＜先週の動き＞1.予防効果94％のモデルナワクチン、大規模接種会場で活用2.高齢者ワクチンの7月終了見込みは全国で85.6％、首都圏に遅れ3.検査キットを病院・介護施設に800万回分無償配布／厚労省4.介護保険料が20年で倍加、全国平均が月額6,000円台に5.ドラッグラグ再燃に懸念、薬価引き下げ制度の見直しを／中医協6.オリンピックの開催中止を求める声明／全国医師ユニオン1.予防効果94％のモデルナワクチン、大規模接種会場で活用河野 太郎規制改革担当相は、13日の参議院内閣委員会において、厚労省で現在審査中の米・モデルナ並びに英・アストラゼネカの新型コロナウイルスワクチンについて、5月下旬には承認される見通しを明らかにした。さらに、東京都と大阪府に開設された大規模接種会場では、モデルナのワクチンを使用すると説明。モデルナワクチンも2回接種が必要で、接種間隔は4週間。予防効果はファイザー製95％に対して、ほぼ同等の94％とされる。なお、イギリスのオックスフォード大学の研究者らによって、ファイザー製ワクチンとアストラゼネカ製のワクチンを併用すると有害な副反応が増えることが発表されており、今後、接種に際しては注意が必要だ。（参考）モデルナ製ワクチンの有効性、ファイザーと遜色なく　大規模接種で使用（日本経済新聞）ワクチン併用で副反応増加、重症化はせず　英国治験の暫定結果（産経新聞）2.高齢者ワクチンの7月終了見込みは全国で85.6％、首都圏に遅れ総務省と厚労省は、12日に各市区町村における高齢者ワクチン接種の終了見込みを発表した。政府が目標とする7月末までに終了する見込みだと回答した自治体は85.6％で、全国の高齢者人口に占める割合は84.5％。この中で、岩手・新潟・富山・石川・福井・岐阜・京都・兵庫・奈良・和歌山・鳥取・島根・山口・徳島・愛媛・長崎・大分の17府県では、7月末までにすべての市町村で接種が終了する見込み。一方、東京都67.7％、埼玉県73％、千葉県66.7％、神奈川県84.8％と首都圏で遅れが目立ち、最も低かったのは秋田県で56％に留まった。これに対して、菅総理は「1日も早く接種できるように取り組みたい」として、7月末までの接種完了に向けた自治体への支援を強化することを明らかにした。ワクチン接種をめぐっては、当初は供給量が問題とされたが、現時点では人員不足が課題となっており、厚労省は医療人材向けの求人情報サイト「医療のお仕事 Key-Net」で人材募集を支援するなど取り組みを強化している。（参考）高齢者コロナワクチン接種、7月末終了見込みは85.6％　総務省・厚労省が取りまとめ公表（CBnewsマネジメント）資料 高齢者に対する新型コロナワクチン接種について（厚労省）医師・看護師・医療人材の求人情報サイト「医療のお仕事 Key-Net」（同）3.検査キットを病院・介護施設に800万回分無償配布／厚労省政府は、14日に開催された新型コロナウイルス感染症対策本部において、感染が急速に拡大している地域で、医療提供体制のひっ迫も見られることなどから、N501Y変異株スクリーニング検査の実施や、変異株などの全国的な監視体制を継続することを明らかにした。また、厚労省は同日に「新型コロナウイルス感染症の検査体制整備に関する計画」を発表した。PCR・抗原検査を1日最大77.2万件程度まで充実させるため、コロナウイルス抗原キットを病院や介護老人保健施設、特別養護老人ホームなどに800万回分を配布し、検査体制の拡充を図る。（参考）PCR・抗原検査、緊急時は１日７７万件の分析可能に（読売新聞）厚労省、抗原検査キット配布を「可能な限り早く進める」　介護施設など対象（JOINT）資料 新型コロナウイルス感染症対策の基本的対処方針 5月14日変更（新型コロナウイルス感染症対策本部）4.介護保険料が20年で倍加、全国平均が月額6,000円台に厚労省は14日、介護保険料が今年度より改定され、全国平均が月額6,000円を超えたことを公表した。高齢化とともに介護保険料は年々上昇しており、介護保険制度が発足した2000年度の平均支払額2,911円と比べると2倍以上になっている。現在、65歳以上で介護や支援が必要と認定された人は667万人で、65歳以上の保険者に対する割合は18.7％だが、今後2025年には20.5％、2040年には22.8％と介護費用の増大が推測される。政府は、全世代型社会保障改革について討議を進めており、介護については、保険者の努力支援制度の強化と介護インセンティブ交付金の強化を行うなど、持続可能性の高い介護提供体制の構築を目指している。（参考）介護保険料2.5％上昇　65歳以上で初の6000円超え（日経新聞）資料 第8期計画期間における介護保険の第1号保険料について（厚労省）5.ドラッグラグ再燃に懸念、薬価引き下げ制度の見直しを／中医協厚労省は、12日に中央社会保険医療協議会薬価専門部会と総会を開催し、2022年度の薬価制度改革に向け製薬団体から意見を聴取した。日本製薬団体連合会からは、新薬の特許期間に市場実勢価格に応じた薬価引き下げが行われており、研究開発投資の削減と競争力低下、日本市場の魅力低下によりドラッグラグが再燃する懸念を挙げ、特許期間中の新薬について薬価を維持する新薬創出等加算の見直しや、薬価引き下げに用いられる市場拡大再算定ルールの見直しを求めた。総会では、年間販売額が350億円を超え、承認時に予測していた基準年間販売額2倍超の要件を満たしたテセントリク、ビンダケルなど医薬品10品目に対し市場拡大再算定を行い、8月1日からの薬価引き下げを了承した。（参考）特許期間中の薬価維持を‐製薬協など新薬加算見直し要望（薬事日報）中医協総会　テセントリク、ビンダケルなど５成分　市場拡大再算定適用で薬価引下げへ（ミクスonline）6.オリンピックの開催中止を求める声明／全国医師ユニオン13日、勤務医らで作る労働組合が東京オリンピック・パラリンピックの中止を訴え、国に要請書を提出した。新型コロナウイルス感染拡大が十分にコントロールされていない中開催することで、新たな変異株の脅威に晒されるなどの懸念を表明した。全国医師ユニオン代表の植山 直人医師は会見で「選手にはつらい話だが、大会中止は誰かが言い出さなければならない。医療従事者は声を上げることが求められていると思うので、あえて要請を行った」と語った。（参考）「東京五輪・パラ中止を」勤務医の組合が国に要請書（NHK）医師ユニオンが五輪中止を要請「新たな変異株生む恐れ」（朝日新聞）要請書 危険な変異株ウイルスを拡散し新たな変異株を生みだす危険性が高い東京オリンピックの開催中止を強く求める（全国医師ユニオン）

　新型コロナウイルス禍の克服の鍵の1つがワクチンである。人類は科学技術の英知を結集して驚くべき速さにて新型コロナウイルスに対するワクチンを複数開発した。予後の悪い疾病に対する治療と異なり、健常人に接種するワクチンには高い安全性が要求される。有効かつ安全なワクチンの開発には一般に長い年月がかかる。複雑精妙な人体の調節系は完全に理解されていない。薬剤であれ、ワクチンであれ、投与後の反応を個別予測する演繹的方法は確立されていない。拡大する新型コロナウイルス感染、感染すれば致死率は2％に至るとされる。人類全体として見ればワクチンによる免疫の獲得は感染の拡大速度を減少させ、医療崩壊を防ぐ効果を期待できる。現在も感染の第4波が拡大し、地域によっては医療崩壊にひんしている日本では感染拡大速度を減少させるワクチンを急速に拡大させたい。集団としての視点から日本国内のワクチン接種に反対するヒトは少ないと思う。しかし、予防介入、治療介入には副作用がある。安全性の高いワクチンであっても、ワクチン接種直後に心筋梗塞、脳梗塞などを偶然発症する場合もある。副作用なのか、偶発症なのか、個別のイベントにおける判断は難しい。　今回JAMA誌に掲載されたのはAd26.COV2.Sワクチン接種後、6～15日にて60歳以下の症例に発症した12例の脳静脈洞血栓症の報告である。脳静脈洞血栓とは聞き慣れない名前である。もともと中年女性に多いとされるが、ワクチン接種の6～15日に起こればワクチン接種と関係がありそうである。ワクチン接種と無関係の偶発症と、ワクチンによる副作用の弁別は困難である。本論文に報告された症例は12例と多くはないが、ワクチン接種との関係性が示唆される。まず、一般社会における静脈洞血栓が少ない。さらに、この12例のうち11例に免疫的血栓症であるヘパリン惹起血小板減少・血栓症の抗体が陽性と報告されている。ヘパリン惹起血小板減少・血栓症も治療困難な疾患である。実際、60歳以下の症例であっても3例が死亡、3例にICU入院が必要となった。　本論文では個別の症例の情報を多く記載している。ワクチンがよいとか悪いとかの結論でもない。ワクチン接種と関連しそうな特殊な血栓症があるので、本質を追求しようと結論している。　繰り返すが人体は複雑精妙な調節系である。筆者はワクチン接種により新型コロナウイルス感染拡大速度の低減に期待している。しかし、人体への介入に対する結果の予測は困難である。個別にはワクチン接種により不可逆的疾病が惹起される個人がいるかもしれない。ワクチン接種による人類全体の長期的反応も未知である。一見不都合に見える結果も公表し、少数ではなく、多数の意見にてベストを見いだそうとする米国の姿勢は筆者には好ましく思える。皆さんはどう思うだろうか？

