心疾患の治療目的で硝酸薬を使用中の男性が、バイアグラ（一般名シルデナフィルクエン酸塩）やシアリス（一般名タダラフィル）といった勃起障害（ED）治療薬を併用すると、死亡リスクや心筋梗塞、心不全などのリスクが高まる可能性が、新たな研究で示された。カロリンスカ研究所（スウェーデン）のDaniel Peter Andersson氏らによるこの研究の詳細は、「Journal of the American College of Cardiology」1月23日号に掲載された。Andersson氏は「医師が、心血管疾患のある男性からED治療薬の処方を求められることが増えつつある」とした上で、「硝酸薬を使用している患者がED治療薬を併用することで、ネガティブな健康アウトカムのリスクが高まる可能性がある」と警鐘を鳴らしている。　バイアグラやシアリスなどのED治療薬はPDE5阻害薬と呼ばれ、動脈を広げて陰茎への血流を増加させる働きがある。また、硝酸薬にも血管を拡張する作用があり、狭心症による胸痛の治療や心不全の症状を緩和するために使用される。　PDE5阻害薬と硝酸薬はいずれも血圧低下の原因となり得るため、ガイドラインでは、これらを併用すべきではないとの推奨が示されている。それにもかかわらず、実際にはPDE5阻害薬と硝酸薬の両方が処方されている患者の数は増加しつつある。しかし、これらを併用した場合にどのような影響があるのかについてのリアルワールド（実臨床）のデータはほとんどない。　Andersson氏らは、2006年から2013年の間に心筋梗塞を発症するか血行再建術を受け、硝酸薬が最大18カ月の間隔を空けて2回以上処方されていた18歳以上の患者6万1,487人（平均年齢69.5±12.2歳）を選び出し、その医療記録を分析した。硝酸薬の2回目の処方前6カ月間にPDE5阻害薬が処方されていた患者は除外された。対象者のうち5,710人（9％）にはED治療薬としてPDE5阻害薬も処方されていた。追跡期間中央値は5.9年だった。　解析の結果、硝酸薬とPDE5阻害薬の両方が処方されていた男性では、硝酸薬のみが処方されていた男性に比べて、全死亡リスクが39％、心血管疾患による死亡リスクが34％、心血管疾患以外の原因による死亡リスクが40％、心筋梗塞リスクが72％、心不全リスクが67％、冠動脈血行再建術を受けるリスクが95％、主要心血管イベントの発生リスクが70％高いことが示された。ただし、硝酸薬とPDE5阻害薬の両方が処方された男性でも、PDE5阻害薬の使用開始から28日以内では、死亡や心筋梗塞、心不全といったイベントの発生数は少なく、即時性の高いリスクは低～中程度であることが示されたとAndersson氏らは説明している。　Andersson氏は、「われわれの目標は、硝酸薬による治療を受けている患者にPDE5阻害薬を処方する前に、患者中心の視点で慎重に考慮する必要性を明確に示すことだ」と米国心臓病学会（ACC）のニュースリリースで述べている。その上で、「ED治療薬が心血管疾患のある男性に与える影響は現時点では不明瞭だが、今回の結果は、この影響に関するさらなる研究を正当化するものだ」としている。　一方、米ベイラー大学心臓病学教授のGlenn Levine氏は付随論評で「体調管理が行き届いている軽度の狭心症の男性であれば、ED治療薬はそれなりに安全だ。しかし、硝酸薬の継続的な処方が必要な状態でED治療薬を併用するのは、賢明とは言えない」との見解を示している。同氏は、「EDと冠動脈疾患の組み合わせは高頻度に見られる不幸な組み合わせだ。しかし、適切な予防策とケアを行うことで、これらは何年にもわたって共存できる」と述べている。

　安定狭心症患者において冠動脈CT血管造影から得た冠血流予備量比（FFR）は、3年間の全死亡または非致死的心筋梗塞のリスクを予測するという研究結果が、「Radiology」9月号に掲載された。　南デンマーク大学病院（デンマーク）のKristian T. Madsen氏らは、新規発症の安定狭心症の患者において、冠動脈CT血管造影から得られたFFR検査の結果による3年間の臨床転帰の予測能を評価した。解析対象は、デンマークの3 施設で2015年12月～2017年10月に登録され、30％以上の冠動脈狭窄を1カ所以上有し、冠動脈CT血管造影によるFFR検査の結果を取得できた連続症例900人（平均年齢64.4歳、男性65％）であった。　冠動脈CT血管造影から得られた狭窄部から遠位部2cmまでのFFR値が0.80以下の場合を異常と判定した。主要エンドポイントは全死亡と自然発症の非致死的心筋梗塞の複合、副次エンドポイントは心血管死亡と自然発症の非致死的心筋梗塞の複合とした。全ての対象者はFFR検査後3年間または死亡まで追跡された。エンドポイントの発生率は1標本の二項モデルにより推定し、FFRが正常だった群と異常だった群との間で相対リスク（RR）と95％信頼区間（CI）を算出し、カイ二乗検定またはフィッシャーの直接確率検定を用いて比較した。　ベースライン時の冠動脈CT血管造影によるFFRは、対象者のうち377人が異常、523人が正常であった。追跡の結果、主要エンドポイントはFFR異常群の6.6％、正常群の2.1％で発生した（RR 3.1、95％CI 1.6～6.3、P＜0.001）。副次エンドポイントはFFR異常群の5.0％、正常群の0.6％で発生した（RR 8.8、95％CI評価不能、P＝0.001）。　こうしたFFR異常群におけるリスク上昇は、狭窄の重症度（50％以上または50％未満）と冠動脈石灰化（CAC）スコア（400以上または400未満）で調整後も認められた（主要エンドポイントの調整RR 2.5、95％CI 1.2～5.2、P＝0.02、副次エンドポイントの調整RR 8.0、95％CI 2.1～30.2、P＝0.002）。さらに、CACスコア高値（400以上）のサブグループ解析を実施したところ、主要エンドポイントはFFR異常群の9.0％、正常群の2.2％で発生し（RR 4.1、95％CI 1.4～11.8、P＝0.001）、副次エンドポイントはFFR異常群の6.6％、正常群の0.5％で発生した（RR 12.0、95％CI評価不能、P＝0.01）。　冠動脈CT血管造影によるFFRの予後予測能を評価したところ、ベースライン時のリスク変数（糖尿病、高血圧、脂質異常症、喫煙）、CACスコア、狭窄の重症度にFFRを追加することにより、主要エンドポイントと副次エンドポイントの診断能が向上した〔ROC曲線下面積はそれぞれ0.62から0.74（P＜0.001）、0.66から0.81（P＝0.02）〕。　Madsen氏は、「本研究から、CACスコアの高い患者における冠動脈CT血管造影によるFFRの予後予測の可能性を示すエビデンスが示された。患者のベースラインリスクやCACにより測定された冠動脈疾患の程度にかかわらず、冠動脈CT血管造影によるFFRの結果が正常であれば予後良好である」と述べている。　なお、複数人の著者が医療機器企業との利益相反（COI）に関する情報を明らかにしている。

※本症例は、実臨床のエピソードに基づく架空のモデル症例です。あくまで臨床医学教育の普及を目的とした情報提供であり、すべての症例が類似の症状経過を示すわけではありません。《今回の症例》年齢・性別70代・男性主訴ECG異常、NT-proBNP高値既往歴高血圧症、糖尿病、脂質異常症、喫煙歴（+）、飲酒歴（－）家族歴父親：大腸がん、母親：狭心症現病歴X-9年の人間ドック受診時にPSA上昇を指摘されたため精査目的で泌尿器科を受診、前立腺生検を施行した。初回ならびに2回目（X-7年）の生検では陰性であったが、X-5年のドック検査でPSAがさらに上昇したことからMRI検査ならびに3回目の生検を施行し、前立腺がんと診断された。がん治療はアンドロゲン遮断療法（androgen deprivation therapy：ADT）と放射線の併用療法が選択された。X-5年3月から同年12月まで第一世代抗アンドロゲン薬が投与され、X-5年4月からX-4年6月までGnRHアゴニストが併用された。さらに、放射線療法（78Gy）をX-5年10～12月まで施行された。その結果、PSAは正常化した。がん治療終了後に心臓CT検査を施行したが、冠動脈に有意な狭窄は認めなかった。その後、泌尿器科の定期的な受診とかかりつけ医で生活習慣病の治療を受けており、引き続き年1回の人間ドックは当院を受診していた。X年に受診した人間ドックで運動負荷試験陽性（図1）、NT-pro BNP高値を指摘された。胸痛などの自覚症状は認めなかったが糖尿病などのリスク因子を有しており、虚血性心疾患の合併を疑い、精査加療目的で循環器内科を紹介し受診された。（図1）X年の人間ドックでの運動負荷心電図試験（マスターダブル負荷）画像を拡大するX年に受診した人間ドック時運動負荷心電図ではV4-V6でST低下を認め、NT-proBNP 152pg/mLの上昇を認めた。本例は、前立腺がん治療終了後に心臓CT検査が施行されるも、冠動脈に有意狭窄は認められず、前年までの運動負荷心電図所見の異常はなかった。心電図変化は比較的軽く、自覚症状も認めなかったが、高齢かつ複数の動脈硬化危険因子を有していたこと、ADTを施行されていたことから心血管疾患の合併を疑い精査を行った。循環器専門病院で施行した冠動脈造影検査では左冠動脈#7に75～90％狭窄を認めたため、同部位に冠動脈形成術（ステント留置術）を施行した。【問題】本症例の治療に際して注意する点として、適切な答えを選択せよ。a.前立腺がん症例の多くは、治療前より高齢、高血圧症、糖尿病、脂質異常症、喫煙などの心血管リスクを複数有している事が多く、がん治療を施行する際には心血管毒性に対する注意が必要である。b.ADTの施行後は肥満症、糖尿病、脂質異常症を来すことがあり、その後の動脈硬化症や冠動脈疾患の発症に注意が必要である。c.症候性冠動脈疾患の既往を有する症例に対し、ADTを施行する際には、心血管リスクの有無を考慮したがん治療薬の選択が重要である。d.ADTにおける筋肉系合併症としてはサルコペニア・運動耐容能の低下、骨関連合併症としては骨粗鬆症・骨折などを認めることがあるので注意を要する。e.すべて正しい1）Studer UE, et al. J Clin Oncol. 2006;24:1868–1876.2）Calais da Silva FE, et al. Eur Urol. 2009;55:1269–1277.3）Weiner AB, et al. Cancer. 2021;127:2895-2904.4）Klimis H, et al. J Am Coll Cardiol CardioOnc. 2023;5:70-81.5）Narayan V, et al. J Am Coll Cardiol CardioOnc. 2021;3:737-741.6）Chen DY, et al. Prostate. 2021;81:902-912.7）Okwuosa TM, et al. Circulation. 2021;14:e000082.8）Lyon AR, et al. Eur Heart J. 2022;432:4229-4361.講師紹介

