安定胸痛の患者に対し、標準治療に加えCT冠動脈造影（CTA）を行うことで、5年間の冠動脈疾患死または非致死的心筋梗塞の発生リスクは約4割低下することが示された。侵襲的冠動脈造影や冠血行再建術の5年実施率は、いずれも増加は認められなかったという。英国・エジンバラ大学のDavid E. Newby氏らによる、Scottish Computed Tomography of the Heart（SCOT-HEART）試験の結果で、NEJM誌2018年9月6日号で発表された。安定胸痛の患者への評価では、CTAにより診断の確実性が増すことが示されていたが、5年後の臨床アウトカムに及ぼす影響は不明であった。5年冠動脈疾患死または非致死的心筋梗塞の発生を評価　SCOT-HEART試験では、安定胸痛を有し、その評価を目的に循環器診療所に紹介された18～75歳の患者4,146例を対象に、非盲検多施設共同並行群間比較試験を行った。　研究グループは被験者を無作為に2群に分け、一方の群には標準治療に加えCTAを（2,073例）、もう一方には標準治療のみを行った（2,073例）。　主要評価項目は、5年時点における冠動脈疾患死または非致死的心筋梗塞の発生だった。予防療法・抗狭心症療法の実施率がCTA併用群で1.3～1.4倍　追跡期間中央値は4.8年、2万254患者年を追跡した。　主要評価項目の5年発生率は、標準治療群3.9％（81例）に対し、CTA群2.3％（48例）と、CTA群が有意に低かった（ハザード比[HR]：0.59、95％信頼区間[CI]：0.41～0.84、p＝0.004）。　侵襲的冠動脈造影と冠血行再建術の実施率は、追跡開始当初の数ヵ月間はCTA群で標準治療群より高率だったが、5年時点では両群で同程度に認められた。侵襲的冠動脈造影の実施者は、CTA群491例、標準治療群502例（HR：1.00、95％CI：0.88～1.13）、冠血行再建術はそれぞれ279例、267例だった（同：1.07、0.91～1.27）。　一方で、予防療法や抗狭心症療法を開始した患者の割合は、CTA群が標準治療群より多かった。予防療法のオッズ比は1.40（95％CI：1.19～1.65）、抗狭心症療法は同1.27（1.05～1.54）だった。　心血管系の原因による死亡、心血管以外の原因による死亡、全死因死亡の発生率は、いずれも両群で有意差は認められなかった。

　国立がん研究センターは、全国のがん診療連携拠点病院などから収集した院内がん情報を用いて、2011年診断症例の3年生存率と、2008～09年診断症例の5年生存率について報告書をまとめ、9月12日にウェブサイトで公開した。国立がん研究センターがん対策情報センター「がん情報サービス がん登録・統計」統計ページ：2011年3年、2008-09年5年生存率集計3年生存率を初集計　多くのがんでは、これまで5年生存率が1つの治癒の目安として用いられてきたため、国立がん研究センターでは5年生存率を報告してきた。今年3月に閣議決定された第3期がん対策推進基本計画で、「国は、国民が必要な時に、自分に合った正しい情報を入手し、適切に治療や生活等に関する選択ができるよう、科学的根拠に基づく情報を迅速に提供するための体制を整備する」としていることから、今回初めて、2011年院内がん登録データ（268施設）を用いて、5年生存率より早い段階の3年生存率を集計した。　今回の集計においては、胃、大腸、乳房、肝臓、肺の主要5部位に加え、食道、膵臓、前立腺、子宮頸部、子宮体部、膀胱の6部位を加えた11部位について、部位・病期別などの生存率を集計している。施設別の部位・病期別5年生存率を初公表　がん診療連携拠点病院における5年生存率は、2007年診断症例より集計を開始し、主要5部位と食道、膵臓、子宮頸部、子宮体部、前立腺、膀胱について、拠点病院全体および都道府県別集計を公表している。今回3度目の報告となる2008～09年診断症例（2年分のデータを用いて、ある程度の対象数を担保）では、都道府県別・施設別集計においても、主要5部位・病期別に集計を行った。　なお、施設別生存率は患者の年齢、手術の有無、併存疾患の有無やその程度など、さまざまな背景に影響され大きく変動するため、都道府県および各施設のコメントと性別、年齢、病期、手術の有無、組織型（肺がんの場合）についても提示している。■参考国立がん研究センター プレスリリース

　PARP阻害薬であるオラパリブは本邦でもすでにBRCA変異乳がんで保険適応となっている。talazoparibは今のところ最も強力なPARP阻害薬であり、臨床試験の結果が期待されていた。PFSは標準治療の5.6ヵ月に比べ、talazoparib群で8.6ヵ月であり、有効ではあるもののオラパリブを超えるような大きな改善ではなかった。　オラパリブの試験（OlympiAD）とは、適格基準で転移性だけでなく局所進行乳がんも含まれているところが異なっており、またPS0の患者がより少なかった。このことが生存率にどう結びついたかは定かではない。Grade3以上の有害事象はかなり出現しているが、その多くは貧血を含めた非血液毒性であり、これらによる治療中止は少なく、QOLはtalazoparib群で良好であった。さらにパワーのある治療薬開発が望まれる。

第18回　EGFR-TKI耐性肺がん患者の遺伝子変異検査、治療の実態：前向き観察研究REMEDY出演：四国がんセンター 呼吸器内科　野上 尚之氏Seto T, et al. Real-World EGFR T790M Testing in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: A Prospective Observational Study in JapanOncol Ther.2018 Aug 28.[Epub ahead of print]

起業のルールが劇的に変わった！こんにちは、自由気ままな整形外科医です。前回は、医師が起業に有利な3つの理由を挙げたうえで、チャンスがあれば起業にチャレンジすることは、理にかなっていることをお話ししました。しかし、医師と起業の親和性が高いことはわかったけど、実際どのようにして新規ビジネスに取り組んだら良いのか皆目見当もつかない…。そんなことを感じている方が、多いのではないでしょうか？ もちろん、新規のビジネスを始めるに当たっても、それなりの定石は存在します。今回は、私の経験も踏まえて、このことについてお話ししたいと思います。情報化時代のビジネス成功4原則ビジネスで成功する確率を高めるためには、まずそのビジネスが生き残ることを考えなければなりません。ビジネスを継続することは非常に難しく、新しく生まれたビジネスの9割は、5年以内に消えてなくなると言われています。ビジネスを継続することの難しさが良くわかる数字ですね。そして、ビジネスが立ち行かなくなる原因のほとんどは、コストを上回る収益を獲得することができないからです。このことから、ビジネスを継続させるためには、下記の4つの原則が重要となります。（1）小資本で始められる（2）在庫がない（あるいは少ない）（3）利益率が高い（4）毎月の定期収入が確保できるこの4原則は、ホリエモンこと堀江 貴文さんが提唱されたことで有名になりました。まず（1）の小資本で始めることで、手元資金を温存しつつ、融資による利払いの発生を回避します。理想は自己資金のみでの開業です。そして、（2）の在庫を抑える（もしくはなくす）ことで、資金が寝てしまう（滞留する・活用されないこと）ことや、在庫管理にかかるコストを回避します。（3）の利益率が高いことは、ビジネスを継続させる最大の原動力です。上場企業であれば数％の利益率＊でも事業継続が可能ですが、起業したてのビジネスでは最低でも利益率50％以上を目指すべきでしょう。そもそも10％未満の利益率を目的に起業するのでは、貴重な手元資金や自分の時間を投入する価値はないと考えたほうが良さそうです。そして、（4）の毎月の定期収入があると、ビジネスを継続させるうえでとても有利になります。ビジネスで最も難しいことの1つは、新規顧客の開拓です。これは大企業であっても同じで、すべての会社が新規顧客開拓のために、血眼になっていると言っても過言ではありません。苦労して獲得した顧客が1回限りの人ばかりでは、いつまでたってもビジネスは不安定なままです。毎月の定期収入を収益源とするビジネスは、ストック型ビジネスと呼ばれています。代表的なものは、電力会社や通信キャリアです。もちろん、インフラ系企業を今からつくることは不可能ですが、そのビジネスモデルは、大いに参考にするべきでしょう。＊この場合の利益率は「経常利益率」を指します2010年以降に起業のルールは劇的に変わった！1990年代に、パソコンのOSソフトWindowsが広く利用されるようになりましたが、ビジネスへの取り組み方を変えるには至りませんでした。2000年代に入ってからインターネットが本格的に社会で普及し始めました。メールが一般化したおかげで、情報伝達のコストが劇的に減少しました。2010年代に入ると、次に述べる4つのツールが、無料もしくは格安で利用できるようになりました。SNS（ソーシャル・ネットワーキング・サービス）オンラインストレージクラウドサービスクラウド会計ソフトこれらインターネット上で提供されているサービスを利用することで、従来であれば大規模な初期投資や維持管理コストが必要だった起業のハードルが劇的に下がりました。このことは、まさに「起業のルールが変わった」と言っても過言ではありません。ビジネス成功の要因として、アイデアがより重要になったのです。このことに気付いたIT業界界隈の20～30代前半の人たちは、新しいアイデアを思い付くと、軽い気持ちでどんどん起業するようになりました。一方で、医師の20～30代前半は専門性を高める時期に相当するため、世の中の流れに乗り遅れている印象を受けます。老婆心ながら、少しもったいない気がします。やはり、リスクはないのでやるしかない！ここまで詳述してきたように、医師免許の持つ経済的安定性とほかからの参入障壁の高さだけではなく、IT技術の劇的な進化も医師の起業を後押しする強力なツールです。何度も申し上げるように、医師は失敗しても失うものがほとんどありません。チャンスがあれば起業にチャレンジすることは理にかなっています。自分には無理だと自ら制限をかける前に、キャリア選択の1つとして、起業も考えてみてはいかがでしょうか。