　2020年12月から英国において、ファイザー（BNT162b2mRNA）およびアストラゼネカ（ChAdOx1nCOV-19）の新型コロナウイルスワクチン接種が急速に進められている。今回、SIREN Study Groupに所属するオックスフォード大学のVictoria Jane Hall氏らは、両ワクチンの適用範囲に関する因子を特定することを目的に、無症状で定期的な検査を受けている医療従事者を対象者としてBNT162b2mRNAのワクチン効果を記録した。その結果、BNT162b2mRNAワクチンが症状の有無にかかわらず生産年齢人口の感染を予防できることを明らかにした。また、今回の対象者は変異株B1.1.7流行時にワクチン接種されており、この変異株に対しても有効性を示していた。Lancet誌2021年4月23日号掲載の報告。　SIREN Studyは、英国の公立病院で働くスタッフ（18歳以上）を対象とした前向きコホート研究。参加者は陽性群（抗体陽性または感染歴あり［過去の抗体検査またはPCR検査で陽性］）と陰性群（過去の抗体検査またはPCR検査で陰性）のいずれかに割り当てられた。ベースライン時点の危険因子は登録時に収集、臨床経過は2週間ごとに収集された。ワクチン接種の有無は全国予防接種管理システムとアンケートを紐付けて収集した。参加者は隔週で PCR検査と毎月の抗体検査を受け、SIREN以外のすべての検査（症状を有する人の検査を含む）も受けた。フォローアップ期間は2020年12月7日～2021年2月5日だった。　主要評価項目は、ワクチン接種を受けた参加者のワクチン接種範囲の分析結果とPCR検査によるワクチンの有効性の確認だった。　主な結果は以下のとおり。・2万3,324例がこの分析の選択基準を満たし、英国の104サイトに登録された。・参加者の年齢中央値は46.1歳（IQR：36.0～54.1）で、1万9,692例（84％）が女性だった。・分析開始時に8,203例（35％）が陽性群に、1万5,121例（65％）が陰性群に割り当てられた。・総追跡期間は丸2ヵ月で110万6,905人日（ワクチン接種：39万6,318、ワクチン未接種：71万587）だった。・2021年2月5日時点のワクチン接種率は89％、そのうちの94％がBNT162b2ワクチンを接種していた。・ワクチン接種率の低さは、既感染、性別、年齢、民族性、職業、 Index of Multiple Deprivation（IMD：イギリスの各地域の相対的豊かさをデータに基づき数値化した指数）のスコアに関連していた。・フォローアップ中、ワクチン未接種の参加者で977例の新規感染があった（感染発生密度：14例/1万人日あたり）。・ワクチン接種済みの参加者は、最初の投与から21日以上経過の後に新規感染が71例（発生率：8例/1万人日あたり）発生、2回目の投与から7日後に9例が感染（感染発生密度：4例/1万人日あたり）した。・ワクチン未接種の参加者では、543例（56％）が典型的な新型コロナ症状を示し、140例（14％）は無症状もしくはPCR検査14日前の時点で無症状だった。一方で、ワクチン接種済みの参加者では29例（36％）は典型的なCOVID-19症状を示し、15例（19％）が無症状だった。・本研究対象集団において、BNT162b2ワクチンの初回投与から21日後では70％（95％信頼区間[CI]：55～85）、2回の投与では7日後に85％（95％CI：74～96）のワクチン有効性を示した。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19、以下、新型コロナ）のワクチン接種が徐々に本格化している。医療従事者を除く一般国民で最も優先順位が高い接種対象者である高齢者（約3,600万人）への接種がゴールデンウイーク明けから始まった。一個人としても実家で暮らす80代の両親が5月10日に1回目の接種を終え、ほっとしているところだ。そんな最中、嫌なニュースが飛び込んできた。「何とかならないのか」愛知県西尾市の副市長、スギ薬局創業者夫妻の新型コロナワクチン予約枠の優先確保を指示（東京新聞）ドラッグストア業界で売上高国内トップ10に入るスギ薬局創業者で、そのホールディングスカンパニーであるスギHDの会長夫妻の秘書が、夫妻が優先的にワクチン接種できるよう地元の愛知県西尾市に再三要請。最終的に副市長と健康福祉部長が通常の予約申し込み電話とはまったく別に、健康福祉部健康課に電話をすることで予約が成立する便宜を図っていたことが発覚したというものだ。前述の第一報でスギHD広報室は「市に問い合わせは何度かしたが、便宜を図ってもらうよう依頼したことは一切ない」とコメントしていたが、その後の西尾市による記者会見の内容、またスギHDが公表したお詫びコメントを合わせて考えれば、第一報でのスギHD広報室のコメントは虚偽となる。記者目線で見ると、お詫びコメントも非常に往生際の悪いものとなっている。明らかに便宜供与を要求しているにも関わらず、最後まで「問い合わせ」という言葉で誤魔化しているからだ。ちなみにやや口酸っぱく言うと、医療関係の上場企業の中でもこうした往生際の悪さは製薬企業以外ではよく見かける。要は上場企業としての情報開示や危機管理の経験が浅いため、外向き発信（対外的謝罪）であるはずなのに内向き発信（会社防衛・社内への忖度）の姿勢が露骨に滲んでしまうのである。さて今回の一件、正直本当に厄介なことをしてくれたものだと思っている。今後のワクチン接種を推進していく際のイレギュラー時の対応に少なからぬ影響を及ぼしてしまうと個人的には危惧している。そもそも今回のワクチン接種がこれほど注目を集め、さらに現場からさまざまな混乱が伝えられるのには訳がある。医療従事者の皆さんには釈迦に説法だが、第一に必要性が非常に高いにもかかわらず現時点では供給量が限定的なことが挙げられる。が、それ以上にこのワクチンの保管管理が非常に面倒なことが混乱に拍車をかけている。当初の保管管理温度は－70℃前後とされた。もはやホッキョクグマですら生存可能かどうかわからないのではないかと思える温度であり、現在では－20℃前後に緩和されたとはいえ、それでも通常の医療機関で保管管理が容易なものではない。また、1バイアル当たりの接種可能回数は半端な6回（注射器によっては5回）。解凍後の冷蔵保存期間は5日間で再冷凍は不可。接種の準備のため生理食塩水で希釈後は室温では6時間しかもたない。つまるところ、この特性ゆえに何らかの予定変更や接種予定者の体調不良で直前のキャンセルなどが発生すれば、せっかく用意したワクチンが無駄になる可能性が少なからずあるのだ。しかも、現在の優先接種対象である高齢者の場合、若年者と比べれば突発的な体調不良が発生する蓋然性は高い。とにもかくにも、ワクチンの無駄を発生させることなく接種するのは相当大変なことである。すでに予定していた接種のキャンセルなどで余ったワクチンを廃棄した事例も報じられている。そして、こうした場合の対応についてワクチン接種担当を務める河野 太郎・内閣府特命担当大臣は4月13日の記者会見で次のように発言している。「それから、昨日、高齢者の接種の中で、余ったワクチンが若干ではありますが廃棄されることがあったようでございます。余ったワクチンが廃棄されないようにということはお願いしてまいりまして、できれば接種券を持っている高齢者がいれば打っていただき、接種券がなくても年齢的に対象になる方がいれば打っていただき、高齢者がいらっしゃらなければそれ以外の方という、できればそういう順番で対応していただきたいと思っております。他市・他県の方でも一向に構いません。まったく制約はございませんので、ワクチンが破棄されないように現場対応でしっかりと打っていただきたいとお願いをしたいと思います。また、接種券がなくて打った場合には、しっかりと記録をしておいていただきたいと思います。」これに関しては記者会見での質疑応答でも次のようなやり取りがある。質問ワクチンの廃棄に関してなんですが。接種券を持っている人がいればその辺りということなんですが、それはどういうことを想定しているのか。