　睡眠不足は心血管疾患（CVD）の発生や認知機能の低下、うつ病などさまざまな疾患のリスクとなる。週末の寝溜め（キャッチアップ睡眠）は、週末に長時間の睡眠をとることで平日の睡眠不足を補うものであるが、この寝溜めがCVD発生のリスク因子である肥満、高血圧などの発生リスクを低下させたことが報告されている。そこで中国・南京医科大学のHong Zhu氏らの研究グループは週末の寝溜めとCVDの関連を検討した。その結果、平日の睡眠時間が6時間未満の集団において、週末の寝溜めが2時間以上であると、CVD発生のリスクが低下した。本研究結果は、Sleep Health誌オンライン版2023年11月23日号で報告された。寝溜めをしている人で心血管疾患の有病率が低下　本研究は、2017～18年に実施された米国の国民健康栄養調査（National Health and Nutrition Examination Survey：NHANES）に参加した20歳以上の3,400例を対象とし、週末の寝溜めとCVDの関連を検討した。週末の寝溜めは、週末の睡眠時間が平日より1時間以上長いことと定義した。　週末の寝溜めとCVDの関連を検討した主な結果は以下のとおり。・対象3,400例（男性：1,650例、女性：1,750例）のうち、333例（9.8％）がCVDを有していた。・CVDを有している参加者は、CVDを有さない参加者と比べて週末の寝溜めが短かった（p＜0.01）。・週末の寝溜めがある参加者は、寝溜めのない参加者と比べてCVDの有病率が低かった（p＜0.01）。・多変量解析において、週末の寝溜め時間は狭心症（p＝0.04）、脳卒中（p＜0.01）、冠動脈性心疾患（p＝0.01）の有病率と関連していた。・平日の睡眠時間が6時間未満の集団では、週末の寝溜めがCVDの有病率の低下と関連し（p＜0.01）、この集団において週末の寝溜めの時間とCVDの有病率の関連を検討した結果、週末の寝溜めの時間が2時間以上であるとCVDの有病率が低下した（p＝0.01）。

　この論文（ORBITA-2試験）の評価には、まず2017年に同グループによってLancet誌に発表されたORBITA試験について知っておく必要がある。同論文はジャーナル四天王で紹介されたのでお読みになった方も多いかと思う（「PCIで運動時間が改善するか？プラセボとのDBT：ORBITA試験／Lancet」）。また、奇縁にもその論文評を評者らが担当していた（下地 顕一郎君との共著）（「ORBITA試験：冷静な判断を求む」）。その関係から、以下前回の論文評と内容に一部重複する部分も見られると思うがご容赦願いたい。　ORBITA試験は至適薬物治療を受けている重症一枝病変の安定狭心症患者200例を対象とし、PCIが行われた群とプラセボ手術が行われた群とに分け、運動時間増加量を無作為化二重盲検試験で比較検討した試験である。この結果は大きな議論の対象となった。両群で運動時間増加量に差が認められなかったからである。つまり、少し乱暴な言い方をすれば、PCIなどやってもやらなくても同じだという結果が出されたのである。これを受けてLancet誌同号のeditorialで「薬物療法に対して不応な症例ですらPCIは無益」で「すべてのガイドラインでPCIを格下げすべきである」といった感情的な議論がなされ、これに対しこの論文の筆頭著者だったAl-Lameeが反論するといった、一種のドタバタ喜劇が演じられるという一幕もあった。　こうした議論のそもそもの背景には、2007年にNEJM誌に発表されたCOURAGE試験があった。この試験により、安定狭心症に対するPCIは薬物療法に比して心筋梗塞や死亡の発生率を減らすことができないことが示されたのである。以後、PCIはもっぱら症状の改善を目的として行われるようになっていた。ところがORBITA試験は、PCIでは肝心の症状の改善すら明確には望めないと断じたのである。　ただし、こうした結果を重症虚血症例にまで拡大適応してはならないことは、他ならぬCOURAGE試験のサブ解析によって示された。サブ解析については紙面の関係から深入りしないが、これはORBITA試験についてもいえることで、この試験では重症虚血例は除外されていた。　ORBITA試験の研究グループは、今回大きく視点を変えてPCI単独の効果の検討を試みた。抗狭心症薬による治療をほぼ受けておらず、かつ客観的虚血が認められる安定狭心症の患者に対してPCIを施行し、PCIにより狭心症症状スコアが有意に改善することを無作為化検定で証明したのである。発想の転換というか、「では薬物の影響を極力排除した場合、PCIは本当に単独で症状改善効果を期待できるのか？」という設問を立てたもので、PCIに対して疫学的観点から評価を与えたものといえるだろう。しかし、ORBITA試験の結果との関係を論じるとなると、難しいものがあるのが事実である。PCIが単独で症状改善効果を持つとして、ではなぜ薬物治療下では追加的な効果が期待できないのか？ この疑問には何も答えていないからである。　本試験の問題点としてまず指摘されるのは、前回と同様に、重症患者が試験対象から除外されていることだろう。論文中には明記されてはいないが、血小板機能阻害薬とスタチン以外のすべての薬剤を中止することが医学的にも倫理的にも許容される安定狭心症とはどの程度の重症度であるかは、臨床に携わる医師ならば誰でもわかることである。　しかし、そうした除外規定を容認するとしても残るのが、症状を主要エンドポイントに据えたことであると思う。PCIを実際に施行されたグループでは、複数ある狭窄を含めてすべてを完全に治療されたのである。それでもプラセボ群と大きな差がついたとはいえ、無視できない数の患者が症状を訴えているのである。　こうした現象を評者はよく狭心症・心筋梗塞と脳虚血の違いを例にとって説明している。脳虚血発作の症状は傷害部位によって特徴的かつ明確であり、また発症時期も明らかである。それに対して虚血性心疾患の場合は、心筋梗塞の場合といえども症状は必ずしも典型的なものとは限らず、また発症時期も明らかにすることは難しい。心筋梗塞の治療成績の検討にdoor-to-balloon timeが用いられ、onset-to-balloon timeが用いられないのはonset timeが明確に決められないからである。狭心症についてはさらに難しい。狭心症状はある意味、大変に主観的なものなのである。虚血の発生を客観的に明示できる方法を用いない限り、この種の研究には常に限界が付きまとうのである。これはORBITA試験についてもいえることで、運動時間といっても息切れの発生や動悸の発生で運動を止めているのか、明確なST-T変化によって運動を止めているのかで意味はまったく異なってくる。両論文には、少なくとも明確なST-T変化が見られるまで続行したという、はっきりした記述は見られない。　PCIはすでに成熟した治療法である。一時は確かに業績欲しさに不必要なPCIが行われた嘆かわしい時期があったことは事実であるが、それは過去のことである。現在、冠動脈の形態は造影CTで無侵襲で見ることができ、虚血の評価はMRIだけでなく、最近はFFR-CTなどの技術も実用化している。ワイヤを冠動脈内に入れれば病変形態は冠動脈エコーにより観察できるし、OCTを用いれば石灰化の厚さ・形態、粥腫の安定性の評価も可能である。さらに、治療の必要性についてはFFR/iFRにより的確に判断できる。評者は、当たり前のことであってもきちんと証明することには常に価値があると、日頃より発言してきた。その意味からこの研究を評価するかと聞かれたとするなら、残念ながら現代の技術レベルを無視した研究には、どれだけ多くの人が関わり手間をかけたとしても、評価することはできないとお答えするしかない。この論文評を書いている2023年現在、PCIの効果をこうした疫学的手法から検討しようという時代は終わっているとしかいえないと考えるからである。

　日本では2024年に、新しい不整脈に対するアブレーション法として3種類のパルスフィールドアブレーションが導入される。ADVENT試験は、心房細動に対して従来の高周波カテーテルアブレーションとパルスフィールドアブレーションを比較した初めてのランダム化比較試験で、ほぼ同等の治療成績であった。　組織に500～1,000V/cmの高電圧のパルスを与えると、細胞には小さな穴が瞬間的に多数形成され、閾値以上のエネルギーでパルスを与えると細胞が壊死する。この閾値は組織ごとに異なり、心筋細胞は周囲の食道や神経組織よりも閾値が低く、選択的なアブレーションが可能で、合併症が少なくなることが期待されている。また、肺静脈隔離のdurabilityが高い、つまり遠隔期の肺静脈の再伝導が少ないことが報告されており、心房細動アブレーションのゲームチェンジャーとして大いに期待されている。ただし、心房粗動の治療として、右房の三尖弁輪下大静脈間の解剖学的峡部でパルスをかけると、その心外膜側の右冠動脈で冠動脈スパズムが誘発されることも知られている。静注のニトログリセリンの前投与はこれを予防しうるということだが、冠攣縮性狭心症が多い本邦では冠動脈スパズムに対して十分な注意が必要であろう。

