陣痛時の疼痛緩和において、静脈内レミフェンタニル自己調節鎮痛法（PCA）は、ペチジンの筋肉内投与に比べ、硬膜外麻酔への変更を要する女性が少ないことが、英国・シェフィールド大学のMatthew J. A. Wilson氏らの検討「RESPITE試験」で示された。研究の成果は、Lancet誌2018年8月25日号に掲載された。陣痛の緩和のためにペチジン筋注を受けた女性の約3分の1が、その後に硬膜外麻酔を要し、良好な疼痛緩和が得られるものの、器械的経膣分娩のリスクが増加する。陣痛時のレミフェンタニルPCAはペチジンの代替法とされるが、十分には普及していないという。英国の14施設で401例を登録　本研究は、英国の14の産科病棟が参加した多施設共同非盲検無作為化対照比較試験（英国国立健康研究所［NIHR］の助成による）。　対象は、妊娠期間37週以上、胎児が単胎・頭位で陣痛がみられ、オピオイドによる疼痛緩和を希望する16歳以上の女性であった。被験者は、レミフェンタニルPCA（必要に応じて40μgをボーラス投与、次回投与までのロックアウト時間は2分）またはペチジン筋注（4時間ごとに100mgを投与、24時間で最大400mg）を行う群に無作為に割り付けられた。　主要評価項目は、試験登録後に硬膜外麻酔を受けた女性の割合とした。また、視覚アナログスケール（VAS、0点：痛みなし、100点：最も強い痛み）を用いて、30分ごとに疼痛緩和効果を評価した。　2014年5月13日～2016年9月2日の期間に401例の女性が登録され、レミフェンタニルPCA群に201例、ペチジン筋注群には200例が割り付けられた。硬膜外麻酔への変更が半減、緩和効果も良好　実際に試験薬の投与を受けたのは、レミフェンタニルPCA群が186例（93％）、ペチジン筋注群は154例（77％）であった。投与を受けない主な理由は、投与が可能になる前に出産（レミフェンタニルPCA群12例、ペチジン筋注群17例）、無作為化直後のオピオイド投与前に、母親が硬膜外麻酔を要すると決断（ペチジン筋注群22例）などであった。同意を取り消したペチジン筋注群の1例を除く400例がintention-to-treat解析の対象となった。　無作為化時の平均年齢は、レミフェンタニルPCA群が29.4歳（SD 6.1）、ペチジン筋注群は29.3歳（6.1）、白人がそれぞれ73％、79％で、未経産婦が60％、59％だった。　硬膜外麻酔への変更の割合は、レミフェンタニルPCA群が19％（39/201例）と、ペチジン筋注群の41％（81/199例）に比べ有意に低かった（リスク比[RR]：0.48、95％信頼区間[CI]：0.34～0.66、p＜0.0001）。　VAS疼痛スコア中央値は、レミフェンタニルPCA群がペチジン筋注群よりも13.91点（95％CI：－21.40～－6.43）低下し、有意な差が認められた（p＝0.0003）。VAS疼痛スコアの最高点の差には、有意差はなかった（平均差：－4.44点、95％CI：－10.93～2.05、p＝0.18）。　分娩様式には、両群間に有意な差が認められた（p＝0.02）。鉗子、吸引による器械的分娩の割合は、レミフェンタニルPCA群が15％と、ペチジン筋注群の26％に比べ有意に低かった（RR：0.59、95％CI：0.40～0.88、p＝0.008）。帝王切開の割合は両群とも21％だった。呼吸抑制および過鎮静は両群間に差はなく、いずれもまれだった。　新生児はすべて、出生後5分時のApgarスコアが4点以上であった。蘇生を要する新生児の割合にも差はみられなかった（レミフェンタニルPCA群：10％、ペチジン筋注群：11％）。　母親の満足度は、9項目中2項目でレミフェンタニルPCA群のほうが有意に良好で（「陣痛中の疼痛緩和は有効だった」：p＝0.0003、「陣痛の疼痛緩和に満足した」：p＝0.0003）、他の項目には差がなかった。また、試験薬に直接起因する重篤な有害事象や薬物反応は認めなかった。　著者は、「本試験で得られたエビデンスは、分娩時の女性の標準治療としてのペチジンに疑問を呈し、陣痛時のオピオイドベースの疼痛緩和に関して、根本的な再評価を迫るものである」と指摘している。

　同一患者の両眼において、緑内障の変化に対する関連を知ることは、臨床医にとって役立つことだろう。米国・ミシガン大学のLeslie M. Niziol氏らは、新たに診断された開放隅角緑内障患者を対象に薬物治療と手術療法の有効性を比較したCollaborative Initial Glaucoma Treatment Study（CIGTS）の事後解析を行い、患者のほぼ半数は両眼に割り付けられた最初の治療を受け、7年後には全体の約3分の2が双方の治療を受けていたことを明らかにした。他眼（FE）治療の予測変数のうち修正可能な因子は高血圧と眼圧（IOP）で、MD slopeは試験眼（SE）と治療を受けたFEで同程度であった。著者は「SEの変化は、FEの変化の前兆を意味し、原因を注意して見守る必要がある」とまとめている。JAMA Ophthalmology誌オンライン版2018年8月9日号掲載の報告。　研究グループは、SEの緑内障治療開始と、FEの治療が必要となる期間を推定し、SEとFE、それぞれの進行度の関連を調べる目的で、CIGTSの参加者を対象に事後解析した。CIGTSでは、片目もしくは両目で新たに診断された開放隅角緑内障患者607例を最長11年間追跡した。SEはベースライン時点で診断され、薬物治療群と手術療法群に無作為に割り付けられた。患者が、FEの適格基準を満たす、または医師が治療の必要性を判断した場合に、プロトコールに基づき治療された。　生存分析を用いFE治療の経時的な発生率を推定するとともに、治療の時間依存的な予測因子を評価した。患者眼のMD slopeとIOP slopeから経時的な回帰直線を求め、疾患の進行、SEとFEの経過の関連を予測した。　1993年10月～2004年12月までのデータを収集し、2012年9月～2018年5月に解析を行った。主要評価項目は、FEが治療に至るまでの期間と、SEおよびFEのMD slopeとIOP slopeであった。　主な結果は以下のとおり。・607例中、男性334例（55.0％）、白人337例（55.5％）、平均年齢（±SD）58.0±10.9歳だった。・FEの治療開始時期は、291眼（47.9％）がベースライン時、123眼（20.3％）は試験中、193眼（31.8％）は未治療だった。・FEの開放隅角緑内障の治療発生率は、無作為化後1年時0.57、7年時0.68であった。・FE治療のハザード比は患者背景と有意に関連し、高齢（ハザード比[HR]：1.33、95％信頼区間[CI]：1.08～1.64、p＝0.007）、高血圧（HR：1.76、95％CI：1.16～2.67、p＝0.008）、眼圧高値（HR：1.24、95％CI：1.20～1.29、p＜0.001）、陥凹乳頭径比（cup/disc ratio）が大きい（HR：1.40、95％CI：1.23～1.58、p＜0.001）、およびMDの悪化で高かった。・SEとFEとのMD slopeに関する相関性は、ベースライン時治療FEが0.73、試験中治療FEは0.71、未治療FEは0.34であった。IOP slopeの相関性はそれぞれ0.57、0.24、0であった。