要は近くにいる人に役所が電話して呼び寄せろということなのか、たまたまその辺を接種券を持って歩いている奇特な人を探してくださいということなのか、もう少しわかりやすくイメージできることを教えてください。回答もう現場対応で結構です。質問ワクチンの廃棄に関して、他市・他県の方にも誰にでも現場判断で打って構わないということだったんですが、これは高齢者で接種券を持っている方であれば他市・他県の方でもという意味なのか。それとも、極端に言えば、医療従事者でもないし高齢者でもないという若い方がいて、それでも本当に余っていたらワクチンの廃棄を回避するという観点から希望者は誰にでも打って、現場判断で構わないということですか。回答それで結構です。優先順位から言えば、医療従事者ですとか高齢者、高齢者の中でも接種券を持っている方がいればその方を優先していただきたいと思っておりますが、若い方でもそこで予診をやっていただいて、打って問題ないということであれば打っていただいて、どなたに打ったかしっかり記録すると。ですから、身分証をしっかり確認していただくということは必要になるのかもしれませんけれども、廃棄せずにきちんと対応していただきたいと思います。地方自治体の関係者からすれば「丸投げ」と言えるかもしれないが、いずれにせよ読めば分かる通り、非常時は「無駄にするくらいならば、身分確認の上で誰に接種しても良い」ということなのだ。ただ、規則に従って業務を遂行することが何事でも基本のお役所の担当者はこうした時の柔軟な対応が苦手だ。それに加え今回のスギHD会長夫妻の接種順位割り込み事例のようなケースが明るみに出ると、局面が異なることにもかかわらず、不測の事態でワクチンが余っても公平性の担保について過剰に気を使うプレッシャーがこれまで以上に働く可能性が否定できない。結果、（1）ワクチンが急遽余った→（2）接種券を持つ接種待機高齢者を探せ→（3）基礎疾患を有する人を探せ、という経過をたどり、せっかく河野大臣が「余ったら誰に打っても良い」と公言してくれているのに、タイムオーバーあるいは過剰な懸念でワクチンが廃棄となる可能性がある。ここで原点に戻って考えたい。そもそも今回のワクチン接種は、多くの人に免疫を獲得してもらうことで少しでも早く社会機能を回復するために血税が投入され、全員が無料で接種できる。ただ、現時点では供給量に限りがあることや、マンパワーに基づく接種回数の限界もあるため、便宜上優先接種順位が設定されているに過ぎないと言っても過言ではない。総合的に考えれば、優先順位の順守よりも廃棄を防ぐことのほうがプライオリティーが高いのは明らかである。現在のヒトと新型コロナウイルスの戦いは、まさに囲碁の戦いのようなもの。囲碁では自分が持つ白・黒いずれかの碁石で、相手の碁並べ（連絡網）を分断しながら、自分側の碁並べをつないで相手が入れない自分の陣地を数多く作ることが勝利へとつながる。これをより具体的に例えるならば、ワクチン接種者という白い碁石でつながった陣地が増えれば、ウイルスの伝播と言う黒い碁石の繋がりは切断され、白い碁石の勝利が近づく。白い碁石がつながった陣地が増えることは、集団免疫の獲得に例えられるだろう。とにかく誰であれ接種者を増やすことは、接種者本人だけでなく、非接種者も守られることを意味し、それだけ集団免疫に向かって一歩前進することになる。だからこそ、廃棄が発生する非常時なら、接種を行う自治体担当者や医療従事者の家族やそれらの人とたまたま連絡が付きやすい知人を呼び寄せるなど誰でもいいから接種すべきだ。そのほうが明らかに公益に適っている。とにかく接種を担当する医療従事者や自治体関係者にはそのことを肝に銘じてほしいと思う。もっとも、こうした非常時の対応はどんなに理論武装してもあれこれ言う人はいる。だからこそ、非常時ではない正規の機会が均等に保証されるべき接種予約段階で、冒頭のような残念なケースが発生したことの影響は少なくないと感じてしまうのだ。いずれにせよ非常時にたまたま接種できる人に接種することを医療従事者も自治体関係者も臆する必要はないし、たまたま繰り上がりで接種を受けた人もコソコソする必要はない。その意味でも社会全体として幸運にして接種順位が繰り上がった人が堂々と「たまたま打てたよ」と言え、周囲も「良かったね」と言ってあげられる社会であってほしいと思う。

　Oxford-AstraZeneca製の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）ワクチン「ChAdOx1-S」の接種を受けた人では、脳静脈血栓症を含む静脈血栓塞栓症の発生がわずかに増加することが確認された。他の安全性については、血小板減少症/凝固異常と出血イベントの発生がわずかに高かったが、ワクチン接種を受けた人のサーベイランスが強化された影響のためか、大部分は安心してよい結果であったという。デンマーク・南デンマーク大学のAnton Pottegard氏らが、同国とノルウェーで実施したコホート研究の結果を報告した。自発的な有害事象の報告や臨床のケースシリーズにおいて、ChAdOx1-S接種後数日から数週間以内に血小板減少症、出血、動脈/静脈血栓症が発生したことが確認されているが、これらの発生について一般集団での自然発生に基づく予想より過剰かどうかは不明であった。BMJ誌2021年5月5日号掲載の報告。デンマークとノルウェーで初回ワクチン接種者約28万人について、一般集団と比較　研究グループは、2021年2月9日～3月11日にChAdOx1-Sの初回接種を受けた18～65歳の全員（ワクチン接種コホート）と、デンマーク（2016～18年）およびノルウェー（2018～19年）の一般集団を比較コホートとして検討した。　デンマークおよびノルウェーにおける全国患者登録（すべての病院をカバー）からデータを抽出。主要評価項目は、ワクチン接種後28日までに観察された動脈イベント、静脈血栓塞栓症、血小板減少症/凝固異常および出血イベントの発生で、両国の一般集団における年齢別および性別特異的自然発生率に基づく期待数と比較した。　ワクチン接種コホートには、デンマークからの14万8,792例（年齢中央値：45歳、女性80％）と、ノルウェーからの13万2,472例（44歳、78％）の計28万1,264例が含まれた。静脈血栓塞栓症の過剰発生は、ワクチン接種10万人当たり11人　ワクチン接種コホート28万1,264例において、動脈イベントの標準化罹患率比は0.97（95％信頼区間[CI]：0.77～1.20）であった。　静脈血栓塞栓症は、ワクチン接種コホートで59件観察されたのに対し、一般集団の発生率に基づく期待数は30件であり、標準化罹患率比は1.97（95％CI：1.50～2.54）、ワクチン接種10万回当たりの過剰イベント数は11件（95％CI：5.6～17.0）であった。　脳静脈血栓症の発生も期待数より高く、標準化罹患率比は20.25（95％CI：8.14～41.73）で、ワクチン接種10万回当たりの過剰イベント数は2.5件であった。血小板減少症/凝固異常の標準化罹患率比は1.52（0.97～2.25）、出血イベントは1.23（0.97～1.55）であった。死亡は、ワクチン接種コホートで15例確認されたが、予測数は44例であった。　結果を踏まえて著者は、「ChAdOx1-S初回接種後28日間において、静脈血栓塞栓症発生増大のエビデンスは示されたが、絶対リスクは小さかった。示された絶対リスクについては、ワクチンの有効性が実証されていることや、特定の国の一般化には限定的な研究結果であることを考慮して解釈すべきであろう」とまとめている。