　抗狭心症薬による治療をほぼ受けていない、またはまったく受けていない、客観的虚血を認める安定狭心症の患者において、経皮的冠動脈インターベンション（PCI）はプラセボ処置と比較して、狭心症症状スコアを有意に改善し、狭心症関連の健康状態を良好とすることが示された。英国・インペリアル・カレッジ・ロンドンのChristopher A. Rajkumar氏らが、301例を対象に行った二重盲検無作為化プラセボ対照試験の結果を報告した。PCIは、安定狭心症の症状軽減を目的に施行される頻度が高いが、抗狭心症薬治療を受けていない患者への有効性については明らかになっていなかった。NEJM誌オンライン版2023年11月11日号掲載の報告。 施行後12週間追跡し、対プラセボの狭心症症状スコアを比較　試験は、研究者主導にて英国の14施設で行われた。被験者はすべての抗狭心症薬の服用を中止し、無作為化前の2週間は症状評価期間とされた。その後、被験者を1対1の割合で無作為に2群に割り付け、一方にはPCIを、もう一方にはプラセボ処置を施行し、12週間追跡した。　主要エンドポイントは狭心症症状スコアで、特定の日に発生した狭心症エピソードの回数、その日に処方された抗狭心症薬の数、臨床イベント（許容できない狭心症のための非盲検化や急性冠症候群の発生もしくは死亡）を基に算出された。スコア範囲は0～79点で、高いほど狭心症関連の健康状態の悪化を示した。狭心症症状の平均スコア、PCI群2.9、プラセボ群5.6で有意差　2018年11月12日～2023年6月17日に、最終的に301例が無作為化された（PCI群151例、プラセボ群150例）。平均年齢（±SD）は64±9歳で、男性は79％だった。　虚血を認めたのは、1ヵ所が242例（80％）、2ヵ所が52例（17％）、3ヵ所が7例（2％）だった。　標的血管において、血流予備量比（FFR）の中央値は0.63（四分位範囲[IQR]：0.49～0.75）、瞬時拡張期冠内圧比（iFR）の中央値は0.78（IQR：0.55～0.87）だった。　追跡期間12週時の狭心症症状の平均スコアは、PCI群2.9、プラセボ群5.6だった（オッズ比：2.21、95％信頼区間：1.41～3.47、p＜0.001）。　プラセボ群の1例が、許容できない狭心症のため非盲検化となった。急性冠症候群は、PCI群4例、プラセボ群6例で発生した。

　狭心症や心筋梗塞などの虚血性心疾患（IHD）のリスク抑制には、肝臓と腎臓の病気の予防が肝腎であることを示唆する研究結果が報告された。代謝異常関連脂肪性肝疾患（MAFLD）と慢性腎臓病（CKD）が併存している人は、既知のリスク因子の影響を調整してもIHD発症リスクが有意に高いという。札幌医科大学循環器・腎臓・代謝内分泌内科学講座の宮森大輔氏、田中希尚氏、古橋眞人氏らの研究によるもので、詳細は「Journal of the American Heart Association（JAHA）」に7月8日掲載された。　MAFLDとCKDはどちらも近年、国内で患者数の増加が指摘されている慢性疾患。MAFLDは、脂肪肝とともに過体重/肥満、糖尿病もしくはその他の代謝異常（血糖や血清脂質、血圧の異常など）が生じている状態で、最近では動脈硬化性疾患の新たなリスク因子と位置付けられている。一方、CKDは腎機能の低下を主徴とする疾患だが、腎不全のリスクというだけでなく、動脈硬化性疾患のリスクとしても重視されている。肝臓と腎臓はともに生体の恒常性維持に重要な役割を担っており、動脈硬化性疾患に関しても、MAFLDとCKDが存在した場合にはリスクがより上昇する可能性がある。ただし、そのような視点での研究はこれまで報告されていない。古橋氏らの研究グループは、健診受診者のデータを用いた縦断的解析により、この点を検討した。　解析対象は、2006年に渓仁会円山クリニック（札幌市）で定期健診を受けた人のうち、2016年までに1回以上、再度健診を受けていて追跡が可能であり、ベースライン時（2006年）にIHDの既往がなく、解析データに欠落のない1万4,141人（平均年齢48±9歳、男性65.0％）。このうち、ベースライン時点でMAFLDは4,581人（32.4％）、CKDは990人（7.0％）に認められ、両者併存は448人（3.2％）だった。　平均6.9年（範囲1～10年）の追跡で、479人がIHDを発症。1,000人年当たりの発症率は、男性6.3、女性2.4だった。IHD発症リスクとの関連の解析に際しては、年齢と性別の影響を調整する「モデル1」、モデル1に現喫煙とIHDの家族歴を追加する「モデル2」、モデル2に過体重/肥満（BMI23以上）、糖尿病、脂質異常症、高血圧を追加する「モデル3」という3通りで検討した。なお、モデル3で追加した調整因子は、一般的にIHD発症に対して調整される必要があるが、MAFLDの診断基準と重複していることにより多重共線性の懸念（有意な関連を有意でないと判定してしまうこと）があるため、最後に追加した。　ベースライン時点でMAFLDとCKDがともにない群を基準とすると、MAFLDのみ単独で有していた群のIHD発症リスクは、モデル1〔ハザード比（HR）1.42〕とモデル2（HR1.40）では有意な関連が示された。ただし、モデル3では非有意となった。ベースライン時点でCKDのみを有していた群は、全てのモデルで関連が非有意だった。それに対して、MAFLDとCKDの併発群は、モデル1〔HR2.16（95％信頼区間1.50～3.10）〕、モデル2〔HR2.20（同1.53～3.16）〕、モデル3〔HR1.51（1.02～2.22）〕の全てで、IHD発症リスクが高いことが示された。　なお、性別の違いは上記の結果に影響を及ぼしていなかった（モデル3での交互作用P＝0.086）。また、モデル3において、MAFLDの有無、およびCKDの有無で比較した場合は、いずれもIHDリスクに有意差がなかった。　続いて、IHDリスクの予測に最も適したモデルはどれかを、赤池情報量規準（AIC）という指標で検討した。AICは値が小さいほど解析に適合していることを意味するが、モデル1から順に、8585、8200、8171であり、モデル3が最適という結果だった。　次に、IHDの古典的なリスク因子（年齢、性別、現喫煙、IHDの家族歴）にMAFLDとCKDの併存を追加した場合のIHD発症予測能への影響をROC解析で検討。すると、古典的リスク因子によるAUCは0.678であるのに対して、MAFLDとCKDの併存を加えると0.687となり、予測能が有意に上昇することが分かった（P＜0.019）。　著者らは本研究の限界点として、食事・運動習慣やがんの既往などが交絡因子に含まれていないこと、脂肪肝の重症度が考慮されていないことなどを挙げている。その上で、「日本人一般集団においてMAFLDとCKDの併存は、それらが単独で存在している場合よりもIHD発症リスクが高いことが示された」と結論付け、「MAFLD、CKD、IHDの相互の関連の理解を進めることが、IHDの新たな予防戦略につながるのではないか」と述べている。

　中国・Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical CollegeのYuejin Yang氏らは、ST上昇型心筋梗塞（STEMI）におけるガイドライン準拠治療への上乗せ補助療法として、中国伝統医薬（中医薬）のTongxinluo（複数の植物・昆虫の粉末・抽出物からなる）は30日時点および1年時点の両方の臨床アウトカムを有意に改善したことを、大規模無作為化二重盲検プラセボ対照試験「China Tongxinluo Study for Myocardial Protection in Patients With Acute Myocardial Infarction（CTS-AMI）試験」の結果で報告した。Tongxinluoは有効成分と正確な作用機序は不明なままだが、潜在的に心臓を保護する作用があることが示唆されている。中国では1996年に最初に狭心症と虚血性脳卒中について承認されており、心筋梗塞についてはin vitro試験、動物実験および小規模のヒト試験で有望であることが示されていた。しかし、これまで大規模無作為化試験では厳密には評価されていなかった。JAMA誌2023年10月24・31日合併号掲載の報告。対プラセボの大規模無作為化試験でMACCE発生を評価　CTS-AMI試験は2019年5月～2020年12月に、中国の124病院から発症後24時間以内のSTEMI患者を登録して行われた。最終フォローアップは、2021年12月15日。　患者は1対1の割合で無作為化され、STEMIのガイドライン準拠治療に加えて、Tongxinluoまたはプラセボの経口投与を12ヵ月間受けた（無作為化後の負荷用量2.08g、その後の維持用量1.04g、1日3回）。　主要エンドポイントは、30日主要有害心脳血管イベント（MACCE）で、心臓死、心筋梗塞の再発、緊急冠動脈血行再建術、脳卒中の複合であった。MACCEのフォローアップは3ヵ月ごとに1年時点まで行われた。　3,797例が無作為化を受け、3,777例（Tongxinluo群1,889例、プラセボ群1,888例、平均年齢61歳、男性76.9％）が主要解析に含まれた。30日時点、1年時点ともMACCEに関するTongxinluo群の相対リスク0.64　30日MACCEは、Tongxinluo群64例（3.4％）vs.プラセボ群99例（5.2％）で発生した（相対リスク[RR]：0.64［95％信頼区間[CI]：0.47～0.88］、群間リスク差[RD]：－1.8％［95％CI：－3.2～－0.6］）。　30日MACCEの個々のエンドポイントの発生も、心臓死（56例［3.0％］vs.80例［4.2％］、RR：0.70［95％CI：0.50～0.99］、RD：－1.2％［95％CI：－2.5～－0.1］）を含めて、プラセボ群よりもTongxinluo群で有意に低かった。　1年時点でも、MACCE（100例［5.3％］vs.157例［8.3％］、ハザード比[HR]：0.64［95％CI：0.49～0.82］、RD：－3.0％［95％CI：－4.6～－1.4］）および心臓死（85例［4.5％］vs.116例［6.1％］、HR：0.73［0.55～0.97］、RD：－1.6％［－3.1～－0.2］）の発生は、Tongxinluo群がプラセボ群よりも依然として低かった。　30日脳卒中、30日および1年時点の大出血、1年全死因死亡、ステント内塞栓症（＜24時間、1～30日間、1～12ヵ月間）など、その他の副次エンドポイントでは有意差はみられなかった。　薬物有害反応（ADR）は、Tongxinluo群がプラセボ群よりも有意に多く（40例［2.1％］vs.21例［1.1％］、p＝0.02）、主に消化管症状であった。　今回の結果を踏まえて著者は、「STEMIにおけるTongxinluoの作用機序を確認するため、さらなる研究が必要である」とまとめている。