　わが国における家族性高コレステロール血症（FH）の患者総数は、25万人以上と推定され、意外にも、日常診療において高頻度に遭遇する疾患と言われている。2018年8月22日に日本動脈硬化学会主催のプレスセミナー「FH（家族性高コレステロール血症）について」において、斯波 真理子氏（国立循環器病研究センター研究所病態代謝部部長）が登壇した。FHが襲った悲劇　競泳男子平泳ぎ100m 北島康介選手の最大のライバル、ノルウェーのダーレ・オーウェン選手（享年26歳）が2012年4月に急死したのをご存じだろうか。死因が遺伝性の心疾患と判定された彼は、もともと冠動脈疾患を抱え、急死する1、2ヵ月前にも軽い心臓発作を起こしていたという。にもかかわらず、治療を行っていなかった可能性があり、さらに、この選手の祖父は42歳の時に心臓病で急死しているとの報告もある。斯波氏によると、「トップアスリートは、スタチン系がもたらす運動機能低下の副作用を懸念し1）、薬物治療を拒むことがある」という。　また、FH患者は、冠動脈疾患（CAD）を発症し、その後10～15年経過後に脳血管疾患に陥る場合が多いと言われている。この理由について同氏は、「コレステロールは力が加わる部分に溜まりやすい。そのため、アキレス腱、大動脈や心臓弁に溜まり、CADを発症しやすい」と解説した。FHの種類と診断意義　FHはLDL受容体、PCSK9遺伝子の変異が原因とされ、大きく2種類に分類される。ヘテロ接合体、ホモ接合体、それぞれの主な特徴（15歳以上の場合）を以下に示す。FHヘテロ接合体・LDL受容体関連遺伝子変異・罹患率：200～500人に1人（遺伝性代謝疾患中、頻度最大）・血清総コレステロール値：230～500mg/dL・所見：皮膚および腱黄色腫・若年性動脈硬化症やCADの早期罹患FHホモ接合体・LDL受容体遺伝子変異・罹患率：100万人に1人以上・血清総コレステロール値：500～1,000mg/dL・所見：著明な皮膚および腱黄色腫・確定診断：LDL受容体活性測定やLDL受容体遺伝子解析の利用　各分類別に累積LDL-CとCADの発症を調べた研究2）における、CAD発症に係る累積LDL-C閾値到達年数は、ヘテロ接合体患者は35年、ホモ接合体患者は12.5年と報告されており、非FH患者の53年と比較しても両者のCADリスクの高さがうかがえる。同氏は「この報告が示すように、いかに早期発見し、適切な治療を開始するかがFH診断の鍵となる」と、診断の意義を語った。早期発見にはレントゲン・超音波・家系図を　FHの最も有効な診断は遺伝子検査だが、同氏は「まずは、アキレス腱などの肥厚や皮膚結節性黄色腫、FHあるいは早発性CADの家族歴（2親等以内）を発見することが望ましい」と述べ、「アキレス腱厚は超音波［カットオフ値（mm）：男性6.0、女性5.5］、レントゲン［カットオフ値（mm）：9.0］で診断できるため、通常の診察において腹部や胸部だけでなく、アキレス腱のチェックをしてほしい」と、画像診断の有用性を訴えた。　さらに、LDL-C値が高い患者にはFHや心筋梗塞の家族歴の確認が重要となる。FHは家族を1人診断するとほかの家族の診断にも繋がるため、同氏は「医師がフリーハンドで家系図を描き、患者に家族一人ひとりをイメージしてもらいながら答えてもらう。それをカルテに残しておく」など、家族歴を尋ねるコツも紹介した。小児の健康診断に導入される日を目指して　小児の場合、腱黄色腫などの臨床症状が乏しく（ホモ接合体を除く）、健康診断などによるLDL-C値の早期発見が難しい。現時点で、10歳前後の血液検査を実施している自治体は非常に少なく、香川県や富山県の一部などにとどまることから、家族のFHから診断することが重要となる。　日本動脈硬化学会と日本小児科学会が合同でガイドラインを作成したことを踏まえ、同氏は「合併症がある場合は管理目標値140mg/dL未満を維持し、リスクが高い患児にはスタチン系を第１選択薬として考慮する」など治療ポイントについても述べた。　最後に同氏は「患者にとって、がんや高血圧の認知度は高いが、この疾患はほとんど知られていない。この疾患や早期発見、小児での血液検査の重要性を理解してもらうために、9月24日に世界FH Dayを制定し、啓発活動を行っている」と取り組みへの思いを綴った。　なお、日本動脈硬化学会では、より多くの先生方にFH診療を理解していただくために、医薬教育倫理協会（AMEE）と共同でeラーニングプログラムを開発、公開している。ケアネット医師会員は、ケアネットのID/パスワードにてこちらから受講可能である。■参考1）Sinzinger H,et al.Br J Clin Pharmacol. 2004;57:525-528.2）Nordestgaard BG et al. Eur Heart J 2013;34:3478-3490