　横浜市立大学の山中 竹春氏（学術院医学群 臨床統計学）らの研究チームは、ファイザー製新型コロナウイルスワクチンが、従来株のほか流行中のさまざまな変異株に対しても中和抗体の産生を誘導し、液性免疫の観点から効果が期待できることを明らかにした。この研究成果について、同研究者らは5月12日の記者会見で報告した。なお、本研究成果はプレプリント段階であり、今後、学術雑誌に投稿される見込み。　本研究は、日本人のワクチン接種者111例（未感染：105例、既感染6例）を対象に、ファイザー製ワクチンの有効性を中和抗体（液性免疫）の保有率という観点から調査。独自の迅速抗体測定システム『hiVNT 新型コロナ変異株パネル』1）を活用して、従来株（D614G）および変異株7種（英国株：B.1.1.7、南アフリカ株：B.1.351、ブラジル株：P.1、インド株：B.1.617、カルフォルニア株：B.1.429、ニューヨーク株：B.1.526、由来不明株：R.1）の計8株に対する中和抗体を測定した。この株の選定理由はCDC（米国疾病予防管理センター）が注意すべき変異株として公表していることに基づく。　今回利用した『hiVNT』システムは、複数の変異株をとりそろえて（パネル化）、それらに対する中和抗体を一括して評価するもの。元来の方法では中和抗体測定に長時間（通常72時間～1週間）を要するが、このシステムが開発されたことで、3時間で測定可能になった。　主な結果は以下のとおり。・評価対象の未感染105例の平均年齢は42歳だった（範囲：24～67歳）。・未感染者でワクチンを2回接種した人のうち、99%の人が従来株に対して中和抗体を保 有していた。また、流行中のN501Y変異を有する3つのウイルス株（英国、南アフリカ、ブラジルで初めて確認された株）に対しても、90〜94%の人が中和抗体を有していた（従来株［1回目接種後の陽性割合：57％、2回目接種後の陽性割合：99％］、英国株［同：18％、同：94％］、南アフリカ株［同：21％、同：90％］、ブラジル株［同：16％、同：94％］、カルフォルニア株［同：39％、同：97％］、ニューヨーク株［同：55％、同：98％］、由来不明株［同：34％、同：97％］）。 ・現在懸念されているインド由来の株に対しても、中和抗体の陽性率が低下するような傾向は見られなかった（同：37％、同：97％）。・未感染者において、計8株すべてが中和抗体陽性であった人は、全体の89％（93/105）だった。・中和抗体の上がり方については個人差が見られた。とくに1回接種のみでは、変異株に 対して中和抗体が産生されない人が一定数存在した。・既感染者は1回目の接種後すぐに十分な量の中和抗体が産生される可能性があるが、追加データによる検証が必要である。　今後も変異株のさらなる出現が予想される。そのため、新たな変異株が登場した際に、それらに対する中和抗体の保有状況を集団レベルですみやかに調べ、既存ワクチンの有効性を評価できる手法が求められる。研究者らは「本研究で使用した中和抗体の迅速測定システム『hiVNT』を社会実装に繋げられるよう、さらなるデータの蓄積を進める予定」とコメントした。

今年2月の感染症法改正で、厚生労働大臣や知事が医療機関などに求める新型コロナウイルス感染症患者受け入れについて、「要請」から「勧告」に権限が強化された。正当な理由なく勧告に応じなかった場合には、医療機関名などを公表することもできる。感染者の増加で病床が逼迫する大阪府では4月、この改正法に基づき、府下の急性期医療機関に対し受け入れ病床の増床を求める通知を発出した。これを受けて大阪府保険医協会は4月23日、医療現場の実情を踏まえた運用を府に求めるため、府内全病院に対しコロナ病床の実態などを尋ねるアンケートを実施し、97病院から回答を得た（4月30日現在）。このうち42病院が病床確保要請を受けている病院だった。「できない」理由は人員不足と構造上の問題この42病院のうち、府のさらなる受け入れ要請に対し「できる」「一部できる」と回答したのは、24病院（約6割）で、「できない」は16病院（約4割）だった。受け入れ不可の理由としては、「医師・看護師などの人員不足」（16病院）、「個室や動線確保など病棟の構造上の問題」（14病院）が挙げられたほか、受け入れ病床数や通常医療の維持で「限界」との回答もあり、現場の人員不足はきわめて深刻だ。「勧告」「病院名公表」の前に病院の事情を聞くべき大阪府の通知にある「正当な理由」がない場合は「勧告」の対象になるということについての受け止めは、病床確保要請があった42病院のうちおよそ半数の20病院が「事前に病院の事情を聴くべき」と回答。「理由を明確にすべき」「納得いかない」を加えると24病院が府の要請について丁寧な対応を求めており、「“正当な理由”は誰が判断するのか」「病院にばかり負担を強いて現場は不満だらけ」といった意見が寄せられた。「勧告」に応じない場合の「病院名公表」などについては、前述の回答と同様、丁寧な対応を求める回答が半数以上を占めており、「人員の不足、病院の構造上の問題など、協力したいができない理由はさまざまで、それを一緒くたにすべきではない」「コロナ以外で、できるだけ対応するしか、貢献するしかない状況。各病院、それぞれの状況があり、それを否定することは許されない」といった意見が寄せられている。コロナ患者の転院調整が機能していない大阪府の入院調整のために、自院で発生したコロナ患者の受け入れが許可されない病院は8病院あり、条件付きは20病院。「転院調整が機能していない」との回答が多く、受け入れ病床の使用が制限された上に転院調整は受けてもらえないという進退窮まった現状にあることが伺える。また、「不急」の手術などに対して延期要請が出ているが、回答した97病院のうち18病院（うち病床確保要請を受けているのは15病院）は延期実施が「ある」と回答。主な事例としては「整形外科関係が多い」「良性の疾患、がん以外の症例は基本的に延期」「眼科や外科の急を要しない手術」などが挙げられた。コロナ患者の受け入れに加え、医師と看護師はワクチン接種にも対応しなければならず、医療現場の混乱は容易に予測できる。ワクチン接種を巡っては問い合わせが殺到し、すでに日常診療に影響が出ている病院もある。本稿で紹介したのは大阪府の事例だが、当然ながら同じ状況はいまや全国に起きており、喫緊の課題である。各自治体は、医療現場の現状をつぶさに把握した上で、速やかに明確なロードマップを示すことが求められている。これ以上の混乱に対処する時間や余力など、もはや医療者には残っていない。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）による重症肺炎で入院した患者の治療において、IL-6受容体モノクローナル抗体のトシリズマブ（商品名：アテムクラ）を投与することで臨床状態が改善し、28日以内の退院率が向上する、という結果が報告された。無作為化非盲検対照プラットフォーム試験「RECOVERY」によるもので、Lancet誌2021年5月1日号に掲載された。ただし、別の研究においては、トシリズマブは臨床状態改善や死亡率低下に寄与しないとの結果も報告されており、今後の詳細な分析とさらなる試験結果が待たれる。　2020年4月23日～2021年1月24日の間に、RECOVERY試験に登録された2万1,550例のCOVID-19患者のうち、低酸素状態（空気中の酸素飽和度が92％未満、または要酸素療法）かつ全身性炎症（C反応性タンパク質［CRP］が75mg/L以上）が認められた成人患者4,116例を対象とし、トシリズマブ群と標準治療群に1対1で無作為に割り付けた。　ベースライン時点で、4,116例中562例（14％）が侵襲的人工呼吸器を装着し、1,686例（41％）が非侵襲的呼吸サポート（高流量経鼻酸素、CPAP、非侵襲的換気を含む）を受けており、1,868例（45％）が単純酸素吸入だけを受けていた。　CRPの中央値は143（IQR：107～204）mg/Lで、3,385例（82％）の患者が全身性コルチコステロイドを投与されていた。主要評価項目は28日後の全死亡率、 副次評価項目は退院日数、およびベースライン時点で侵襲的人工呼吸器未装着だった患者の人工呼吸器装着または死亡だった。　主な結果は以下のとおり。・参加者の平均年齢は63.6（SD：13.6）歳であった。・無作為化後28日以内に死亡したのはトシリズマブ群2,022例中621例（31％）、標準治療群2,094例中729例（35％）だった。（発生率比：0.85、95％CI：0.76～0.94、p=0.0028）。・トシリズマブ群は、標準治療群に比べて28日以内の退院率が高かった（57％対50％、発生率比：1.22、95％CI：1.12～1.33、p＜0.0001）。・ベースライン時点で侵襲的人工呼吸器未装着の患者において、トシリズマブ群では人工呼吸器装着または死亡という複合エンドポイントに到達する可能性が低かった（35%対42%、リスク比：0.84、95%CI：0.77～0.92、p＜0.0001）。・全身性コルチコステロイド投与患者を含む、事前に規定されたすべてのサブグループで一貫した結果が得られた。