Q1　予想される原因菌は？（協力メンバー12名、複数回答）Haemophilus influenzae（インフルエンザ菌）･･･11名Streptococcus pneumoniae（肺炎球菌）･･･10名Mycoplasma pneumoniae（肺炎マイコプラズマ）･･･9名Moraxella catarrhalis（モラクセラ・カタラーリス）･･･6名Chlamydia pneumoniae（肺炎クラミジア）･･･5名Legionella 属（レジオネラ属）･･･2名Staphylococcus aureus（黄色ブドウ球菌）･･･2名細菌性肺炎・非定型肺炎の両方の可能性 奥村雪男オーグメンチン®配合錠が選択されていることから、S. pneumoniae、 H.influenzae（BLPAR※1を含む）、M. catarrhalis。クラリスロマイシンが選択されていることから、M.pneumoniae、 Legionella 属、 C. pneumoniae。市中肺炎であり原因菌が同定されていないため、細菌性肺炎・非定型肺炎の両方の可能性を考え、原因菌として主要な6つの病原体を全てカバーしていると考えます。点滴を行った時点では細菌性肺炎が強く疑われていたようですが、出張となるので非定型肺炎であった場合でも対応できるようにマクロライドが追加され、このような処方になったと考えます。肺炎の重症度は、「成人市中肺炎診療ガイドライン」1）では、A-DROPシステム＜表1＞のスコアが0→外来治療、1～2→外来または入院、3→入院治療、4～5→ICU入院としているので、入院が望ましいが外来でも可とのことから、1～2に該当する中等度肺炎と予想されます。※1 BLPAR:β-lactamase-positive ampicillin-resistant H. influenzae（β-ラクタマーゼ産生アンピシリン耐性インフルエンザ菌）非定型肺炎の鑑別診断も参考に 荒川隆之一般成人の市中肺炎なので、細菌性肺炎としてはS. pneumoniaeやH. influenzae、 M. catarrhalis、非定型肺炎としてはM. pneumoniaeやC. pneumoniae、Legionella 属などを想定します。「成人市中肺炎診療ガイドライン」の細菌性肺炎と非定型肺炎の鑑別＜表2＞を参照すると、この患者さんの場合、1～5の5項目中1、2、5を満たすと考えれば、非定型肺炎を疑う必要もあります。結核菌の可能性も 中西剛明外来なので市中肺炎の3 大原因菌（ S. pneumoniae、 H. influenzae、 M.pneumoniae）の中から絞り込みます。尿検査をしているので、S. pneumoniaeの可能性は低い（尿中肺炎球菌抗原で原因菌の絞り込みが可能）、血液検査でマイコプラズマ抗体の検査が可能なこと、1週間点滴に通うようにと提案されている（M. pneumoniaeに感受性のある点滴はミノサイクリンくらいしか外来治療では使えない）ことから、H. influenzaeを疑います。それも、耐性菌の可能性を念頭に、BLPAR/BLNAR※2の線が濃厚です。処方日数が3日なのは、原因菌の特定が完全ではないこと、感受性試験の結果を見て薬剤を変更する余地を残していることが考えられます。加えて、結核の除外診断はついていないと予想できます。もし医師が結核の可能性がないと判断していれば、BLPAR/BLNARに対してレボフロキサシン単剤で処方2）していたでしょう。なお、結核疑いのままレボフロキサシンなどのキノロン系薬単剤で治療を開始することは、「結核診療ガイドライン」3）では禁忌事項に記載されています。※2 BLNAR:β-lactamase-negative ampicillin-resistant H. influenzae（β-ラクタマーゼ非産生アンピシリン耐性インフルエンザ菌）複数の原因菌が混合している可能性も 柏木紀久喀痰検査が行われず、血液検査、尿検査を行った上での処方なので、細菌性肺炎か非定型肺炎か明らかでなかったか、または混合感染の可能性も考えますが、セフトリアキソンの点滴を行っているので原因菌不明の細菌性肺炎を主に想定していると考えます。Q2　抗菌薬について、患者さんに確認することは？併用薬と抗菌薬での副作用歴 中堅薬剤師併用薬と、今まで抗菌薬で副作用がなかったか。アレルギーと抗菌薬服用による下痢の経験 柏木紀久ペニシリンアレルギーと、抗菌薬の服用で下痢になったことがあるか。再受診と毎食後に服用可能か ふな33日後の再受診についてどのように指示されているか。食欲・嘔気の有無、食事は規則的か＝毎食後で飲めるか。検査結果、既往歴、抗菌薬使用歴 佐々木康弘検査結果について確認したいです。Legionella属、M. pneumoniae、S. pneumoniaeの検査結果は抗菌薬選択に大きく影響します。既往歴や抗菌薬使用歴も確認したいです。気管支拡張症や慢性閉塞性肺疾患（COPD）などの既往歴があれば、Pseudomonas aeruginosa（緑膿菌）も想定した抗菌薬治療が必要ですし、抗菌薬治療していて増悪している場合はニューキノロン系薬剤の使用も考慮します。インフルエンザウイルスへの先行感染 奥村雪男受診時期が冬季であれば、インフルエンザウイルスへの先行感染が無かったか確認したいです。その場合は原因菌としてS. aureusを想定する必要があります。ただ、メチシリン感受性S. aureusであれば、オーグメンチン®配合錠で治療可能と考えます。職業や活動範囲などの情報収集 JITHURYOU患者インタビューの質を上げて、できるだけ多くの情報を得られるよう努めます。喫煙習慣、職業温泉や湖や沼などに最近行ってないか？（Legionella属鑑別）家族など周囲に咳が強く出ている人がいないか？（患者の年齢だと10～20代の子供がいる可能性があり、その年代は比較的M. pneumoniaeが多いとされている）鳥との接触はあるか？（オウム病鑑別）併用している抗菌薬の確認のため、ヘリコバクター・ピロリ除菌療法を受けているか、COPDなどの呼吸器系基礎疾患があるか（マクロライド長期療法を受けている可能性を考慮）後編では、本症例の患者さんに何を伝える、疑義照会をする/しない 理由を聞きます。1）日本呼吸器学会呼吸器感染症に関するガイドライン作成委員会. 成人市中肺炎診療ガイドライン. 東京、 日本呼吸器学会、 2007.2）JAID/JSC感染症治療ガイド・ガイドライン作成委員会. JAID/JSC感染症治療ガイド2014. 東京, 一般社団法人日本感染症学会, 2015.3）日本結核病学会. 結核診療ガイドライン 改訂第3版. 東京, 南江堂, 2015.4）「 肺炎マイコプラズマ肺炎に対する治療方針」策定委員会. 肺炎マイコプラズマ肺炎に対する治療指針. 東京, 日本マイコプラズマ学会, 2014.[PharmaTribune 2015年12月号掲載]

　治療抵抗性うつ病（TRD）患者の30％では、生涯にわたり1回以上の自殺企図が認められる。しかし、治療開始後のTRD患者における、自殺企図および自殺完遂の発生率、特定の治療による自殺企図の増減については、不明であった。オランダ・アムステルダム大学のIsidoor O. Bergfeld氏らは、TRD患者における自殺率について調査を行った。Journal of Affective Disorders誌2018年8月1日号の報告。　うつ病患者を対象とした研究のうち、2剤以上の抗うつ薬治療に奏効せず、治療開始後3ヵ月以上フォローアップしたものをPubMedより検索した。自殺企図と自殺完遂の発生率は、ポアソンメタ解析を用いて推定した。比較対照が不足していることから、治療法による自殺企図や自殺完遂の発生率の違いを推定するため、メタ回帰を用いた。　主な結果は以下のとおり。・32のTRDサンプルにおける自殺率を調査した30件の研究が抽出された。・内訳は、脳深部刺激療法（DBS：9件）、迷走神経刺激療法（VNS：9件）、電気けいれん療法（ECT：5件）、通常治療（3件）、内包前脚切裁術（2件）、認知行動療法（2件）、ケタミン療法（1件）、硬膜外皮質刺激療法（1件）であった。・全体発生率は、自殺完遂で100患者年当たり0.47（95％CI：0.22～1.00）、自殺企図で100患者年当たり4.66（95％CI：3.53～6.23）であった。・DBS、VNS、ECT後の発生率に差は認められなかった。・なお、多くの研究で、自殺率の記録は不十分であり、利用可能な研究数が制限された。　著者らは「自殺完遂および自殺企図の発生率は高いが、3つの治療法（DBS、VNS、ECT）で差はなかった。TRD患者の自殺リスクが高いことを考慮すると、臨床試験においては、自殺率を明確なアウトカム指標とみなすべきである」としている。■関連記事うつ病および自殺に関連する遺伝学的治療標的大うつ病と自殺念慮に関する治療抵抗性うつ病研究グループの報告うつ病と双極性障害、自殺企図リスクが高いのは治療抵抗性うつ病は本当に治療抵抗性なのかを検証