■外来NGワード「涼しい時間帯に運動しなさい！」（患者の生活リズムを配慮しない）「プールで運動しなさい」（周辺の運動施設を確認しない）「家の中で何か運動しなさい！」（あいまいな運動指導）■解説 「暑くて運動できない」と嘆く患者さんがいます。こういった患者さんは、比較的長時間の有酸素運動だけが運動療法だと思い込んでいるかもしれません。ウォーキングなどの有酸素運動以外では、スクワットなどの筋力トレーニングも糖尿病に有効な運動療法の1つです。筋トレをすることで、インスリンのシグナル伝達・ミトコンドリア機能の改善、体脂肪の減少などにより、インスリン感受性がよくなります1,2）。その結果、血糖コントロールと筋力の改善効果がみられます3,4）。ただし、息を止めた筋トレで血圧が上昇しないように、注意を促しておきましょう。ジムなどで専門家の管理下に行う筋トレが最も効果が高いのですが、自宅で自分の体重を用いて筋トレを行うこともできます。まずは、過去の運動歴を聞いてみましょう。運動部などで筋トレの経験がある人ならいいですが、そうでない場合は自己流の筋トレになっている可能性があるので注意が必要です。正しいやり方をロールプレイングすることで、モチベーションを上げてもらいましょう。 ■患者さんとの会話でロールプレイ医師最近、運動はできていますか？患者頑張って歩いていたんですが、最近は暑くてなかなかできなくて…。医師確かに、夏は暑いですからね。無理に運動して熱中症になっても困りますし。患者そうなんです。どうしたものかと…（悩んでいる顔）。医師涼しい時間帯に外を歩いたり、プールを利用している人もいるんですが…（第三者の話として紹介し、患者の反応をみる）。患者そうしたいんですが、近くにプールがないんです（抵抗）。医師なるほど。若い頃はどんなスポーツや運動をされていましたか（過去の運動歴の確認）？患者学生時代は柔道をしていました。黒帯まで取ったんです。医師それはすごいですね。それなら、涼しい家の中でできる、いい運動がありますよ！患者それは何ですか（興味津々）？医師そこで立ち上がって、膝を軽く曲げてみて下さい。膝が爪先より先に出ると、太腿の後ろの筋肉は緩んでしまいますね（正しいスクワットの姿勢を説明）。患者スクワットですね！ …本当だ。だけど、このままだと後ろに倒れそうです。医師そこで、バランスを取るために腕を前に出します。そして、ゆっくりと腰を落としてみましょう。血圧を上げないために、声を出しながらやるといいですね。1、2、3、…（10までゆっくりと数え、血圧が上がらない工夫を説明）。患者1、2、3…。医師膝を痛めますから、90度より曲げる必要はありません。110度くらいで2秒キープして、立ち上がります。患者1、2でキープ、3で立ち上がるですね。何回くらいやったらいいんですか？医師1セット10回程度ですね。少し休んで、合計3セットが目標です。これを週に2、3回やってみましょう。患者これなら家でもできそうです（うれしそうな顔）。■医師へのお勧めの言葉「涼しい家の中でできる、いい運動がありますよ！」（筋トレを説明）1）American Diabetes Association. Diabetes Care 2018;41:S38-S50.2）Strasser B, et al. Biomed Res Int. 2013;2013:805217.3）Irvine C, et al. Aust J Physiother. 2009;55:237-246.4）McGinley SK, et al. Acta Diabetol. 2015;52:221-230.

動画解説1998年4月、高知市にくろしお薬局第1号を開局した川添先生。目指したのは、地域密着。「自分がいるから薬局に来る患者さん」がいるという小さな幸せをただただ追い求めていたと振り返ります。その結果、たどり着いたのが、川添先生の代名詞である「在宅」。薬局は発展していきますが、経営者としての仕事が多くなり、患者さんよりスタッフのことを考える時間が多くなった自分に疑問を感じるように。再び、現場の薬剤師に戻るために、南国病院へ転職。そこで見た景色が川添先生をさらに変えていきます。

単施設における肺静脈狭窄に対するカテーテルインターベンションの成績を分析　心房細動のアブレーションに伴う肺静脈狭窄（pulmonary vein stenosis：PVS）に対するカテーテルインターベンションは、無作為化試験のデータやガイドラインがないため、いまだに難しい領域である。ドイツ・ライプチヒ大学のSchoene K氏らが、PVSに対するカテーテルインターベンションでの治療について、単施設後ろ向き研究の結果を報告した。JACC Cardiovascular interventions誌オンライン版2018年8月27日号に掲載。肺静脈狭窄の発生率は0.78%　2004年1月から2017年9月までの間の、心房細動アブレーションに伴うPVS発生率は0.78%（87/1万1,103例）であった。　PVSがあり、カテーテルインターベンションによる治療を受けた39例の患者のうち35例で何らかの症状があり、進行性の呼吸困難（79%）、肺動脈圧の上昇（33%）、喀血（26%）などが主要なものであった。39例の患者で84のカテーテルインターベンションの施行があり、うち経皮的バルーン血管形成術が68（81%）、ステント留置術が16（19%）であった。ステントの種類は薬剤溶出性ステントが3（19%）、ベアメタルステントが13（81%）であった。追跡期間中央値は6ヵ月（四分位範囲：3～55ヵ月）で、この間全体の再狭窄率はバルーン血管形成術で53%であったのに対して、ステント留置術では19%であった（p=0.007）。合併症の発生率はバルーン血管形成術で10%、ステント留置術で13%であった（p=NS）。ステント留置術がバルーン形成術よりも良好な成績　この研究から心房細動のアブレーションで引き起こされた肺静脈隔離術後のPVSにおいては、ステント留置術のほうがバルーン形成術よりも優れた成績であり、また、合併症の程度は同等であることが分かった。無作為化試験は行われていないが、今回のデータや入手可能なこれまでに発表された研究結果から、心房細動アブレーションに伴うPVSに対してはステント留置術が第一選択ではないかと考えられる。しかしながら、この研究は単施設の後ろ向き研究であり、無作為化試験やより症例数を増やした多施設での研究が必要である。

