安静時心拍数は、心血管系イベントを予測する独立した因子である　　このことは昔から知られている。急性冠症候群患者1)、そして安定狭心症患者で2)、安静時心拍数の増加は心血管系のイベントと関連することが示されている。その背景には、生理学的に心拍数が高いと、心筋酸素消費量の増加と拡張期時相の短縮（冠動脈の血流は拡張期に流れる）により心筋虚血を起こしやすくなることがある。　これまでは、主にβブロッカーが心拍数を下げる目的に使われており、βブロッカーの予後改善効果が、心拍数減少と関連していることも、すでに検証されている。そこに、異なるメカニズムで心拍数を下げる薬剤として登場してきたのがイバブラジンである。　イバブラジンは、If 電流（洞結節のペースメーカー電流）を抑制する薬で、血圧や左室収縮機能に影響を与えずに心拍数だけ落とすことができる。かつてβブロッカーが至適量投与されているにもかかわらず、安静時心拍数が70拍/分以上の「慢性心不全患者」にイバブラジンを投与した無作為化試験SHIFT3)の結果が報告され、イバブラジン投与群において心血管死亡または心不全悪化による入院が少ないことが示された。ほか、イバブラジンは冠動脈造影CT撮影時の安全な心拍数抑制にも期待が持たれている。　この新しい薬を用いて、心拍数を低下させれば【安定狭心症】の予後は改善するか？という臨床的疑問に答える臨床研究が、SIGNIFYであった。患者をプラセボ群とイバブラジン群に無作為に割り付け、目標心拍数である 55～60 拍/分を達成するように用量が調節された。3ヵ月の時点で、患者の平均心拍数は、イバブラジン群で 60.7±9.0 拍/分であったのに対し、プラセボ群では 70.6±10.1 拍/分であった。だが、主要評価項目の発生率に有意差は認めるには至らなかった。　これまでの観察研究では、安定冠動脈疾患において、心拍数が上昇するほど心血管イベント率が上昇する結果が得られているにもかかわらず、イバブラジンによる心拍数の減少が転帰を変えなかったのはなぜであろうか？　そもそも、心拍数を上昇させている病態生理学的機序が、心不全患者と安定狭心症患者とでは異なっている。心不全では、神経体液性因子の活性化が、心拍数を増加させ、心室のリモデリングを進行させ、さらなる、神経体液性因子の活性化を招くという悪循環が成立している。一方で、臨床的心不全を伴わない安定冠動脈疾患者では、神経体液性因子の活性化は起こっていない。　危険因子を見つけてくることは、比較的容易である。しかし、それを乗り越えて、患者の予後を改善することは非常に難しい。それは遠い昔のCAST試験の時代からわかっており、「うわべだけ」の治療ではそこに切り込むことはできない。今回は残念ながら新規の介入が「跳ね返される」結果となったが、単なる心拍数抑制を越えた効果を求めてのチャレンジは、今後も続いていくものと思われる。

　エベロリムス溶出ステントの新たなデバイスである生体吸収性スキャフォールドステントについて、エベロリムス溶出金属製ステントと比較検討した試験ABSORB IIの結果が報告された。英国・インペリアルカレッジのPatrick W Serruys氏らが虚血性心疾患患者501例を対象に行った単盲検多施設無作為化試験の1年時点の評価において、安全性、有効性は同等であった。また事後解析の有害事象報告において狭心症発生の低下が報告され、著者は、さらなる臨床的・生理学的調査の根拠を示す所見が得られたと述べている。エベロリムス溶出生体吸収性スキャフォールドステントは、冠動脈疾患治療において急速に使用が広がっているが、従来の金属製ステントと比較検討したデータはこれまで報告されていなかった。Lancet誌オンライン版2014年9月14日号掲載の報告。スキャフォールドステントvs. 金属製ステントを検討　試験は、ヨーロッパとニュージーランドの46施設で、異なる心外膜に心筋虚血と1または2個の新規病変が確認された18～85歳の患者を登録し、エベロリムス溶出生体吸収性スキャフォールドステント（Absorb）またはエベロリムス溶出金属製ステント（Xience）で治療を受ける群に2対1の割合で無作為に割り付けて行われた。無作為化では、糖尿病の病状、事前に計画した標的病変数による層別化も行われた。　主要エンドポイントは2つで、血管運動（3年時の狭心症薬投与前後の平均内腔径の変化で評価）と、最小内腔径（狭心症薬投与後）の術後と3年時の差であった。副次エンドポイントは、定量的血管造影と血管エコーで評価した手術成績、複合臨床エンドポイント（死亡・心筋梗塞・冠血行再建術）、デバイスおよび手術の成功、6ヵ月、12ヵ月時点で評価したシアトル狭心症質問票（SAQ）による狭心症評価および運動負荷試験の結果などであった。また事後解析で、有害事象報告に基づく狭心症の累積発生率を評価した。1年時点の累積狭心症発生率、スキャフォールドステント群が有意に低率　2011年11月28日～2013年6月4日に501例が登録・無作為化を受けた（スキャフォールドステント群335例・364病変、金属製ステント群166例・182病変）。手術に関して、デバイス留置後のバルーン拡張の実施は両群で同程度に行われたが、拡張圧、最高圧時のバルーン径は、金属製ステントのほうが有意に大きかった。一方で、留置直後のリコイルは同等であった（両群とも0.19mm、p＝0.85）。定量的冠動脈造影で評価した内腔径の増大（1.15mm vs. 1.46mm、p＜0.0001）、血管エコーの評価（2.85 mm2vs 3.60mm2、p＜0.0001）は、スキャフォールドステント群のほうが有意に低く、結果として内腔径または術後領域が同程度となった。　しかしながら、1年時点の累積狭心症発生率（有害事象報告からの新規または再発例）は、スキャフォールドステント群が有意に低率だった（72例[22％]vs. 50例[30％]、p＝0.04）。しかし、最大運動負荷時および狭心症SAQ評価の結果は同等だった。　1年時の複合デバイス関連エンドポイント（心臓死、標的血管の心筋梗塞、臨床的に認められた標的病変の血行再建術）でみた標的病変の治療失敗は、同等だった（16例[5％]vs．5例[3％]、p＝0.35）。　発生が確認または疑われたステント血栓症は、スキャフォールドステント群3例（急性1例、亜急性1例、遅発1例）、金属製ステント群では認められなかった。　主要心臓有害事象の発生は、スキャフォールドステント群17例（5％）、金属製ステント群5例（3％）で認められ、心筋梗塞（15例[4％]vs. 2例[1％]）が最も多かった。標的病変の血行再建術は4例（1％）vs. 3例（2％）であった。

ivabradineは、洞結節のペースメーカーIfチャンネルを阻害することで、心機能や血圧に影響することなく心拍数のみを抑制する薬剤であり、欧州ではすでに冠動脈疾患や心不全の治療薬として発売されている。　そもそも本薬剤が臨床的に注目されたのは、2008年に発表されたBEAUTIFUL試験1）からである。BEAUTIFUL試験は、冠動脈疾患と心機能低下を合併した症例での本薬剤の心血管予後を検討した試験であり、結果としてはプラセボとの間に心血管死に有意差を認めなかったが、サブ解析で心拍数70/分以上の症例に限っては心血管予後を改善できる可能性が示された。　SIGNIFY試験は、心拍数70/分以上の症例のみに限り、例数も約1万9,000人と増やすことでivabradineの有効性を確認した試験である。しかし、残念ながら有効性は確認できず、むしろ否定された。　これまでのサブ解析や二次エンドポイントの結果を一次エンドポイントに設定し直して確認したことで、否定的な結果に終わった臨床試験は、アムロジピンの非虚血性心不全に対する有用性が否定されたPRAISE2試験、老年者心不全に対するロサルタンの死亡リスク低減効果がカプトプリルよりも優れていないことが明らかになったELITE2試験2）、バルサルタンの心房細動発作予防効果が否定されたGISS-AF試験3）など、少なくない。まさにSIGNIFY試験は同様の結果となり、やはりサブ解析や二次エンドポイントの結果は参考に過ぎないことが、あらためて証明された形だ。　しかし、ivabradineは、心拍数が比較的速い（70/分以上）症候性心不全患者では一次エンドポイントである心血管死、心不全による入院を18％も抑制することがSHIFT試験4）で確認されており、心不全治療薬の選択肢の1つとして有望な薬剤であり、現在わが国でも開発治験が進められている。　SIGNIFY試験では、労作時に胸痛が出現するようなCCSクラスII以上の狭心症例では、むしろ予後は悪化するとの成績も示されているが、高度狭心症合併例では慎重な対応が必要であることを示唆するデータである。もっとも、わが国ではこのような狭心症例では即、ステント挿入となっていることが多く、海外とは事情が異なることも念頭に入れる必要があるかもしれない。

　安定型冠動脈疾患の治療では、冠動脈造影時に冠血流予備量比（fractional flow reserve; FFR）を測定し、心筋虚血の可能性が高いと判定された患者のみに経皮的冠動脈インターベンション（PCI）と薬物療法を行うアプローチが、薬物療法単独よりも良好な予後をもたらすことが、ベルギー・アールスト心血管センターのBernard De Bruyne氏らが行ったFAME 2試験で示された。血行再建術の成果は心筋虚血の範囲や程度に依存する。FFRが0.80以下（狭窄による最大血流量の20％以上の減少）では、心筋虚血が誘発される可能性が示唆され、このような患者では冠動脈造影のみによる血行再建術よりもFFRガイド下血行再建術のほうが、臨床アウトカムは良好とのデータがあるという。NEJM誌オンライン版2014年9月1日号掲載の報告。FFRガイドの有用性を無作為化試験で評価　FAME 2試験は、安定型冠動脈疾患および狭心症の患者において、FFRガイド下PCI＋薬物療法の有用性を評価する非盲検無作為化試験。臨床的に安定した3枝までの冠動脈疾患（冠動脈造影で確認）で、FFR≦0.80の1つ以上の狭窄を有し、PCIの適応と考えられる患者を対象とした。　被験者は、FFRガイド下PCI＋薬物療法を施行する群または薬物療法のみを行う群に無作為に割り付けられた。FFRはプレッシャーワイヤを用いて測定し、PCIは第2世代薬剤溶出ステント留置を行った。狭窄のFFRが＞0.80の患者には薬物療法のみが行われた。　主要評価項目は、2年以内の全死因死亡、非致死的心筋梗塞、緊急血行再建術による入院の複合エンドポイントとした。主要評価項目：PCI群8.1％、FFR＞0.80の薬物療法群9.0％　2010年5月15日～2012年1月15日までに1,220例が登録された。このうちFFR≦0.80は888例で、PCI群に447例、薬物療法単独群には441例が割り付けられた。残りの332例はFFR＞0.80だった。　主要評価項目の発生率は、PCI群が8.1％と、薬物療法単独群の19.5％に比べ有意に低かった（ハザード比[HR]：0.39、95％信頼区間[CI]：0.26～0.57、p＜0.001）。　PCI群では、緊急血行再建術が有意に少なかった（4.0 vs. 16.3％、HR：0.23、95％ CI：0.14～0.38、p＜0.001）が、全死因死亡（1.3 vs. 1.8％、0.74、0.26～2.14、p＝0.58）および心筋梗塞（5.8 vs. 6.8％、0.85、0.50～1.45、p＝0.56）の発生率には有意な差はなかった。また、心筋梗塞または心電図上の虚血変化に起因する緊急血行再建術はPCI群で有意に少なかった（3.4 vs. 7.0％、p＝0.01）。　ランドマーク解析を行ったところ、0～7日の主要評価項目の発生率はむしろPCI群で高い傾向が認められた（HR：2.49、95％CI：0.78～8.00）が、8日～2年ではPCI群で有意に低かった（0.29、0.18～0.45）（交互作用検定：p＜0.001）。また、8日～2年までの死亡または心筋梗塞の発生率はPCI群で有意に低く（4.6 vs. 8.0％、0.56、0.32～0.97、p＝0.04）、緊急血行再建術もPCI群で有意に少なかった（3.6 vs. 15.6％、0.21、0.12～0.37、p＜0.001）。　FFRが＞0.80で薬物療法のみを受けた患者の主要評価項目の発生率は2年間で9.0％だった。　プロトコルで規定された臨床イベントまたは重篤な有害事象が1つ以上みられた患者は、PCI群が薬物療法単独群よりも少なかった（33.8 vs. 52.6％、p＜0.001）。非心血管系の重篤な有害事象の発生率は両群で同等であった（17.2 vs. 17.2％、p＝0.98）が、心血管系の重篤な有害事象はPCI群で有意に少なかった（24.6 vs. 46.3％、p＜0.001）。　著者は、「冠動脈造影画像上の狭窄の有無にかかわらず、FFR＞0.80の患者では、至適な薬物療法の臨床アウトカムが良好であった」としている。