　この論文評は通常は野間単独で記述するものであるが、今回の論文の扱う内容を考慮して、当院の循環器内科診療科長であり、カテ斑チーフの下地君との共同執筆のかたちを取らせていただいた。　本研究（ILUMIEN IV試験）はOCTガイドとアンギオガイドのPCIを比較、2年間追跡したものである。これまでIVUSで証明されてきた優位性をOCT単独で検証した大規模なRCTであり、18ヵ国80施設が参加、2,487症例が組み入れられた。　結果は、OCTガイド群でminimum stent areaが大きく（5.72±2.04mm2 vs.5.36±1.87mm2、95％CI：0.21～0.51、p＜0.001）、ステント血栓症が少なかったものの（0.5％ vs.1.4％、ハザード比：0.36、95％CI：0.14～0.91、p＝0.02）、TVFでは差がみられなかった、というものである（7.4％ vs.8.2％、ハザード比：0.90、95％CI：0.67～1.19、p＝0.45）。OCTガイドは周術期に良好なステント開大を得たことに加え、アンギオガイドでは同定できない短い未治療病変、解離やステント圧着不良、組織のprotrusionを抑制、またステント血栓症も抑制した。一方、急性期の良好な結果にもかかわらず、TVF（心臓死、標的血管MI、ischemia-driven TVRの複合エンドポイント）では有意差をつけられなかった。慢性期の結果は、これまでIVUSで行われたほとんどの研究の結果から逸脱するものであった。　IVUSガイドとアンギオガイドを比較したメタ解析（Zhang Q, et al. J Interv Cardiol. 2021;2021:6082581.）では、術後30日で、アンギオガイド群で主にMIやステント血栓症が足を引っ張り、全死亡・心臓死で有意差をもってIVUSガイド群が優位、1年以降ではTVRも増加、3年の追跡期間でMACEsのオッズ比0.45（95％ CI：0.31～0.65）と、そのままIVUSガイド群の優位性を示している。またLMT病変のサブ解析でも0.42（95％CI：0.26～0.67）と優位性を示している。　本ILUMIEN IV試験の結果と過去のIVUSガイドの研究の結果との相違点を以下に挙げる。●まず、ステント血栓症の頻度である。本研究ではステント血栓症がアンギオ群においても1.4％と、Zhang Qらの報告（2年でIVUS群31/886［3.5％］、アンギオ群75/1,237［6.1％］）に比べて著明に改善している。これも原因となってTVFの差につながらなかった可能性はあるが、両群における低い発生率はnew generation DESの使用によるものと考えられる。ただし、計23例のステント血栓症症例のうち実に22例が死亡やMIに至っており、ステント血栓症をOCTガイドで抑制できたことは特筆すべきことである。●次に本ILUMIEN IV試験ではLMT病変やRCAの入口部病変を除外している点を挙げたい。実臨床においてLMT病変こそ、その治療においてはイメージングデバイスのガイドは必須である。再狭窄の多いRCA入口部も然りである。ステントの拡張や側枝ガイドワイヤの通過するストラットの確認、rotablator、OAS、DCAなどのデバルキングなど、その有用性は枚挙にいとまがなく、あくまで憶測ではあるが、これらの病変を組み入れていれば結果が変わっていた可能性がある。●最後にdiscussionにもあるように、本研究の複合エンドポイントのうちischemia-driven TVRが両群ともに非常に低い点であり（5.6％ vs.5.6％、ハザード比：0.99、95％CI：0.71～1.40）、これはCOVID-19のパンデミック下で狭心症の再発があっても患者が受診を控えたり、医療者側も医療資源を温存するために待機的PCIを控えたりした影響があるかもしれない。これに関してはPIのZiad Aliが興味深い解析を行っている。これによると、パンデミック前にenrollされた患者のハザード比は0.70と想定された値と合致しており（476例、7.2％ vs.10.1％、95％CI：0.37～1.32）、その一方で、パンデミック下にenrollされた患者ではその差がなくなり、ischemia driven-TVRの発生率は半減した（2,020例、7.5％ vs.7.7％、ハザード比：0.96、95％CI：0.69～1.32）。これもあくまで憶測であるが、パンデミックがなければ結果が変わっていた可能性は十分にある。　実臨床において、イメージングデバイスの使用がPCIの質を高めることは論を待たないと思われる。本研究でも少なくとも急性期の良好な結果は十分に証明できており、先述した理由から慢性期の優位性を示すことができる可能性は十分にあると考えられる。上述したように、IVUSの研究でもはっきりした差は3年目以降に現れており、今回の2年という追跡期間は十分でなかった可能性も考慮されなければならないだろう。この追跡は今後も続けられると考えるので、5年追跡の結果が発表されることを期待している。逆に言えば、臨床家の方々には、今回の結果のみを見てOCTなど不要だなどと、軽々な判断は慎んでいただきたいと思う。

　閉塞性睡眠時無呼吸症候群（OSA）と心血管疾患の双方を有する患者の治療において、持続陽圧呼吸療法（CPAP）はこれを行わない場合と比較して、主要有害心脳血管イベント（MACCE）の2次予防に全般的には有効ではないものの、CPAPのアドヒアランスが良好な患者ではMACCEのリスクを低減することが、スペイン・リェイダ大学のManuel Sanchez-de-la-Torre氏らの検討で示された。研究の成果は、JAMA誌2023年10月3日号で報告された。MACCE再発リスクへのCPAPの影響をIPDメタ解析で評価　研究グループは、OSAに対するCPAPによる治療がMACCEのリスクに及ぼす影響を評価する目的で、系統的レビューとメタ解析を行った（スペイン・カルロス三世保健研究所などの助成を受けた）。　医学関連データベースを用いて、2023年6月22日までに発表された論文を検索した。対象は、心血管疾患とOSAの双方を有する成人患者において心血管アウトカムおよび死亡に及ぼすCPAPの治療効果を評価した無作為化臨床試験であった。　選択された3つの研究（SAVE［2016年］、ISAACC［2020年］、RICCADSA［2016年］）の論文の著者に、個別被験者データ（IPD）の提供を求めた。1段階および2段階のIPDメタ解析により、混合効果のCox回帰モデルを用いてMACCEの再発リスクに及ぼすCPAPの影響を評価した。また、CPAPの良好なアドヒアランス（≧4時間/日）の効果についても検討した。　主要アウトカムは、初発MACCE（心血管死、心筋梗塞、脳卒中、血行再建術、心不全による入院、不安定狭心症による入院、一過性脳虚血発作による入院）であった。1段階と2段階解析の双方で同様の結果　3研究の参加者4,186例を解析に含めた。82.1％が男性、平均BMIは28.9（SD 4.5）、平均年齢は61.2（SD 8.7）歳で、平均無呼吸低呼吸指数は31.2（SD 17）イベント/時であり、71％が高血圧を有し、50.1％がCPAPを受けており（平均アドヒアランス：3.1［SD 2.4］時間/日）、49.9％はCPAPを受けていなかった（通常治療）。平均追跡期間は3.25（SD 1.8）年。　主要アウトカムであるMACCEは691例（16.5％）で発生した（CPAP群349例、非CPAP群342例）。1段階解析によるITT解析では、MACCEの発生に関して両群間に統計学的に有意な差を認めなかった（ハザード比[HR]：1.01、95％信頼区間[CI]：0.87～1.17、p＝0.94）。　2段階解析は1段階解析の結果を裏付けるもので、両群間に有意差はみられなかった（HR：0.99、95％CI：0.82～1.19、p＝0.32）。　一方、on-treatment解析では、CPAPのアドヒアランスが不良な患者（＜4時間/日）と比較して良好な患者（≧4時間/日）では、MACCEのリスクが有意に低下した（HR：0.69、95％CI：0.52～0.92、p＝0.01）。　著者は、「OSA患者における心血管疾患の2次予防では、CPAPのアドヒアランスが重要な因子であることが示唆された」とまとめ、「このメタ解析の結果は、OSAと心血管疾患を有する患者のうち、CPAP治療が最も有益である可能性が高い患者を特定するための厳格な根拠を提供し、患者の異質性が治療効果にどのように影響するかに関するより広範な議論に寄与する」と指摘している。