　高血圧患者における、降圧療法および脂質低下療法が心血管死、全死因死亡に及ぼす長期的な効果は十分には検証されていないという。英国・ロンドン大学クイーンメアリー校のAjay Gupta氏らは、ASCOT試験終了後に10年以上の長期フォローアップを行い（ASCOT Legacy試験）、Ca拮抗薬ベースの治療レジメンによる降圧療法と、スタチンによる脂質低下療法は、高血圧患者の死亡を長期に改善することを示した。Lancet誌オンライン版2018年8月26日号掲載の報告。英国の参加者を16年フォローアップ　ASCOT Legacy試験では、ASCOT試験の英国からの参加者において、フォローアップ期間16年の死亡に関する調査が行われた（Pfizerの助成による）。　ASCOT試験は、1998年2月～2000年5月に北欧、英国、アイルランドで患者登録が行われた2×2ファクトリアルデザインの多施設共同無作為化試験。対象は、年齢40～79歳、心血管疾患のリスク因子を3つ以上有し、直近3ヵ月以内の冠動脈性心疾患や狭心症、脳血管イベントの既往歴がない高血圧患者であり、主要評価項目は非致死的心筋梗塞および致死的冠動脈性心疾患であった。　ASCOT試験の降圧療法アーム（BPLA）に登録された患者は、ベースライン時に、アムロジピンまたはアテノロールベースの降圧療法を受ける群に無作為に割り付けられた。さらに、BPLAのうち総コレステロール値が6.5mmol/L以下で脂質低下療法歴のない患者が、脂質低下療法アーム（LLA）として、アトルバスタチンまたはプラセボを投与する群に無作為に割り付けられ、残りの患者は非LLAとされた。　2人の医師が独立に、全死因死亡、心血管死（冠動脈性心疾患死、脳卒中死）、非心血管死の判定を行った。Ca拮抗薬は脳卒中死を、スタチンは心血管死を抑制　ASCOT Legacy試験に含まれたのは、8,580例（ベースラインの平均年齢64.1歳［SD 8］）で、3,282例（38.3％）が死亡した。内訳は、アテノロールベース治療群1,640/4,275例（38.4％）、アムロジピンベース治療群1,642/4,305例（38.1％）であった。　また、LLAの4,605例中1,768例が死亡した。内訳は、アトルバスタチン治療群865/2,317例（37.3％）、プラセボ群903/2,288例（39.5％）であった。　全死亡例のうち1,210例（36.9％）が心血管関連の原因によるものであった。BPLAの患者では、全死因死亡はアテノロールベース治療群とアムロジピンベース治療群に有意な差はなかったが（補正後ハザード比[HR]：0.90、95％信頼区間[CI]：0.81～1.01、p＝0.0776）、脳卒中による死亡は、アムロジピンベース治療群がアテノロールベース治療群に比べ有意に少なかった（0.71、0.53～0.97、p＝0.0305）。　BPLAとLLAに交互作用は認めなかったが、非LLAの3,975例では、アムロジピンベース治療群がアテノロールベース治療群に比べ心血管死が有意に少なかった（補正後HR：0.79、0.67～0.93、p＝0.0046）。LLAの4,605例では有意な差はなく、2つの降圧療法の効果の差は、患者がLLAか非LLAかに依存していた（交互作用のp＝0.0220）。　LLAでは、アトルバスタチン治療群がプラセボ群よりも心血管死が有意に少なかった（HR：0.85、0.72～0.99、p＝0.0395）。　著者は、「全体として、ASCOT Legacy試験は、血圧とコレステロールへの介入が心血管アウトカムに長期的な利益をもたらすとの見解を支持するものである」としている。

　美容整形手術の人気が高まっているにもかかわらず、手術を受ける患者の動機付けとなっている社会文化的な要因やQOLに関わる因子はあまり解明されていない。米国・ノースウェスタン大学のAmanda Maisel氏らは、患者がなぜ侵襲の少ない美容整形手術を受けるのかを包括的に評価する、初となる検討を行った。その結果、一般的な理由は、外見を良くしたいという願望に加えて、感情的、心理的、そして実用的な動機であることが明らかになったという。著者は、「患者の年齢や求める手術における相対的差異については、さらなる調査が必要だろう」とまとめている。JAMA Dermatology誌オンライン版2018年8月15日号掲載の報告。　研究グループは、侵襲の少ない美容整形手術を受ける患者の動機となる因子の相対的な重要度を評価する目的で、米国すべての地域を代表する大学2施設および皮膚科の診療所11施設にて多施設共同前向き観察研究を行った。2016年12月4日～2017年8月9日の期間に、美容整形に関する診察または治療のために受診した成人患者を対象とし、最近開発された主観的動機付けの枠組みと人口統計学的質問調査票の回答に基づいて調査ツールを完成させた。　主要評価項目は、QOLの各カテゴリーにおいて自己報告された最も一般的な動機であった。副次評価項目は、多く報告されたその他の動機、および特定の手術に関連した動機であった。　主な結果は以下のとおり。・適格患者529例中、511例が研究への参加に同意し登録、調査を完了した。・511例の患者背景は、女性が440例（86.1％）、45歳以上が286例（56.0％）、白人386例（75.5％）、大卒469例（91.8％）、美容整形手術歴2回以上270例（52.8％）であった。・審美的外見（美しい皮膚と若く魅力的な外見に対する願望など）に関連する動機を除くと、身体的健康（健康状態または症状悪化の予防）は475例中253例（53.3％）、心理社会的well-being（幸せを感じたい、自信を持ちたい、QOLを全般的に改善したいなど）は467例中314例（67.2％）、自分へのご褒美またはお祝いは463例中284例（61.3％）、職業上の見栄えは476例中261例（54.8％）が一般的な動機として報告された。・費用や利便性に関連した動機は、低い位置付けだった（483例中68例［14.1％］）。・大部分の動機は、内面に生じ、他人ではなく患者自身が満足することを目的としたもので、患者自身が美容整形手術を受けることを決めていた。そのため、配偶者の影響はほとんどなかった。・45歳未満の患者は、老化予防の目的で手術を受けることが有意に多かった（45歳未満：212例中54例［25.5％］vs.45歳以上：286例中42例［14.7％］、p＜0.001）。・特定の手術（体形補正、ざ瘡瘢痕治療、入れ墨除去など）を希望する患者は、心理的・感情的な動機が多い傾向が見られた（それぞれ、22例中19例［86.4％］、42例中36例［85.7％］、11例中8例［72.7％］）。

　わが国の大規模前向きコホート研究（JPHC研究）より、数種類のがんにおいて、インスリン高値が高血糖とは関係なく、糖尿病関連のがん発症に関連する可能性が示唆された。著者らは「血漿インスリン値の検査は、糖尿病を発症していない人においても、がんリスクを評価するうえで妥当なオプションである」としている。International Journal of Cancer誌オンライン版2018年9月5日号に掲載。　本研究では、がんリスクにおけるインスリンと血糖のそれぞれの影響を明らかにするために、インスリンの代用マーカーである血漿Cペプチド、および安定した血糖マーカーである糖化アルブミン（GA）と、がん全体および部位別のがんリスクとの関連が検討された。ベースラインでアンケートに回答し血液サンプルを提供した3万3,736人のうち、約4,000人にがんが発症した。明らかに糖尿病である被験者を除外し、3,036人のがん症例と3,667人のサブコホートで分析を行った。　主な結果は以下のとおり。・男女全体として、GAで調整後、Cペプチド値の最も高い群は、最も低い群と比べてがん全体（ハザード比[HR]：1.21、95％信頼区間[CI]：1.02～1.42）、結腸がん（1.73、1.20～2.47）、肝臓がん（3.23、1.76～5.91）、腎・腎盂・尿管がん（2.47、1.07～5.69）のリスク増加と有意に関連していた。・Cペプチドに関連した上記のがんのうち結腸がんと肝臓がんでは、Cペプチド値とは関係なく、GAの増加に関連したがんリスク増加も示した。GAの最も低い群に対する、最も高い群での結腸がんと肝臓がんのHRは、それぞれ1.43（95％CI：1.02～2.00）および2.02（95％CI：1.15～3.55）であった。・性別による差異は、Cペプチドと結腸がんの関連（相互作用のp＝0.04）のみ明らかであった。