ACCORD試験は、心血管リスクを有する2型糖尿病患者に対しHbA1cを指標として、7.0～7.9％の標準的な血糖コントロール群と＜6.0％の厳格な血糖管理群のどちらが心血管イベント（心筋梗塞、脳卒中、心血管死）を抑制するのかを検討したランダム化試験である。　本試験は厳格血糖コントロール群で死亡が多く発生したために、試験は開始後3.7年で中止となった。中止時点で厳格コントロール群では二次エンドポイントである非致死的心筋梗塞の発症は有意に少なかったにもかかわらず、全死亡および心血管死亡が有意に多かったのである。　厳格な血糖コントロール群でなぜ死亡が多かったのか、理由はいまだ明らかではないが、厳格コントロール群でロシグリタゾンやインスリン使用が多かったことなどが低血糖や心不全死を招いたということも理由の1つとして挙げられている。この論文以降糖尿病専門家は、厳格な血糖管理に対して慎重になってきたという経緯がある。　本論文はACCORD試験を中止後、厳格コントロール例を全員標準血糖コントロールにスイッチして、さらに1.2年間追跡した結果である。その結果、延長期間を含めても試験中止時と同様に心筋梗塞発症、不安定狭心症、冠血行再建術はいずれも厳格血糖コントロール群に有意に少なかったという。　しかし本試験は事前に設定されていたプロトコルではなく、後付け解析である点に問題がある。　あえて解釈するならば、厳格に血糖をコントロールすると、「死亡しない限りは、心筋梗塞は予防できます」あるいは「死亡する可能性は高いけれど心筋梗塞は予防できます」という奇妙な話になってしまい、臨床にとってはほとんど参考にならない。　本論文がなぜLancetに掲載されたのかが疑問に残る。少なくともACCORD試験の死亡が多かった理由がきちんと解明してから発表すべき論文である。

　心不全症状を認めない安定冠動脈疾患に対し、心拍数低下薬イバブラジン（国内未承認）を標準治療に追加して投与しても、アウトカムの改善には結びつかなかったことが報告された。英国・王立ブロンプトン病院のKim Fox氏らによる、無作為化二重盲検プラセボ対照試験の結果、示された。これまでの検討でイバブラジンは、左室機能不全、心拍数70回/分以上の安定冠動脈疾患患者について、アウトカムを改善することが示唆されていた。NEJM誌オンライン版2014年8月31日号掲載の報告より。1万9,102例を対象に無作為化プラセボ対照試験　試験は2009年10月12日～2012年4月30日に、51ヵ国1,139施設で行われた。被験者は、臨床的に心不全を認めない安定冠動脈疾患患者で、心拍数70/分以上の計1万9,102例だった。そのうち1万2,049例はCCS（Canadian Cardiovascular Society）スケールクラスII以上（範囲：I～IVで高いほど身体的活動度が制限される）の狭心症を有していた。　研究グループは被験者を、標準治療に加えてプラセボ（9,552例）またはイバブラジン（上限10mgを1日2回、目標心拍数55～60回/分を達成するよう調整）を投与する群（9,550例）に無作為に割り付け追跡した。患者の最終受診日は2014年1月24日で、追跡期間中央値は27.8ヵ月だった。　主要エンドポイントは、心血管系が原因の死亡または非致死的心筋梗塞の複合とした。3ヵ月時点、追跡期間中央値27.8ヵ月後も有意差みられず　3ヵ月時点の評価で、患者の平均心拍数（±SD）は、イバブラジン群60.7±9.0回/分、プラセボ群70.6±10.1回/分だった。　追跡期間中央値27.8ヵ月後の主要エンドポイント発生は、イバブラジン群6.8％、プラセボ群6.4％で、有意差はみられなかった（ハザード比[HR]：1.08、95％信頼区間[CI]：0.96～1.20、p＝0.20）。エンドポイント別にみてもいずれも有意差はみられなかった。　イバブラジンは、CCSクラスII以上の狭心症を有する患者において主要エンドポイントを増大することがみられたが、同狭心症を有さない患者では増大はみられなかった（相互作用p＝0.02）。　また徐脈の発生がイバブラジン群でプラセボ群よりも有意に高率だった（18.0％対2.3％、p＜0.001）。

田中 知明 氏千葉大学大学院医学研究院細胞治療内科学 千葉大学医学部附属病院糖尿病・内分泌代謝内科はじめにグリーンランドや千葉県下でのエイコサペンタエン酸（EPA）の有効性を明らかにした疫学調査をきっかけに、わが国では魚油をエチルエステル化した高純度EPA製剤が開発され、1990年には「閉塞性動脈硬化症に伴う潰瘍、疼痛および冷感の改善」、1994年には「高脂血症」に対する医療用医薬品として臨床の現場に登場した。さらに、欧州、米国などで「高トリグリセライド血症」の効能・効果を有する医薬品として承認されていた高濃度オメガ3製剤（主成分としてEPA・DHAを含有）も2013年に国内で承認され、日常臨床に広く普及しつつある。これらオメガ3製剤の臨床応用におけるエビデンスとしては、高純度EPA製剤の冠動脈疾患に対する発症予防効果を検証した日本人対象の大規模臨床試験JELIS1）に加えて、Circulation、Lancetに報告されたイタリアのGISSI-Prevenzione Trial、GISSI-HF Trialなど、多くのエビデンスが蓄積されている。そこで、本稿ではオメガ3系多価不飽和脂肪酸製剤の臨床応用の骨格となる重要な大規模臨床試験とそのメタ解析におけるエビデンスを解説し、EPA製剤の各種ガイドラインにおける位置づけについて概説する。EPA製剤が推奨される各種ガイドライン本邦においてEPAに関してその臨床的有用性が明記されている各ガイドラインについて、表にまとめる。これまでの大規模臨床試験のエビデンス基づき、現在では『動脈硬化性疾患予防ガイドライン2012年版』、『循環器疾患における抗凝固・抗血小板療法に関するガイドライン（2009年改訂版）』、『心筋梗塞二次予防に関するガイドライン（2011年改訂版）』、『脳卒中治療ガイドライン2009』の4種類のガイドラインに医療医薬品としての有用性が推奨グレードとともに記載されている。以下に具体的内容とエビデンスグレードを記す。『動脈硬化性疾患予防ガイドライン2012年版』の第7章「治療法 B 薬物療法におけるステートメント」として、「高リスクの高LDL-C（low density lipoprotein cholesterol）血症においては、スタチン投与に加えてEPAの投与を考慮する」とされている。推奨レベルIIa、エビデンスレベルAである。『循環器疾患における抗凝固・抗血小板療法に関するガイドライン（2009年改訂版）』の「Ⅲ. 各疾患における抗凝固・抗血小板療法　11 心血管疾患高リスク症例の一次予防」においては、「高リスクの脂質異常症におけるエイコサペント酸エチル投与の考慮」が記載され、クラス1のエビデンスレベルとして推奨されている。『心筋梗塞二次予防に関するガイドライン（2011年改訂版）』における「II. 薬物療法　3 脂質異常症改善薬」の項目では、「2. 高LDLコレステロール血症にはスタチンに加え高純度EPA製剤も考慮する」と記載され、エビデンスグレードはBである。『脳卒中治療ガイドライン2009』における「Ⅱ. 脳梗塞・TIA 4-1. 脳梗塞再発予防　（3）脂質異常症」の項目の中で、「3. 低用量スタチン系薬剤で脂質異常症を治療中の患者において、EPA製剤の併用が脳卒中再発予防に有用である」と記載されている。エビデンスグレードはBである。高濃度オメガ3製剤（EPA＋DHA）に関しては、欧州（ノルウェー）では1994年に、アメリカでは2004年に使用されるようになっていたが、日本では2013年から使われるようになった。したがって、国内では高純度EPA製剤が主流であった過去の経緯から、各ガイドラインにおける記載は高純度EPA製剤のみなのが現状である。海外ガイドラインにおけるオメガ3系脂肪酸の臨床的位置づけとして、欧州・米国ではEPA・DHA製剤が中心であり、脂質異常症の管理および心不全の治療ガイドラインにおいて推奨されている（推奨レベルIIb、エビデンスレベルB）。今後、本邦においてもエビデンスのさらなる蓄積とガイドラインにおける位置づけが新たに追加されることが期待される。表　各種ガイドラインにおける脂質異常症治療薬の記載画像を拡大するJELISの概要と1次予防・2次予防サブ解析JELISは、日本人を対象に実臨床に近い条件の下で実施された前向き大規模臨床試験であり、各ガイドライン記載の根拠となる重要なエビデンスである1）。JELISは、日本人の脂質異常症患者（総コレステロール250mg/dl以上）において40～75歳の男性と、閉経後～75歳の女性18,645人（冠動脈疾患の1次予防14,981例、2次予防3,664例）を対象としている。プラバスタチン10mg/日またはシンバスタチン5mg/日を基本として、1.8gの高純度EPA製剤の投与群と非投与群を無作為に割り付けて、5年間の追跡調査し、主要冠動脈イベント（致死性心筋梗塞、非致死性心筋梗塞、心臓突然死、心血管再建術、新規狭心症の発症、不安定狭心症）について検討を行った試験である。その結果、主要冠動脈イベントを19％低下させ、EPA投与群では対象群に比べ虚血性心疾患の発症リスク比（95％ CI）が0.81（0.68-0.96）であり、非致死性では0.81（0.68-0.96）と有意であった（本誌p.23図を参照）。興味深いことに、血清脂質変化を検討すると、EPA群と対象群においてLDLコレステロールの変化率に有意差を認めなかった。このことから、高純度EPA製剤の心血管イベント抑制効果は、LDLコレステロール値以外による機序が大きいと考えられている。＜JELIS 1次予防サブ解析＞冠動脈疾患の既往がない1次予防サブ解析（14,981例）では、主要冠動脈イベントの発生はEPA投与群で18％減少するものの、有意差を認めなかった。肥満・高TG （triglyceride）血症・低HDL（high density lipoprotein）血症・糖尿病・高血圧を、冠動脈イベントリスク因子としてそれらの重積と冠動脈イベント発生を検討した結果、対照群/EPA群の両者において発症率の上昇を認め、EPA群で抑制している傾向が見られた2）。また、登録時のTG値とHDL値の組み合わせで4群に分けて、冠動脈イベント発症リスクを比較検討した結果、高TG/低HDL-C血症群ではTG/HDL-C正常群に比較して、冠動脈イベント発生リスクはEPA投与群で53％もの低下を示し、高リスク群での抗動脈硬化作用による心血管イベントの発症抑制が期待されている1, 2）。＜JELIS 2次予防サブ解析＞冠動脈疾患の既往がある患者（3,664例）の2次予防サブ解析では、EPA投与群で23％のイベント発症抑制効果を認めた3）。インターベンション施行症例や心筋梗塞既往症例においても、EPA投与群でそれぞれ35％、27％のイベント発症の抑制を認めた3）。これらの結果は、高純度EPA製剤の投与はインターベンション施行例や心筋梗塞既往例の2次予防薬としての有用性を示している。血漿EPAとアラキドン酸（AA）の比の変化を観察すると、試験開始時に両群共にEPA/AA比は0.6であったのに対して、EPA投与群では1年後に1.3まで上昇していた3）。試験終了時のEPA/AA比と冠動脈イベント再発の関連性を解析した結果、EPA/AA比が高いほど、イベント発生の相対リスクが低下していることが明らかとなった。＜JELIS脳卒中サブ解析＞JELIS試験においては、2次評価項目として脳卒中（脳血栓、脳塞栓、判別不能の脳梗塞、一過性脳虚血発作、脳出血、くも膜下出血）の発症が検討された。患者背景として、脳卒中の既往はEPA群で485例（5％）であり、対照群で457例（5％）に認められ、その内訳は閉塞性脳血管障害がそれぞれ74％、75％で、両群間に有意差を認めなかった4）。脳卒中の1次予防に関しては、対照群およびEPA投与群ともに、脳卒中発症頻度が低かったため、両群間に明らかな差を認めなかった。実際、対照群における脳卒中累積発症率が5年間で1.3％ととても低値であったことが大きな要因と考えられている。また、JELIS以外に国内で施行された冠動脈疾患や脳卒中の既往のない高コレステロール患者を対象としたMEGA試験では、プラバスタチンの投与で有意に発症を抑制したことが報告されている。つまり、JELISにおけるスタチン投与の背景がすでに脳卒中発症をかなり予防していたことが推察され、EPAの有用性を否定するものではない結果といえよう。脳卒中既往歴のある2次予防については、EPA投与群において20％の有意な脳卒中発症抑制効果（発症リスク比0.80、95％ CI：0.64-0.997）が認められた4）。この脳卒中発症抑制に関しては、number to treat（NNT=疫学の指標の1つで、エンドポイントに到達する患者を１人減らすために何人の患者の治療を必要とするかを表したもの）は27であった。興味深いことに、同時期に欧米で施行されたSPARCL試験5）では、アトルバスタチンの5年間の投与による脳卒中2次予防効果のNNTは46であり、高用量スタチンより優れた結果を示唆するものであった。単純比較はできないが、EPA製剤（スタチン併用）の脳卒中2次予防効果における臨床的有用性を示すと考えられている。登録時のHDL-C値と脳卒中発症の関係を解析した結果、対照群ではHDL-C値が低いことに相関して脳卒中再発率が有意に増加するが、EPA投与群ではHDL-C値と独立して脳卒中再発予防効果を認めた。また臨床的なポイントとして、JELISにおける脳卒中の疾患別検討では、EPA効果がより高い群として脳梗塞、特に脳血栓症の抑制が明らかであった。またEPA服薬良好群では、36％の顕著な再発低下（5年間のNNTは16）を示した6）。EPAの特徴の1つである血小板凝集抑制作用を介したアテローム血栓予防効果が大きな役割を果たしている可能性が高い。GISSI-Prevenzione Trial7）と海外のエビデンスイタリアで行われたGISSI-Prevenzione Trialは、急性心筋梗塞発症後3か月以内の高リスク患者11,324症例を対象とした2次予防試験であり、オメガ3系多価不飽和脂肪酸1g/日のカプセルと抗酸化作用を持つビタミンE 300mg/日を内服する群を、オメガ3系多価不飽和脂肪酸のみ内服する群、ビタミンEのみ内服する群、両方内服する群、両方内服しない群に分けて3.5年間介入し検討を行った試験である7）。その結果、オメガ3系多価不飽和脂肪酸を内服している群は対象群に比べ、全死亡の相対リスク（95％ CI）が0.80（0.67-0.94）と低下を認め、特に突然死においては0.55（0.40-0.76）と大きく抑制され、突然死においては治療開始後早期の120日ですでに有意な相対リスクの低下（0.47（0.22-0.99）、p=0.048）が認められた（本誌p.24図を参照）7）。また、心不全患者を対象に行ったGISSI-HF Trialでも、オメガ3系多価不飽和脂肪酸の投与は、有意に心血管イベントの発症を抑制した8）。コホート試験である13試験を用いて、魚摂取・魚食頻度と冠動脈疾患による死亡率との関連について検討した結果（222,364症例のメタ解析）、魚摂取は冠動脈疾患による死亡率を有意に低下させることが明らかとなった9）。さらに、脂質低下療法に関する97ランダム化大規模臨床試験のメタ解析の結果から、スタチンとオメガ3系多価不飽和脂肪酸製剤は、心臓死および総死亡のイベントリスクを低下させることが示された10）。これらのエビデンスから、ハイリスクの脂質異常患者に対してスタチンにEPA製剤を加えることで、さらなる心血管イベント抑制効果が期待できると考えられる。おわりに高純度EPA製剤は、心血管イベントおよび脳血管イベントの1次予防・2次予防戦略を考えるうえで重要な薬剤であることはいうまでもない。大規模臨床試験のエビデンスをベースとした各ガイドラインを見てわかるように、脂質異常症のゴールデンスタンダードであるスタチンに加えて、EPA製剤の併用効果が証明され、臨床的意義づけが確立している。JELISによる日本人のエビデンスに裏づけされた内科的戦略の1つとして、心血管・脳血管イベントのハイリスク症例やスタチン投与による脂質管理下でもイベント発生を抑制できない症例に対して、積極的な使用が推奨される。またEPA・DHA製剤についても、ようやく国内で使用することができるようになった。日本人のエビデンスはまだ十分ではなく、ガイドラインにおける位置づけは現時点では明確ではないが、欧米におけるエビデンスと使用経験から本邦でも十分に期待できるものと思われる。EPA製剤との違いや臨床的使い分けなど、今後のさらなるエビデンスの蓄積が必要であろう。文献1）Yokoyama M et al. Effects of eicosapentaenoic acid on major coronary events in hypercholesterolaemic patients (JELIS): a randomised open-label, blinded endpoint analysis. Lancet 2007; 369: 1090-1098.2）Saito Y et al. Effect of EPA on coronary artery disease in hypercholesterolemic patients with multiple risk factors: sub-analysis of primary prevention cases from the Japan EPA Lipid Intervention Study (JELIS). Atherosclerosis 2008; 200: 135-140.3）Matsuzaki M et al. Incremental effect of eicosapentaenoic acid on cardiovascular events in statin-treated patients with coronary artery disease. Circ J 2009; 73: 1283-1290.4）Tanaka K et al. Reduction in the recurrence of stroke by eicosapentaenoic acid for hypercholesterolemic patients : subanalysis of the JELIS trial. Stroke 2008; 39: 2052-2058.5）Amarenco P et al. High-dose atrovastatin after stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2006; 355: 549-559.6）田中耕太郎ほか. 高コレステロール血症患者の脳卒中発症に対するEPAの効果-JELISサブ解析結果. 脳卒中2007; 29: 762-766.7）Marchioli R et al. Early protection against sudden death by n-3 polyunsaturated fatty acids after myocardial infarction: time-course analysis of the results of the Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto Miocardico (GISSI)-Prevenzione. Circulation 2002; 105: 1897-1903.8）Gissi HFI et al. Effect of n-3 polyunsaturated fatty acids in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2008; 372: 1223-1230.9）He K et al. Accumulated evidence on fish oil consumption and coronary heart disease mortality : a meta-analysis of cohort studies. Circulation 2004; 109: 2705-2711.10）Studer M et al. Effect of different antilipidemic agents and diets on mortality : a systematic review. Arch Intern Med 2005; 165: 725-730.

