるにはいまだ遠い感がある。病態研究の進歩とともに、新たな分子標的薬剤が模索され､より効果の高い創薬、薬剤の出現を期待したい。もとより従来の診断治療法の改善・改良の努力もされており、今後も発展するはずである。患者のケアや社会生活上の支援体制の強化が、今後さらに望まれるところである。5 主たる診療科小児科（神経）、皮膚科、形成外科、腎泌尿器科、呼吸器科　など※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報日本結節性硬化症学会（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）結節性硬化症のひろば（主に患者と患者家族向けの診療情報）患者会情報TSつばさ会（患者とその家族および支援者の会）1）金田眞理ほか． 結節性硬化症の診断基準および治療ガイドライン-改訂版.日皮会誌. 2018;128：1-16.2）大塚藤男ほか. 治療指針、結節性硬化症.　厚生科学研究特定疾患対策研究事業（神経皮膚症候群の新しい治療法の開発と治療指針作成に関する研究）．平成13年度研究報告書.2002:79.3）Krueger DA, et al. Pediatric Neurol. 2013;48:255-265.4）Northrup H, et al. Pediatric Neurol. 2013;49:243-254.公開履歴初回2013年2月28日更新2019年2月5日（謝辞）本稿の制作につき、日本皮膚科学会からのご支援、ご協力に深甚なる謝意を表します（編集部）。

※上の画像をクリックすると別のウィンドウにて「環境再生保全機構」の動画ページが開きます。■今回の内容今回は、スイングヘラー（メプチン）の吸入手順を説明します。手順としては、カウンターを上に、本体を水平に持ち、キャップをカチッと止まるまで開ける→青いボタンをカチッと止まるまで押し、指を離す→カウンターの数字が減ったのを確認する→空気口をふさがないよう、水平に持つ→呼吸を整え、ゆっくり十分に息を吐く→吸入口をしっかりくわえる→下を向かず、背筋を伸ばし、勢いよく深く吸う（そのとき舌を下げて喉の奥を広げる）→吸入器をはずし、口を閉じ3～5秒間息を止め、薬剤を定着させる→鼻からゆっくり息を吐く→（指示回数に応じて、青いボタンを押すところから繰り返す）→吸入口を清掃し、キャップを閉める→うがいをする（口中3回、喉の奥3回）。《吸入回数》　※主治医の指示を守ってください成人：1回1～2吸入、1日最大4回（8吸入）まで小児：1回1吸入、1日最大4回（4吸入）まで※注意するポイント発作時のみ使用してください青色のボタンは、上に向けて押さないでくださいカウンターの面を下や横にして持つと、正確な量が吸入できません吸っても感じないくらい細かい粒子が気管に入っていきます正確に操作ができていれば、お薬は出ていますので、心配しないでください吸い込みの練習はトレーナーを使用し、主治医に確認してもらいましょう湿気に弱いので、水洗いしたり、濡れたもので拭いたりしないでください●主な製剤（2015年3月時点のデータ）メプチン

国内初の慢性便秘症PEG製剤「モビコール配合内用剤」今回は、慢性便秘症治療薬「マクロゴール4000/塩化ナトリウム/炭酸水素ナトリウム/塩化カリウム（商品名：モビコール配合内用剤）」を紹介します。本剤は、慢性便秘症に対する国内初のポリエチレングリコール（PEG）製剤で、併用薬などの使用制限もなく、小児や腎機能が低下した高齢者にも使いやすい薬剤として期待されています。＜効能・効果＞本剤は、慢性便秘症（器質的疾患による便秘を除く）の適応で、2018年9月21日に承認され、2018年11月29日より販売されています。本剤は、PEG（マクロゴール4000）の浸透圧効果により、腸管内の水分量を増加させることで、便の軟化と便容積の増大を促し、用量依存的に便の排出を促進します。