　プロトンポンプ阻害薬（PPI）の長期使用とアルツハイマー病（AD）のリスク増加との関連がいくつかの観察研究で報告されているが、使用期間の影響や他の認知症でも当てはまるかどうか検討されていない。スイス・バーゼル大学のPatrick Imfeld氏らは、大規模な症例対照研究により、PPI（またはネガティブコントロールとしてのH2受容体拮抗薬［H2RA］）の長期使用と、ADまたは血管性認知症（VaD）の発症リスクとの関連を検討した。その結果、PPIやH2RAに関連するADやVaDのリスク増加はみられなかった。Drug Safety誌オンライン版2018年8月27日号に掲載。　本研究は、英国を拠点とするClinical Practice Research Datalink（CPRD）での症例対照分析。1998～2015年に、新規にADまたはVaDと診断された65歳以上の4万1,029症例を同定し、対照群の非認知症者に、年齢・性別・暦時間・一般診療・病歴の年数で1対1にマッチさせた。それまでのPPIまたはH2RA使用に関連するADまたはVaD発症の調整オッズ比（aOR）および95％信頼区間（CI）を、条件付きロジスティック回帰分析を用いて薬剤使用期間ごとに算出した。　主な結果は以下のとおり。・長期PPI使用（100処方以上）は非使用と比べ、AD発症リスク（aOR：0.88、95％CI：0.80～0.97）、VaD発症リスク（aOR：1.18、95％CI：1.04～1.33）の増加と関連していなかった。・H2RAの長期使用（20処方以上）についても、AD発症リスク（aOR：0.94、95％CI：0.87～1.02）、VaD発症リスク（aOR：0.99、95％CI：0.89～1.10）の増加と関連していなかった。

　双極性障害は、自殺リスクが高い。そのため、リスク因子の特定は重要である。スウェーデン・ヨーテボリ大学のC. Hansson氏らは、双極性障害患者の大規模コホートにおける自殺のリスク因子を特定するため、検討を行った。Acta Psychiatrica Scandinavica誌オンライン版2018年8月3日号の報告。　本研究は、双極性感情障害のためのSwedish National Quality Register（スウェーデン国家品質レジストリ）の臨床データを用いたプロスペクティブコホート研究として実施した。アウトカム変数は、2004～14年のCause of Death Registerの自殺とした。ハザード比（HR）は、Cox比例ハザードモデルを用いて算出した。　主な結果は以下のとおり。・双極性障害患者1万2,850例（男性：4,844例、女性：8,006例）のうち、1～10年間の追跡期間中に90例（男性：55例、女性：35例）が自殺した。・統計学的に有意な自殺のリスク因子は、以下のとおりであった。　●男性（HR：2.56）　●独居（HR：2.45）　●自殺企図歴（HR：4.10）　●精神疾患の併存（HR：2.64）　●最近の感情エピソード（HR：2.39）　●犯罪歴（HR：4.43）　●精神科入院治療（HR：2.79）　●措置入院（HR：3.50）・双極性障害における自殺の統計学的に有意なリスク因子は、男女間で異なるものがあった。　著者らは「双極性障害における自殺のリスク因子は、一般の自殺に関連する因子だけでなく、疾患特有の因子も含まれる」としている。■関連記事双極性障害の自殺企図、“だれ”よりも“いつ”がポイント自殺予防の介入効果はどの程度あるのか統合失調症患者における自殺のリスク因子に関するメタ解析

　滲出性中耳炎で3ヵ月以上の難聴が確認された小児について、経口ステロイド薬の有効性を調べた初となる二重盲検プラセボ対照無作為化試験「OSTRICH試験」の結果、忍容性は良好だったが有意な改善効果は示されず、自然治癒率が高いことが明らかにされた。英国・カーディフ大学のNick A. Francis氏らによる検討で、「今回の結果は、経過観察やその他の外科的介入を支持するエビデンスとなった」と述べている。滲出性中耳炎による持続的な難聴に対しては、薬物療法の有効性は否定されており、概して外科的介入による治療が行われるが、治療選択肢に安全・安価で有効な薬物療法が加わることへの期待は高い。研究グループは、Cochraneレビューで見つけた、経口ステロイド薬の短期投与の有益性を示唆した試験結果（ただし検出力が低く、質的に低い）について、大規模試験で検証を行った。Lancet誌2018年8月18日号掲載の報告。2～8歳の患児を対象にプラセボ対照試験、5週時点の聴力改善を評価　OSTRICH試験は、滲出性中耳炎に起因する症状が3ヵ月以上持続および両側性難聴が確認された2～8歳児を対象とし、経口ステロイドの短期投与により、容認できる聴力を取り戻せるかどうかが検証された。　被験者は2014年3月20日～2016年4月5日に、イングランドおよびウェールズの20施設（耳・鼻・咽喉［ENT］、小児耳鼻科、耳鼻科外来部門）で集め、スクリーニング後、適格患児を1対1の割合で無作為に2群に割り付け、プレドニゾロン（経口ステロイド）またはプラセボを投与した。　主要評価項目は、5週時点の純音聴力検査で容認できる聴力（少なくとも片耳が20dB HL以下で0.5、1、2、4kHzの周波数帯域が平均的に聞こえると定義）が確認された被験者の割合。すべての解析は、intention-to-treatにて行われた。経口ステロイド群40％、プラセボ群33％で聴力改善　1,018例がスクリーニングを受け、389例が無作為化を受けた（経口ステロイド群200例、プラセボ群189例）。　5週時点の聴力検査を受けたのは、経口ステロイド群183例、プラセボ群180例。容認できる聴力が確認されたのは、それぞれ73例（40％）、59例（33％）であった。群間の絶対差は7％（95％信頼区間[CI]：－3～17）、必要治療数（NNT）は14であり、補正後オッズ比は1.36（95％CI：0.88～2.11、p＝0.16）であった。　有害事象やQOL指標に関するあらゆる有意な群間差は認められなかった。　著者は、「経口ステロイド薬により14人に1人の聞こえは改善するが、QOLは変わらなかった」と指摘している。