　米国で、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）ワクチン「Ad26.COV2.S COVID-19」（Janssen/Johnson & Johnson製）を接種後、血小板減少症を伴う脳静脈洞血栓症（CVST）という深刻なイベントを呈した当初の12例について、その臨床経過や検査結果、臨床アウトカムが報告された。米国疾病予防管理センター（CDC）のIsaac See氏らが、ワクチン有害事象報告制度（Vaccine Adverse Event Reporting System：VAERS）の報告書などを基にケースシリーズを行い明らかにしたもので、12例は年齢18～60歳未満で、全員が白人女性、接種から発症までの期間は6～15日で、11例の初期症状が頭痛だった。調査時点で、3例が死亡している。Ad26.COV2.Sワクチンは、2021年2月、米国食品医薬品局（FDA）から緊急使用許可を得て、4月12日までに約700万回が接種された。そのうち6例で、血小板減少症を伴うCVSTが確認されたことを受け、4月13日に接種が一時的に中止されている。JAMA誌オンライン版2021年4月30日号掲載の報告。VAERS報告書や診療録、医師への聞き取りを基に調査　血小板減少症を伴うCVSTの発生は、欧州において、チンパンジーのアデノウイルスベクターを用いたChAdOx1 nCoV-19ワクチン（Oxford/AstraZeneca製）接種後の、まれで重篤な症状として報告されており、そのメカニズムは自己免疫性ヘパリン起因性血小板減少症と類するものが提唱されている。　研究グループは、Ad26.COV2.Sワクチンを接種後、血小板減少症を伴うCVSTを呈し、2021年3月2日～4月21日にVAERSに報告のあった12例について、その臨床経過や画像・臨床検査結果、アウトカムについて、VAERS報告書や診療録を入手し、また医師への聞き取りを行い調査した。12例中7例に1つ以上のCVSTリスク因子あり　12例は米国内11州から報告され、年齢は18～60歳未満で、全員が白人女性だった。うち7例に、肥満（6例）、甲状腺機能低下症（1例）、経口避妊薬服用（1例）といった1つ以上のCVSTリスク因子があった。全例で、ヘパリン投与歴はなかった。　Ad26.COV2.Sワクチン接種から症状が現れるまでの期間は6～15日で、11例の初発症状が頭痛であった。残る1例は当初は腰痛を、その後に頭痛症状を認めた。　12例中7例に脳内出血が、また8例に非CVST血栓症が認められた。　CVSTの診断後、6例が初回ヘパリン治療を受けた。血小板最小値は9×103/μL～127×1033/μLだった。また、酵素結合免疫吸着測定法（ELISA）スクリーニングを受けた11例全例で、ヘパリン血小板第4因子HIT抗体が陽性だった。　12例全例が入院し、うち10例は集中治療室（ICU）で治療を受け、4月21日時点で3例が死亡、3例がICUで治療継続中、2例が非ICUで入院治療を継続、4例が退院した。　研究グループは、「このケースシリーズは、米国におけるAd26.COV2.Sワクチンの接種再開時の臨床ガイダンスに役立つと同時に、Ad26.COV2.Sワクチンと血小板減少症を伴うCVSTとの潜在的な関連性の調査に役立つだろう」と述べている。

ワシントン・ポストと東京・立川の病院の言い分こんにちは。医療ジャーナリストの萬田 桃です。医師や医療機関に起こった、あるいは医師や医療機関が起こした事件や、医療現場のフシギな出来事などについて、あれやこれや書いていきたいと思います。5月9日に決勝が行われた日本選手権競輪ですが、応援していた郡司 浩平選手（神奈川）は残念ながら準優勝でした。優勝は松浦 悠士選手（広島）。予想はなんとか当たり、車券は取れたのですが、郡司選手の微差での2着…、惜しかったです。さて、東京、大阪など4都府県に出されていた緊急事態宣言が結局5月末まで延長となりました。12日からは愛知、福岡にも対象が広がりました。こちらもある意味予想通りです。それにしても、政府の甘過ぎる希望的観測に振り回されることに国民が慣れっこになってきているのが、少々怖いです。緊急事態宣言の延長によって、国際オリンピック委員会（IOC）のトーマス・バッハ会長の来日が延期になりました。各紙報道によれば、緊急事態宣言下での来日が批判を呼び、大会開催に向けてのさらなる逆風になることを避けるためでもあるようです。米国の有力紙、ワシントン・ポストの電子版も5日付で日本政府に対し東京オリンピックを中止するよう促すコラムを掲載しました。同紙のコラムはバッハ会長を「開催国を食い物にする悪癖のある」「ぼったくり男爵（Baron Von Ripper-off）」と呼んでいるのが印象的でした。それにしても、オリンピック・パラリンピック、本当に開催するのでしょうか？ 政治家やオリンピック当事者以外は「無理でしょ」と考えている中、興味深いニュースがありました。東京都立川市の社会医療法人社団健生会・立川相互病院の2、3階の窓に、4月末から「医療は限界　五輪やめて！」「もうカンベン　オリンピックむり！」という東京オリンピック・パラリンピックの開催に抗議する張り紙が掲示され、SNS上で話題になったというニュースです。「最寄りの病院の叫び」としてツイッターに投稿され、6日現在で6万件以上リツイート、20万件以上の「いいね」がついたとのことです。「心苦しく思う。しかし、反対せざるを得ない」同病院は立川駅近くにある287床の急性期病院です。多摩モノレールの路線に面していることから、乗客に見えるよう2、3階に張り出されたとみられます。SNS上で話題になったことで、多くの報道機関が動き、朝日新聞や毎日新聞などの全国紙やテレビなど多くのメディアで同病院の張り紙が紹介されました。5月9日には日刊スポーツも社会面一面で取り上げています。各報道機関の取材依頼に対し、同病院の高橋 雅哉院長が6日、「報道機関関係者各位」宛の文書で病院の置かれた窮状や開催への疑問を回答し、その内容が新聞等で報道されました。朝日新聞等が報じた回答文書の内容によれば、同病院は2020年4月から新型コロナウイルスの患者に対応し、今年4月までに242人の患者を受け入れていました。5つある一般病棟（各47床）のうち一つを改修して26床の専用病棟にし、さらにICU・HCUのうち3床を新型コロナ重症者用に使っていたとのことです。しかし、大阪府などの感染拡大の状況を見て、5月7日からHCUの全16床を重症～中等症のベッドに転用することを決定。本来HCUで治療すべき患者を一般病棟で管理することになるため、「危険回避のための看護スタッフの負担は限界を超える」と説明、新型コロナ以外の患者に対応できるベッドは199床と大幅に減ったとのことです。また、新型コロナの治療のために一般診療が圧迫される状況は昨年から続いており、救急車の応需率も20年1～3月期の80％から、21年1～3月期は55％と激減した、とのことです。看護師等の採用も厳しく、「各病棟ともギリギリの人員配置になっている。疲労のために退職者が出れば、将棋倒し的に医療崩壊につながりかねない」としています。東京オリンピックの開催でさらなる感染拡大が懸念される中「更に突然の看護師や医師の派遣要請、患者受け入れ病院の指定などを報道で知り、病院としてメッセージを表明する必要を感じた」とし、「選手の方たちの努力の積み重ねや関係者の開催に向けたご尽力を考えると、非常に心苦しく思う。しかし、現実的に、感染拡大の可能性のあるオリンピックの開催には反対せざるを得ない」と訴えています。民医連加入病院だから本音を言えた？「オリンピック反対」を1病院がここまで強烈にアピールすることは珍しいことです。日本医師会や東京都医師会もここまではっきりとオリンピック反対の意思表示をしていません。なぜ立川相互病院か…。それは同病院が全日本民主医療機関連合会（民医連）に加入する病院であることを考えれば、うなずける部分もあります。民医連は医療機関で構成する共産党系の社会運動団体です。共産党はオリンピック招致活動の段階から、一貫してオリンピック開催に反対してきました。コロナ禍となって医療が逼迫する中、その反対姿勢はより強固になっています。他の野党が「開催は難しい」だの「延期」だの言ってきた中で、「中止」を強く主張してきたのは共産党だけです（共産党の志位 和夫委員長は1月の衆院代表質問で菅 義偉首相に「五輪は中止し、日本と世界のあらゆる力をコロナ収束に集中すべきだ」と訴えています）。看護師「動員」を巡ってはツイッターデモが同じ共産党系の労働組合の連合体、日本医療労働組合連合会（医労連）もオリンピック反対運動を展開しています。4月下旬、東京五輪組織委員会が日本看護協会に500人の看護師の「動員」を要請したことをきっかけに、愛知県医労連が28日午後2時から、「＃看護師の五輪派遣は困ります」のタグ付きでツイッターデモを開始。数時間で10万ツイートを超え、29日夜には20万ツイートを突破した、とのことです。看護師の動員要請のほか、オリンピックを開催した場合、「大会指定病院」を都内外で30ヵ所確保する予定であることなども報道されています。そろそろオリンピックの準備を具体的に進めていかなければならない局面で、昨年を大幅に超える感染拡大が進み、医療体制が逼迫しているのですから、もう進むべき道は見えていると思うのですが、どうでしょう。