　日本糖尿病学会「SGLT2阻害薬の適正使用に関する委員会」は、8月29日に「SGLT2阻害薬の適正使用を呼びかけるRecommendation」の改訂版を公表した。　8月17日までの副作用報告を追加した本改訂版の発表にあたっては、予想された尿路・性器感染症に加え、重症低血糖、ケトアシドーシス、脳梗塞、全身性皮疹などの重篤な副作用がさらに増加していることが明らかになったとのことである。　同委員会では、「現時点では必ずしも因果関係が明らかでないものも含まれている」としたうえで、「これら副作用情報をさらに広く共有することにより、今後、副作用のさらなる拡大を未然に防止することが必要と考えRecommendationと具体的副作用事例とその対策を報告した」としている。 ■Recommendation1.インスリンやSU 薬等インスリン分泌促進薬と併用する場合には、低血糖に十分留意して、それらの用量を減じる（方法については下記参照）。インスリンとの併用は治験で安全性が検討されていないことからとくに注意が必要である。患者にも低血糖に関する教育を十分行うこと。2.高齢者への投与は、慎重に適応を考えたうえで開始する。発売から3ヵ月間に65歳以上の患者に投与する場合には、全例登録すること。3.脱水防止について患者への説明も含めて十分に対策を講じること。利尿薬との併用は推奨されない。4.発熱・下痢・嘔吐などがある時ないしは食思不振で食事が十分摂れないような場合（シックデイ）には必ず休薬する。5.本剤投与後、薬疹を疑わせる紅斑などの皮膚症状が認められた場合には速やかに投与を中止し、皮膚科にコンサルテーションすること。また、必ず副作用報告を行うこと。6.尿路感染・性器感染については、適宜問診・検査を行って、発見に努めること。問診では質問紙の活用も推奨される。発見時には、泌尿器科、婦人科にコンサルテーションすること。7.原則として、本剤は当面ほかに2剤程度までの併用が推奨される。 ■副作用の事例と対策（抜粋）・重症低血糖　114例（うち12例が重症例）の低血糖が報告され、とくに重症例のうち9例がインスリン併用例とのことである。また、低血糖は、必ずしも高齢者に限らず比較的若年者にも生じていることに注意すべき。インスリン、SU薬または速効型インスリン分泌促進薬を投与中の患者への併用の際は、あらかじめそれら薬剤の減量を検討することが必要。・ケトアシドーシス　4例の報告例。インスリンの中止、極端な糖質制限、清涼飲料水多飲などが原因。SGLT2阻害薬の投与に際し、インスリン分泌能が低下している症例への投与では、ケトアシドーシス発現に厳重な注意を図るとともに、栄養不良状態、飢餓状態の患者や極端な糖質制限を行っている患者への投与では、ケトアシドーシスを発症させうることに一層の注意が必要。・脱水・脳梗塞など　重症の脱水が15例報告され、さらに12例の脳梗塞も報告されたほか、SGLT2阻害薬投与後の心筋梗塞・狭心症が6例報告された。また、脱水と関連して、高血糖高浸透圧性非ケトン性症候群も2例報告された。　脱水への注意として、SGLT2阻害薬投与開始時のみならず、発熱・下痢・嘔吐などがある時ないし食思不振で食事が十分摂れないような場合（シックデイ）には、万全の注意が必要であり、SGLT2阻害薬は必ず休薬するなど、患者にもあらかじめよく教育が必要。・皮膚症状　皮膚症状は薬疹、発疹、皮疹、紅斑など非重篤なものを含めれば500例以上（重篤例80例以上）が報告され、最も頻度の高い副作用として報告されている。すべてのSGLT2阻害薬で皮膚症状の報告がある。SGLT2阻害薬投与後1日目からおよそ2週間以内に発症し、投与後早期より十分な注意が必要になるとのこと。皮疹を認めた場合には、速やかに皮膚科医にコンサルトすることが重要。・尿路・性器感染症　尿路感染症120例以上、性器感染症80例以上が報告されている。SGLT2阻害薬投与開始後、数日～2ヵ月後に起こる場合もあり、期間の幅が広い。質問紙の活用を含め適宜問診・検査を行って、発見に努めること。発見時には、泌尿器科、婦人科にコンサルトすることが重要。　SGLT2阻害薬の使用にあたっては、「適応を十分考慮したうえで、添付文書に示されている安全性情報に十分な注意を払い、また、本Recommendationを十分に踏まえて、とくに安全性を最優先して適正使用されるべき」と注意を喚起している。●詳しくは、「SGLT2阻害薬の適正使用に関する委員会」から