国内初の経口人工妊娠中絶薬「メフィーゴパック」今回は、人工妊娠中絶用製剤「ミフェプリストン・ミソプロストール（商品名：メフィーゴパック、製造販売元：ラインファーマ）」を紹介します。本剤は、国内で初めて承認された経口の人工妊娠中絶薬であり、中絶を望む女性にとって身体的にも精神的にも負担が少ない薬剤と考えられます。＜効能・効果＞子宮内妊娠が確認された妊娠63日（妊娠9週0日）以下の者に対する人工妊娠中絶の適応で、2023年4月28日に製造販売承認を取得し、5月16日より販売されています（薬価基準未収載）。本剤を用いた人工妊娠中絶に先立ち、本剤の危険性および有効性、本剤投与時に必要な対応を十分に説明し、同意を得てから本剤の投与を開始します。なお、異所性妊娠に対しては有効性が期待できません。＜用法・用量＞ミフェプリストン錠1錠（ミフェプリストンとして200mg）を経口投与し、その36～48時間後の状態に応じて、ミソプロストールバッカル錠4錠（ミソプロストールとして計800μg）を左右の臼歯の歯茎と頬の間に2錠ずつ30分間静置します。30分後も口腔内に錠剤が残っている場合は飲み込みます。ミフェプリストン投与後に胎嚢の排出が認められた場合、子宮内容物の遺残の状況を踏まえてミソプロストールの投与の要否を検討します。＜安全性＞国内第III相試験において1％以上に認められた副作用は、下腹部痛、悪心、嘔吐、下痢、発熱、悪寒でした。重大な副作用として、重度の子宮出血（0.8％）のほか、感染症、重度の皮膚障害、ショック、アナフィラキシー、脳梗塞、心筋梗塞、狭心症（いずれも頻度不明）が設定されています。＜患者さんへの指導例＞1.本剤は、妊娠9週以下の人に対する人工妊娠中絶の薬です。妊娠の継続に必要な黄体ホルモンの働きを抑える薬剤と、子宮収縮作用により子宮内容物を排出させる薬剤を組み合わせたパック製剤です。2.この薬の投与後は下腹部痛や子宮出血が現れて一定期間継続します。まれに重度の子宮出血が生じて貧血が悪化することがあるため、自動車の運転などの危険を伴う機械操作を行う場合は十分に注意してください。3.服用後、2時間以上にわたって夜用ナプキンを1時間に2回以上交換しなければならないような出血が生じた場合、発熱、寒気、体のだるさ、腟から異常な分泌物などが生じたときは速やかに医師に連絡してください。4.授乳中に移行することが知られているので、授乳をしている場合は事前にお伝えください。5.子宮内避妊用具（IUD）またはレボノルゲストレル放出子宮内システム（IUS）を使用中の人はこの薬の投与を受ける前に除去する必要があります。＜Shimo's eyes＞本剤は、国内で初めて承認された人工妊娠中絶のための経口薬です。これまで妊娠初期の中絶は掻把法や吸引法によって行われてきましたが、今回新たに経口薬が選択肢に加わりました。ミフェプリストンとミソプロストールの順次投与による中絶法は、世界保健機関（WHO）が作成した「安全な中絶−医療保険システムにおける技術及び政策の手引き−」で推奨されており、海外では広く使用されています。使用方法は、1剤目としてミフェプリストン錠1錠を経口投与し、その36～48時間後にミソプロストール錠4錠をバッカル投与します。ミフェプリストンはプロゲステロン受容体拮抗薬であり、プロゲステロンによる妊娠の維持を阻害する作用および子宮頸管熟化作用を有します。ミソプロストールはプロスタグランジンE1誘導体であり、子宮頸管熟化作用や子宮収縮作用を有します。両剤の作用により妊娠の継続を中断し、胎嚢を排出します。国内第III相試験では、投与後24時間以内の人工妊娠中絶が成功した患者の割合は93.3％で、安全性プロファイルは認容できるものでした。本剤投与後に、失神などの症状を伴う重度の子宮出血が認められることがあり、外科的処置や輸血が必要となる場合があります。また、重篤な子宮内膜炎が発現することがあり、海外では敗血症や中毒性ショック症候群に至り死亡した症例が報告されていることから、異常が認められた場合に連絡を常に受けることができる体制や、ほかの医療機関との連携も含めた緊急時に適切な対応が取れる体制で本剤を投与することが求められています。併用禁忌の薬剤として、子宮出血の程度が悪化する恐れがあるため、抗凝固薬（ワルファリンカリウム、DOAC）や抗血小板薬（アスピリン、クロピドグレル硫酸塩、EPA製剤など）があります。また、ミフェプリストンの血漿中濃度が低下し、効果が減弱する恐れがあるため、中～強程度のCYP3A誘導剤（リファンピシン、リファブチン、カルバマゼピン、セイヨウオトギリソウ含有食品など）も併用禁忌となっています。本剤の承認申請が行われた2021年12月以降、社会的に大きな関心を集めました。厚生労働省が承認にあたってパブリックコメントを実施したところ1万1,450件もの意見が寄せられ、そのうち承認を支持する意見が68.3％、不支持が31.2％でした。欧米では経口薬による人工妊娠中絶法は30年以上前から行われていて、先進国を中心に主流になりつつあります。中絶を望む女性は、健康上の懸念がある、性的暴力を受けた、若すぎる、経済的に困窮している、パートナーの協力を得られないなどさまざまな背景があります。わが国では現在、薬局やインターネットで購入することはできませんが、多くの議論を経て、中絶を望む人たちにとって、医学的にも精神的にも寄り添うことのできるシステムが構築されることが望まれます。

　複雑な冠動脈分岐部病変を有する患者では、光干渉断層撮影（OCT）ガイド下経皮的冠動脈インターベンション（PCI）は血管造影ガイド下PCIと比較して、2年時点の主要有害心血管イベント（MACE）の発生率が低いことを、デンマーク・オーフス大学病院のNiels R. Holm氏らが、欧州の38施設で実施された多施設共同無作為化非盲検試験「European Trial on Optical Coherence Tomography Optimized Bifurcation Event Reduction（OCTOBER）試験」の結果、報告した。OCTガイド下PCIは、血管造影ガイド下PCIと比較してより良好な臨床アウトカムに関連することが知られているが、冠動脈分岐部を含む病変に対するPCIにおいても同様の結果が得られるかどうかは不明であった。NEJM誌オンライン版2023年8月27日号掲載の報告。主要エンドポイントは、2年時の主要有害心血管イベント（MACE）　研究グループは、18歳以上で、安定狭心症、不安定狭心症または非ST上昇型心筋梗塞を有し、PCIの臨床適応があり、冠動脈造影で複雑な分岐部病変（主幹：対照血管径2.75mm以上で狭窄率50％以上、側枝：対照血管径2.5mm以上、側枝入口部から5mm以内の狭窄が50％以上）が特定された患者を、OCTガイド下PCI群または血管造影ガイド下PCI群に、1対1の割合で無作為に割り付けた。　主要エンドポイントは、追跡期間中央値2年時点のMACE（心臓死、標的病変の心筋梗塞、または虚血による標的病変の血行再建術の複合）とした。MACE発生率は、OCTガイド下PCIで10.1％、血管造影ガイド下PCIで14.1％　2017年7月～2022年3月に計1,201例（平均±SD年齢66.3±10.2歳、女性21.1％）が登録され、OCTガイド下PCI群に600例、血管造影ガイド下PCI群に601例が割り付けられた。227例（OCTガイド下PCI群111例18.5％、血管造影ガイド下PCI群116例19.3％）が左冠動脈主幹部に病変を有し、231例が他の標的病変も治療された多枝病変であった。　主要エンドポイントの2年時点のMACEイベントは、OCTガイド下PCI群で59例（10.1％）、血管造影ガイド下PCI群で83例（14.1％）が確認され、ハザード比（HR）は0.70（95％信頼区間[CI]：0.50～0.98、p＝0.035）であった。　手技関連合併症は、OCTガイド下PCI群41例（6.8％）、血管造影ガイド下PCI群34例（5.7％）に発現した。

　ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染者において、ピタバスタチンはプラセボと比較し、追跡期間中央値5.1年で主要有害心血管イベントのリスクを低下することが示された。米国・マサチューセッツ総合病院のSteven K. Grinspoon氏らが12ヵ国145施設で実施した無作為化二重盲検第III相試験「Randomized Trial to Prevent Vascular Events in HIV：REPRIEVE試験」の結果を報告した。HIV感染者は、一般集団と比較して心血管疾患のリスクが最大2倍高いことが知られており、HIV感染者における1次予防戦略に関するデータが求められていた。NEJM誌オンライン版2023年7月23日号掲載の報告。HIV感染者約7,800例において、主要有害心血管イベントの発生を評価　研究グループは2015年3月26日～2019年7月31日に、抗レトロウイルス療法を受けている心血管疾患リスクが低～中等度の40～75歳のHIV感染者7,769例を登録し、ピタバスタチン群（ピタバスタチンカルシウム1日4mgを1日1回経口投与）またはプラセボ群に1対1の割合で無作為に割り付けた。過去90日以内のスタチン使用歴があり、アテローム性動脈硬化症が認められた患者は除外した。　主要アウトカムは、主要有害心血管イベント（心血管死、心筋梗塞、不安定狭心症による入院、脳卒中、一過性脳虚血発作、末梢動脈虚血、冠動脈・頸動脈・末梢動脈の血行再建術、原因不明の死亡の複合と定義）とし、出生時の性別およびスクリーニング時のCD4数で層別化したCox比例ハザードモデルを用いたtime-to-event解析を行った。ピタバスタチンで心血管イベントが35％低下　7,769例（ピタバスタチン群3,888例、プラセボ群3,881例）の年齢中央値は50歳（四分位範囲[IQR]：45～55）、CD4数の中央値は621個/mm3（IQR：448～827）であった。また、HIV RNA量は、利用可能なデータを有する5,997例中5,250例（87.5％）で定量未満であった。　本試験は、追跡期間中央値5.1年（IQR：4.3～5.9）時点の2回目の中間解析の結果、有効性が認められ安全性の懸念はなかったことから早期に打ち切りとなった。　主要有害心血管イベントの発生頻度は、ピタバスタチン群が1,000人年当たり4.81、プラセボ群は1,000人年当たり7.32で、ハザード比（HR）は0.65（95％信頼区間[CI]：0.48～0.90、p＝0.002）であった。　有害事象については、Grade3以上または治療変更を要した筋肉痛またはミオパチーがピタバスタチン群で91例（2.3％）、プラセボ群で53例（1.4％）、糖尿病がそれぞれ206例（5.3％）、155例（4.0％）に認められ、いずれもピタバスタチン群では発現率が高かった。　なお、著者は、「今回はピタバスタチンを用いた結果ではあるが、LDLコレステロールを低下させる他の戦略も同様に有用である可能性があり、さらなる大規模臨床試験においてスタチン療法単独で得られた結果と比較検証する必要がある」とまとめている。