　非糖尿病の肥満者（BMI 30以上）に対し、食事および運動療法に加えたセマグルチドの投与は、体重減少に有効かつ安全であることが示された。米国・サウスカロライナ医科大学のPatrick M. O’Neil氏らによる、リラグルチドおよびプラセボと比較した52週間にわたる第II相の無作為化二重盲検用量範囲探索試験の結果で、Lancet誌2018年8月25日号で発表された。肥満は、重大な公衆衛生上の問題となっており、体重管理のための新たな医薬品が求められていた。研究グループは、減量推奨時にGLP-1アナログ製剤セマグルチドを投与する有効性と安全性について、リラグルチドおよびプラセボと比較する検討を行った。リラグルチド、プラセボと比較する用量範囲探索無作為化試験　試験は、8ヵ国71施設（オーストラリア5、ベルギー5、カナダ9、ドイツ6、イスラエル7、ロシア10、英国8、米国21）で、18歳以上、非糖尿病、BMI 30以上の参加者を集めて行われた。　被験者を無作為に6対1の割合で、試験薬群（セマグルチド：5群、リラグルチド：1群）と適合プラセボ群に割り付けられた。具体的に、セマグルチド群には0.05mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mgの5用量（いずれも0.05mg/日で開始し4週間ごとに漸増）、リラグルチド群には3.0mg（0.6mg/日で開始し0.6mg/週で漸増）の投与（プラセボを含めすべて1日1回の皮下注）が行われた。被験者および研究者は、割り付けられた試験治療（試験薬かプラセボか）についてはマスキングされたが、目標用量については知らされていた。　主要エンドポイントは、52週時点の体重減少割合。主要解析は、プラセボプールから派生した喪失データを含めintention-to-treat ANCOVA評価を用いて行われた。セマグルチド投与の有意な体重減少効果を確認　2015年10月1日～2016年2月11日に957例が無作為化を受けた（試験薬が投与された6群はそれぞれ102または103例、プラセボ群136例）。ベースライン特性（平均値）は、年齢47歳、体重111.5kg、BMI 39.3であった。　52週時点の体重データは、891/957例（93％）で入手できた。解析の結果、推定体重減少割合は、プラセボ群が－2.3％に対し、セマグルチド0.05mg群：－6.0％、0.1mg群：－8.6％、0.2mg群：－11.6％、0.3mg群：－11.2％、0.4mg群：－13.8％と、セマグルチド全用量群で、プラセボ群と比較して有意な効果が認められ（補正前p≦0.0010）、多重検定による補正後も有意なままであった（p≦0.0055）。　リラグルチド群の体重減少割合は－7.8％で、セマグルチド2.0mg以上の用量群（－13.8～－11.6％）で有意な差が認められた。　10％以上の体重減少が認められた被験者の割合は、プラセボ群で10％であったのに対し、セマグルチド0.1mg以上の用量群では37～65％と有意に多かった（対プラセボp＜0.0001）。　セマグルチドの全用量群で概して忍容性は良好であり、新たな安全性の問題は報告されなかった。共通してみられた最も頻度の高い有害事象は、GLP-1受容体作動薬で既知の、用量に関連した消化器症状（主に悪心）であった。

第63回：キャンサーボードにも参加、Oncologyナビゲーターとは？

　自閉スペクトラム症には、炎症やグルタミン酸興奮毒性が関連しているといわれている。パルミトイルエタノールアミドは、グルタミン酸による毒性を予防し、同時に炎症反応を阻害することが証明されている内因性カンナビノイドである。イラン・Iran University of Medical SciencesのMona Khalaj氏らは、小児自閉スペクトラム症に対する10週間のリスペリドンとパルミトイルエタノールアミドの併用療法の有効性を検証するため、初めてのランダム化並行群間二重盲検プラセボ対照試験を実施した。Journal of Psychiatric Research誌2018年8月号の報告。パルミトイルエタノールアミドがリスペリドンの治療効果を増大させる可能性　自閉スペクトラム症と中等度～高度な過敏症状を有する4～12歳の小児70例を対象に、2つの治療レジメン（リスペリドン＋パルミトイルエタノールアミド［PEA群］またはリスペリドン＋プラセボ［プラセボ群］）にランダムに割り付けを行った。治療アウトカムは、異常行動チェックリスト-コミュニティ版（ABC-C）を用いて測定した。　小児自閉スペクトラム症に対するリスペリドンとパルミトイルエタノールアミドの併用療法の有効性を検証した主な結果は以下のとおり。・試験終了時（10週目）において、PEA群はプラセボ群と比較し、ABCの過敏性および多動性/ノンコンプライアンス症状の改善において、優れた有効性が示唆された（Cohen's d＝0.94、95％CI：0.41～1.46、p＝0.001）。・PEA群の多動性症状に対する改善効果は、5週目においても観察されていたが、そのエフェクトサイズ（d＝0.53、p＝0.04）は、10週目（d＝0.94、p＝0.001）よりも小さかった。・試験終了時において、PEA群の不適切な発言に対する効果は、プラセボ群を上回り、優れている傾向が認められた（d＝0.51、p＝0.051）。・ABC-Cサブスケールの他の2項目（無気力/引きこもり、常動行動）については、両群間に有意な差は認められなかった。　著者らは「本知見では、PEAが、自閉スペクトラム症に関連した過敏性や多動性に対するリスペリドンの治療効果を、増大させる可能性があることを示唆している。今後の研究において、自閉症治療に対するPEA単独療法の有用性についての調査が望まれる」としている。■関連記事アジアの小児自閉スペクトラム症の過敏性に対するアリピプラゾールのオープンラベル試験日本人自閉スペクトラム症に対するアリピプラゾールの長期効果は自閉症スペクトラム障害への薬物治療、国による違いが明らかに