　カナダ・マックマスター大学のHertzel C Gerstein氏らは、ACCORD試験データからの分析の結果、2型糖尿病やその他リスク因子を有する中高年において、血糖値上昇は、虚血性心疾患の修正可能なリスク因子であることが明らかにされたことを報告した。血糖降下強化療法vs. 標準療法を検討したACCORD試験は、死亡増により早期中止となったが、介入期間中の血糖降下療法の全ベネフィットは死亡リスクを上回ることが観察されていた。今回の検討は、試験中止後の追跡期間を含めた評価で、結果、同様の所見が得られたという。著者は、「血糖コントロール不良と虚血性心疾患の関連についてさらなる研究を行う必要性が強力に示された」とまとめている。Lancet誌オンライン版2014年8月1日号掲載の報告より。中断後を含めた4.8年のACCORD試験結果を分析　検討は、ACCORD試験に参加した40～79歳の1万251例（米国とカナダ77施設から登録）のデータを分析して行われた。被験者は、2型糖尿病で（平均罹病期間10年）、平均HbA1c値は8.3％、虚血性心疾患についてリスク因子を有しており、目標HbA1c値6.0％未満の血糖降下強化療法群（5,128例）、または同値7.0～7.9％の標準療法群（5,123例）に無作為化を受けていた。　試験は、全死因および心血管死亡の報告が増大したため早期中断となり、2008年2月5日に被験者は全員標準療法に切り替えられた。研究グループは、試験中止までの介入期間（平均3.7年）とその後のフォローアップ期間（血圧値と脂質値を追跡、平均1.2年）を加えた全期間（平均4.8年）における両群の致死的・非致死的心筋梗塞、冠動脈再建術、不安定狭心症、新たな狭心症の発生を評価した。心筋梗塞の発生頻度は、介入期間、全期間ともに有意に低下　両群のベースライン特性（平均年齢62歳、女性38％など）、およびフォローアップ期間中の血圧値、脂質値、クレアチニン値、心血管系薬の服用状況に有意な違いはなかった。　分析の結果、心筋梗塞の発生頻度は標準的治療群よりも強化療法群のほうが、介入期間中（ハザード比[HR]：0.80、95％CI：0.67～0.96、p＝0.015）、全期間（同：0.84、0.72～0.97、p＝0.02）ともに低かった。　同様の所見は、心筋梗塞・冠動脈再建術・不安定狭心症の複合（介入期間HR：0.89、95％CI：0.79～0.99、p＝0.031／全期間HR：0.87、95％CI：0.79～0.96、p＝0.006）や、追跡期間中における冠動脈再建術単独（HR：0.84、95％CI：0.75～0.94、p＝0.003）および不安定狭心症単独（同：0.81、0.67～0.97、p＝0.023）でみられた。　すべてのリスクは、HbA1c最小値の達成を時間依存的な共変量として含んだことにより、有意ではなくなっていた。

木島 康文 氏岡山大学大学院医歯薬学総合研究科 循環器内科学はじめに動脈硬化プラークに蓄積しているのはコレステロールである。コレステロールの中でも特に低比重リポ蛋白コレステロール（low density lipoprotein cholesterol：LDL-C）と心血管疾患との関連性については広く認知されており、それに対して、スタチンの投与は、心血管イベントの1次予防、2次予防、ハイリスク群に対する投与のいずれにおいても20～30％の相対リスク減少をもたらす1）。では、これで十分かといえば、残りの70％を超える症例がスタチンを投与されているにもかかわらず、心血管イベントを起こしていることになる。すなわち、スタチン単独療法には限界があることを示しており、近年“残余リスク”として注目されている。『動脈硬化性疾患予防ガイドライン』では心血管リスク因子がない患者群に対して、リスクの高い患者群ではより低いLDL-Cの目標値が設定されている。これはLDL-Cの“質”がリスク因子の影響を受けることを意味している。つまり、これからは心血管リスク因子としての脂質においてはLDL-Cの量とともにリポ蛋白の“質”により注目すべきといえる。リポ蛋白の“質”に影響を及ぼす残余リスクに、多価不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid：PUFA）のバランス異常がある。具体的には、アラキドン酸（arachidonic acid：AA）に対するエイコサペンタエン酸（eicosapentaenoic acid：EPA）の相対的低下に代表される、オメガ6系PUFAとオメガ3系PUFAのバランス異常である。オメガ3系PUFAの代表的なものとして魚介由来のEPAやドコサヘキサエン酸（docosahexaenoic acid：DHA）と植物由来のα-リノレン酸（alpha-linolenic acid：ALA）がある。これらオメガ3系PUFAには中性脂肪低下作用だけでなく、血小板凝集抑制作用、抗炎症作用、プラーク安定化作用、抗不整脈作用、自律神経調節作用などの多面的効果を有し、これらの効果を介し心血管系に保護的に働くと考えられる。本稿ではオメガ3系PUFAと心血管イベントとの関係について臨床的側面を中心に述べる。オメガ3系PUFAと心血管イベントの関係：その根拠は？オメガ3系脂肪酸の最初のエビデンスは疫学調査によるものである。1970年代に、デンマーク領グリーンランドのイヌイットでは、デンマークの白人に比し、心筋梗塞・狭心症による死亡率が有意に低いことが報告された（白人34.7％ vs. イヌイット5.3％）2）。食事内容を比較すると、総摂取エネルギーに対する脂肪の割合はいずれも約40％であったが、白人は主に牛や豚から、イヌイットは主に魚や（魚を大量に摂取する）アザラシから脂肪を摂取していた3）。また、血清コレステロールエステル中にイヌイットではEPAが15.4％存在し、AAが0％であったのに対し、白人ではそれぞれ0％、4.4％と著しい差を認めた。これにより、虚血性心疾患による死亡には脂肪の“質”が関与していることが示唆され、オメガ3系PUFAの心血管イベント抑制効果が注目されることとなった。1985年に、オランダの50～69歳男性852人を20年間追跡し、30g/日以上の魚介を食べる人はまったく食べない人と比べて虚血性心疾患による死亡が約半分であったことが報告された4）。その後、アメリカの40～55歳の健常男性を追跡調査した結果では、35g/日以上の魚介類摂取を行っている場合には心筋梗塞による死亡の相対危険率は0.56で、冠動脈疾患全体では0.62と、魚介類摂取による死亡抑制効果が認められた5）。また、アメリカのPhysicians' Health Studyにおいて、40～80歳までの医師20,551人を対象として最長17年間追跡調査した報告では、週1回以上の魚介類摂取習慣と心臓突然死との関連性が認められた。そして、実際の血清サンプル脂肪酸解析から突然死群のオメガ3系PUFAが対照群と比べて有意に低値であることも報告された6）。そのほかにも、イギリスにおける心筋梗塞後患者の追跡比較試験では、魚介類摂取指導がある群ではない群と比較して総死亡、虚血性心疾患死が有意に少なくなっていたことも報告されている7）。一方、日本人の冠動脈疾患の発症率は欧米に比し低いものの、近年その増加が指摘されている。国民1人当たりの魚介類消費量と男性における冠動脈疾患による死亡率を国別に比較すると、魚介類消費量と冠動脈疾患死の間には明らかな負の相関が認められる。欧米に比べて日本人の魚介類の摂取量は多く、冠動脈疾患の死亡率は低い。このことより、魚介類の摂取量が多いから日本人は冠動脈疾患が少ないものと考えられてきた。近年、日本人が摂取する脂肪の割合は増加しており、増加した脂肪の多くがオメガ6系PUFAに属する動物性油や植物性油である。それに対し、魚介由来のオメガ3系PUFAの摂取量は低下してきている。つまり、本邦における脂肪酸摂取の“質”は近年変わりつつあるといえる。本邦における総脂肪に対するEPAの推定比と脳梗塞あるいは虚血性心疾患による死亡率の経年的変化をみると、1950年代から総脂肪に対するEPAの推定比が低下するとともに、脳梗塞あるいは虚血性心疾患による死亡が増加している8）。これは、オメガ3系PUFAの摂取の減少が動脈硬化性疾患の増加に関与していることを示唆する所見と考えられる。実際に本邦のJapan Public Health Center-Based（JPHC）Study CohortⅠでは、40～59歳までの一般人41,578人を対象として約11年間の追跡調査を行っているが、魚介摂取量に準じて分割された5つの集団において、最も摂取量の多い群では最も少ない群に比べて冠動脈疾患のリスクが37％、心筋梗塞のリスクが56％低値であったと報告された（本誌p.10図を参照）9）。オメガ3系PUFAによる心血管イベントの抑制効果：その効果は？オメガ3系PUFAによる大規模な介入研究としては、これまで2つの報告がなされている。イタリアのGISSI-Prevenzione Trialでは、3か月以内に心筋梗塞に罹患した男性11,324人を対象とし、1g/日のオメガ3系PUFA（EPA＋DHA）摂取群、ビタミンE摂取群、両者の摂取群、対照群の4群に分けて約3.5年間追跡調査したところ、オメガ3系PUFA摂取群では対照群に比べ、心血管死亡が30％、総死亡が20％の相対的低下を認め、併用群でも同様であったことが報告された10）。その後の再解析で、オメガ3系PUFAの総死亡や突然死、心血管死の抑制効果が比較的早期から認められる可能性が報告された（本誌p.11図aを参照）11）。一方本邦では、1996年から日本人の高脂血症患者における高純度EPA製剤による冠動脈イベントの発生抑制効果を検討するため、世界初の大規模無作為比較試験JELIS （Japan EPA Lipid Intervention Study）が実施された。JELISでは、高コレステロール患者18,654例（総コレステロール≧250mg/dL、男性：40～75歳、女性：閉経後～75歳）を対象に、スタチン単独投与群（対照群）とスタチンに高純度EPA製剤1.8g/日を追加投与した群（EPA群）で、約5年間、主要冠動脈イベントの発症を比較検討した。その結果、EPA群では対照群と比較して、主要冠動脈イベントが19％抑制され、特に2次予防における抑制効果が認められた（本誌p.11図bを参照）12）。次に、JELISの1次予防サブ解析の結果によると、中性脂肪（triglyceride：TG）≧150mg/dLかつ高比重リポ蛋白コレステロール（high density lipoprotein cholesterol：HDL-C）＜40mg/dLの高リスク群では、正常群に比し主要冠動脈イベント発症は有意に高く、この患者群では、EPAの追加投与により主要冠動脈イベント発症が53％抑制された（本誌p.12図aを参照）13）。2次予防のサブ解析では、心筋梗塞の既往かつ冠動脈インターベンション施行例では、EPA群において主要冠動脈イベント発症が41％抑制されることが報告され14）、この患者群における高純度EPA製剤の積極的投与を支持する結果であった。ほかにも、サブ解析の結果、脳梗塞再発予防や末梢動脈疾患の冠動脈イベント予防に有効であることが示されている15, 16）。オメガ3系PUFAを臨床に生かす：その対象は？オメガ3系PUFAが心血管イベントに対する抑制効果を有することはわかってきたといえるが、それではどのような患者群で強い抑制効果が見込めるのだろうか？EPA/AA比を指標として、オメガ3系PUFAが不足している患者に投与しようと考えるのは妥当なことといえる。JELIS脂肪酸サブ解析で、EPA/AA比をもとに冠動脈イベント発生リスクを検討した結果では、EPA/AA比が0.5以上の高値群では低値群に比べて冠動脈イベントリスクに有意差を認めなかった。これに対して、0.75以上の高値群では低値群に比べ冠動脈イベントリスクに有意差が認められた17）。このことから、EPA/AA比0.75以上の維持が心血管イベント抑制につながる可能性が示唆されたといえる。また、JELISの1次予防サブ解析では、高TGおよび低HDL-C群でその他の群に比べイベント発生率が高いことが明らかとなった。そして、この群においてEPAの冠動脈イベントの抑制効果が強く現れていた（本誌p.12図aを参照）。また、このJELISの糖代謝異常に注目したサブ解析でも、糖代謝異常を有する患者群では血糖の正常患者群に比べて冠動脈イベント発生率が高かった。また、この糖代謝異常群においては、HbA1c値やLDL-C値によらず、EPA群のイベント発生リスクが対照群に比べて22％抑制されたことも報告された（本誌p.12図bを参照）18）。つまり、これらはdiabetic dyslipidemiaとも称されるインスリン抵抗性を基盤とした脂質異常をきたしている患者群が、EPA投与のよい適応となる可能性を示しているともいえる。オメガ3系PUFAは各ガイドラインに記載もあるが、高リスク症例の心血管イベントの抑制に有用であるとされている。つまりは、LDL-Cの量を十分に低下させてもイベントを抑制できないような残余リスクが問題となる高リスク症例に対して、リポ蛋白の“質”を改善することでイベント抑制効果がより顕著に発揮されるといえるのではないだろうか。おわりに魚介類摂取およびオメガ3系PUFAと心血管イベントとの関連性についてはほぼ確立されているものの、日本人が伝統的に欧米人と比べ魚介摂取量が多いことを考慮すると、欧米の研究結果をそのまま日本人にあてはめることには抵抗を感じる方も少なくないだろう。JELISは、欧米人よりも一般的にEPA/AA比が高い日本人においてもオメガ3系PUFAが心血管イベントをさらに抑制する可能性を示したといえる。メタボリックシンドロームの増加などが進む本邦において、diabetic dyslipidemiaの増加は今後も予想されている。若者の魚離れが重なることで、脂肪酸の“質”の根幹をなす魚介由来のオメガ3系PUFAの重要性は日本人においてもさらに増し、循環器領域の臨床に携わる医師にとってこの領域の知識は必須となるものと考えられる。不整脈や心不全などオメガ3系PUFAとの関連性が議論されている循環器領域も含めて、今後さらなるエビデンスの確立が期待される。文献1）Alagona P. Beyond LDL cholesterol: the role of elevated triglycerides and low HDL cholesterol in residual CVD risk remaining after statin therapy. Am J Manag Care 2009; 15: S65-73.2）Dyerberg J et al. A hypothesis on the development of acute myocardial infarction in Greenlanders. Scand J Clin Lab Invest Suppl 1982; 161: 7–13.3）Bang HO et al. The composition of the Eskimo food in north western Greenland. Am J Clin Nutr 1980; 33: 785-807.4）Kromhout D et al. The inverse relation between fish consumption and 20-year mortality from coronary heart disease. N Engl J Med 1985; 312:1205-1209.5）Daviglus ML et al. Fish consumption and the 30 year risk of fatal myocardial infarction. N Engl J Med 1997; 336: 1046-1053.6）Albert CM et al. Blood levels of long-chain n-3 fatty acids and the risk of sudden death. N Engl J Med 2002; 346: 1113-1118.7）Burr ML et al. Effects of changes in fat, fish, and fibre intakes on death and myocardial reinfarction: diet and reinfarction trial (DART). Lancet 1989; 2: 757-761.8）厚生統計協会: 国民衛生の動向, 厚生の指標. 1989; 36: 48.9）Iso H et al. Intake of fish and n3 fatty acids and risk of coronary heart disease among Japanese:the Japan Public Health Center-Based (JPHC)Study CohortⅠ. Circulation 2006; 113: 195-202.10）GISSI-Prevenzione Investigators. Dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction:results of the GISSI-Prevenzione trial. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico. Lancet 1999; 354: 447-455.11）Marchioli R et al. Early protection against sudden death by n-3 polyunsaturated fatty acids after myocardial infarction: time-course analysis of the results of the Gruppo Italiano per Io Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico (GISSI) -Prevenzione. Circulation 2002; 105: 1897-1903.12）Yokoyama M et al. Effects of eicosapentaenoic acid on major coronary events in hypercholesterolaemic patients (JELIS): a randomized open-label, blinded endpoint analysis. Lancet 2007; 369: 1090-1098.13）Saito Y et al. Effects of EPA on coronary artery disease in hypercholesterolemic patients with multiple risk factors: sub-analysis of primary prevention cases from the Japan EPA Lipid Intervention Study (JELIS). Atherosclerosis 2008;200: 135-140.14）Matsuzaki M et al. Incremental effects of eicosapentaenoic acid on cardiovascular events in statin-treated patients with coronary artery disease. Circ J 2009; 73: 1283-1290.15）Tanaka K et al. Reduction in the recurrence of stroke by eicosapentaenoic acid for hypercholesterolemic patients: subanalysis of the JELIS trial. Stroke 2008; 39: 2052-2058.16）Ishikawa Y et al. Preventive ef fects of eicosapentaenoic acid on coronary artery disease in patients with peripheral artery disease. Circ J 2010; 74: 1451-1457.17）Itakura H et al. Relationships between plasma fatty acid composition and coronary artery disease. J Atheroscler Thromb 2011; 18: 99-107.18）Oikawa S et al. Suppressive effect of EPA on the incidence of coronary events in hypercholesterolemia with impaired glucose metabolism: Sub-analysis of the Japan EPA Lipid Intervention Study (JELIS）. Atherosclerosis 2009; 206: 535-539.