　本邦の医療用医薬品の中で、後発医薬品の数量ベースのシェアは70％と言われている。ちなみに、米国での同シェアは90％を超えている。売上ベースのシェアで見ると、30％より少し高い程度のようである。数量的には70％を占めていても、単価が先発医薬品に比べて安いのでこのようになるのだろう。　さて、厚労省は2005年3月、患者の利便性の向上に資するとして、配合剤を承認する旨の通知を出した。配合剤は錠剤数が減って手間が省けるとか、単剤の価格の和よりも安くなるというのは表向きの理由であり、裏には別の理由があると思われる。特許切れを控えた先発品は、どんどん後発医薬品に取って代わられてしまう。そうすると、先発医薬品メーカーは失速してしまう。打開策として、配合剤を開発するようになったというのが本音のような気がする。先発品は10年程度で特許切れになるが、配合剤として新しく世に出せば生き延びることができる。配合剤の後発品はまたしばらく出てこないからだ。　今回の研究はまさに、先発品としての配合剤が米国のメディケア（主に高齢者医療保険）の財政を圧迫しているという調査結果である。配合剤の価格はこの5年間で3倍にも増加していた。そして、29種の先発配合剤だけで、メディケアから年間1,000億円が使われていた。これを後発医薬品へスイッチすることにより、なんと年間900億円も節約できるという試算を示した。薬剤費を1/10に減らせるというのだ。　単剤での医薬品については後発医薬品へのスイッチが浸透してきたが、それに足かせとなっているのが配合剤の登場とも言える。まさに、医療費削減に逆行する動きのようにも見える。先発の配合剤を後発品単剤の組み合わせに切り替えるだけで、薬剤費が1/10になることを本研究は示した。日本の医療費は目下42兆円、その中の薬剤費は約8兆円と言われる。この結果を信じれば、日本の薬剤費は1兆円以下に抑えられることになる。

ファブリー病のダイジェスト版はこちら1 疾患概要■ 定義α-ガラクトシダーゼAの酵素欠損により心臓、腎臓などの組織を中心にグロボトリオシルセラミド（GL-3）が蓄積することにより、心不全、腎不全を来す疾患である。遺伝形式はX-連鎖の遺伝形式をとる。■ 疫学約4万人に1人と推定される。腎不全患者の0.2～0.5％、左室肥大の患者の4％、女性左室肥大の12％、男性脳卒中患者の4.9％、女性患者の2.4％。イタリアでは新生児男児3,100人に1人の頻度、台湾では1,250人に1人と患者頻度は高い。■ 病因ライソゾーム酵素であるα-ガラクトシダーゼの酵素欠損により全身組織にグロボトリオシルセラミド（GL-3）などの糖脂質が蓄積する（図1）。とくに血管内皮細胞に蓄積、心筋、腎臓、リンパ節、神経節など、全身組織に蓄積する。画像を拡大する■ 臨床症状（表1）ファブリー病の臨床症状は多彩である。小児期からの四肢の激痛、無痛、無汗などの自律神経症状、蛋白尿、腎不全などの臨床症状、不整脈、弁膜症、心不全などの心症状、頭痛、脳梗塞、知能障害などの神経症状、精神症状、皮膚症状として被角血管腫、難聴、めまい、耳鳴り、角膜混濁などの眼科症状、咳などの呼吸器症状などを認める。ファブリー病の臨床症状の進展は図1を参照。画像を拡大する■ 分類臨床的には「古典型」、心型、腎型といわれる「亜型」、「ヘテロ接合体女性患者」に分類される古典型（表2）では皮膚症状（被角血管腫）、自律神経症状（低汗、無痛、四肢痛など）を有する。心型、腎型ではこれらの症状は少ない。ヘテロ接合体女性患者では心症状が主体であるが、痛みなどは男性患者と同様に認められる。画像を拡大する■ 予後古典型の患者は早期の酵素補充療法をしないと、腎不全、心不全、脳梗塞で40～50代で死亡する患者が多い。心型、腎型では60～70代で死亡、ヘテロ女性患者は60～70代で心不全にて死亡する患者が多い。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）次の流れに従い、診断を行う。（1）臨床症状：小児期からの四肢の激痛、無汗、皮膚の被角血管腫、心不全、蛋白尿、腎不全、脳梗塞などの症状（2）血清、白血球、尿などでα-ガラクトシダーゼの酵素欠損を証明する（3）尿中GL-3の蓄積（4）皮膚での病理所見：電子顕微鏡でミエリン様蓄積物質を認める（5）遺伝子診断 3 治療　（治験中・研究中のものも含む）ファブリー病の治療として対症療法と根治療法がある。表3に概略をまとめた。画像を拡大する1）対症療法（1）疼痛ファブリー病での痛みは、患者に大きな負担である。幼少時から四肢の灼熱感のある痛みが生じ、思春期はとくに強い。女性患者でも4～5歳から四肢の痛みを感じる患者がいる。痛みは四肢以外にも下顎、頸部などさまざまである。とくに梅雨の時期、夏などは疼痛が強い。カルバマゼピン（商品名：テグレトールほか）、ガバぺンチン（同：ガバペン）などが有効である。（2）消化器症状腹痛、胃痛、下痢などがみられ、整腸剤などの投与が有効である。（3）心肥大、心不全、不整脈徐脈性不整脈には、ペースメーカーが有効である。心筋保護作用としてのACE阻害薬、 ARBの投与が推奨される。高血圧、高脂血症の予防は重要である。（4）腎障害腎保護策のためにARB、ACE阻害薬は有効との報告がある。蛋白食制限、減塩は必要である。腎不全に対しての腹膜あるいは血液透析療法、さらには腎移植が試みられている。（5）脳梗塞脳梗塞の予防のためのアスピリン、抗血小板凝集薬の投与などの抗凝固療法が必要。（6）その他めまい、難聴などに対する対症療法として、めまいにはベタヒスチンメシル（同：メリスロンほか）、突発性難聴にはステロイドが使用される。2）酵素補充療法酵素補充療法は、現在遺伝子工学的手法の進歩に伴いαガラクトシダーゼAの酵素製剤が2製剤開発されている。アガルシダーゼ アルファ（商品名：リプレガル）とアガルシダーゼ ベータ（同：ファブラザイムほか）が開発されている。アガルシダーゼ ベータはCHO（Chinese Hamster Ovary）細胞から遺伝子工学手法で作成された。投与量としては体重1kgあたりアガルシダーゼ アルファは0.2mg、アガルシダーゼ ベータは1mgを2週間に1回投与する。副作用としては蕁麻疹、悪寒、吐き気、鼻汁、軽度血圧低下、気道に違和感などの症状が見られるが、抗ヒスタミン薬、ステロイドの投与で軽快する場合が多い。副作用は投与後3～5ヵ月後に多く見られ、その後は軽快する場合が多い。そして、効果のポイントは次のとおりである。（1）痛みへの効果痛みは軽減傾向にある。発汗障害は改善傾向にある。（2）腎臓への効果腎臓、とくに腎血管内皮細胞でのGL-3の蓄積は除去される。糸球体のたこ足細胞でのGL-3の蓄積の除去には時間がかかる。GFRが60mL/min/1.73m2以上であれば治療後も維持できる。また、60mL/min/1.73m2 以下であれば、治療にかかわらず機能は低下することが明らかにされている。尿蛋白質では、蛋白の排泄が+1以上であれば酵素治療しても腎機能は低下するが、尿蛋白がマイナスであれば腎機能は悪化しない。（3）心機能への効果心筋の肥厚、左室心筋重量は酵素補充療法により減少する。左室機能改善の改善を認める。（4）脳神経系への効果酵素補充療法により血管の内皮細胞への蓄積は軽快するが、脳梗塞の所見は治療により変化はないと考えられる。また、白質変性への効果も少ない。（5）耳鼻科的効果酵素補充による聴力への効果はあまり期待できない。聴力検査で効果が認められていない。（6）眼症状への効果角膜に対する効果は軽快する傾向にある。網膜動脈閉塞で失明する。（7）皮膚症状への効果被角血管腫への効果は少ない。低（無）汗症への効果はみられ、酵素治療により汗をかくようになりQOLは上がる。（8）消化器症状への効果酵素補充療法により下痢などに対する効果が報告され、酵素治療とともに下痢、腹痛は改善傾向にある。体重は増加する患者が多い。4 今後の展望1）シャペロン治療低分子薬（デオキシノジリマイシンなど）は、ライソゾーム酵素のゴルジーライソゾーム系での酵素の合成、分解過程で作用する。すなわち変異酵素が分解促進、あるいは活性基が障害されている場合、シャペロンは有効であり、全体の約50～60％の患者の遺伝子異常に効果があるといわれている。ミガーラスタット（商品名：ガラフォルド）は、2018年5月に発売され、わが国でも保険適用となった。今後、効果や安全性について、さらに知見の積み重ねがなされる。2）遺伝子治療・細胞治療ファブリー病の最終治療としては、遺伝子治療法の開発が重要である。ファブリー病マウスを用いて「アデノ随伴ウイルス」（AAV）あるいは「レンチウイルスベクター」を用いての治療研究が進められており、モデルマウスではGL-3の臓器からの除去に成功している。また、骨髄幹細胞、あるいは間質幹細胞を用いて、遺伝子治療と組み合わせての治療効果も研究されている。3）ファブリー病のスクリーニングファブリー病の治療のためには、早期診断が重要である。早期診断のための新生児マス・スクリーニングも報告され、ガスリー濾紙血を用いて酵素診断することにより可能である。濾紙血による新生児スクリーニングでは、台湾でのファブリー病患者頻度は1/1,250（男児）、イタリアでは1/3,500（男児）、日本では1/6,500の頻度であり、決して珍しい疾患でないことが証明されている。また、ハイリスク患者スクリーニングとして、心筋症患者、左室肥大患者、腎不全患者、若年性脳梗塞患者にはファブリー病の患者の頻度が高いことが報告されている。早期診断により治療効果をあげることが重要である。5 主たる診療科腎臓内科、循環器内科、小児科、皮膚科、眼科、耳鼻科　など※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療情報難病情報センター　ライソゾーム病（ファブリー病を含む）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報ふくろうの会（ファブリー病患者と家族の会）1）Desnick RJ, et al. α-Galactosidase A deficiency: Fabry disease. In: Scriver CR et al, editors. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 8th ed. New York: McGraw Hill; 2001. p. 3733–3774. 2）Eng CM, et al. N Engl J Med. 2001; 345: 9–16.3）Rolfs A, et al. Lancet. 2005; 366: 1794–1796.4）Sims K, et al. Stroke. 2009; 40: 788-794.5）衛藤義勝. 日本内科学雑誌.2009; 98: 163-170.公開履歴初回2013年2月28日更新2018年9月11日