＜用法・用量＞本剤は、水で溶解して経口投与します。通常、成人および12歳以上の小児には、初回用量として1回2包を1日1回経口投与します。症状に応じて1日1～3回まで適宜増減可能ですが、最大投与量は1日に6包（1回量として4包）までです。増量は2日以上空けて行い、増量幅は1日2包までです。2歳以上7歳未満の幼児では、初回用量1回1包、7歳以上12歳未満の小児では、初回用量1回2包を1日1回経口投与します。症状に応じて1日1～3回まで適宜増減可能ですが、いずれも最大投与量は1日4包（1回量として2包）までです。増量は2日以上空けて行い、増量幅は1日1包までです。＜副作用＞承認時までの国内の臨床試験（成人、小児それぞれを対象とした第III相試験）では、192例中33例（17.2％）に副作用が認められています。主な副作用は、下痢7例（3.6％）、腹痛7例（3.6％）でした。なお、重大な副作用としてショック、アナフィラキシー（頻度不明）が現れることがあるため注意が必要です。＜患者さんへの指導例＞1.お薬によって腸管内の水分量を増やし、便を軟らかくして排便を促します。2.この薬は、1包当たりコップ3分の1程度（約60mL）の水に溶かして服用します。飲みにくい場合は、ジュースなどに溶かしても構いません。3.溶かした後すぐに服用しない場合や飲み切れなかった場合は、ラップをかけて冷蔵庫に保管し、当日中に飲み切るようにしてください。4.腹痛、おなかの張り、腹部の不快感が現れた場合には、主治医か薬剤師までご連絡ください。5.蕁麻疹、喉のかゆみ、息苦しさ、動悸、顔のむくみなどが現れた場合はすぐに受診してください。＜Shimo's eyes＞本剤は、日本で初めて慢性便秘症に適応を持つPEG製剤です。塩化ナトリウムなどの電解質を含有しており、浸透圧性下剤に分類されます。海外では欧州を中心に、小児を含めた慢性便秘症治療薬として広く用いられており、ガイドラインでも使用が推奨されています。わが国では、日本小児栄養消化器肝臓学会から、小児慢性便秘症に対する開発要請が出され、2015年5月に開発が開始されました。従来、浸透圧性下剤として酸化マグネシウムが汎用されていますが、高齢者などの腎機能低下患者では高マグネシウム血症に注意が必要であったり、ビスホスホネート製剤やニューキノロン系抗菌薬などとの相互作用が問題となったりすることがあります。さらに、酸化マグネシウムは胃酸分泌抑制時に効果が減弱するため、プロトンポンプ阻害薬などを服用している場合や胃切除後では効果が低下する可能性もあります。本剤の主薬であるPEG（マクロゴール4000）には併用禁忌、併用注意の薬剤はありません。本剤は2歳から使用でき、水に溶解して服用しますが、味などが気になって服用しにくい場合は、ジュース、スポーツドリンク、お茶などの冷たい飲料で溶解することも可能です。効果は用量依存的なので、患者さんの便秘の状態に応じて適切な服用量に調節することができます。とくに小児や、高マグネシウム血症が問題となる高齢患者でも安心して使える薬と考えられるでしょう。

　東京大学の坂田 礼氏らは、緑内障の進行において、乳頭出血（DH）の罹患または既往、長期の眼圧（IOP）変動、および垂直陥凹乳頭径比（v-C/D）の上昇が関連していたことを明らかにした。Ophthalmology誌オンライン版2018年12月31日号掲載の報告。緑内障患者のMD slopeの平均値は－0.33dB/年　研究グループは、正常眼圧緑内障（NGT）の自然進行の特徴と進行に関与する危険因子を特定する目的で、未治療の日本人NGT患者に対して5年間の前向きコホート研究を行った。　対象患者は、ベースライン時点で未治療、IOPが15mmHg以下のNTG患者であった。視野（VF）検査を3ヵ月ごと、視神経乳頭/乳頭周囲網膜の写真撮影を6ヵ月ごとに行い、未治療のまま追跡調査した。　