　安定型冠動脈疾患に対する冠動脈再建術の最も重要な目的は生命予後の改善であり、その目的のために心筋梗塞や不安定狭心症の発生を予防することにある。同時に、狭心症状の改善による生活の質（QOL）の向上もまた重要であることはいうまでもないが、両者は必ずしも両立するとは限らない。　冠動脈バイパス術（CABG）は内科的治療に比してQOLの改善とともに生命予後の改善が得られることが早くから証明された。1980年以前のデータについてはその後の内科的治療（optimal medical therapy; OMT）の発達により見直しの必要が迫られたが、その後に発表されたより新しい研究においてもその有効性は揺らいでいない。　一方、経皮的冠動脈インターベンション（PCI）はQOLの改善と心筋梗塞を含めた、いわゆる急性冠症候群（ACS）に対する予後改善効果は証明されているものの、安定型冠動脈疾患の予後改善効果には否定的な意見が多く、これは薬物溶出ステント（DES）が主流となった現在においても変わっていなかった。　本研究は現在において最大規模のメタアナリシスであり、CABGとPCIの全死因死亡をprimary endpointとし、心筋梗塞の発生、全死亡と心筋梗塞の複合、および再血行再建術の施行をsecondary endpointとして行われた。（このようなhard endpointを用いるのはこの種の研究では盲検化が不可能であるため、関係者の判断が入る余地のないendpointを用いる必要があるからで、この分野ではスタンダードとなっている。）　この研究の画期的な点は1点に集中していると考えられ、それはDESによる血行再建術に予後改善効果が期待できることを示した点である。さらに心筋梗塞の発生、再血行再建術の予防についても有効であることが示された。しかしながら、それ以外の方法によるPCIではOMTとの間で差がみられなかった。　この研究結果について評者は軽々に判断を下す立場にはない。しかしながら、本研究はこの分野の議論に大きな一石を投ずる結果となることは間違いないと思われ、今後の議論の進展を評者自身興味深く見守っていきたいと考える。

消化器最終判決判例時報 1610号101-105頁概要狭心症の診断で近医内科に約5年間通院していた74歳の女性。血液検査では大きな異常はみられなかったが、胸のしこりに気付き担当医師に相談したところ、劔状突起であると説明され腹部は触診されなかった。最終診察日に血液検査で肝臓疾患の疑いがもたれたが、その後別の病院を受診して多発性肝腫瘍と診断され、約4ヵ月後に肝腎症候群で死亡した。詳細な経過患者情報1981年4月20日～1994年3月14日まで、狭心症の診断で内科医院に月2回通院していた74歳女性。通院期間中の血液検査データは以下の通り（赤字が正常範囲外）■通院期間中の血液検査データ経過1994年2月24日担当医師に対し、胸にしこりがあることを訴えたが、劔状突起と説明され腹部の診察はなかった。3月10日市町村の補助による健康診断を実施。高血圧境界領域、高脂血症、肝疾患（疑いを含む）および貧血（疑いを含む）として、「要指導」と判断した。1994年3月14日健康診断の結果説明。この時腹部の診察なし（精密検査が必要であると説明したが、検査日は指定せず、それ以降の通院もなし）。3月22日別の病院で検査を受けた結果、肝機能異常および悪性腫瘍を示す数値が出た（詳細不明）。1994年4月1日さらに別医院で診察を受けた結果、触診によって肝臓が腫大していることや上腹部に腫瘤があることがわかり、肝腫瘍の疑いと診断され、総合病院を紹介された。4月4日A総合病院消化器内科で多発性肝腫瘍と診断された。4月7日A総合病院へ入院。高齢であることから積極的治療は不可能とされた。5月6日B病院で診察を受け、それ以後同病院に通院した。5月22日発熱、食欲低下のためB病院に入院した。次第に黄疸が増強し、心窩部痛などの苦痛除去を行ったものの状態が悪化した。7月27日肝内胆管がんを原因とする肝腎症候群で死亡した。当事者の主張患者側（原告）の主張診察の際に実施された血液検査において異常な結果が出たり、肝臓疾患ないしは、肝臓がんの症状の訴え（本件では胸のしこり）があったときには、それを疑い、腹部エコー検査や腫瘍マーカー（AFP検査）などの精密検査を実施すべき注意義務があり、また、エコー検査の設備がない場合には、同設備を有するほかの医療機関を紹介すべき義務がある。担当医師がこれらの義務を怠ったために死亡し、延命利益を侵害され、肝臓がんの適切な治療を受けて治癒する機会と可能性を失った。病院側（被告）の主張当時、肝臓疾患や肝臓がんを疑わせるような症状も主訴もなく、血液検査でも異常が認められなかったから、AFP検査をしたり、エコー検査の設備のあるほかの医療機関を紹介しなかった。患者が気にしていた胸のしこりは、劔状突起のことであった。また、最後の血液検査の結果に基づき、「要指導」と判断してAFP検査を含む精密検査を予定したが、患者が来院しなかった。仮に原告主張の各注意義務違反であったとしても、救命は不可能で、本件と同じ経過を辿ったはずであるから、注意義務違反と死亡という結果との間には因果関係はない。裁判所の判断通院開始から1994年3月10日までの間に、血液検査で一部基準値の範囲外のものもあるが、肝臓疾患ないし肝臓がんを疑わせるような兆候および訴えがあったとは認められない。しかし、1994年3月14日の時点では、肝臓疾患ないし肝臓がんを疑い、ただちに触診などを行い、精密検査を行うか転医させるなどの措置を採るべきであった。精密検査の約束をしたとのことだが、検査の日付を指定しなかったこと自体不自然であるし、次回検査をするといえば次の日に来院するはずであるのに、それ以降の受診はなかった。ただし、これらの措置を怠った注意義務違反はあるものの、死亡および延命利益の侵害との間には因果関係は認められない。患者は1981年以来5年間にわたって、担当医師を主治医として信頼し、通院を続けていたにもかかわらず、適時適切な診療を受ける機会を奪われたことによって精神的苦痛を受けた。1,500万円の請求に対し、150万円の支払命令考察外来診療において、長期通院加療を必要とする疾患は数多くあります。たとえば高血圧症の患者さんには、血圧測定、脈の性状のチェック、聴診などが行われ、その他、血液検査、胸部X線撮影、心電図、心エコーなどの検査を適宜施行し、その患者さんに適した内服薬が処方されることになります。しかし、患者さんの方から腹部症状の訴えがない限り、あえて定期的に腹部を触診したり、胃カメラなど消化器系の検査を実施したりすることはないように思います。本件では、狭心症にて外来通院中の患者さんが、血液検査において軽度の肝機能異常を呈した場合、どの時点で肝臓の精査を行うべきであったかという点が問題となりました。裁判所はこの点について、健康診断による「要指導」の際にはただちに精査を促す必要があったものの、検査を実施しなかったことに対しては死亡との因果関係はないと判断しました。多忙な外来診療では、とかく観察中の主な疾患にのみ意識が集中しがちであり、それ以外のことは患者任せであることが多いと思います。一方、患者の側は定期的な通院により、全身すべてを診察され、異常をチェックされているから心配ないという思いが常にあるのではないでしょうか。本件でも裁判所はこの点に着目し、長年通院していたにもかかわらず、命に関わる病気を適切に診断してもらえなかった精神的苦痛に対して、期待権侵害（慰藉料）を認めました。しかし実際のところ、外来通院の患者さんにそこまで要求されるとしたら、満足のいく外来診療をこなすことは相当難しくなるのではないでしょうか。本件以降の判例でも、同じく期待権侵害に対する慰藉料の支払いを命じた判決が散見されますが、一方で過失はあっても死亡との因果関係がない例において慰謝料を認めないという判決も出ており、司法の判断もケースバイケースといえます。別の見方をすると、本件では患者さんから「胸のしこり」という肝臓病を疑う申告があったにもかかわらず、内科診察の基本である「腹部の触診」を行わなかったことが問題視されたように思います。もしその時に丁寧に患者さんを診察し（おそらく腹部の腫瘤が確認されたはずです）、すぐさま検査を行って総合病院に紹介状を作成するところまでたどり着いていたのなら、「がんをみつけてくれた良い先生」となっていたかもしれません。今更ながら、患者さんの訴えに耳を傾けるという姿勢が、大切であることを実感しました。消化器