一般用医薬品の販売には一定のルールがあることはご存じだと思います。しかし、そのルールは順守されているのでしょうか？ 一般用医薬品の販売実態に関して、厚生労働省が一般消費者の目線で調査した結果が公表されました。厚生労働省は8月27日、2017年度の「医薬品販売制度実態把握調査」結果を公表した。PPI製剤のスイッチOTC薬化の審議にあたり問題視された「乱用のおそれがあるOTC薬を複数購入しようとしたときの対応」が不適切な例が増加したことを示した。エフェドリンやコデイン（鎮咳去痰薬に限る）などを含むOTC薬を複数購入しようとしたところ、「質問などされずに購入できた」店舗が38.8％あり、前年度より2.2ポイント増加した。（2018年8月28日付　RISFAX）調査期間は2017年11～12月で、全国5,017軒の薬局・店舗販売業の許可を取得している店舗を一般消費者である調査員が訪問し、調査しました。いわゆる“覆面調査”というものです。一般用医薬品は、薬局だけでなく店舗販売業でも販売可能ですので、その両方が調査対象となっています。主な調査項目は、従業者の区別状況、陳列・販売方法、情報提供の有無やその方法などでした。ほとんどの項目で前年とほぼ同様の結果となっていますが、幾つか残念なポイントが見受けられます。乱用の恐れがある一般薬を「質問されずに複数購入できた」約40％たとえば、エフェドリン、コデインやジヒドロコデイン（鎮咳去痰薬に限る）などを含むいわゆる風邪薬を複数購入しようとした患者さんに対し、どのような対応を取ることが適切でしょうか。乱用の恐れがある一般用医薬品を必要以上に購入しようとする場合は、理由確認が必要ですが、まず1つだけ購入してもらいその後にまた症状が続いていたら相談してもらう、ひどいようなら受診勧告…など、さまざまな対応があり、答えは1つではありませんよね。この調査で不適切とされたのは「質問などをされずに複数購入できた」という場合であり、複数必要な理由を伝えたところ合理性があると判断されて購入できた、という場合も適切と判断されています。乱用の恐れがある一般用医薬品を複数購入希望の患者さんへの対応が不適切であった店舗の割合は、全体の38.8％（薬局30.4％、店舗販売業39.0％）もありました。2017年の同様の調査では36.6％でしたので、2.2％悪化しています。この数字に有意差があるかは別にして、「不適切な店舗が増加」という印象は強く、今後のスイッチOTC化の議論でまた障害になることが懸念されます。このほかにこの調査結果で私が気になったのは、「名札等により専門家の区別ができたか」という項目です。区別できた割合は、全体として79.7％（薬局73.9％、店舗販売業82.2％）で、これも前年度の83.2％から下がっていました。名札を着けるのは、医薬品販売だけでなく、患者さんとの関わりの中で基本中の基本だと思います。名札なんて着けなくても…と思っている店舗が2割程度あるようですが、このくらいのルールも守れないのか！ 要指導・一般用医薬品の販売はやっぱり不安だな…、と思われても仕方ないと思います。これまでのスイッチOTC化の議論を見ていると、大きな法人か個店かどうかにかかわらず、一店舗一店舗の対応が薬局全体への信頼や今後の方向性に影響していることがわかります。まずはこのアンケートで調査された項目の見直しから始めてみてはいかがでしょうか。

ケアネットでは今年2月から3月にかけて、2型糖尿病患者を1ヵ月10例以上診察している医師を対象にアンケート調査を実施し、経口血糖降下薬の処方割合やその理由などを聞いた。その回答は、「ケアネット白書～糖尿病編2018」としてまとめているが、本稿では、主な質問項目とその回答について抜粋して紹介する。CONTENTS1．調査概要2．結果（1）回答医師の背景（2）薬剤の処方状況（1stライン）（3）薬剤の処方状況（2ndライン）（4）薬剤選択の際に重要視する項目（5）配合剤に対する認知状況と処方意向