　超高精細CTによる冠動脈の血管造影検査（UHR CCTA）により、重度の冠動脈石灰化があったりステントを留置している高リスク患者でも冠動脈疾患を正確に診断できることが新たな研究で示された。フライブルク大学（ドイツ）のMuhammad Hagar氏らによるこの研究結果は、「Radiology」に6月20日掲載された。　冠動脈疾患は、狭心症、心筋梗塞の総称であり、冠動脈の内壁にコレステロールなどが蓄積することで血管が狭まって血流が悪くなり、心筋への血液供給が不足したり途絶えたりすることで生じる。静脈から造影剤を注入して、冠動脈内に脂肪やカルシウムの沈着がないかなどをCTで確認する非侵襲的なCCTAは、冠動脈疾患のリスクが低度から中等度の患者では、同疾患の除外診断に極めて有効な手段だ。しかし、冠動脈の石灰化が進んでいたり、すでにステントを留置していることの多い高リスク患者に対するCCTAの場合には、石灰化が実際以上に広範囲に描写されることがあり、それが閉塞やプラークの過大評価、偽陽性判定の多発につながる。「その結果、患者に、本来は不必要で多くの場合は侵襲的な検査が行われることになる。このため、現行のガイドラインでは、高リスク患者に対するCCTAの使用は推奨されていない」とHagar氏は説明する。　今回の研究は、こうしたCCTAの欠点を克服できる可能性が期待されている、フォトンカウンティング検出器を搭載した次世代CTによる冠動脈の血管造影検査（UHR CCTA）の臨床上の有効性を検討したもの。フォトンカウンティング検出器はX線の最小単位であるフォトン（光子）を個々に検出し、そのエネルギーレベルを測定できるため、従来のCTよりも高精細でコントラスト表現の豊かな画像を取得することができる。　研究対象者は、重度の大動脈弁狭窄症を有し、経カテーテル的大動脈弁置換術（TAVR）のためのCT検査が必要な68人（平均年齢81±7歳、男性32人、女性36人）。全対象者に、UHR CCTAが実施された。これらの対象者は、臨床上のルーチンとして侵襲的冠動脈造影（ICA）も受けていた。　その結果、UHR CCTAで取得した画像の総合画質スコアは、1を「非常に優れている」とする5点満点で1.5点（中央値）と高いことが示された。次に、ICAを参照基準として、UHR CCTAによる冠動脈疾患の検出能をROC曲線下面積（AUC）で検討したところ、狭窄が50％以上の冠動脈疾患検出のAUCは、対象者レベルで0.93、血管レベルで0.94、血管セグメントレベルで0.92と算出された。また、UHR CCTAの狭窄が50％以上の冠動脈疾患検出に対する感度、特異度、精度は、対象者レベルで96％、84％、88％、血管レベルで89％、91％、91％、血管セグメントレベルで77％、95％、95％であった。こうした結果から、研究グループは、UHR CCTAは冠動脈疾患の高リスク患者においても同疾患を正確に診断できることが示されたと結論付けている。　Hagar氏は、「フォトンカウンティング検出器の技術開発により、非侵襲的CCTAにより恩恵を受けることができる患者を大幅に増やせる可能性がある」と述べ、「これは、患者や画像診断業界にとって素晴らしいニュースだ」と喜びを表す。　ただし、UHR CCTAは、解像度を向上させるためにより多くの光子を放出するため、従来のCTスキャナーよりも放射線被曝量が増加するという問題がある。とはいえ、この技術はまだまだ初期段階にあり、放射線被曝量を減らすための方法の開発も進められているとHagar氏は説明する。　Hagar氏は、「現状では、この技術による検査を行う対象は、ベネフィットがリスクを上回る冠動脈疾患の高リスク患者に限定すべきだ。だが、この技術は今後10年以内にもっと普及する可能性がある」との期待を示す。そして、「30年前のマルチスライスCTが登場したときと同様に、フォトンカウンティングCTは次世代のCTスキャナーの始まりだと私は確信している。今後の展開が楽しみだ」と話している。

　pooled cohort equations（PCE）はACC/AHA心血管ガイドラインの一部門であるリスク評価作業部会によって開発されたもので、2013年のガイドラインにおいて、これを使用して一次治療においてアテローム性動脈硬化性心血管病のリスクが高いと判断された患者（7.5％以上）に対する高強度、中強度のスタチンレジメンが推奨され話題となった。現在PCEを計算するためのサイトが公開されているので、興味のある方は開いてみることをお勧めする（https://globalrph.com/medcalcs/pooled-cohort-2018-revised-10-year-risk/）。わが国であまり用いられないのは国情の相違によるものだろうが、米国ではPCE計算に用いられていない付加的指標を組み合わせることにより、精度の向上が議論されることが多く、現在その対象として注目されているのが冠動脈石灰化スコア（CACS）と多遺伝子リスクスコアだと考えて論文を読んでいただけると理解しやすいのではないかと思う。　「多遺伝子リスクスコア」とは一体何なのか、と疑問を持たれている方も多いのではないかと思う。少々極端なたとえになるが、臨床医ならばだれしも初診患者の診察をする際に家族歴を尋ねるのではないだろうか。また、少し年配の方で疫学に関係したことのある方なら、心筋症の家族歴の調査にかなりの時間を費やした経験をお持ちの方もいらっしゃるのではないかと思う。そこに2003年、ヒトゲノムが解読されるという大事件が起こったのである。その発症に遺伝が関係すると考えられる疾患の基礎研究で、研究方法がゲノム解析に向かって大きく舵を切られたことが容易に理解されるだろう。　一部のがんや難病では単一のドライバー遺伝子変異もしくは原因遺伝子によって説明できることがあるが、糖尿病・心筋梗塞・喘息・関節リウマチ・アルツハイマー認知症etc.など多くの問題疾患はいずれも多因子疾患であり、多数の遺伝的バリアントによって構成される多遺伝子モデル（ポリジェニック・モデル）に従うと考えられる。間接的、網羅的ゲノム解析であるSNPアレイを用いたゲノムワイド関連解析（GWAS）により、この15年ほどの間に多くの多因子疾患の遺伝性を明らかにされた。さらに近年、数万人を超える大規模なGWASによって、非常に多数の遺伝因子を用いて多遺伝子モデルに従う予測スコア、すなわちいわゆる多遺伝子スコア（ポリジェニック・スコア）が構築され、医療への応用可能性を論じることが可能となってきた。しかしその一方で問題点や限界も明らかになってきており、直接的な臨床応用にはまだ限界があることを考えておかなければならない。また、GWASは主に欧州系の白人を対象に研究された経緯から、他の人種にどのように応用できるかには検討の余地がある。本研究で取り上げられた2つの大規模臨床モデルがいずれも欧州系白人を対象としているのは、このような理由によるものと考えられる。　一方冠動脈石灰化スコア（CACS）は造影剤を用いない心電図同期CTで計測可能な指標で、冠動脈全体の石灰化プラークの程度について石灰化の量にCT値で重み付けすることにより求められ、現在冠動脈全体の動脈硬化負荷の代替指標として確立しているといえる。しかし心筋梗塞や不安定狭心症は必ずしも高度狭窄から起こるわけではなく、プラークの不安定性を評価する指標も必要となる。CCTAでもプラークの不安定性を示す指標がいくつか知られているが、臨床応用にはまだ研究の余地があるといえる。とはいえ、FFR-CTまで含め、冠動脈CT検査は直接的な臨床応用が可能である点がゲノム解析にはない利点であることは確かだといえる。実際ゲノム解析には大変な手間・費用が掛かり、その将来性を否定するものではないが、現段階においてはその臨床応用範囲が、まだ限定的であることは否定できないだろう。　なお、多遺伝子リスクスコアがPCEに加えられることによって予想確度が上がるか否かについては2020年の段階で意見が分かれており、いずれもジャーナル四天王で取り上げられているのでご参考願いたい　(「多遺伝子リスクスコアの追加、CADリスク予測をやや改善／JAMA」、「CHD予測モデルにおける多遺伝子リスクスコアの価値とは／JAMA」）。　今回の研究はさまざまな議論を踏まえ、多遺伝子リスクスコアを加えること、CACSを加えることのいずれがPCE予測値をより改善するかを検討したものである。結果は多遺伝子リスクスコア、CACSそれぞれ単独では冠動脈疾患発生を有意に予測したが、PCEに多遺伝子リスクスコアを加えても予測確度は上昇しなかった。一方CACSを加えることによりPCEの予測確度は有意に上昇した。　この研究の結論はそれ自体としては大変わかりやすいものなのだが、そもそも多遺伝子リスクスコアとCACSを同じ土俵で比較することが適当なのか、という疑問が残る。何故なら多遺伝子リスクスコアは原因・素因というべきであり、CACSはいわば結果であるからだ。素因と現にそこに起こっている現象とでは意味が違うのではないだろうか。こうした批判は関係する後天的な因子の果たす役割の大きい生活習慣病を考える場合、重要な視点なのではないかと思う。普段ゲノム研究を覗く機会の少ないものとしては大変勉強になる論文ではあったが、そんな素朴な疑問が残った。