日本の「高血圧治療ガイドライン2014」では中年層の降圧目標が根拠が乏しいまま緩和されたが、それを再び見直す必要を思わせる英国プライマリ・ケア医登録追跡研究データである。　本研究の大きな特徴は英国でのプライマリ・ケア医に登録された患者の長期追跡であり、一般住民での検診をベースとした追跡研究と大きく異なる。したがっていわゆる虚弱体質や慢性炎症性疾患を有する例は含まれておらず、またすでに心筋梗塞、脳梗塞などの既往例も除外されており、あくまでも心血管疾患を初発するまでの追跡である。　結果は血圧が高いことが30歳から90歳までのどの年齢層にとっても、心血管疾患の発症のリスクであり、血圧が心血管系の大きな負荷であることをあらためて示した。心血管イベントにとって最も負担が少ない血圧レベルは収縮期血圧90～114 / 拡張期血圧60～74mmHgであり、J曲線はみられないことを示したが、至適血圧が120mmHgであることを確認した成績といえよう。　とくに収縮期血圧上昇と関連が深いのは脳出血、くも膜下出血、安定狭心症、心筋梗塞であり、拡張期血圧上昇と関連が深いのは腹部大動脈瘤であったという。とくに大動脈瘤は拡張期高血圧、脈圧が小さいことと関連していたのは意外である。　30歳代での高血圧患者における生涯心血管発症リスクは63.3％、正常血圧では46.1％であり、この世代で高血圧を有することは心血管発症を5年早める、という結果である。生活習慣病に関心をもたない健康過信世代の高血圧リスクに対する注意喚起を促す貴重なエビデンスである。　英国の医療制度は、国民の99％以上がプライマリ・ケア医に登録されて、プライマリ・ケア医から基幹病院へ紹介された場合も電子カルテで厳格に追跡されている。　患者はどの医療機関も選ぶことができるというわが国の医療システムとは根本的な違いがあるものの本研究の結果は、高血圧を降圧不十分なまま放置した場合の長期的予後を示す有用なエビデンスといえる。　最近、単年度の検診、人間ドック受診者150万人のデータから血圧基準を147mmHgと誤解を招くような発表を行った、日本人間ドック学会データとは根本的に異なるものである。

　30歳以上（最高95歳）の血圧値と12の心血管疾患との関連を分析した結果、どの年齢でも強い相関性が認められ、現状の高血圧治療戦略では生涯負荷が大きいことが明らかにされた。英国・Farr Institute of Health Informatics ResearchのEleni Rapsomaniki氏らが、同国プライマリ・ケア登録患者から抽出した125万例のデータを分析して報告した。著者は「今回の結果は、新たな降圧治療戦略の必要性を強調するものであり、その評価のための無作為化試験をデザインする際の有用な情報になると思われる」とまとめている。本報告は、血圧と心血管疾患との関連に関する最新の集団比較研究である。Lancet誌2014年5月31日号掲載の報告より。プライマリ・ケア登録125万例のデータを用いて分析　調査対象とした12の心血管疾患は、安定・不安定狭心症、心筋梗塞、予測していなかった冠動脈疾患死、心不全、心停止/突然死、一過性脳虚血発作、詳細不明の脳梗塞と脳卒中、くも膜下出血、脳内出血、末梢動脈疾患、腹部大動脈瘤）だった。　被験者データは、1997年1月～2010年3月にCALIBER（CArdiovascular research using LInked Bespoke studies and Electronic health Records）プログラムへと、225人のプライマリ・ケア医により登録された125万例分を用いた。被験者は30歳以上で、登録時は心血管疾患がなく、約5分の1（26万5,473例）が降圧治療を受けていた。　これらのデータについて、エンドポイントを12の心血管疾患の初発とし、臨床的に測定した血圧値と12の急性・慢性心血管疾患との関連を年齢特異的に比較検討した。また、生涯リスク（最高年齢95歳まで）と、その他リスク因子補正後の30歳、60歳、80歳時における心血管疾患発症の早まりを推算した。関連が低かったのは各年齢とも90～114/60～74mmHg、J曲線関連はみられず　追跡期間中央値5.2年の間に、8万3,098件の初発心血管疾患が記録されていた。　心血管疾患リスクが最も低かったのは、各年齢群とも、収縮期血圧値90～114mmHg、拡張期血圧60～74mmHgの人で、血圧低値群ではリスクが増大するというJ曲線関連のエビデンスはみられなかった。　また高血圧の影響は、心血管疾患エンドポイントでばらつきがあり、強く明白な影響が認められる一方で、まったく影響が認められない場合もあった。　収縮期血圧高値との関連が最も強かったのは、脳内出血（リスク比：1.44、95％信頼区間[CI]：1.32～1.58）、くも膜下出血（同：1.43、1.25～1.63）、安定狭心症（同：1.41、1.36～1.46）だった。逆に最も弱かったのは、腹部大動脈瘤（同：1.08、1.00～1.17）。　拡張期血圧と収縮期血圧の影響を比較した分析では、収縮期血圧上昇の影響が大きかったのは、安定狭心症、心筋梗塞、末梢動脈疾患だった。一方、拡張期血圧上昇の影響が大きかったのは腹部大動脈瘤であった。　脈圧の影響に関する分析では、腹部大動脈瘤だけが唯一、高値ほどアウトカムが良好となる逆相関がみられた（10mmHg上昇ごとのHR：0.91、95％CI：0.86～0.98）。なお脈圧の影響が最も強かったのは、末梢動脈疾患（HR：1.23、95％CI：1.20～1.27）だった。　高血圧症の人（血圧値140/90mmHg以上または降圧薬服用者）の30歳時における全心血管疾患発症の生涯リスクは63.3％（95％CI：62.9～63.8％）であるのに対して、正常血圧の人では46.1％（同：45.5～46.8％）だった。同年齢において高血圧は心血管疾患の発症を5.0年（95％CI：4.8～5.2年）早めることが示され、狭心症の発症が最も多かった（43％；安定狭心症22％、不安定狭心症21％）。　一方80歳時では、高血圧の影響による発症の早まりは1.6年（95％CI：1.5～1.7年）で、心不全、安定狭心症（それぞれ19％）が最も多かった。

解説院外処方せんで処方したアーチスト®錠が、医療機関と調剤薬局の請求内容を突き合わせる突合点検において、A事由（医学的に適応と認められないもの）を理由に査定となった。同錠2.5㎎には「不安定狭心症」の適応がないことが主な査定理由と思われた。一方で、同錠の添付文書の重要な基本的注意事項には、「投与が長期にわたる場合には、心機能検査（脈拍、血圧、心電図など）を定期的に行う」、「虚血性心疾患を有する患者において、本剤の投与を急に中止した場合、症状の悪化をきたす可能性があるので、観察を充分に行う」、「患者に医師の指示なしに服薬を中止しないよう説明する」などとある。事例をみてみると、12月は診療実日数1日で、検査などの実施が無く、投与日数も84日分、長期投薬加算も算定している。服用有無の観察が必要とされる薬剤を投与中に、約3ヵ月後の来院を指示されているのではないかとの疑問が生じても不思議ではない。医学的必要性があって、このような処方を行う場合は、次回検査予定や医学的な必要性をあらかじめレセプトに記載をして、審査に委ねることが、査定対策に必要である。

糖尿病は心血管疾患（cardiovascular disease: CVD）の発症・進展に関連したリスク因子であり、糖代謝に関わる臨床指標がCVDの発症と密接に関連しているという結果を示す疫学データは多い。2010年のACC(American College of Cardiology foundation)/AHA(American Heart Association)のガイドラインでは、糖尿病患者ではなくとも、狭心症の症状がない成人におけるCVDのリスクアセスメントにHbA1cの測定は有用ではなかろうかと結論付けられていた。しかし、糖尿病患者におけるHbA1cの測定には臨床的な意味があるが、非糖尿病者ではその有用性がないのではないかという意見もあり、2013年に改訂されたガイドラインでは、HbA1cの測定は推奨されていない。　このような背景のもとに、73件の前向き試験から、糖尿病やCVDの既往がない29万4,998人を抽出して、従来リスク因子（年齢、性別、喫煙状況、収縮期血圧値、総コレステロール値、HDLコレステロール値など）とHbA1cなどの血糖値に関連した代謝指標に関する情報を加えた場合のCVDリスク予測モデルを新たに作成し、アウトカムのリスク層別化（C統計値）、10年リスク予測（低：5%未満、中：5～7.5%未満、高：7.5%以上）の再分類（ネット再分類改善）について検討したEmerging Risk Factors Collaborationのデータが本論文である。　　今回の検討では、血糖値に関連した代謝指標として、HbA1c値（＜4.5、4.5～＜5、5～＜5.5、5.5～＜6、6～＜6.5、≧6.5%）のみならず、空腹時血糖値、随時血糖値、経口ブドウ糖負荷後の血糖値のデータの有用性も検討されている。　検討の対象となった者の登録時における平均年齢は58歳、男女比はほぼ1:1で、86%がヨーロッパまたは北米民族、HbA1c 5.37±0.54%であり、追跡期間は中央値で9.9年、経過中の致死的・非致死的CVDの発生は、2万840例（冠動脈心疾患1万3,237例、脳卒中7,603例）であった。　従来の心血管リスク因子を補正した後の分析において、HbA1c値とCVDリスクとの関連性はJ-カーブを示し、HbA1c値が4.5～5.5%の群におけるハザード比を1とするとそれ以下の群ではハザード比が1.2、HbA1cが6.5%を超える群では1.5となっていた。CVDリスクと血糖値の指標がJ-カーブを示す傾向は、空腹時血糖値、随時血糖値、負荷後血糖値でも同様であった。HbA1c値とCVDのリスクに関しての関連性は、総コレステロール、トリグリセリド、またはeGFR値で補正した場合に相関がわずかに高まったものの、HDLコレステロール、CRPでの補正後には関連性が減弱した。　CVDリスク予測モデルのC統計値（リスクスコアの低い症例のほうが生存期間は長いことを、実際のデータでどのくらいの確率で正しいかを示す値、0.5～1で示される。将来の予測をする時間軸を加味した値）は、従来の心血管リスク因子のみでは0.7434（95%信頼区間[CI]：0.7350～0.7517）。HbA1cに関する情報を追加した場合のC統計値の変化は0.0018（95%CI：0.0003～0.0033）で、10年リスク予測分類のネット再分類改善値は0.42（－0.63～1.48）と報告されている。　75g糖負荷試験における2時間値とCVDの関連が示唆される疫学成績がある一方で、糖尿病患者の食後血糖値に介入して、CVDの発症リスクを軽減できたとする臨床成績はない。一般に、糖尿病ではなくとも食後高血糖や糖負荷後の高血糖を示す場合には、CVDの発症リスクが高まるのではないかと考えられている。しかし、今回の検討からは、非糖尿病患者において、高血糖のマーカーとしてのHbA1cを従来のCVDリスク因子に追加して検討を行っても、CVDの新規発症に関する予測精度が高まるわけではないことが再確認されたといえる。