一昔前なら、共産党系の考えは正論というよりも“左”がかっていたものですが、もはや真っ当な意見として、一般市民も共感するまでになっているのは、政府（と自民党）のコロナに関する政策への不信感の表れとも言えるでしょう。ちなみに、5月10日、読売新聞オンラインは7〜9日に同紙が実施した全国世論調査の結果を報じています。それによれば東京オリンピック・パラリンピックを「中止する」と答えた人は59%に上っていました。同じ10日に開かれた衆参両院の予算委員会で、野党側は「オリンピックは開催できるか」を繰り返し問いましたが、菅首相は「国民の生命と健康を守り、安心・安全な大会が実現できるように全力を尽くすことが私の責務だ」という決まり文句を、うつむいて文書を読みながら何度も繰り返すだけでした。ただ、少し調べてみたところ、東京オリンピック・パラリンピックの「開催都市契約」というものがあり、その契約の中で「中止する権利を有する」と明記されているのはIOCのみとのことです。都やJOC、国に中止する権限がないとしたら、いったい誰がコロナ禍の中、この“暴走列車”を止めることができるのでしょう。出場国、出場選手も限られ、「世界一」を決める意味合いも薄れた大会の陰で、コロナの“犠牲者”や救急医療体制不備による熱中症などの救急患者の対応遅れが続発するとしたら…。これはもはや、モダン・ホラーの世界です。

　COVID-19の感染拡大により、がん検診およびがん診療の制限は、重大な懸念事項となってきた。日本肺癌学会では、COVID-19が肺がん診療におよぼした影響を見るために、第2波が収まりつつあ った2020年10月末、原発性肺がんと診断され初回治療を受けた患者数を2019年1～10月と2020年1～10月で比較検討した。アンケート対象は、日本肺癌学会の評議員が所属する施設およびがん拠点病院である。　主な結果は以下のとおり。・2020年1～10月の肺がん新規患者数は、前年同月と比べ6.6%減少していた（2019年1万9,878例、2020年1万8,562例）。・治療方法別の影響をみると、手術実施症例の減少は6.0%、薬物療法症例の減少は8.6%と双方とも減少していたが、例外的に免疫チェックポイント阻害薬と化学療法の併用のみ増加（10.5%）していた。・新型コロナ治療が多い施設ほど、肺がん新規患者が減少していた（新型コロナ治療患者数0～5名の施設：－4.6％、6～50例の施設：－4.2％、51～100例施設：－8.3％、101例以上の施設：－8.6％）。・施設形態別にみると、減少は公立病院が最も顕著で14.3％。大学病院6.3％、がん専門病院6.6％、国立病院7.8％であった。・月別にみると、非常事態宣言が出された2020年4月以降、前年同月を下回っていた。　原発性肺がんの年間罹患数は約13万人。6.6%の減少から推定すると、約8,600人の新規患者が診療機会を逸したと考察される。

　現在、世界中でCOVID-19ワクチンの接種プログラムが進められており、ワクチンが及ぼす臨床効果の研究は急務である。今回、英スコットランド・エディンバラ大学のEleftheria Vasileiou氏らが、BNT162b2 mRNAワクチン（商品名：コミナティ、Pfizer/BioNTech）およびChAdOx1 nCoV-19（別名：AZD1222）ワクチン（Oxford/AstraZeneca）の大規模接種とCOVID-19入院との関連を調査した。その結果、COVID-19ワクチンの大規模な初回接種は、スコットランドにおけるCOVID-19入院リスクの大幅な減少と関連していた。Lancet誌2021年5月1日号に掲載。　研究者らは、COVID-19-EAVEIIデータベースの早期パンデミック評価と強化サーベイランスを使用して、前向きコホート研究を実施した。データベースには、940の一般診療所で登録された540万人（スコットランド人口の約99％）のワクチン接種、プライマリケア、リアルタイムRT-PCR検査、および入院患者記録などが紐付けられている。COVID-19入院は、COVID-19を主な原因とする入院、または調査期間中にSARS-CoV-2陽性が判明してから28日以内の入院として評価された。なお、調査期間前に陽性と診断された患者は分析から除外された。　主な結果は以下のとおり。・2020年12月8日～2021年2月22日の調査期間中に、18歳以上の成人133万1,993例（30％）がワクチンの初回接種を受けた。平均年齢は65.0歳（SD：16.2）だった。・3万3,834例が、期間中にワクチンの2回目接種を受けた。・ワクチン接種率は併存疾患の数と共に増加し、併存疾患なしの接種率21.2％に対し、5つ以上の場合は80.0％に増加した。・ワクチン接種後28～34日でのCOVID-19入院に対する効果推定値は、BNT162b2 mRNAワクチンの初回接種を受けた患者では91％（95％CI：85～94）、AZD1222ワクチンの場合は88％（95％CI：75～94）であり、分析を80歳以上に限定した場合でも同様の結果（BNT162b2 mRNAワクチン88％［95％CI：76～94］、AZD1222ワクチン81％［95％CI：72～89］）だった。・両ワクチンのプール分析での年齢層別の効果推定値は18～64歳で92％（95％CI：82～97）、65～79歳で93％（95％CI：73～98）、80歳以上では83％（95％CI：72～89）だった。　研究者らは、「今回の結果から、BNT162b2 mRNAまたはAZD1222ワクチンの初回接種が、COVID-19による入院リスクの大幅な減少に関連していることがわかった。これは、われわれの知る限り、ワクチンがCOVID-19入院に及ぼす影響を評価する最初の全国的な人口レベルの研究だ」と結論している。

　2021年2月11日の本サイト論評で新型コロナ感染症に対する回復期血漿療法の意義・有効性を2021年1月までに発表された論文をもとに中間報告した。しかしながら、2月から3月にかけて回復期血漿療法に関する重要な論文が相次いで発表され、本療法に対する世界的評価が定まった感がある。それ故、本論評では、回復期血漿療法を再度とり上げ、本療法が新型コロナ感染症におけるウイルス増殖の抑制、感染後の重症化阻止に対して有用であるか否かを再度議論するものとする。　本論評でとり上げたJaniaudらの論文（Janiaud P,et al. JAMA. 2021 Mar 23;325:1185-1195.）は、回復期血漿療法に関するメタ解析の結果を報告したもので、2021年1月29日までに報告された10個のランダム化対照試験（RCT）を解析対象とし、観察研究は除外された。RCTは、インド、アルゼンチン、バ－レ－ン、中国、オランダ、スペイン、英国で施行されたものを含む。これらの対象論文には4個の査読終了後の正式論文に加えPress releaseを含む6個の非査読論文が含まれる。4個の正式論文における総対象者数は1,060例（回復期血漿群：595例、対照群：465例）であった。非査読論文にあって最大のものは英国のRECOVERY Trial（Randomized Evaluation of COVID-19 therapy）で総対象者数は11,558例（回復期血漿群：5,795例、対照群：5,763例）であり、他の5個の非査読論文の総対象者数は316例（回復期血漿群：155例、対照群：161例）であった。すなわち、Janiaudらのメタ解析の対象者の89％はRECOVERY Trialに登録された症例であり、その解析結果はRECOVERY Trialの結果によって決定されたものと考えなければならない。それ故、本論評では、2021年3月10日に非査読論文としてmedRxivに掲載されたRECOVERY Trialの結果について解説する（The RECOVERY Collaborative Group. medRxiv.）。　RECOVERY Trialは、英国177の医療施設で施行されている非盲検RCTであり、現在までに、デキサメタゾン、ヒドロキシクロロキン、ロピナビル/リトナビル、アジスロマイシン、トシリズマブに関する治験結果を報告している。RECOVERY Trialで使用された回復期血漿は、ELISA法によりS蛋白特異抗体が高くウイルスに対する中和抗体価が100倍以上の高力価のものであり、ランダム化から出来る限り早期に投与された（初回：137.5mL、2回目：初回より少なくとも12時間あけて翌日に137.5mLを投与）。対象者の8％で酸素投与なし、87％で酸素投与のみ、5％で侵襲的人工呼吸管理が導入されていた。