※本症例は、実臨床のエピソードに基づく架空のモデル症例です。あくまで臨床医学教育の普及を目的とした情報提供であり、すべての症例が類似の症状経過を示すわけではありません。《今回の症例》年齢・性別60代・男性主訴　胸痛既往歴脂質異常症、糖尿病生活歴タバコ20本/日×38年現病歴X年10月下部食道扁平上皮がん T3N2M1（肝転移）、ステージIVbの診断で、放射線化学療法の方針となった。放射線療法50Gy＋化学療法「シスプラチン＋フルオロウラシル」2コースの初期治療に続いて、「ネダプラチン＋フルオロウラシル」を6コース行い完全寛解となった。X＋2年7月食道がんの局所再発あり。光線力学的療法（Photodynamic Therapy：PDT）を500J実施したが、同年9月のCT、PETでリンパ節転移を認め、ネダプラチン＋フルオロウラシルを再開した。再開1回目の入院治療時、持続点滴開始3日後に胸部絞扼感が出現。モニター心電図の変化が疑われ循環器科受診。心筋逸脱酵素の上昇はなく、安静時心電図正常、負荷心電図陰性、心エコーも特記所見がなかったため、頓服用の硝酸薬が処方され退院。さらに、2コース目の治療入院の際にもフルオロウラシル持続点滴開始2日目に胸痛発作あり、Ca拮抗薬を開始しつつホルター心電図を実施した。退院後は胸痛発作なく過ごしたため、3コース目で入院したが化学療法開始後に胸痛発作が出現したため、さらに硝酸薬を追加し、がん治療は中止した。循環器科初診時の検査データWBC 3,000/μL、RBC 487×104/μL、Hb 15.2g/dL、Plt 18.0×104/μL、TP 6.9g/dL、Alb 4.3g/dL、AST 23U/L、ALT 32U/L、ALP 230U/L、LDH 178U/L、CK 88U/L、CRP 0.13mg/dl、Na 141mmol/L、K 4.4mmol/L、Cl 102mmol/L、BUN 10.8mg/dL、Cr 1.15mg/dL、Glu 116mg/dL、CEA 1.9ng/mL、CA19-9 16.4U/mL、SCC抗原 1.5ng/mL、BNP 33.2pg/mL、トロポニンT 0.012ng/mL（正常＜0.014 ng/mL）安静時心電図と胸痛発作時を含むホルター心電図を以下に供覧。＜安静時心電図＞画像を拡大する心電図所見洞調律、正常範囲。追加で行ったマスターダブル負荷試験は陰性。＜ホルター心電図＞【発作時の圧縮波形】画像を拡大する心電図所見心室性期外収縮が出現し、徐々にST上昇の変化をきたしていることが確認できます。【拡大波形】画像を拡大する心電図所見非発作時：ST上昇なし。心電図変化：（1）に比し、ch1でST上昇傾向を認めます。胸痛発作：（2）と比し、ch1でのST上昇が顕著となっています。【問題】本症例の病状、方針として妥当と思われるものはどれか？a.症状、心電図変化からフルオロウラシルに関連した冠攣縮性狭心症を考える。b.3コース目で治療を中止しているが、さらに、ニコランジルなどの冠拡張薬を追加し同一の化学療法を継続すべき。c.ST上昇を認めるので、速やかに心臓カテーテル検査などの精査を行うべき。d.抗がん剤治療のレジメン自体を見直す。1）Shiga T, et al. Curr Treat Options Oncol. 2020;21:27.2）Cucciniello T, et al. Front Cardiovasc Med. 2022;9:960240.3）Chong JH, et al. Interv Cardiol. 2019;14:89-94.4）Redman JM, et al. J Gastrointest Oncol. 2019;10:1010-1014.5）Zafar A, et al. JACC CardioOncol. 2021;3:101-109.講師紹介

　冠動脈疾患（CAD）患者の治療において、LDLコレステロール（LDL-C）の目標値を50～70mg/dLとする目標達成に向けた治療（treat-to-target）は高強度スタチン療法に対し、3年の時点での死亡、心筋梗塞、脳卒中、冠動脈血行再建術の複合に関して非劣性であり、これら4つの構成要素の個々の発生率には差がないことが、韓国・延世大学のSung-Jin Hong氏らが実施したLODESTAR試験で示された。研究の成果は、JAMA誌オンライン版2023年3月6日号に掲載された。韓国の無作為化非劣性試験　LODESTAR試験は、韓国の12施設が参加した医師主導の非盲検無作為化非劣性試験であり、2016年9月～2019年11月の期間に患者の登録が行われた（Samjin Pharmaceuticalなどの助成を受けた）。　CAD（安定虚血性心疾患または急性冠症候群［不安定狭心症、急性心筋梗塞］）患者が、LDL-C値50～70mg/dLを目標とするtreat-to-target治療を受ける群、またはロスバスタチン20mgあるいはアトルバスタチン40mgによる高強度スタチン療法を受ける群に、無作為に割り付けられた。　主要エンドポイントは、3年の時点での死亡、心筋梗塞、脳卒中、冠動脈血行再建術の複合であり、非劣性マージンは3.0％とされた。treat-to-target戦略の適合性を支持する新たなエビデンス　4,400例（平均年齢65.1［SD 9.9］歳、女性27.9％）が登録され、2つの群に2,200例ずつが割り付けられた。4,341例（98.7％）が3年の追跡を完了した。ベースラインの平均LDL-C値は、treat-to-target群が86（SD 33）mg/dL、高強度スタチン群は87（SD 31）mg/dLであった。　高強度スタチン療法は、treat-to-target群では1年目に患者の53％、2年目に55％、3年目に56％が受けており、高強度スタチン群ではそれぞれ93％、91％、89％が受けていた。　試験期間中の平均LDL-C値は、treat-to-target群が69.1（SD 17.8）mg/dL、高強度スタチン群は68.4（SD 20.1）mg/dLであり、両群間に有意な差はなかった（p＝0.21）。　3年時の主要エンドポイントの発生率は、treat-to-target群が8.1％（177例）、高強度スタチン群は8.7％（190例）で、絶対群間差は－0.6％（片側97.5％信頼区間[CI]：－∞～1.1）であり、treat-to-target群の高強度スタチン群に対する非劣性が示された。　死亡（treat-to-target群2.5％ vs.高強度スタチン群2.5％、絶対群間差：＜0.1％［95％CI：－0.9～0.9］、p＝0.99）、心筋梗塞（1.6％ vs.1.2％、0.4［－0.3～1.1］、p＝0.23）、脳卒中（0.8％ vs.1.3％、－0.5［－1.1～0.1］、p＝0.13）、冠動脈血行再建術（5.2％ vs.5.3％、－0.1［－1.4～1.2］、p＝0.89）の発生率は、いずれも両群間に有意な差は認められなかった。　著者は、「これらの知見は、スタチン治療における薬物反応の個人差を考慮した個別化治療を可能にする、treat-to-target戦略の適合性を支持する新たなエビデンスをもたらすものである」としている。

　5つの有害な妊娠アウトカム（早産、在胎不当過小、妊娠高血圧腎症、妊娠高血圧腎症以外の妊娠高血圧症候群、妊娠糖尿病）のいずれかを経験した女性は、出産後の虚血性心疾患のリスクが高く、このリスク上昇は最長で46年持続していることが、米国・マウントサイナイ・アイカーン医科大学のCasey Crump氏らの調査で示された。研究の成果は、BMJ誌2023年2月1日号で報告された。スウェーデンの全国的なコホート研究　研究グループは、5つの有害な妊娠アウトカムと母親の虚血性心疾患の長期的なリスクとの関連の評価を目的に、スウェーデンにおいて全国的なコホート研究を行った（米国国立心肺血液研究所［NHLBI］などの助成を受けた）。　対象は、1973～2015年にスウェーデンで、単胎分娩による初回の出産をした女性219万5,266人であった。主要アウトカムは、全国の入院・外来診断で確認された出産から2018年までに発生した虚血性心疾患とされた。　Cox回帰を用いて、他の有害な妊娠アウトカムおよび母性因子を調整し、早産、在胎不当過小、妊娠高血圧腎症、他の妊娠高血圧症候群、妊娠糖尿病と関連した虚血性心疾患のハザード比（HR）を算出した。有害な妊娠アウトカムの数が増えるとリスクも上昇　5,360万人年の追跡期間中に、8万3,881人（3.8％）の女性が虚血性心疾患（急性心筋梗塞55.3％、狭心症38.7％）と診断された。初回出産時の年齢中央値は27.3歳、虚血性心疾患診断時の年齢中央値は58.6歳であった。　5つの有害な妊娠アウトカムはいずれも独立に、虚血性心疾患のリスク上昇と関連していた。出産後10年以内に特定の有害な妊娠アウトカムと関連した虚血性心疾患の補正HRは、他の妊娠高血圧症候群が2.09（95％信頼区間[CI]：1.77～2.46）と最も高く、次いで早産1.72（1.55～1.90）、妊娠高血圧腎症1.54（1.37～1.72）、妊娠糖尿病1.30（1.09～1.56）、在胎不当過小1.10（1.00～1.21）であった。　また、出産後30～46年が経過しても、補正後HRは有意に上昇したままであり、他の妊娠高血圧症候群が1.47（95％CI：1.30～1.66）、妊娠糖尿病が1.40（1.29～1.51）、妊娠高血圧腎症1.32（1.28～1.36）、早産1.23（1.19～1.27）、在胎不当過小は1.16（1.13～1.19）だった。　複数の有害な妊娠アウトカムを経験した女性は、さらにリスクが上昇していた。たとえば、出産後10年以内に、有害な妊娠アウトカムを1回経験した女性の虚血性心疾患の補正後HRは1.29（95％CI：1.19～1.39）であったのに対し、2回経験した女性は1.80（1.59～2.03）、3回経験した女性は2.26（1.89～2.70）であった。　著者は、「有害な妊娠アウトカムを経験した女性では、虚血性心疾患の発症を防ぐために、予防に関する早期の評価と、長期的なリスク軽減を考慮する必要がある」としている。