主要評価項目は、VFおよび視神経乳頭/乳頭周囲網膜の悪化とし、ハンフリー自動視野検査のSITA（Swedish Interactive Thresholding Algorithm）プログラム24-2を用いて、3人の研究者が独立して判定した。また、病態進行の評価には生命表解析を用い、Cox比例ハザードモデルにて緑内障の進行におけるリスク因子を解析した。　正常眼圧緑内障の自然進行の特徴と進行に関与する危険因子を研究した主な結果は以下のとおり。・本試験には、90例が登録された（平均年齢：53.9歳、ベースライン時のIOP：12.3mmHg、平均偏差[MD]：－2.8dB）。・MD slopeの平均値は－0.33dB/年（中央値：－0.23、95％信頼区間[CI]：－0.44～－0.22）。・緑内障の5年進行率は、VFまたは視神経乳頭/乳頭周囲網膜の悪化（基準1）が66％（95％CI：55～78）、VFの悪化（基準2）が52％（95％CI：37～60）、視神経乳頭/乳頭周囲網膜の悪化（基準3）が50％（95％CI：38～71）であった。・DHの罹患または既往（p＜0.001）、長期のIOP変動（p＝0.020）、およびv-C/Dの上昇（p＝0.018）は、基準1における有意な予測因子であった。・長期のIOP変動（p＝0.011）、およびv-C/Dの上昇（p＝0.036）は、基準2における有意な予測因子であった。・DHの罹患または既往（p＝0.0018）、および長期のIOP変動（p＝0.022）は、基準3における有意な予測因子であった。

　神経性やせ症の成人外来患者に対するオランザピンの有用性について、米国・コロンビア大学アービング医療センターのEvelyn Attia氏らが、プラセボと比較し評価した。The American Journal of Psychiatry誌オンライン版2019年1月18日号の報告。　神経性やせ症の成人外来患者152例（女性の割合：96％、平均BMI：16.7）を対象とした無作為化二重盲検プラセボ対照試験を、北米の5ヵ所で実施した。対象患者は、オランザピン群またはプラセボ群に1：1にランダムに割り付けられ、16週にわたり毎週評価された。主要アウトカムは体重と強迫観念の変化率とし、Yale-Brown強迫観念・強迫行為尺度（YBOCS）を用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。・オランザピン群75例、プラセボ群77例であった。・統計学的に有意な、治療と時間経過の相互作用が観察され、オランザピン群では経時的なBMI増加が大きかったことが示唆された（0.259/月［SD＝0.051］vs.0.095/月［SD＝0.053］）。・経時的なYBOCS強迫観念サブスケールスコアの変化において、両群間で有意な差は認められず（－0.325ポイント/月vs.－0.017ポイント/月）、潜在的な代謝障害を評価する血液検査において、両群間に異常頻度の有意な差は認められなかった。　著者らは「神経性やせ症の成人外来患者におけるオランザピン治療は、プラセボと比較し、体重に対する治療効果がわずかに認められたが、心理的症状に対する効果は認められなかった。しかし、この疾患における体重コントロールは重要な課題であり、体重についての本知見は注目に値する」としている。■関連記事摂食障害への薬物療法、最新知見レビュー摂食障害プログラム、オランザピンの使用は拒食に抗精神病薬、その是非は