すなわち、対象者の大部分はWHO分類による非重篤患者であった（WHO COVID-19 Clinical management (Ver.1.4) , 2021年1月25日）。Primary outcomeとして、ランダム化から28日目までの死亡率、Secondary outcomesとして、入院期間、ランダム化以降にECMOを含む侵襲的補助呼吸管理あるいは腎/腹膜透析が導入された症例の割合が評価された。興味深いPost-hoc analysisとして、従来株（D614G株）と英国変異株（B.1.1.7）に対する回復期血漿の効果が検討された。従来株感染者は、2020年12月1日までにランダム化された症例、英国株感染者は、それ以降にランダム化された症例と仮定された。　ランダム化から28日目における死亡率は、回復期血漿群、対照群で共に24％であり全く同一であった（Primary outcome）。従来株感染者と英国変異株感染者の死亡率も回復期血漿群と対照群で有意差を認めなかった（Post-hoc analysis）。すなわち、ウイルスの種類によらず回復期血漿療法は無効で新型コロナ感染症患者の死亡を抑制しなかった。Secondary outcomesの評価項目でも両群間で有意差を認めた指標は存在しなかった。以上の結果は、年齢、性、症状持続期間、対象患者のランダム化時のS蛋白に対するIgG抗体価、基礎治療としてのステロイド投与の有無、ランダム化時の呼吸管理の差異などの背景因子を補正しても変化せず、回復期血漿療法の臨床的有効性を全面的に否定するものであった。RECOVERY Trial以上の大規模試験を施行することは不可能、かつ、無意味であり、回復期血漿療法に関する最終結論として、本療法は無効と判断すべきである。　この大規模RECOVERY Trialの結果を受け、世界各国での回復期血漿療法に関する多くの治験は中止されつつある。RECOVERY TrialのPress releaseを受け、2021年2月4日、米国FDAは回復期血漿療法の適用を厳密化し、それを施行するにあたり以下の点を遵守することを臨床現場に要請した（New York Times, 2021年3月22日）；（1） S蛋白に対する高力価の抗体を有する血漿のみを使用すること、（2） 主たる対象は免疫不全を有する感染者に限定すること、（3） 免疫不全を認めない感染者に対しては感染早期の投与のみに限定すること。本邦にあっては、回復期血漿療法は保険適用外治療として去年の早い段階で承認されているが、RECOVERY Trialを中心とした世界の趨勢を鑑み、その適用に関し早急に見直す必要がある。2021年4月2日、武田薬品工業は、新型コロナ感染症患者血漿から精製した高濃度免疫グロブリン製剤（CoVIg-19 Plasma Alliance）の第III相ITAC試験（二重盲検化RCT）の結果をPress releaseで公表した（ミクスonline, 2021年4月5日）。ITAC試験は、世界10ヵ国、63施設が参加して施行されたものであり、発症12日以内の新型コロナ感染症患者600例が対象として登録された。治験計画として、抗ウイルス薬レムデシビルにCoVIg-19 Plasma Allianceを追加したレジメンが新型コロナ感染症の制御に有効であるかどうかが解析された。残念なことに、上記のレジメンの有効性は証明されず、ITAC試験の結果はRECOVERY Trialの結論を支持するものであった。　最後に、回復期血漿療法がまったく無意味な治療法であるかどうかについて考察してみたい。この考察のために、S蛋白に対するIgG monoclonal抗体であるCasirivimabとImdevimabの抗体カクテル（REGN-COV）に関する最新の第III相治験結果（REGN-2069 Trial）を紹介したい（Roche. Media & Investor Release, 2021年4月12日）。REGN-2069 Trialは、IgG monoclonal抗体カクテルREGN-COVの皮下投与が新型コロナ感染症患者との濃厚接触に起因する家族内感染リスクを81％、無症候性感染から有症候性感染への移行リスクを31％軽減させることを示した。回復期血漿療法はS蛋白を標的としたPolyclonal抗体治療と考えることができるので、家族内感染に関してREGN-COVカクテルと同様の効果を発揮する可能性がある。その意味で、新たな治験が必要ではあるが、回復期血漿療法を家族内感染に対する予防法の1つとして位置付けることが可能ではないかと論評者は考えている。しかしながら、REGN-COVカクテルは皮下投与で外来治療ができる簡便な方法であるのに対し、回復期血漿は入院で点滴投与が必要であり実際面で非常に制限が多く、REGN-COVカクテル療法を凌駕する方法ではないことを忘れてはならない。

なんとも不気味で良いのか悪いのか現時点ではわかりませんが、新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）ゲノム配列は場合によるとレトロトランスポゾンの働きでヒト感染細胞のゲノムに紛れ込めるようです1）。ヒトゲノムに存在する可動領域・レトロトランスポゾンはほとんどの細胞で発現が抑制されています。しかし、SARS-CoV-2を含むコロナウイルスに感染した細胞ではレトロトランスポゾンの発現が亢進します2）。RNAウイルスの幾つかはそのレトロトランスポゾンに繋がり、連れ立って感染細胞のゲノムに収まりうることが10年以上前から示唆されています3,4）。そして最近の研究によるとSARS-CoV-2のゲノム（RNA鎖）の断片もレトロトランスポゾンと連結可能です2）。SARS-CoV-2のゲノム断片は数あるレトロトランスポゾンの1つ・LINE1ととくに融合体（キメラ）を形成しやすく2）、LINE1を過剰発現したヒト細胞にSARS-CoV-2を感染させたところSARS-CoV-2のゲノム配列が感染細胞のゲノムから検出されました5）。すなわちSARS-CoV-2のRNAゲノムの一部はLINE1が過剰発現しているとDNAに置き換わってヒトゲノムに紛れ込めるようです。これらの結果は培養細胞での実験に基づくものです。今後の課題として感染患者の細胞ではどうなのかを検討する必要があります。そのような研究で感染者のゲノムからSARS-CoV-2のゲノム配列が確かに検出されたら次はその意義が調べられるでしょう。たとえばヒトゲノムに紛れ込んだSARS-CoV-2ゲノムの欠片は感染患者に認められている自己免疫病態・ギラン・バレー症候群6）などの長引く後遺症の引き金になっているのかもしれません5）。一方、悪いことばかりではなさそうで、ヒトゲノムに納まったウイルスDNAは感染防御を引き出してくれる可能性があります。20年以上前のNatureに掲載された報告ではリンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（LCMV）のRNAがDNAに置き換わってマウス体内に長く存在し続けることが示されており、著者はそういうウイルス起源DNAがワクチンのような働きをするのではないかと推測しています7）。もしヒトゲノムに統合されたSARS-CoV-2の配列が発現して抗原の役割を担うなら免疫が絶えず刺激され続けて感染防御の砦を築けるかもしれません5）。しかしそれは諸刃の剣で、上述したような自己免疫疾患などの事態の火種になる恐れもあります。参考1）Further evidence supports controversial claim that SARS-CoV-2 genes can integrate with human DNA / Science.2）Yin Y,et al.Front Cell Infect Microbiol.2021 Feb 25;11:609160.［Epub ahead of print］3）Horie M,et al. Nature. 2010 Jan 7;463:84-7.4）Geuking MB, et al.Science.2009 Jan 16;323:393-6.5）Zhang L, et al.Proc Natl Acad Sci USA.2021 May 25;118:e2105968118.［Epub ahead of print］6）Dalakas MC,et al. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2020 Jun 9;7:e781.［Epub ahead of print］7）Klenerman P, et al. Nature. 1997 Nov 20;390:298-301.