　ベーリンガーインゲルハイムは、2018年8月9日、電子カルテなどの診療情報に基づき、EGFR変異陽性の進行非小細胞肺がん（NSCLC）患者のシークエンシャル治療の影響を評価する、リアルワールド、レトロスペクティブ研究GioTagの登録を完了したと発表。1次治療アファチニブ2次治療オシメルチニブと、シークエンシャルにEGFR-TKIを投与された患者を登録する。当研究のデータは日本を含む10ヵ国204例で構成されている。　リアルワールドの設定において、EGFR変異陽性NSCLCの1次治療としてのアファチニブの治療に続いて、抵抗性のT790M変異陽性患者を対象にオシメルチニブを投与した治療期間を主要アウトカムとするこの研究は2017年12月に開始された。　同研究の目的は、これらのEGFR-TKIのシークエンシャル治療の方針と、それによる化学療法の使用開始時期を遅らせることへの影響に関する見識を示し、EGFR変異陽性NSCLCの治療方法に役立つ情報を提供すること。結果は今年後半に発表される予定。

　フランス・ボルドー大学のCecilia Samieri氏らは、米国心臓協会（AHA）が推奨する7つの生活習慣（ライフ シンプル7）を用いて定義した心血管の健康レベルと、高齢者の認知症および認知機能低下のリスクとの関連性を検証する65歳以上の地域住民を対象としたコホート研究（The Three-City[3C] Study：3C研究）において、ライフ シンプル7の実行項目数の多さと心血管健康スコア高値は、認知症リスクおよび認知機能低下率の低さと関連していることを明らかにした。著者は、「認知機能低下や認知症と関連するリスク因子を予防するため、心血管の健康増進が望まれる」とまとめている。これまで、心血管の健康レベルと認知症リスクとの関連に関するエビデンスは限られていた。JAMA誌2018年8月21日号掲載の報告。65歳以上対象に、心血管健康レベルと認知症/認知機能との関連を評価3C研究は、フランスのボルドー、ディジョンおよびモンペリエの3都市で行われた。対象は、ベースラインで心血管疾患または認知症の既往がなく、1999年1月～2016年7月に、神経心理学検査と認知症発症の系統的検出を複数回受けた65歳以上の高齢者（最終追跡日は2016年7月26日）。　心血管健康レベルについて、推奨される最適水準でのライフ シンプル7（非喫煙、BMI＜25、運動習慣あり、魚を週2回以上および野菜や果物を1日3回以上摂取、コレステロール値＜200mg/dL［未治療］、空腹時血糖＜100mg/dL［未治療］、血圧＜120/80mmHg［未治療］：スコア範囲は0～7）の実行項目数と、心血管健康スコア（範囲：0～14点、7項目の測定レベルで不良［0］、中程度［1］、最適［2］）で評価した。　主要評価項目は、専門委員会によって確認された認知症発症、ならびに全認知機能の複合スコアの変化（4つの認知機能検査のzスコアの平均値として計算、母集団平均と等しい場合を0、平均より1SD高値を＋1、1SD低値を－1と表記）とした。心血管健康レベルが高いと、認知症発症リスクが低く認知機能低下が少ない　解析対象は6,626例（平均年齢73.7歳、女性4,200例［63.4％］）で、ベースラインでライフ シンプル7の実行項目数が0～2は2,412例（36.5％）、3～4が3,781例（57.1％）、5～7が433例（6.5％）であった。　平均追跡期間8.5年（範囲：0.6～16.6）において、745例が認知症を発症した。ライフ シンプル7の実行項目数が0～1の場合の100人年当たり認知症発症率は1.76であったのに対し、2項目の場合の認知症発症率絶対差は100人年当たり－0.26（95％信頼区間[CI]：－0.48～－0.04）、3項目で－0.59（95％CI：－0.80～－0.38）、4項目で－0.43（95％CI：－0.65～－0.21）、5項目で－0.93（95％CI：－1.18～－0.68）、6～7項目で－0.96（95％CI：－1.37～－0.56）であった。　多変量モデル解析の結果、認知症発症のハザード比は、ライフ シンプル7の1項目追加当たり0.90（95％CI：0.84～0.97）、全認知機能スコアの１点増加当たり0.92（95％CI：0.89～0.96）であった。また、全認知機能スコアはライフ シンプル7の実行項目数が1追加ごとに、ベースラインで0.031（95％CI：0.009～0.053）、6年時で0.068（95％CI：0.045～0.092）、12年時で0.072（95％CI：0.042～0.102）高かった。〔9月3日　記事の一部を修正いたしました〕