インデックスページへ戻る1.調査概要本調査の目的は、糖尿病診療に対する臨床医の意識を調べ、その実態を把握するとともに、主に使用されている糖尿病治療薬を評価することである。本調査は、2018年2月23日～3月2日に、ケアネットの医師会員約14万人のうち、2型糖尿病患者を1ヵ月に10人以上診察している医師500人を対象にCareNet.com上で実施した。2.結果（1）回答医師の背景回答医師500人の主診療科は、糖尿病・代謝・内分泌科が240人（48.0％）で最も多く、一般内科162人（32.4％）、循環器科41人（8.2％）などが続いた。医師の所属施設は、一般病院が194人（38.8％）で最も多く、以下、医院・診療所・クリニック125人（25.0％）、大学病院93人（18.6％）、国立病院機構・公立病院88人（17.6％）など。医師の年齢層は50代が160人（32.0％）で最も多く、次いで40代（129人、25.8％）、30代（125人、25.0％）が続いた。（2）薬剤の処方状況（1stライン）糖尿病治療薬をSU薬、α-グルコシダーゼ阻害薬（α-GI）、ビグアナイド（BG）薬、チアゾリジン薬、速効型インスリン分泌促進薬（グリニド）、DPP-4阻害薬、インスリン、GLP-1、SGLT2阻害薬、その他に分類し、食事・運動療法に加えて薬物療法を実施する際の1stラインの処方状況を聞いた（図1）。図1を拡大する処方が最も多かったのはDPP-4阻害薬で、回答した医師全体の38.3％が1stラインで使っている。昨年と比べると0.1ポイント減少で、ほぼ横ばいといえる。次いで多かったのはBG薬（27.6％）で、昨年と比べて1.3ポイント増加した。そのほか、SGLT2阻害薬（6.4%）は昨年と比べて2.7ポイント増加し、過去5年間において最も多かった。＜糖尿病・代謝・内分泌科での1stライン＞回答医師の属性が糖尿病・代謝・内分泌科の場合、1stラインでの処方割合が最も多かったのはDPP-4阻害薬（35.4％）だが、これに続くBG薬が34.8％であり、割合は拮抗している。一方、SU薬は過去5年の推移をみても一貫して減少傾向にあるようだ（図2）。図2を拡大する＜その他の診療科（糖尿病・代謝・内分泌科以外）での1stライン＞回答医師の属性がその他の診療科の場合、1stラインの処方割合はDPP-4阻害薬が最も多く（41.0％）、昨年と比べて0.3ポイント増とほぼ横ばいであった（図3）。図3を拡大する（3）薬剤の処方状況（2ndライン）●DPP-4阻害薬単剤処方例からの治療変更1stラインでDPP-4阻害薬を単剤投与しても血糖コントロールが不十分だった場合、2ndラインではどのような治療変更を行うかについて、1.SU薬を追加、2.速効型インスリン分泌促進薬を追加、3.α-GIを追加、4.BG薬を追加、5.チアゾリジン薬を追加、6. SGLT2阻害薬を追加、7. BG薬とDPP-4阻害薬の配合剤への切り替え、8. その他配合剤への切り替え、9.他剤への切り替え、10.その他―の分類から処方状況を聞いた（図4）。なお、2018年度は選択肢から「GLP-1を追加」、「インスリンを追加」を削除し、「BG/DPP-4阻害薬配合剤へ切り替え」「その他配合剤へ切り替え」を追加している。図4を拡大する最も多かったのはBG薬の追加で、回答した医師の40.8％に上った。SGLT2阻害薬の追加は過去5年間で年々増加傾向にあり、14.1％と昨年と比べて4.2ポイント増加した。一方、SU薬やα-GIの追加は減少傾向にある。BG/DPP-4阻害薬配合剤への切り替えは10.1％であった。回答医師の属性が糖尿病・代謝・内分泌科とその他の診療科を比較すると、専門医ではBG薬の追加が全体平均よりも高い傾向にあり、逆にα-GIの追加を選ぶ医師は少ない傾向があった。専門医以外では、α-GIの追加のほか、BG/DPP-4阻害薬配合剤を選択する割合が多い傾向がみられた（図5）。図5を拡大する●BG薬単剤処方例からの治療変更また、1stラインでBG薬を単剤投与しても血糖コントロールが不十分だった場合2ndラインではどのような治療変更を行うかについて、1.SU薬を追加、2.速効型インスリン分泌促進薬を追加、3.α-GIを追加、4.チアゾリジン薬を追加、5. DPP-4阻害薬を追加、6. SGLT2阻害薬を追加、7. BG薬とDPP-4阻害薬の配合剤への切り替え、8. その他配合剤への切り替え、9. DPP-4阻害薬（配合剤以外）への切り替え、10. DPP-4阻害薬以外の薬剤（配合剤以外）への切り替え、11.その他―の分類から処方状況を聞いた（図6）。図6を拡大する最も多かったのは前年に引き続きDPP-4阻害薬の追加（55.1％）であった。SGLT2阻害薬の追加（13.2％）を選択する医師の割合は、前年比で5.2ポイント増となり、2番目に多い選択肢となっている。回答医師の属性が糖尿病・代謝・内分泌科とその他の診療科を比較すると、専門医で最も多かったのはDPP-4阻害薬の追加（52.2％）で、次いでSGLT2阻害薬の追加（16.3％）となっていた。その他の診療科と比べると、DPP-4阻害薬の追加が少なく、SGLT2阻害薬の追加が多い傾向がみられた（図7）。図7を拡大する（4）薬剤選択の際に重要視する項目本調査では、薬剤を選択する際に重要視する項目についても聞いている（複数回答）。最も多いのは昨年に続き「低血糖をきたしにくい」で、77.8％の医師が挙げている。以下、「重篤な副作用がない」（65.0％）、「血糖降下作用が強い」（64.0％）などが続き（図8）、例年と大きな変化はみられなかった。図8を拡大する（5）配合剤に対する認知状況と処方意向今年度から新たに、配合剤の認知度や処方意向についても聞いている。配合剤がラインナップにあることが薬剤の選択理由のひとつになるかという問いに対しては、「とてもそう思う」、「そう思う」、「まあそう思う」と答えた医師が全体の7割強となった。また、処方したいと思う配合剤の組み合わせについて、1. DPP-4阻害薬とビグアナイド薬の配合剤、2. DPP-4阻害薬とSGLT2阻害薬の配合剤、3.上記以外の配合剤、4. 配合剤を処方するつもりはない―の4項目について聞いたところ（複数回答）、DPP-4阻害薬とビグアナイド薬の配合剤について63.4%の医師が処方意向を示した（図9）。図9を拡大する開発中、または開発検討中の配合剤の認知度について、1. シタグリプチン/イプラグリフロジンの配合剤、2. リナグリプチン/エンパグリフロジンの配合剤、3. アナグリプチン/メトホルミンの配合剤、4.なし―の4項目を聞いたところ（複数回答）、「なし」と答えたのは47.0%で、5割強の医師が開発中の何らかの配合剤を認知しているという結果となった。さらに、認知している配合剤が今後発売された場合、どのように処方したいかという問いに対しては、リナグリプチン/エンパグリフロジンの配合剤について52.0%の医師が「発売時より処方を検討していきたい」と回答し、処方意向が比較的高い傾向がみられた（図10）。図10を拡大するインデックスページへ戻るなお、本データはアンケートを用いた集計結果であり、処方実態を反映しているものではございません。

　重篤な精神疾患患者における寿命の短縮には、抗精神病薬の急速かつ生命に影響を及ぼす副作用が関与している可能性がある。ドイツ・ミュンヘン工科大学のJohannes Schneider-Thoma氏らは、この仮説を検証するため、抗精神病薬のプラセボ対照試験における死亡発生のシステマティックレビューおよびメタ解析を行った。The Lancet Psychiatry誌2018年8月号の報告。　本システマティックレビューおよびメタ解析は、各診断カテゴリにわたる第2世代抗精神病薬とプラセボを比較した、ランダム化比較試験を対象とした。2017年1月21日までのデータをMEDLINE、EMBASE、Cochrane CENTRAL、BIOSIS、PsycINFO、PubMed、ClinicalTrials.gov、WHO ICTRPより検索し、さらに適格試験を抽出するため、製薬企業および規制当局に連絡を取った。すべての原因による死亡率（主要アウトカム）、自然原因による死亡率、自殺率、非自然原因による死亡率について調査を行った。共通効果メタ解析において、オッズ比（OR）を用いて結果を検討した。サブグループおよびメタ回帰分析において、年齢、診断カテゴリ、性別、研究期間、使用された抗精神病薬、投与量、多剤併用の影響を調査した。　主な結果は以下のとおり。・1978～2017年に発表された596件のランダム化比較試験より、10万8,747例を抽出した。・入手可能な死亡率データを有する352件の研究（8万4,988例）を、メタ解析データの主なデータセットとした。・死亡報告数は、抗精神病薬使用群5万3,804例中207例（0.4％）、プラセボ群3万1,184例中99例（0.3％）であった。・352件中300件（85％）の研究は、13週（3ヵ月）以下の研究期間であった（中央値：6週間、IQR：4～10）。・抗精神病薬使用群とプラセボ群との間に、死亡率の差は認められなかった。　●すべての原因による死亡率　OR：1.19、95％CI：0.93～1.53　●自然原因による死亡率　OR：1.29、95％CI：0.85～1.94　●自殺率　OR：1.15、95％CI：0.47～2.81　●非自然原因による死亡率　OR：1.55、95％CI：0.66～3.63・ほとんどのサブグループおよびメタ回帰分析において、重要な影響調整因子は認められなかったが、例外として以下の場合に死亡率の増加が確認された。　●認知症者　OR：1.56、95％CI：1.10～2.21　●高齢者　OR：1.38、95％CI：1.01～1.89　●アリピプラゾール使用　OR：2.20、95％CI：1.00～4.86　●女性の割合が高い研究　回帰係数：0.025、95％CI：0.010～0.040・しかし、高齢者、アリピプラゾール使用、女性の割合が高い研究における影響は、主に認知症者に対する試験が含まれていた。・統合失調症患者では、死亡リスク増加は認められなかった（OR：0.69、95％CI：0.35～1.35）。　著者らは「全体として、統合失調症に対する抗精神病薬の使用が死亡率を増加させるとするエビデンスは、ランダム化試験より認められなかった。しかし、とくに認知症などの集団においては、死亡リスクが高い可能性が示唆された。本研究では、死亡率に対する抗精神病薬の長期的な影響ではなく、急性期治療による短期的な影響についてのみ検証可能であった」としている。■関連記事アルツハイマー型認知症、抗精神病薬で死亡率上昇認知症への抗精神病薬、用量依存的に死亡リスクが増加統合失調症患者における抗精神病薬使用と死亡率