第5回　イバブラジン・ベルイシグアトKey Points4人の戦士“Fantastic Four”を投入したその後の戦略はいかに？過去の臨床試験を紐解き、イバブラジン・ベルイシグアトが必要な患者群をしっかり理解しよう！はじめに第4回までで、左室駆出率の低下した心不全（HFrEF：Heart Failure with reduced Ejection Fraction）に対する“Fantastic Four”（RAS阻害薬/ARNi、β遮断薬、MRA、SGLT2阻害薬）の役割をまとめてきた。そして今回は、「その4剤併用療法（First-Line Quadruple Therapy）を開始、用量最適化後の次のステップ（Add-on Therapies）は？」という観点から、かかりつけの先生方の日常診療に役立つ内容を最新のエビデンスも添えてまとめていきたい。4人の戦士“Fantastic Four”を投入したその後の戦略はいかに？まず、第4回までで説明してきたとおり、大原則として、医療従事者（ハートチーム）が、目の前のHFrEF患者に対して、相加的な予後改善効果が証明されているガイドラインClass 1推奨薬4剤“Fantastic Four”をできる限り速やかにすべて投与する最大限の努力をし、最大許容用量まで漸増することが極めて重要である。なお、もしその中のどれか1つでも追加投与を見送る場合は、その薬剤を『試さないリスク』についても患者側としっかり共有しておくことも忘れてはならない。では、それらをしっかり行ったとして、次のステップ（追加治療）はどのような治療がガイドライン上推奨されているか。その答えは、米国心不全ガイドラインがわかりやすく、図1をご覧いただきたい1）。まず、β遮断薬投与にもかかわらず、心拍数≧70拍/分の洞調律HFrEF患者には、イバブラジンの追加投与がClass 2aで推奨されている。また、最近心不全増悪を認めた高リスクHFrEF患者では、ベルイシグアトの追加投与がClass 2bで推奨されている。その他RAAS阻害薬投与中の高カリウム血症に対するカリウム吸着薬（sodium zirconium cyclosilicate［商品名：ロケルマ］など）がClass 2bで推奨されているなどあるが、今回はイバブラジン（商品名：コララン）、ベルイシグアト（商品名：ベリキューボ）2つの薬剤について少しDeep-diveしていこう。画像を拡大する1.イバブラジン（ivabradine）イバブラジンとは、洞結節にある過分極活性化環状ヌクレオチド依存性（HCN）チャネルを阻害する、新たな慢性心不全治療薬である。と言われても何のことかわかりにくいが、この薬剤の特徴を一言でいうと、「陰性変力作用なく心拍数だけを減らす」というものであり、適応を一言で言うと、「心拍数の速い洞調律のHFrEF患者」である。では、このHCNチャネルとは何者か。HCNチャネルは主に洞結節に存在する6回膜貫通型膜タンパク質であり、正電荷アミノ酸（アルギニンやリジン）が多く配置されている第4膜貫通ドメイン（HCN4）が電位センサーの中心となっている。洞結節において電気刺激が自発的に発生する自発興奮機能（自動能）形成に寄与する電流は、”funny” current（If）と呼ばれ、HCNチャネル（主にHCN4）を介して生成される2,3）。イバブラジンは、このHCN4チャネルを高い選択性をもって阻害することで、Ifを抑制し、拡張期脱分極相におけるペースメーカー活動電位の立ち上がり時間を遅延させ、心拍数を減少させる。イバブラジンは用量依存的に心拍数を低下させるが、この特異的な作用機序の結果として、心臓の変力作用や全身血管抵抗に影響を与えずに心拍数だけを低下させることができる4,5）。そして、心拍数を減らすことによって、心筋酸素消費量を抑え、左室充満と冠動脈灌流を改善させ、その結果左室のリバースリモデリングを促し、心不全イベントを抑制するというわけである6）。本剤は、2005年欧州においてまず安定狭心症の適応で承認され、その後慢性心不全の適応で2012年に欧州、2015年に米国で承認された（図2）7）。その流れを簡単に説明すると、冠動脈疾患を有する左室収縮機能障害患者へのイバブラジンの心予後改善効果を検証したBEAUTIFUL試験の結果は中立的なものであったが、心拍数≧70拍/分の患者におけるイバブラジンの潜在的な有用性（冠動脈疾患発生抑制効果）について重要な洞察をもたらした8）。この結果は、次に紹介するSHIFT試験の基礎となった。画像を拡大するSHIFT試験は、NYHA II-IV、LVEF≦35％、洞調律かつ70拍/分以上の心不全患者6,505例（日本人含まず）を対象に、イバブラジンの効果を検証した第III相試験である（図2）9）。この試験の結果、主要評価項目である心血管死または心不全入院は、イバブラジン群で18％減少していた（HR：0.82、95％信頼区間[CI]：0.75～0.90、p＜0.001）。ただ、これは主に心不全入院の26％減少によってもたらされたものであった。また、サブグループ解析の結果、ベースラインの安静時心拍数が中央値77拍/分より高いサブグループにおいてのみ、イバブラジンによる有意な治療効果が認められ（交互作用に対するp値＝0.029）、その後の事後解析において、安静時心拍数≧75拍/分の部分集団では心不全入院だけではなく、心血管死も有意に抑制していた（HR：0.83、95％CI：0.71～0.97、p＝0.017）10）。ただし、これらの知見を解釈する際には、SHIFT試験に参加した患者の大多数（約70％）が虚血性心不全をベースに持ち、植込み型除細動器の使用が少なく（不整脈イベント抑制効果は期待できない可能性あり）、β遮断薬ガイドライン推奨用量の50％以上を投与するという要件を満たした症例は56％に過ぎなかったことを念頭に置くことが重要である。以上のような経緯から、その後日本人慢性HFrEF患者を対象に実施されたJ-SHIFT試験においては、「安静時心拍数が75拍/分以上」というのが組み入れ基準の1つとして採用された11） 。その結果、SHIFT試験との結果の類似性が確認されたため、添付文書上、心拍数≧75拍/分の患者が適応となっている。なお、イバブラジンはCYP3A4による広範な肝初回代謝を受け、詳細は省くが、この点がいくつかの薬剤（ベラパミル、ジルチアゼム、その他のCYP3A4阻害薬）において薬物相互作用と関連すること、また光視症（視細胞のHCN1チャネルを阻害するためであり、可逆的）には注意が必要である。個人的には、β遮断薬の増量や導入が困難なHFrEF患者には早期からイバブラジンを投与することで、リバースリモデリングが得られ、その結果β遮断薬のさらなる増量や導入が可能となることをよく経験するため、ぜひβ遮断薬の用量をより最適化する橋渡し的な道具としても実臨床で活用いただきたい。2.ベルイシグアト（vericiguat）ベルイシグアトは、心不全を引き起こす原因の1つである内皮機能障害を調節する新しい心不全治療薬である。血管内皮は通常、一酸化窒素（NO）を生成し、可溶性グアニル酸シクラーゼ（sGC）を介した環状グアノシン一リン酸（cGMP）産生を促進する。同様に、心内膜内皮もNOに感受性があり、細胞内のcGMPを上昇させることにより収縮性や拡張能を調節している。心不全ではこの過程がうまく制御できず、NO-sGC-cGMPの不足を招き、拡張期弛緩障害と微小血管機能障害を引き起こすとされている。ベルイシグアトは、メルク社とバイエル社が共同開発したsGC刺激薬で、sGCをNO非依存的に直接刺激するとともに、内因性NOに対する感受性を増強させ、NOの効果を増強してcGMP活性を増加させるというわけである（図3）12,13）。画像を拡大するこのようなコンセプトのもと、臨床的に安定した慢性心不全患者に対するベルイシグアトの有効性を検証すべく、第II相SOCRATES-REDUCED試験が実施された（表1）14）。本試験の主要評価項目であるNT-proBNP値のベースラインから12週までの変化において、ベルイシグアトの有意な効果は認められなかったが、探索的二次解析により、高用量のベルイシグアトがNT-proBNP値のより大きな低下と関連するという用量反応関係が示唆された。画像を拡大するこのデータをもとに、その後第III相VICTORIA試験が最近入院または利尿薬静脈内投与を受けたナトリウム利尿ペプチド上昇を認める慢性心不全（EF＜45％）患者5,050例を対象に実施された（無作為化30日以内のBNP≧300pg/mLもしくはNT-proBNP≧1,000pg/mL［心房細動の場合BNP≧500pg/mLもしくはNT-proBNP≧1,600pg/mL］）（表1）15）。本試験のデザイン上の重要なポイントは、これまでの心不全臨床試験よりもNT-proBNP値が高く（中央値2,816pg/mL）、より重症の心不全患者を組み入れたことであり、これにより高いイベント発生率がもたらされた。また、患者はこれまでの大規模な心不全臨床試験よりも高齢であることも特徴的であった。なお、目標用量については、上記で述べたSOCRATES-REDUCED試験で得られた知見に基づき、1日1回10mgで設定された。結果については、主要評価項目である心血管死または心不全による初回入院の複合エンドポイント発生率が、プラセボ投与群と比較してベルイシグアト投与群の方が有意に低かった（ハザード比：0.90、95％CI：0.82～0.98、p＝0.02）。ただし、この結果はベルイシグアト投与群の心不全入院率の低さに起因しており、全死亡には群間差は認められなかった。なお、ベルイシグアトによる副作用については両群間で有意差を認めるものはなかったが（重篤な有害事象：ベルイシグアト群32.8％ vs.プラセボ群34.8％）、プラセボ投与群と比較してベルイシグアト投与群において症候性低血圧や失神がより多い傾向を認めた（表1）。以上より、ベルイシグアトは、最新の米国心不全ガイドラインにて最近心不全増悪を認めた高リスクHFrEF患者においてClass 2bで推奨されており1）、わが国のガイドラインにおいても今後期待される治療として紹介されている16）。今回は、“Fantastic Four”の次の手について説明した。繰り返しとなるが、まずは“Fantastic Four”を可能な限りしっかり投与いただき、そのうえで上記で述べた条件を満たす患者に対しては、イバブラジン、ベルイシグアトの追加投与を積極的にご検討いただければ幸いである。1）Heidenreich PA, et al. Circulation. 2022;145:e895-e1032.2）DiFrancesco D. Circ Res. 2010;106:434-446.3）Postea O, et al. Nat Rev Drug Discov. 2011;10:903-914.4）Simon L, et al. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275:659-666.5）Vilaine JP, et al. J Cardiovasc Pharmacol. 2003;42:688-696.6）Seo Y, et al. Circ J. 2019;83:1991-1993.7）Koruth JS, et al. J Am Coll Cardiol. 2017;70:1777-1784.8）Fox K, et al. Lancet. 2008;372:807-816.9）Swedberg K, et al. Lancet. 2010;376:875-885.10）Böhm M, et al. Clin Res Cardiol. 2013;102:11-22.11）Tsutsui H, et al. Circ J. 2019;83:2049-2060.12）Evgenov OV, et al. Nat Rev Drug Discov. 2006;5:755-768.13）Armstrong PW, et al. JACC: Heart Failure. 2018;6:96-104.14）Gheorghiade M, et al. JAMA. 2015;314:2251-2262.15）Armstrong PW, et al. N Engl J Med. 2020;382:1883-1893.16）Tsutsui H, et al. Circ J. 2021;85:2252-2291.