　経膣分娩時にオキシトシンの予防的投与を受けた女性において、トラネキサム酸の併用投与はプラセボ群と比較し、500mL以上の分娩後出血の発生を有意に低下しなかった。フランス・ボルドー大学病院のLoic Sentilhes氏らが、トラネキサム酸の予防的投与追加による分娩後出血の発生率低下を検証した多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験「TRAAP試験」の結果を報告した。分娩直後のトラネキサム酸の使用により、分娩後出血に起因する死亡率低下が示唆されているが、トラネキサム酸の予防的投与の有効性を支持するエビデンスは十分ではなかった。NEJM誌2018年8月23日号掲載の報告。オキシトシン＋トラネキサム酸vs.オキシトシン＋プラセボ　研究グループは2015年1月～2016年12月の期間に、妊娠35週以上で経腟分娩予定の単胎妊娠女性を、分娩後オキシトシンの予防投与に加え、トラネキサム酸1g（トラネキサム酸群）あるいはプラセボを静脈内投与する群に無作為に割り付けた。　主要評価項目は、分娩後出血とし、目盛付き採集バッグによる測定で500mL以上の出血と定義した。　4,079例が無作為化され、このうち3,891例が経腟分娩であった。トラネキサム酸追加で、医療者評価の臨床的に重大な分娩後出血発生率は低下　主要評価項目である分娩後出血の発生率は、トラネキサム酸群8.1％（156/1,921例）、プラセボ群9.8％（188/1,918例）で有意な差はなかった（相対リスク：0.83、95％信頼区間[CI]：0.68～1.01、p＝0.07）。　トラネキサム酸群ではプラセボ群と比較し、医療提供者評価による臨床的に重大な分娩後出血の発生率は有意に低下し（7.8％ vs.10.4％、相対リスク：0.74、95％CI：0.61～0.91、p＝0.004、多重比較事後補正後p＝0.04）、子宮収縮薬の追加投与も有意に少なかった（7.2％ vs.9.7％、相対リスク：0.75、95％CI：0.61～0.92、p=0.006、補正後p=0.04）。他の副次評価項目については、両群間に有意差は確認されなかった。　分娩後3ヵ月間の血栓塞栓性イベントの発現率は、トラネキサム酸群とプラセボ群とで有意差はなかった（それぞれ0.1％および0.2％、相対リスク：0.25、95％CI：0.03～2.24）。　なお、著者は研究の限界として、分娩前のヘモグロビン値測定などは多くが外来で実施されるため、評価時期が標準化されていないこと、重度の分娩後出血に対するトラネキサム酸の有効性や、治療法としてのトラネキサム酸の使用に関しては検出力不足であったことなどを挙げている。

中枢性尿崩症とバゾプレッシン　中枢性尿崩症は、バゾプレッシン（arginine vasopressin：AVP）の分泌障害によって腎臓の集合管における水の再吸収が障害され、多尿をきたす疾患である。検査所見では、尿浸透圧/血漿浸透圧比は1未満であり、血漿AVP濃度は血漿浸透圧に比較して低値となる。水制限試験、高張食塩水負荷試験、ピトレッシン（DDAVP）負荷試験などの負荷試験を行い、最終的な診断を下すこととなる。　臨床の現場において血漿AVPを測定する際にはいくつかの問題がある。まず、AVPはアミノ酸9個からなる分子量約1,000の小さなペプチドホルモンであり抗体の作成が難しく、構造の類似したオキシトシンと交差反応を引き起こす。また、プロテアーゼによる分解を受けやすく、EDTA入りの採血管で採血を行い、採血後の検体は氷冷のうえ、速やかに血漿分離を行い冷凍保存する必要がある。さらに、血中AVPは半減期が短く、その約90％は血小板と結合しているため、採血後、検体を長時間放置すると血小板と結合したAVPが血漿中に遊離して見かけ上の高値を呈する。コペプチンとは　AVPの前駆体であるプロバゾプレッシンはバゾプレッシン、ニューロフィジンII、コペプチンの3つのタンパク物質からなるホルモンであり、下垂体後葉の分泌顆粒の成熟に伴いプロセッシング、末端修飾を受けて、分泌刺激に応じて放出される。AVPが放出される際には同時に等モル（1：1の割合）でコペプチンが放出される。コペプチンは安定性が高く、2006年にドイツのBRAHMS社でEIAによる測定系が確立されており、血漿AVP濃度と良好な相関があること、血漿浸透圧の変動に対しても生理的な応答を示すことが確認されている。しかし、水代謝異状における血漿コペプチン測定の意義は確立されていない。中枢性尿崩症におけるコペプチン測定の意義　NEJM誌に発表された論文では、尿崩症が疑われる患者141名に対して水制限試験、高張食塩水負荷試験を実施し、中枢性尿崩症、心因性多飲、腎性尿崩症の鑑別を行っている。水制限試験で鑑別ができた症例は108例（診断精度76.6％）、高張食塩水負荷試験を行い、コペプチン濃度のカットオフ値を＞4.9pmol/Lとした際に正確に鑑別診断ができたのは136例（診断精度96.5％）であった。また、コペプチンのカットオフ値を6.5pmol/Lとすると感度は94.9％、特異度100％で診断精度は97.9％となっている。時間のかかる水制限試験よりも、高張食塩水負荷試験を行い血漿コペプチン濃度を測定することで、尿崩症が疑われる患者に対してより正確な診断を行うことができるという報告である。　コペプチン濃度を心不全患者や肺塞栓患者の予後予測のマーカーとして測定するなどの臨床的な研究報告が散見されるが、診断の場でコペプチンが応用されるかどうか今後のさらなる検討が待たれる。