　9月3日の「睡眠の日」にちなみ、目覚め方改革プロジェクト主催のメディアセミナーが、2018年8月29日に都内で開催された。　今まで、わが国でも語られることが少なかった「睡眠」にスポットを当てた目覚め方改革プロジェクトは、「目覚め方および体内リズムを整えることの重要性の啓発」を目的に設立され、医師をはじめとする有識者で構成されている。今後はウェブサイト「目覚め方改革プロジェクト」を通じて睡眠や体内リズムに関連するさまざまな情報を発信していく。先進国で一番睡眠時間が短い日本　はじめにプロジェクトリーダーの内村 直尚氏（久留米大学 医学部 神経精神医学講座 教授）が、「『目覚め方改革プロジェクト』設立について」をテーマに、日本人の睡眠の現状と本プロジェクト設立の意義について説明した。　平均睡眠時間の国際比較によると、日本人の平均睡眠時間は7.4時間とOECD諸国の中でも一番短い。また、日本人の5人に1人は「日中、眠気を感じた」「睡眠時間が足りなかった」「夜間、睡眠途中に目が覚めて困った」など睡眠の問題を抱えている（厚生労働省 平成25年国民健康・栄養調査）と現状を報告した。　「良質な睡眠とは『リズム、量、質』が充足された睡眠である。そして、この睡眠のリズムには、すっきりした目覚めが深く関係しているとして、このプロジェクトを立ち上げた」と内村氏は経緯を述べ、「今後、このプロジェクトのウェブサイトから、『目覚めと体内リズムの重要性』に関する情報発信をしていく」と抱負を述べた。睡眠関連で約15兆円の経済損失　次に「睡眠の基本、睡眠の乱れによる健康問題と生活への影響」をテーマに、岡島 義氏（東京家政大学 人文学部 心理カウンセリング学科 准教授）が、睡眠のメカニズムと睡眠不足、不眠がもたらす弊害を説明した。　睡眠には、疲労回復、エネルギー保存、身体の成長、免疫機能増加などの役割があるが、睡眠不足や不眠になると倦怠感や頭重感、交通・産業事故の誘因、仕事・学業の能率や生産性の低下などを来し、さらには生活習慣病やうつ病の誘因・増悪、認知症発症の誘因を起こすとされている。米国の研究では、わが国の経済損失は約15兆円といわれ、GDPに占める割合ではワースト1位となっているという。　とくに仕事などのパフォーマンスに注目すると、慢性的な睡眠負債では眠気を自覚しにくく、徐々にパフォーマンスを低下させるとし、たとえば17時間覚醒では、血中アルコール濃度0.05％のパフォーマンスに相当し、24時間覚醒では血中アルコール濃度0.10％に相当するという1)（血中アルコール濃度0.05～0.10％はビール1～2本、日本酒1～2合に相当）。　最後に岡島氏は「睡眠の最大の役割は、心と体のメンテナンスにある。充実した1日を過ごすためにも、睡眠の役割を正しく認識することが重要」と述べ、説明を終えた。夜のブルーライトは体内リズムに影響　次に「体内リズムの重要性～睡眠負債とソーシャルジェットラグ～」をテーマに、駒田 陽子氏（明治薬科大学 リベラルアーツ 准教授）が、睡眠と体内リズムの重要性について説明を行った。　体内時計は、さまざまな生理現象を調節する機能を持ち、体内リズムを作り出している。そのため睡眠においても、「メラトニン分泌→睡眠→深部体温低下→コルチゾール分泌→覚醒」の順番を保つリズムが重要であるという。また、体内リズムと光の関係につき、朝の強い光はリズムを進行させ、夜の光はリズムを遅らせるとともに、夜の青い光（ブルーライト）は体内時計に強く作用することから、夜のスマホやゲームは体内リズムに影響を与えると警告する。　続いて最近問題となっている「ソーシャルジェットラグ（社会的時差ボケ）」に触れた。ソーシャルジェットラグとは、蓄積した平日の睡眠負債を返済するために、休日に寝だめなどを行った結果、体内リズムが乱れ、起床困難、入眠困難、蓄積疲労などが起こる現象である。そして、ソーシャルジェットラグは、心身の健康に影響を与えることから、これを避けるためにも、「起床時間を休日でも変えない」「6～8時間の睡眠時間の確保」「朝日を浴びて、体内時計をリセットする」など体内リズムを整えることが重要だと説明する。　最後に駒田氏は「昼間、生き生きと過ごすために、朝、すっきりと目覚めることが大事」と語り、説明を終えた。　体内リズムを整えるアスパラプロリン　次に協力企業から只野 健太郎氏（大塚製薬株式会社) が、「『目覚め方改革プロジェクト』協力にあたって」をテーマに、今回のプロジェクトへの期待を語った。　一般的に食事や運動に気を付ける人が多い中で、睡眠に気を配る人は少なく、睡眠に起因する健康被害も多数ある。「今後協力企業として、たとえば体内リズムを整えるアスパラプロリンなどの食品素材の開発・提供を通じて良い睡眠をサポートしていきたい。こうした食品を使うことで、覚醒と睡眠の良循環を作っていきたい」と述べ、講演を終えた。■文献1)Dawson D, et al.nature.1997;388:235-237. ■参考目覚め方改革プロジェクト■関連記事CareNet.com特集「睡眠障害」診療よろず相談TV 第33回「不眠症」　回答者：日本大学医学部精神医学系 内山 真氏

　心筋トロポニンIの高感度アッセイは、心筋障害または心筋梗塞の約6分の1を再分類するが、1年以内の心筋梗塞または心血管死の発生には影響を及ぼさないことが、英国心臓財団Centre for Cardiovascular ScienceのAnoop SV Shah氏らが行ったHigh-STEACS試験で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2018年8月28日号に掲載された。心筋梗塞のUniversal Definitionは、トロポニン測定値の健常基準集団の99パーセンタイル以上への上昇を、心筋梗塞の診断の閾値とするよう推奨しているが、この推奨値が臨床アウトカムを改善するかは不明だという。ACS疑いの入院患者で、2つのアッセイの診断能を評価　本研究は、急性冠症候群（ACS）疑い例において、男女別の99パーセンタイル診断閾値を用いた高感度心筋トロポニンI（hs-cTnI）アッセイの導入が、心筋梗塞や心血管死を抑制するかを評価するstepped-wedge, cluster-randomized controlled trialであり、スコットランドの2次・3次病院10施設が参加した（英国心臓財団の助成による）。　対象は、ACS疑いで救急診療部に入院し、contemporary心筋トロポニンI（cTnI）アッセイおよびhs-cTnIアッセイの双方の測定が行われた患者であった。6～12ヵ月の検証期間中は、hs-cTnIアッセイの結果は医師に知らされず、cTnIアッセイが治療のガイドに用いられた。　参加施設は、初期導入群（5施設）と後期導入群（5施設）に無作為に割り付けられ、前者は検証期間終了直後にhs-cTnIアッセイと男女別の99パーセンタイル診断閾値（女性：＞16ng/L、男性：＞34ng/L）が導入され、後者は6ヵ月後に導入された。　主要評価項目は、初発入院後1年以内の心筋梗塞（タイプ1、タイプ4b）または心血管死であった。補正後の一般化線形混合モデルを用いて、hs-cTnIアッセイ導入の前後で、hs-cTnIアッセイによって再分類された患者のアウトカムを比較した。高感度アッセイの99パーセンタイル診断閾値に疑問が生じる　2013年6月10日～2016年3月3日の期間に、ACS疑いの4万8,282例（平均年齢61［SD 17］歳、女性47％）が登録された（検証期間：1万8,978例［39％］、導入期間：2万9,304例［61％］）。　このうち1万360例（21％）が、心筋トロポニンI濃度が正常範囲の99パーセンタイル以上であることが、cTnIアッセイまたはhs-cTnIアッセイで同定された。hs-cTnIアッセイは、心筋障害または心筋梗塞と判定された1万360例のうち、cTnIアッセイで同定されなかった1,771例（17％）を再分類した。　再分類された患者における1年以内の心筋梗塞または心血管死の発生率は、検証期間が15％（105/720例）、導入期間は12％（131/1,051例）であった（導入期間の検証期間に対する補正オッズ比：1.10、95％信頼区間：0.75～1.61、p＝0.620）。　著者は、「これらの知見は、心筋梗塞の診断閾値は健常基準集団の99パーセンタイルとしてよいか、との疑問を生じさせる」としている。