　2019年1月17日、アステラス製薬株式会社は、寿製薬株式会社と共同開発したイプラグリフロジン（商品名：スーグラ）が、2018年12月に1型糖尿病への効能・効果および用法・用量追加の承認を受けたことを機に、都内でプレスセミナーを開催した。　セミナーでは、SGLT2阻害薬の1型糖尿病への期待と課題、適正使用のポイントなどが解説された。1型糖尿病患者への経口薬の適応が検討されてきた経緯　セミナーでは、加来 浩平氏（川崎医科大学・川崎医療福祉大学 特任教授）を講師に迎え「1型糖尿病治療の新しい選択肢 ～SGLT2阻害薬スーグラ錠への期待と注意すべきポイント～」をテーマに講演が行われた。　1型糖尿病は、全糖尿病患者の約6％（11万人超）の患者がいるとされ、治療では、インスリンの絶対的適応となる。また、1型糖尿病では、いままで経口治療薬としてαグルコシダーゼ阻害薬（α-GI）の1種類しか保険適用ではなく、治療では低血糖やケトアシドーシスの発現で非常に苦労をしていたという。そのため、血糖管理を2型糖尿病患者と比較しても、2型糖尿病の平均HbA1c値が2002年7.42％から2017年7.03％へと低下しているのに対し、1型糖尿病では2002年8.16％からの推移を見ても、2009年から7.8％前後で下げ止まりとなるなど、インスリンだけの治療の困難さについて触れた。　こうした背景も踏まえ1型糖尿病患者への経口薬の適応が検討され、イプラグリフロジンの臨床試験が行われたと臨床試験の経緯を説明した。1型糖尿病患者175例を対象にインスリン製剤と併用投与　24時間インスリン製剤を使用した際のイプラグリフロジン50mgの有効性および安全性を検討した、第III相二重盲検比較試験/長期継続投与試験が行われた。対象者は、20歳以上のインスリン療法で血糖管理が不十分な1型糖尿病患者175例（HbA1c7.5％以上11.0％以下）で、4週間のスクリーニング期と2週間のプラセボrun-in期を経て、イプラグリフロジン50mgまたはプラセボに2：1に無作為に割り付けられ、二重盲検下で24週間、インスリン製剤と併用投与された。また、安全性に問題がないと判断された場合は、28週間の非盲検期に移行された。主要評価項目はHbA1c値の改善で、副次評価項目は空腹時血糖値の改善、併用総インスリン1日投与単位数であった。　24週後の二重盲検投与終了時のHbA1c値は、イプラグリフロジン群で-0.47％だったのに対し、プラセボ群は-0.11％とイプラグリフロジン群の方が-0.36％低下し、優越性が検証された。また、併用総インスリン1日投与単位数では、イプラグリフロジン群とプラセボ群では-7.35IUと有意差を認める結果だった。体重の変化では、プラセボ群に比べ、イプラグリフロジン群で平均-2.87kgと有意な体重減少も認められた。　安全性に関しては、死亡や重篤な副作用は確認されなかったが、「インスリンを減量しないと低血糖の発現リスクが、一方で減量しすぎるとケトアシドーシスのリスクが高まる可能性がある。ケトン体の出現など服用3ヵ月くらいが注意する期間」と加来氏は指摘し、これら相反する問題に対して、どうマネジメントしていくかがSGLT2阻害薬処方時のこれからの課題と語った。1型糖尿病治療へイプラグリフロジンを用いる長所　加来氏は、イプラグリフロジン使用のポイントとして、日本糖尿病学会提唱の「SGLT2阻害薬の適正使用に関するRecommendation」を参考にするとともに、とくに1型糖尿病の患者への注意点として、「必ずインスリン製剤を併用すること、インスリンの注射量の減量は医師の指示に従うこと」を挙げた。また、処方で注意すべき症例として「女性、痩せている人、インスリンポンプ使用者」を具体的に挙げ、女性はケトアシドーシスの報告が多く、インスリンポンプは故障により低血糖リスクが増加するケースがあると注意を促した。　最後にまとめとして、イプラグリフロジンを1型糖尿病治療へ用いる長所として「血糖改善、インスリン使用量の削減、体重抑制」などがあるとともに、課題として「ケトアシドーシスのリスク増加、インスリンの中断や過剰な減量などでのリスクがある。この点を見極めて使用してもらいたい」と述べ、講演を終えた。