循環器最終判決判例タイムズ 824号183-197頁概要胸痛の精査目的で心臓カテーテル検査が行われた61歳男性。検査中に250を超える血圧上昇、意識障害がみられたため、ニトログリセリン、ニフェジピン（商品名：アダラート）などを投与しながら検査を続行した。検査後も意識障害が継続したが頭部CTでは出血なし。脳梗塞を念頭においた治療を行ったが、検査翌日に痙攣重積となり、気管切開、人工呼吸器管理となった。検査後9日目でようやく意識清明となり、検査後2週間で一般病室へ転室したが、その直後に消化管出血を合併。輸血をはじめとするさまざまな処置が講じられたものの、やがて播種性血管内凝固症候群、多臓器不全を併発し、検査から19日後に死亡した。詳細な経過患者情報高血圧、肥満、長期の飲酒歴、喫煙歴、高脂血症、軽度腎障害を指摘されていた61歳男性経過1983年1月12日胸がモヤモヤし少し苦しい感じが出現。1月18日胸が重苦しく圧迫感あり、近医を受診して狭心症と診断され、ニトログリセリンを処方された。1月26日某大学病院を受診、胸痛の訴えがあり狭心症が疑われた。初診時血圧200/92、心電図は正常。2月2日血圧160/105、心電図では左室肥大。3月初診から1ヵ月以上経過しても胸痛が治まらないので心臓カテーテル検査を勧めたが、患者の都合により延期された。9月胸痛の訴えあり。10月同様に胸痛の訴えあり。1983年5月25日左手親指の痺れ、麻痺が出現、運動は正常で感覚のみの麻痺。7月8日脳梗塞を疑って頭部CTスキャン施行、中等度の脳萎縮があるものの、明らかな異常なし。1985年9月血圧190/100、心電図上左軸偏位あり。1986年7月健康診断の結果、肥満（肥満度26％）、心電図上の左軸偏位、心肥大、動脈硬化症などを指摘され、「要精査」と判断された。冠状動脈の狭窄を疑う所見がみられたので、担当医師は心臓カテーテル検査を勧めた。9月17日心臓カテーテル検査目的で某大学病院に入院。9月18日12:30検査前投薬としてヒドロキシジン（同：アタラックス-P）50mg経口投与。検査開始前の血圧158/90、脈拍71。13:30血圧154/96。右肘よりカテーテルを挿入。13:48右心系カテーテル検査開始（肺動脈楔入圧、右肺動脈圧）。13:51心拍出量測定。13:57右心系カテーテル検査終了。この間とくに訴えなく異常なし。14:07左心系カテーテル検査開始、血圧169/9114:13左心室圧測定後間もなく血圧が200以上に上昇。14:21血圧232/117、胸の苦しさ、顔色口唇色が不良となる。ニトログリセリン1錠舌下。14:27血圧181/111と低下したので検査を再開。14:28左冠状動脈造影施行（結果は左冠状動脈に狭窄なし）、血圧は150-170で推移。左冠状動脈造影直後に約5.1秒間の心停止。咳をさせたところ脈は戻ったが、徐脈（45）、傾眠傾向がみられたので硫酸アトロピン0.5mg静注。血圧171/10214:36左心室撮影。血圧17514:40左心室のカテーテルを再び大動脈まで戻したところ、再度血圧上昇。14:45血圧253/130、アダラート®10mg舌下。14:50血圧234/12314:56血圧220程度まで低下したので、右冠状動脈造影再開。14:59血圧183/105。右冠状動脈造影終了（25～50％の狭窄病変あり）、直後に約1.8秒の心停止出現。15:01検査終了後の血管修復中に血圧230/117、ニトログリセリン4錠舌下。15:04カテーテル抜去、血圧224/11715:30検査室退室。血圧150/100、脈拍77、呼びかけに対し返答はするものの、すぐに眠り込む状態。15:40病室に帰室、血圧144/100、うとうとしていて声かけにも今ひとつ返答が得られない傾眠状態が継続。19:00呼名反応やうなずきはあるがすぐに閉眼してしまう状態。検査から3時間半後になってはじめて脳圧亢進による意識障害の可能性を考慮し、脳圧降下薬、ステロイド薬の投与開始。9月19日08:00左上肢屈曲位、傾眠傾向が継続したため頭部CT施行、脳出血は否定された。ところが検査後から意識レベルの低下（呼名反応消失）、左上肢の筋緊張が強くなり、左への共同偏視、左バビンスキー反射陽性がみられた。15:00神経内科医が往診し、脳塞栓がもっとも疑われるとのコメントあり。9月20日全身性の痙攣発作が頻発、意識レベルは昏睡状態となる。気管切開を施行し、人工呼吸器管理。痙攣重積状態に対しチオペンタールナトリウム（同：ラボナール）の持続静注開始。9月24日痙攣発作は消失し、意識レベルやや改善。9月27日ほぼ意識清明な状態にまで回復したが、腎機能の悪化傾向あり。9月30日人工呼吸器より離脱。10月3日09:30状態が改善したためICUから一般病室へ転室となる。13:00顔面紅潮、意識レベルの低下、大量の消化管出血が出現。10月4日上部消化管内視鏡検査施行、明らかな出血源は指摘できず、散在性出血がみられたためAGML（急性胃粘膜病変）と診断された。ところが、その後肝機能、腎機能の悪化、慢性膵炎の急性増悪、腎不全などとともに、血小板数の低下、フィブリノーゲンの著明な減少などからDICと診断。10月8日15:53全身状態の急激な悪化により死亡。当事者の主張患者側（原告）の主張1.心臓カテーテル検査の適応検査前に狭心症に罹患していたとしても軽度なものであり、心臓カテーテル検査を行う医学的必要性はなかった。また、検査の3年前から脳梗塞の疑いがもたれていたにもかかわらず、脳梗塞の症状がある患者にとってはきわめて危険な心臓カテーテル検査を行った2.異常高血圧にもかかわらず検査を中止しなかった過失250を越える異常な血圧の上昇を来した時点で、事故の発生を未然に防止するために検査を中止すべき注意義務があったのに、検査を強行した3.神経内科の診察を早期に手配しなかった過失検査終了時点で意識障害があり、脳塞栓が疑われる状況であったのに、神経内科専門医の診察を依頼したのは検査後24時間も経過してからであり、適切な処置が遅れた4.死因医学的に必要のない検査を行ったうえに、検査中の脳梗塞発症に気付かず検査を続行し、検査後もただちに専門医の診察を依頼しなかったことが原因で、最終的には胃出血によるDICおよび多臓器不全により死亡に至ったものである病院側（被告）の主張1.心臓カテーテル検査の適応患者には胸痛のほか、高血圧、肥満、長期の飲酒歴、喫煙歴、高脂血症、軽度腎障害などの冠状動脈狭窄を疑わせる所見が揃っており、冠状動脈を精査し、手術なり薬剤投与なりを開始することが治療上不可欠であった。脳梗塞については、検査の3年前に施行した頭部CTスキャンで異常はなく、自覚症状としてみられた左手親指、人差し指の感覚障害は末梢神経または神経根障害と考えられ、改めて脳梗塞を疑うべき症状は認められなかった2.異常高血圧にもかかわらず検査を中止しなかった過失心臓カテーテル検査中に最高血圧が230-250になるのは臨床上起こり得ることであり、血圧上昇時には必要に応じて降圧薬を投与し、経過を観察しながら検査を継続するものである。そして、200以上の血圧上昇がもつ意味は患者によって個体差があり、普段の血圧が170-190くらいであった本件の場合には検査時のストレスによって血圧が200以上になっても特別に異常な反応ではない3.神経内科の診察を早期に手配しなかった過失検査後に意識レベルが低下し、四肢硬直がおきたため脳梗塞、脳幹部循環障害などの可能性を考え、治療を開始するとともに神経内科などに相談しながら、最良の治療を行った4.死因死因は脳病変に基づくものではなく、意識障害が回復した後の消化管出血によるDIC、および多臓器不全に伴った心不全である。この消化管出血にはステロイド薬の使用、ストレスなどが関与したものであるが、抗潰瘍薬の投与などできるだけ予防策は講じていたのであるから、やむを得ないものであった裁判所の判断1. 心臓カテーテル検査の適応患者には検査前から高血圧、肥満、長期の喫煙歴、軽度の腎障害など、虚血性心疾患の危険因子のうちいくつかが明らかに存在し、さらに心電図で左室肥大および左軸偏位が認められ、胸痛という自覚症状もあったので、狭心症を疑って心臓カテーテル検査を行ったことに誤りはない。さらに急性期の脳梗塞患者、発症直後の脳卒中患者には冠状動脈造影を行ってはならないとされているが、本件の場合には検査前に急性期の脳梗塞が疑われるような症状はないので、心臓カテーテル検査を差し控えなければならないとはいえない。2. 異常高血圧にもかかわらず検査を中止しなかった過失250を越える異常な血圧の上昇がみられた時点で、検査のストレスによる血圧上昇だけでは説明できない急激な血圧の上昇であることに気付き、脳出血を主とする脳血管障害発生の可能性を考え、検査を中止するべきであった。さらに検査で用いた76％ウログラフィン®（滲透圧の高い造影剤）のため、脳梗塞によって生じた脳浮腫をさらに増強させる結果になった。3. 神経内科の診察を早期に手配しなかった過失検査終了後は、ただちに専門の神経内科医に相談するなどして合併症の治療を開始するべきであったのに、担当医らが脳血管障害の可能性に気付いたのは、検査終了から3時間半後であり、その間適切な治療を開始するのが遅れた。4. 死因脳梗塞が発症したにもかかわらず、検査を続行したことによって脳浮腫が助長され、意識障害が悪化した。さらに検査終了後もただちに適切な処置が行われなかったことが、胃からの大量出血を惹起し死亡にまで至らしめた大きな原因の一つになっている。原告側合計8,276万円の請求に対し4,528万円の判決考察心臓カテーテル検査に伴う死亡率は、1970年代までは多くの施設で1％を越えていましたが、技術の進歩とヘパリン使用の普及により、現在は0.1～0.3％の低水準に落ち着いています。また、心臓カテーテル検査に伴う脳血管障害の合併についても、0.1～0.2％の低水準であり、「組織だった抗凝固処置」によって大部分の脳血管系の事故が防止できるという考え方が主流になっています。カテーテル検査中に脳塞栓を生じる機序としては、(1)カテーテルによって動脈硬化を起こした血管に形成された壁在血栓が剥離されて飛ばされ、脳の血管に流れた結果脳梗塞を生じる(2)カテーテルの周囲に形成された血栓またはカテーテルのなかに形成された血栓が飛ばされ、脳の血管に移行して脳梗塞を生じる(3)粥状硬化、動脈硬化を起こした血管の粥腫（アテローム）がカテーテルによって剥離されて飛ばされ、脳の血管に流された結果脳梗塞を生じるの3つが想定されています。これに対する処置としては、(1)十分なヘパリン投与を行った患者においても、カテーテルのフラッシュは十分注意しかつ的確に行うこと(2)ガイドワイヤーは使用する前に十分に拭い、血液を付着させないこと(3)ガイドワイヤーを入れたままのカテーテル操作は、1回あたり2分以内にとどめること（2分経過後はガイドワイヤーを必ず抜き出して拭い、再度ガイドワイヤーを用いる時はカテーテルをフラッシュする）(4)リスクの高い患者では不必要にカテーテルやガイドワイヤーを頸動脈や椎骨脳底動脈に進めないなどが教科書的には重要とされていますが、現在心臓カテーテル検査を担当されている先生方にとってはもはや常識的なことではないかと思います。つまり本件では、心臓カテーテル検査中に発症した脳血管障害というまれな合併症に対し、どのように対処するべきであったのか、という点が最大のポイントでした。裁判所の判断では、心臓カテーテル検査中に「血圧が250以上に上昇した時点ですぐに検査を中止せよ」ということでしたが、循環器内科医にとってすぐさまこのような判断をすることは実際的ではないと思います。ここで問題となるのが、(1)コントロールはこれでよかったか(2)障害の可能性を念頭に置いていたかという2点にまとめられると思います。この当時の状況を推測すると、大学病院の循環器内科に入院して治療が行われていましたので、1日に数件の心臓カテーテル検査が予定され、全例を何とか（無事かつ迅速に）こなすことに主眼がおかれていたと思います。そして、検査中にみられた高血圧に対しては、とりあえずニトログリセリン、アダラート®などを適宜使用するのがいわば常識であり、通常のケースであれば何とか検査を終了することができたと思います。にもかかわらず、本件では降圧薬使用後も250を越える高血圧が持続していました。この次の判断として、血圧は高いながらも一見神経症状はなく大丈夫そうなので検査を続行してしまうか、それとも（少々面倒ではありますが）ニトログリセリン（同：ミリスロール）などの降圧薬を持続静注することによって血圧を厳重にコントロールするか、ということになると思います。結果的には前者を選択したために、裁判所からは「異常高血圧を認めた時点で検査中止するのが正しい」と判断されました。日常の心臓カテーテル検査では、時に200を超える血圧上昇をみることがありますが、ほとんどのケースでは無事に検査を終了できると思います。さらに、心臓カテーテル検査中に脳梗塞へ至るのは1,000例ないし500例に1例という頻度ですから、当時の状況からして、急いで微量注入器を準備して降圧薬の持続静注をするとか、血圧が安定するまでしばらく様子をみるなどといった判断はなかなか付きにくいのではないかと思います。しかし、本件のように心臓カテーテル検査中に脳血管障害が発症しますと、あとからどのような抗弁をしようとも、「異常高血圧に対して適切な処置をせず検査を強行するのはけしからん」とされてしまいますので、たとえ時間がかかって面倒に思っても、厳重な血圧管理をしなければあとで後悔することになると思います。次に問題となるのが、心臓カテーテル検査中に生じた「少々ボーっとしている」という軽度の意識障害をどのくらい重要視できたかという点です。後方視的にみれば、誰がみてもこの時の意識障害が脳梗塞に関連したものであったことがわかりますが、当時の担当医は「検査前投薬の影響が残っていて少しボーっとしているのであろう」と考えたため、脳梗塞発症を認識したのは検査から3時間半も経過したあとでした。前述したように、心臓カテーテル検査で脳梗塞を合併するのは1,000例ないし500例に1例という頻度ですから、ある意味では滅多に遭遇することのないリスクともいえます。しかし、日常的にこなしている（安全と思いがちな）検査であっても、どこにジョーカーが潜んでいるのか予測はまったくつかないため、本件のような事例があることを常に認識することによって早めの処置が可能になると思います。本件でも脳梗塞発症の可能性をいち早く念頭においていれば、たとえ最悪の結果に至ってしまっても医事紛争にまでは発展しなかった可能性が十分に考えられると思います。判決文全体を通読してみて、今回この事例を担当された先生方は真摯に医療の取り組まれているという印象が強く、けっして怠慢であるとか、レベルが低いなどという次元の問題ではありません。それだけに、このような医事紛争へ発展してしまうのは大変残念なことですので、少しでも侵襲を伴う医療行為には「最悪の事態」を想定しながら臨むべきではないかと思います。循環器