　今年4月1日に「臨床研究法」が施行された。降圧薬に関する臨床研究でのデータ操作への疑念や、メーカーの関与といった問題の発覚から制定されたこの法律に、戸惑っている研究者も多いのではないだろうか。今回、今月末に日本で初めて開催されるICPM（International Conference on Pharmaceutical Medicine：国際製薬医学大会）2018の大会長である今村 恭子氏（東京大学大学院薬学系研究科ファーマコビジネス・イノベーション特任教授）とICPM組織委員会の広報担当である松山 琴音氏（日本医科大学研究統括センター副センター長/医療管理学特任教授）に、臨床研究法の要点、メリット・デメリット、研究を行う医師への影響などを伺った。なお、この法律については、ICPM2018と同時開催される第9回日本製薬医学会（JAPhMed）年次大会のセッションでも取り上げられる予定だ。臨床研究法における書式統一の先駆け的存在が日本製薬医学会　JAPhMedは、製薬企業や行政の勤務医をはじめ、大学・医療機関において臨床研究に従事する医師などによる学会である。今村氏によると、「所属会員は現在約300名だが、メディカルアフェアーズ（MA）、メディカルサイエンスリエゾン（MSL）という職種に注目が集まるなか、医師以外の参加者が増えている」という。　学会活動の1つに「企業等が研究機関に対して契約に基づき資金を提供する場合に使用する契約書式の例示」がある。臨床研究に関する契約書式を医薬品企業法務研究会（企業に所属する弁護士や法務担当者を中心に作られている研究団体）の経済法研究部会と共同で2009年に第1版を作成しており、JAPhMedは臨床研究法における書式統一の先駆け的存在ともいえる。臨床研究法では特定臨床研究の管理方法が厳重に　“承認申請目的の医薬品等の臨床試験”である「治験」には医薬品医療機器等法（薬機法）に基づくGCPが適用される。一方、薬機法における未承認・適応外の医薬品等の臨床研究や、製薬企業などから資金提供を受けて実施される医薬品等の臨床研究である「特定臨床研究」は、法に縛られることなく倫理指針に基づいて行われてきたため、研究資金の提供や研究不正に対する歯止めがきかない状態であった。これを見直すべく、臨床研究法が2017年4月14日に公布、今年4月1日に施行された。　臨床研究法では、医療機関での特定臨床研究の実施に係る措置として、1）モニタリング・監査の実施、利益相反の管理、研究対象者の保護、疾病等の報告や5年間の記録の保存、2）研究計画書の厚労省への提出義務、3）研究対象者への補償、4）実施基準違反に対する指導・監督の4点が設けられた。松山氏は、「法制定により倫理審査委員会（IRB）が認定制になった。これまでは委員会要件を満たせば誰でも委員になれたが、今後は、委員の経歴や適格性なども含め、各地方厚生局の審査を経て厚労省に届け出すことになった。また、研究を行う医師にも、懲役もしくは罰金の罰則が設けられた」と管理方法が厳重になったことに言及した。　また、臨床研究法が施行された2018年4月1日より前から実施している特定臨床研究については、法施行後1年間の経過措置が設けられており、認定臨床研究審査委員会による審査を経たうえで、2019年3月31日までに厚生労働大臣に実施計画書を提出することが義務付けられている。　一方、製薬企業などに対しては、「契約の締結」と「研究資金等の提供に関する情報等の公表」の2点が義務付けられた。公表の対象となる資金の提供先には、医療機関や大学、NPO法人などが含まれ、1）研究資金等、2）寄附金、3）原稿執筆および講演の報酬その他の業務に要する費用の3つについては、インターネット上で5年間公表し続けることになっている。臨床研究法の患者目線での必要性の理解を求めた　臨床研究法におけるメリット・デメリットについては、次の内容が挙げられる。＜メリット＞・書式の統一化・Single IRB：これまでは関連する機関すべてのIRBで審査をかけていたが、認定された1つのIRBのみで可能となる・倫理的観点だけでなく科学的観点も重要視：技術専門員による評価が必須（対象領域を専門とする医師/歯科医師、生物統計家、臨床薬理学者など）・透明性：利益相反管理基準（特定企業から年間250万円以上を受け取っている医師は、原則、研究代表医師になれない）の適用　このことを踏まえ、今村氏は「スムーズに進めるための書式の標準化をはじめ、委員会要件が明確に定義されたことで、全国で統一された研究体制が期待できるようになる」と臨床研究法による法的規制に対する期待を膨らませた。＜デメリット＞・雇用負担：認定IRBの専任事務局員4名の配置が必要・契約における時間の増大：認定臨床研究審査委員会の中には、審査費用の支払いに当たり契約が必要なところがあり、審査までの時間が増大するケースがある（ただし、認定臨床研究審査委員会契約が不要な認定審査委員会もある）・書類作成負担の増大：企業が準備を担っていた書式を研究責任医師が準備する・臨床研究保険の措置：補償内容も含めた説明文書の作成と患者の文書による同意が必要・資金提供契約が必要：研究者自身が主体となって、企業に研究の提案を行うとともに、臨床研究に必要な計画および予算を提示し、資金提供契約に基づく実施を目指す必要がある　臨床研究法には上記のようなデメリットがあり、研究者にとっては研究がやりづらくなるものの、今村氏は「治験では契約があるのに、これまで臨床研究の契約がなかったことがおかしい」とし、また、「研究目的だけが先行して、患者に結果を返せていなかった」と患者目線での臨床研究法の必要性に対する理解を求めた。臨床研究に参加する前に、まずは臨床研究法を学んでほしい　両氏は、「実施計画作成などの研究に必要なプロセスを経ずに研究を行ってきた医師を教育し、研究費の予算立てをして製薬企業に研究の必要性をアピールする能力を育成する重要性を臨床研究医に発信していかないといけない」と述べ、製薬企業に対しては「MAの定着に努めてほしい」とコメントした。加えて、今村氏は「これらのニーズに対して貢献できる学会を目指したい。MSL制度認証の普及に寄与し、患者が求めているものを創る、患者中心の医療開発を目指して学会運営に取り組んでいる」と、医療における学会の役割を示し、「まずは臨床研究に参加する前に臨床研究法を学んでほしい」とICPM2018、日本製薬医学会（JAPhMed）年次大会への参加を呼びかけた。＜ICPM2018、第9回日本製薬医学会（JAPhMed）年次大会の概要＞会期：2018年9月27日（木）、28日（金）9：00～19：30　ICPM＆JAPhMed共通　　　2018年9月29日（土）9：00～16：00　JAPhMed年次大会場所：東京大学 伊藤国際学術研究センター（9月27・28日）　　　東京大学医学部教育研究棟14階鉄門記念講堂（9月29日）ホームページ：https://www.icpm2018tokyo.com/index.html

　高齢者の認知症が大きな社会問題としてクローズアップされている。2018年8月1日にBMJ誌に掲載されたフランス・パリ・サクレー大学のSeverine Sabia氏らの「Whitehall IIコホート研究」の結果は、飲酒と認知症の関連を取り上げた時宜にかなう論文で興味深く、この小稿で取り上げた。これまで過度な飲酒が身体に悪影響を及ぼすことは広く周知されている。一般的に適量の飲酒は認知症に関して低リスク1）と考えられてきたが、詳細については不明な点も多い。研究要約　本研究は英国ロンドン市の公務員を対象とした前向きコホート研究で、1985～88年の期間に35～55歳の1万308人（男/女：6,895/3,413人）を登録し、4～5年ごとに追跡調査が行われた。飲酒と認知症の関連性を評価し、心血管代謝疾患（脳卒中、冠動脈疾患、心房細動、心不全、糖尿病）を考慮の下で検討が行われた。　飲酒量は、1985～88年、1989～90年、1991～93年（中年期）の3回の調査平均値を用い、非飲酒、1～14単位/週（適度飲酒）、14単位超/週（過度飲酒）に分類した。中年期の飲酒量を調査した時点でのコホートの平均年齢は50.3歳であった。　さらに、1985～88年から2002～04年にわたる17年の期間中の調査結果を5パターン（［1］長期非飲酒、［2］飲酒量減少、［3］長期飲酒量が1～14単位/週、［4］飲酒量増加、［5］長期飲酒量14単位超/週）に分けて検討した。　1991～93年の調査では、CAGE質問表（4項目2点以上でアルコール依存性あり）を用いてアルコール依存症の有無を評価、1991～2017年の期間におけるアルコール関連疾患による入院状況も併せ調査した。結果　中年期の非飲酒群は基準群（適度飲酒群）と比べ認知症のリスクが高かった（ハザード比[HR]：1.47、95％信頼区間[CI]：1.15～1.89、p＜0.05）。14単位超/週群の認知症リスクは、基準群と比べ有意差を認めなかった（1.08、0.82～1.43）が、そのうち飲酒量が7単位増加/週群では認知症リスクが17％有意に増加した（1.17、1.04～1.32、p＜0.05）。　非飲酒群でフォローアップ期間に認知症の高リスクを認めたことは心血管代謝疾患の関与で部分的に説明可能であり、非飲酒群全体の認知症のハザード比が1.47（1.15～1.89）であったのに対して疾患のない非飲酒群ではハザード比1.33（0.88～2.02）と基準群と比べ有意差を認めなかった。　中年期～初老期の飲酒量推移による検討では、長期飲酒では基準群と比べ長期非飲酒群の認知症リスクは74％と高く（HR：1.74、95％CI：1.31～2.30、p＜0.05）、飲酒量減少群で55％増加（1.55、1.08～2.22、p＜0.05）、長期14単位超/週群では40％増加（1.40、1.02～1.93、p＜0.05）した。コメント　飲酒と総死亡率の関係はUまたはJ-カーブを示すと考えられている2）。昔から“酒は百薬の長されど万病の元”という故事は飲酒の影響を端的に表現している。わかりやすく言い換えると適度な飲酒は健康にとりプラスになり、過度な飲酒は命を縮め、適量飲酒に比べて非飲酒は思いのほか利益なく、かえってマイナスに作用すると言い換えできる。本論文の著者は、これまでの飲酒による知見が認知症に対して当てはまるか否かを、経時的要素を加味し、交絡因子、データエラーを最小にする工夫の下で統計解析を行い、U-カーブの存在を確認し認知症への飲酒によるこれまでの知見の適用の妥当性を確認した。しかしながら、適量飲酒の効用を過大に期待することは飲み過ぎにつながる恐れがあり慎むべきと考える。“酒は百薬の長されど万病（認知症）の元”を肝に銘じ忘れないことが大事です。