二百三十六の段　レールダル本社訪問記8月半ばに医療安全の国際学会出席のついでに足をのばし、ノルウェーのスタヴァンゲルにあるレールダル本社を日本人医師4人で訪問したので、その報告をいたします。レールダルというのは皆さんご存じのように、心肺蘇生トレーニング用のマネキンを製作・販売している会社です。日本をたつ前に私の勤務している大阪医療センターでの状況を調べてみると、ハートシム4000、レサシアン、リトルアンという3種類のレールダル製マネキンだけでも14台もあることが分かりました。現地に到着してまず驚かされたのは、本社といえどもこじんまりとした3階建ての建物で、家族経営の会社だということでした。現在の社長は2代目にあたり、3人の子供さんも全員この会社の社員です。社内は木を多く使った北欧らしい内装で、地下には社員食堂もあり、ノルウェー風の日本庭園までありました。なんと社長さん自ら登場して自社の歴史やミッションを熱く語ってくれました。社長「ここ本社に勤務しているのは300人、あとは全世界に支社がある。ノルウェー国内の売り上げは5%以下に過ぎない」一同「へえー！」社長「アフリカなどの低中所得国家では高価なシミュレーション機器を購入することはできない。だから全手動の新生児マネキンを作った」一同「なるほど」社長「心肺蘇生インストラクターがこちらのポンプを押すと呼吸を、もう一方のポンプを押すと脈拍を再現することができる」血圧計の送気用ポンプみたいなのが2つ付いていて、インストラクターが自在にコントロールできます。試しに新生児マネキンの臍帯を触ってみるとリアルな脈を触れ、よくできているもんだと感心させられました。社長「このような製品を作ったのは金儲けではなく、安全な出産のためだ。だから採算度外視の低価格で販売している」一同「素晴らしい！」社長「実際、助産師たちにトレーニングの機会を提供し、多くの命を救ってきた。赤ん坊だけでなく、母親の命もだ」一同「この人…本気だ」周囲の壁には個々の母子の物語が刻まれた写真入りパネルが展示されています。実際、数字よりも1例ごとのエピソードを見せられた方が説得力があります。社内見学では、若い社員さんたちが色々なマネキンを開発している部屋や、製品の組み立てを行っている部屋を見せていただきました。製品組み立ての部屋には大きく「KANBAN」という表示があり、案内してくれた人が「我々はトヨタのカンバン方式を取り入れているんだ」と教えてくれました。続いて、トレーニング用のカートを見せていただきました。これは机サイズのカートに評価用モニター画面と蘇生用マネキンベビー、成人の上半身マネキンを乗せたものです。面白いのはこれをどのように活用するか、ということです。AHA（American Heart Association：アメリカ心臓協会）は医療従事者に2年ごとのBLS（Basic Life Support：一次救命処置）やACLS（Advanced Cardiac Life Support：二次救命処置）の再トレーニングを推奨しているそうですが、残念なことにそれだけでは不十分で、トレーニングからしばらくすると受講者はすっかり内容を忘れてしまうのだそうです。そこで、3か月ごとの15分間トレーニングというのが考案されました。「君、そろそろ再トレーニングを受けなくちゃいけないよ」というメールを受け取った医療従事者は、各自このカートを使って評価を受けます。90点以上とると合格ですが、そうでなければ合格できるまで胸骨圧迫や人工呼吸のトレーニングをしなくてはなりません。社長「誰にも見られずに1人でできるから、人前で恥をかくこともないよ。皆、自分が納得いくまでやればいいんだ」そんなことをいいながら社長さん自ら胸骨圧迫をして見せてくれました。3ヶ月ごとに行う15分のトレーニングを low dose high frequency training（日本語にすると「低用量高頻度訓練」かな？）といい、2年ごとの集中的なトレーニングに比べて、より安い費用でより高い効果を得ることが証明されているそうです。社長「当社は製品を売って終わりってわけじゃない。その製品を活用してもらい、患者のためになってこそ、初めて俺たちのミッションが達成されたと言えるんだ」この訪問を通じて感じたことは、より良い製品の開発・販売、そして効果的なトレーニングプログラムの提供を通じて、世界中の人々に貢献したいというレールダルの強い思いです。「負うた子に教えられる」というか何というか、医療従事者の1人として背筋の伸びる思いでした。次回は日本における医療安全、現在の問題点、将来に向けての提案についてレールダル本社の人たちと議論した内容について紹介したいと思います。途中ですが1句ひねってノルウェーに　医療の原点　みつけたり

　クエチアピンフマル酸塩は、さまざまな精神疾患に適応を有する非定型抗精神病薬であるが、日本人双極性うつ病患者に対する研究は行われていなかった。CNS薬理研究所の村崎 光邦氏らは、日本人双極性うつ病患者に対するクエチアピン徐放性製剤（XR）の有効性および安全性を評価するため、検討を行った。Psychopharmacology誌オンライン版2018年8月1日号の報告。　双極I型障害または双極II型障害を有する日本人成人患者431例を対象とした多施設二重盲検ランダム化プラセボ対照固定用量試験を実施した。効果判定には、Montgomery Asbergうつ病評価尺度（MADRS）総スコアのベースラインからの平均変化量を分析した。副次的エンドポイントは、MADRSの治療反応率および寛解率、17項目のハミルトンうつ病評価尺度（HAM-D17）、臨床的全般改善度-双極性障害（CGI-BP）スコアとした。安全性は、有害事象および臨床評価をモニタリングすることで評価した。　主な結果は以下のとおり。・クエチアピンXR300mg/日単独療法群では、プラセボ群と比較し、8週間後のMADRS総スコアの統計学的に有意な大幅減少が認められた（－12.6 vs.－10.1、p＝0.034）。・MADRSの治療反応率（44.1％ vs.35.6％）、寛解率（38.0％ vs.26.6％）ならびにHAM-D17スコア、CGI-BPスコアにおいても、プラセボ群と比較し、改善が認められた。・サブグループ解析において、プラセボ群と比較したMADRS総スコアの調整平均変化量は、双極I型障害患者で－2.3、双極II型障害患者で－2.1であった。・有害事象の発生は、クエチアピンXR300mg/日群149例（83.2％）、プラセボ群81例（45.8％）であった。・最も一般的な有害事象は、眠気および口渇であり、以前に報告された安全性プロファイルと同様であった。　著者らは「クエチアピンXRによる1日1回の単独療法は、日本人双極性うつ病患者に対し効果的かつ忍容性に優れた治療法である」としている。■関連記事急性双極性うつ病に対する非定型抗精神病薬の信頼性は双極性うつ病に対するドパミン作動薬の効果は双極性うつ病に対する抗うつ薬補助療法による再入院率に関するコホート研究