　英国・グラスゴー大学のJoel W Hotchkiss氏らは、2000～2010年のスコットランドにおける冠動脈性心疾患（CHD）死亡の傾向について分析した。その結果、同期間にCHD死亡は約半減（43％減）しており、背景要因として薬物療法の選択肢が増大したこと、その有益性をスコットランド国民保健サービス（NHS）が社会経済的階級を問わず公正に供給したことがあったと思われたことを報告した。一方で、血圧やその他リスク因子の低下による、かなりの寄与は、肥満や糖尿病の有害性で減弱していたことも判明した。著者は、「次の10年におけるCHD死亡減少と不公正性の解消を図るために、付加的な広域集団への介入を急がなければならない」とまとめている。BMJ誌オンライン版2014年2月6日号掲載の報告より。IMPACTモデルを用いて、CHD死亡低下の要因を定量化　分析は、スコットランドにおけるCHD死亡に対する予防および治療の寄与を定量化することを目的とし、IMPACTSECモデルを用いて後ろ向きに行った。IMPACTモデルは、曝露リスク因子と取り入れた治療の経時的変化の寄与を定量化することで、CHD死亡低下の要因を示すことができるよう著者らが開発したものである。同モデルを用いて、9つの非オーバーラップ患者群の中で最近のCHD死亡低下を、主要心血管リスク因子の変化および40以上の治療の増大へと割り当てるように設計された。　被験者は、スコットランドの25歳超成人で、性別、年齢群、社会経済的指数（Scottish Index of Multiple Deprivation）で5群に層別化した。主要評価項目は、予防または延期された死亡であった。収縮期血圧の低下の寄与は37％、コレステロールや禁煙の寄与が意外に小さい　結果、2010年のCHD死亡は、2000年当時の死亡率が持続した場合に起こりえた件数より5,770件少ない発生であった（予測1万3,813件に対し観察されたのは8,042件）。これはCHD死亡率で約43％（95％信頼区間[CI]：33～61％）の低下（10万当たり262から148に）を示した。低下は治療の改善によるものであり、このベネフィットは5群の階層群全体に平等に認められた。　治療の寄与が顕著であったのは、高コレステロール血症（13％）の一次予防、二次的予防薬（11％）、慢性狭心症治療（7％）であった。　死亡率低下におけるリスク因子の改善の寄与は、約39％（95％CI：28～49%）（5群中最高位群では36％、最低位群では44％であった）。　社会経済的背景を考慮せずに評価した収縮期血圧の低下の寄与は、死亡率低下の3分の1以上（37％）であった。総コレステロール（9％）、喫煙（4％）、運動不足（2％）の改善からの寄与はいずれもわずかであった。加えて、肥満と糖尿病の増大が、これらのベネフィットの一部を相殺し、それぞれ潜在的に4％、8％の死亡率増加をもたらしていた。また糖尿病の死亡増大の寄与には、社会経済的背景により格差があること（5群中最高位群では5％増大、最低位群では12％増大）が示された。

　肥満男性は年々増加しているが、多くの男性が減量プログラムに消極的である。そこで英国・グラスゴー大学のKate Hunt氏らは、スコットランド・プレミアリーグ傘下のサッカークラブに依頼をして、各地域でクラブのコーチが指導を行う減量プログラムを開発し、“サッカーファンの肥満男性”に参加してもらい効果を検証した。実践的無作為化比較試験にて行われた本検討の結果、参加被験者の体重が減少し臨床的効果が認められたという。Lancet誌オンライン版2014年1月20日号掲載の報告より。プレミアリーグクラブのコーチが指導する減量プログラムを開発　研究グループは、サッカーファンのための減量・健康生活プログラム（Football Fans in Training：FFIT）の効果を評価することを目的に、2群比較の実践的無作為化試験を行った。13のスコットランドのプロサッカークラブから、35～65歳でBMI 28以上のサッカーファンの男性747例を集めた。被験者はクラブごとに階層化され、毎週開催の12のセッション（各クラブのコーチによる減量プログラム）に参加するよう介入群（374例）と対照群（374例）に無作為に割り付けられた。　介入群には、3週間以内に減量プログラムが開始され、対照群は、12ヵ月間待機するよう指示された。被験者には全員、体重管理の小冊子が配布された。　主要アウトカムは、12ヵ月時点の両群の体重減少の平均差であった。評価は、絶対体重とパーセンテージ（減量率）で評価した。なお主要アウトカムは、マスキングされ、解析はintention to treatにて行われた。12ヵ月後、介入群と対照群とで有意な体重減少の差　12ヵ月時点の評価を受けたのは、介入群89％（333例）、対照群95％（355例）だった。　12ヵ月時点での両群間の体重減少の平均差は、ベースライン時体重とクラブで補正後、4.94kg（95％信頼区間[CI]：3.95～5.94）だった。減量率は、同様の補正後4.36％（同：3.64～5.08）で、いずれにおいても介入の有意性が認められた（p＜0.0001）。　重大有害イベントは8件報告された。介入群では5例（既往狭心症の服薬による意識喪失、胆嚢切除、心筋梗塞疑いの入院、消化管破裂、アキレス腱断裂）、対照群は3例（一過性脳虚血発作、2例の死亡）だった。これらのうち、プログラムに関連していたのは、胆囊切除とアキレス腱断裂の2つだった。　以上を踏まえて著者は、「FFITプログラムは、多くの男性の臨床的に有意義な減量に役立つ可能性がある。男性肥満への効果的なチャレンジ戦略である」とまとめている。

近年の基礎研究の発展により、動脈硬化は慢性的な炎症性疾患であると理解されるようになってきた。そして、分子生物学的にはマクロファージ・血管新生・細胞アポトーシス・サイトカインなどが重要な役割を果たしており、これらの反応過程をイメージングするmolecular imagingの進歩が著しい。　なかでも、活性化したマクロファージの代謝を利用してイメージングするfluorodeoxyglucose（FDG） 陽電子放射断層撮影（PET）が、高リスク動脈硬化病変の検出に有用である。とくにFDGは、施設へのデリバリーが可能であるため、非常に高額なサイクロトロンを設置する必要がなく、臨床的汎用性に優れている。　しかしながら、FDG‐PETによる動脈硬化病変の評価ができるのは、動きが少なく、ある程度の大きさを持つ動脈、すなわち、大動脈や頸動脈に限られる。とくに心臓については、冠動脈の周囲は心筋であり、グルコース代謝によるFDGの取り込みがあることから、プラーク病変のイメージングは困難であるとされていた。　エジンバラ大学のNikhil V Joshi氏らは18Fを利用したPETによる高リスク・プラーク病変の検出・特定能について、2種の放射性トレーサー、フッ化ナトリウム（18F-NaF）と18F-FDGの検出・特定能を比較検討した。なお18F-NaF PET-CTは、費用は高いが骨新生のイメージング化の手段として優れており、サイクロトロンが装備された一部の施設では、がんの骨転移の早期診断などに利用されている。　この研究は、18F-NaF PET-CT、18F-FDG PET-CTおよび侵襲的冠動脈造影を受けた心筋梗塞（40例）および安定狭心症（40例）の患者を対象としている。主要エンドポイントは、急性心筋梗塞患者の責任または非責任冠動脈プラークの、18Fフルオライドの組織/バックグランド比とした。　心筋梗塞患者のうち37例（93％）の検討では、責任プラークへの集積は18F-NaFが最も高かった（最大組織/バックグランド比の中央値：責任プラーク1.66［IQR：1.40～2.25］vs. 最大非責任プラーク1.24［同：1.06～1.38］、p＜0.0001）。対照的に、18F-FDGは心筋に集積され概して不明瞭であり、責任プラークと非責任プラークについて識別の有意差はみられなかった（同：1.71 [1.40～2.13] vs. 1.58 [1.28～2.01]、p＝0.34）。安定狭心症患者18例（45％）での検討では、18F-NaFのプラークへの集積は局在的で（最大組織/バックグランド比の中央値：1.90［IQR：1.61～2.17］）、血管内超音波における高リスク所見と関連していた。　なお、18F-NaFの集積の組織学的意味付けを考察するために、症候性頸動脈疾患患者からの頸動脈内膜剥離術検体を用いて組織学的に比較検討した。その結果、著明な18F-NaFの集積がすべての頸動脈プラーク破綻部位で認められ、石灰化活性の組織学的エビデンス、マクロファージ浸潤、アポトーシス、壊死との関連がみられた。　本研究は、動脈硬化の過程においてカルシウムが中膜に沈着すること、18F-NaF PETが骨新生に対して高い感度を示すイメージング方法であること、正常の心筋ではカルシウム代謝は関与しないこと、心電図同期PETの融合画像を用いればmotion artifactを低減できることなどに着目して実施されたのであろう。そして、仮説通りに18Fフルオライド集積の組織/バックグランド比は18F-NaFの方が18F-FDGよりも優れていた。正常心筋でもFDGの取り込みがあることを考慮すれば当然ともいえる。　しかしながら、イメージングを主題とした研究論文の常ではあるが、急性心筋梗塞症例や頸動脈内膜剥離手術症例のfigureとして提示されたPET-CT融合画像・病理組織・冠動脈造影の対比は説得力を持つ。ただし、すべてがこのような明瞭な画像とは思えず、境界領域の画像についてどのようにデータ処理がなされているかについても考慮する必要がある。とくに、PETは陽電子カウントの客観的な定量化に優れているが、この基礎となるstandard uptake value（SUV）について18F-NaFでは確立しておらず、論文のsupplementary appendixにも詳細は記載されていない。　次に、動脈硬化の分子イメージングでは、まずターゲットとする生化学反応および細胞・分子が明確化される必要がある。フッ化ナトリウムは動脈硬化のどの時点でどの反応に関与するのかは不明であり、筆者らもカルシウム沈着による細胞アポトーシスの誘導という一般的な仮説しか提示できていない（Ewence AE et al. Circ Res. 2008; 103: e28-34.）。この弱点を補強するために、頸動脈摘出標本からイメージングと組織像の対比のデータが追加されている。　筆者らは、論文タイトルにもあるように、冠動脈への18F-NaFの集積を高リスク・プラークと提案している。しかしながら、安定狭心症における血管内超音波の個々の指標との比較による横断的検討を基にして、上記の仮説を出すのは尚早と思われる。なぜならば、安定狭心症と診断された症例中の約5割にも高リスク・プラークがあるというのは、臨床の実情とは大きな乖離があるからでる。冠動脈CTのプラーク評価と予後についての重要な研究では、892人中で不安定プラークの特徴を有していたのは72人（8％）でしかない（Motoyama S et al. J Am Coll Cardiol. 2009; 54: 49-57.）。しかも約2年間の経過観察中、CTにて特徴的な不安定プラークを有する症例の15％で急性冠症候群を発症したのに対して、このようなプラークを持たない症例では僅か0.5％と著しく低い発症率であった（p