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の原因ウイルスSARS-CoV-2に対するChAdOx1 nCoV-19ワクチン（アストラゼネカ製）の接種により、因果関係は確定されていないものの、血液凝固異常（主に脳静脈血栓症と血小板減少症）に関連する、まれだが重篤な有害事象が引き起こされる可能性が示唆されている。英国・University College London Hospitals NHS Foundation TrustのMarie Scully氏らは、同ワクチン接種後に、ヘパリン療法の有無とは無関係に、血小板第4因子（PF4）依存性症候群が発現する可能性を示し、このまれな症候群の迅速な同定は、治療との関連で重要であることを示した。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2021年4月16日号に掲載された。23例の1回接種後の臨床的特徴、検査値を評価　研究グループは、ChAdOx1 nCoV-19ワクチン接種後6～24日の期間に血栓症と血小板減少症（ワクチン誘発性免疫性血栓性血小板減少症［VITT］）を発症した患者の臨床的特徴と検査値に基づき、これらの病態の新たな基本的発症機序を検討し、その治療上の意義について評価した。　23例が登録された。平均年齢は46歳（範囲：21～77歳）、16例（70％）が50歳未満であり、14例（61％）が女性であった。深部静脈血栓症の既往歴のある1例と、配合経口避妊薬を服用している1例を除き、血栓症を引き起こす可能性のある病態や薬剤の使用歴のある患者はいなかった。　全例が、血栓症と血小板減少症の発症前6～24日（中央値12日）に、ChAdOx1 nCoV-19ワクチンの1回目の接種を受けていた。23例中22例が、急性血小板減少症を伴う血栓症（主に脳静脈血栓症）で、残りの1例では孤立性の血小板減少症を伴う出血性症状が認められた。23例中22例で抗PF4抗体陽性　全例が、発症時のポリメラーゼ連鎖反応（PCR）法による検査でSARS-CoV-2陰性であった。また、血清学的検査用の検体が得られた10例は、いずれもヌクレオカプシドタンパク質に対する抗体が陰性であったことから、最近、SARS-CoV-2に曝露された可能性は低いと考えられた。　全例で、発症時のフィブリノゲンは低～正常値で、Dダイマー値は急性血栓塞栓症患者で予測される値に比べ大きく上昇していた。また、血栓性素因やその原因となる前駆的要因の証拠はなかった。　全例で、ヘパリンベースの治療の施行前に採取された検体を用いてELISA法によるPF4に対する抗体検査が実施され、23例中22例が陽性（1例は不確定）、1例は陰性であった。また、ヘパリン起因性血小板減少症（HIT）の検査を受けた9例は、全例が陰性だった。　著者は、「これらの患者で観察された病態生理学的特徴に基づき、血栓性症状の進行のリスクがあるため、血小板輸血治療は回避し、血栓性症状の初回発現時には、非ヘパリン系抗凝固薬と、免疫グロブリンの静注を検討することが推奨される」としている。

　2年にわたる新型コロナウイルス感染症の流行という異例の社会環境の中で、本年度の初期臨床研修がスタートした。感染症流行下で患者さんの診療控えなどもあり、臨床研修病院では初期臨床研修医の教育に例年にない苦労があると聞く。　さて、初期臨床研修医の基本的臨床能力の向上について、研修先の施設間で差は生まれるのであろうか。JAMEP（Japan Institute for Advancement of Medical Education Program）が開発した、初期臨床研修医の客観的な臨床能力を測る基本的臨床能力評価試験（GM-ITE: General Medicine In-Training Examination）の解析結果から、大学病院で研修を受けた初期臨床研修医は、市中病院で研修を受けた初期臨床研修医よりもGM-ITE合計スコアが、低い傾向にあることが報告されてきている。しかながら、基本的臨床能力を構成するいくつかの要素のうち、どの要素に差があるのか、その詳細については明らかになっていない。そこで、順天堂大学医学部 医学教育研究室 西崎 祐史氏らは、GM-ITEの結果を用い、この疑問を解決するべく観察研究を実施した。全国1万 5,188人の初期臨床研修医のデータを解析　西崎氏らは、日本全国1万 5,188人の初期臨床研修医のGM-ITEスコアを用い、初期臨床研修医の基本的臨床能力と研修医が所属する研修病院との関連性について、詳細な検討を行った。具体的には、基本的臨床能力を構成する4分野である、「医療面接・プロフェッショナリズム」、「症候学・臨床推論」、「身体診察・臨床手技」、「疾病各論」について、大学病院に所属する研修医と市中病院に所属する研修医との間にGM-ITEスコアに違いがあるかどうかを評価した。　その結果、「医療面接・プロフェッショナリズム」の分野については、大学病院および市中病院に所属する初期臨床研修医の間に、GM-ITEスコアの差は認められなかった。その一方で、「症候学・臨床推論」、「身体診察・臨床手技」、「疾病各論」においては、大学病院で研修を受けた初期臨床研修医は、市中病院で研修を受けた初期臨床研修医よりもGM-ITEスコアが、低いことが分かった。特に研修医1年次の「身体診察・臨床手技」においては、他の分野と比較して顕著な差を認めた。　西崎氏らは結論として、本邦の初期臨床研修医が受ける研修プログラムは日本全国で標準化されるべきであると述べている。特に、大学病院で研修を受けた研修医は市中病院で研修を受けた研修医と比較して、「身体診察・臨床手技」の分野でGM-ITEスコアが低いことが明らかになったことから、本分野における革新的な教育プログラムの開発が必要であると論じている。

＜先週の動き＞1.時間外・休日ワクチン接種の医師派遣に支援金／厚労省2.コロナ即日受け入れ、外来・入院加算の併算定が可能に3.コロナ労災6,041件、医療・福祉関係が75％を占める4.大規模接種センター開設も、医療者の未接種が先決問題か5.大学病院の経営状況、コロナ再拡大で回復の見込みなし6.受診控え、10ヵ月で1診療所当たり500万円以上の減収1.時間外・休日ワクチン接種の医師派遣に支援金／厚労省厚労省は、7月末までに希望する高齢者全員に接種を完了できるよう、ワクチン接種を行う医師・看護師等を確保するため、時間外・休日の接種について、被接種者1人当たりのワクチン接種対策費負担金2,070円に、診療報酬上の時間外等加算相当分の上乗せを行うと発表した。また、医師が不足すると都道府県が判断した地域に対しては、新型コロナウイルス感染症緊急包括支援交付金の「時間外・休日のワクチン接種会場への医療従事者派遣事業」により、接種会場に時間外・休日の医師・看護師等を派遣した医療機関に対しても、財政支援が実施される。（参考）ワクチン接種要員派遣、医療機関に財政支援 医師1人1時間ごと最大7,550円、時間外・休日（CBnewsマネジメント）新型コロナウイルス感染症緊急包括支援交付金（医療分）における「時間外・休日のワクチン接種会場への医療従事者派遣事業」について（事務連絡 令和3年4月30日）2.コロナ即日受け入れ、外来・入院加算の併算定が可能に厚労省は7日、新型コロナ患者の受け入れをスムーズに行う目的で、初診・再診の後、その患者がただちに入院した場合、「医科外来等感染症対策実施加算」と「入院感染症対策実施加算」の同時算定で1日あたり10点が加算できるとの事務連絡を発出した。ただし、算定に当たっては、院内感染予防策を実施した上で、患者あるいは家族等に対して、十分な対応を行っている旨を説明することが求められている。この加算は、2021年4月から9月診療分までであり、2月26日に発出された通知に対するQ＆Aの形で発出されている。（参考）初・再診後の入院も10点加算　感染予防策が前提、新型コロナ臨時措置（CBnewsマネジメント）初・再診から直ちに入院した場合、【医科外来等感染症対策実施加算】と【入院感染症対策実施加算】を併算定可―厚労省（Gemmed）新型コロナウイルス感染症に係る診療報酬上の臨時的な取扱いについて（その44）（事務連絡 令和3年5月7日）3.コロナ労災6,041件、医療・福祉関係が75％を占める昨年、新型コロナウイルス感染症が原因の労働災害の発生件数は、全業種で合計6,041件、うち医療保健業（病院など）の発生が2,961件、社会福祉施設での発生が1,600件に上ることが明らかとなった。これは、2020年1月1日～12月31日までに新型コロナウイルス感染による労災（休業4日以上の休業や死亡）について、厚労省が報告したもの。これより、医療機関や福祉施設における感染防御がより重要だと言える。（参考）コロナ労災、昨年1年間で6,041人…医療・福祉関係者らが計75％（読売新聞）資料 令和2年労働災害発生状況の分析等(厚労省)4.大規模接種センター開設も、医療者の未接種が先決問題か菅 義偉首相は、新型コロナワクチン接種について、1日100万回を目標とする方針を7日に明らかにした。24日に東京と大阪で大規模接種センターを開設し、6月末には高齢者の5割、7月末には全員の接種完了を目指す。なお、厚労省の4月時点の調査では、集団接種を行う2割の自治体で医師や看護師の不足が課題とされており、地方自治体の中には、高齢者ワクチンの配送が急増しても、接種を行う医療従事者の確保が十分でない現状。また、医師・看護師で2回目の接種を終えている者はまだ2割前後であり、ワクチン接種を受ける前にワクチン接種に従事することになるなど、医療従事者側にも混乱が見られる。今後、これらの課題を対応しつつ、7月末までの接種完了に向けた取り組みが強化されるだろう。（参考）新型コロナ　接種従事、医師にリスク　8割ワクチン未完了（毎日新聞）新型コロナワクチンの高齢者向け接種の前倒しについて（事務連絡 令和3年4月30日）5.大学病院の経営状況、コロナ再拡大で回復の見込みなし全国医学部長病院長会議は、新型コロナウイルス感染症に関する昨年度の大学病院の経営状況について発表した。アンケート結果によると、第3波のコロナ患者増加の中で、収支状況についても落ち込みが見られ、初診外来患者数は前年度に比べて19％減少、入院延べ患者数、新入院患者数は前年度に比べて9.9％減少、2021年1月末時点の2020年度の医業収益率は8.4％（2,196億円）減収となり、依然として厳しい経営状況にある。大学病院が通常の重症患者の医療も維持しながらコロナへの対応を果たしていくために、医療連携体制の構築や一層の財政支援を要望している。（参考）資料 新型コロナウイルス感染症に関する大学病院の経営状況調査（1月度）（全国医学部長病院長会議）コロナ入院1人につき診療報酬500万円減　京大推計（朝日新聞）6.受診控え、10ヵ月で1診療所当たり500万円以上の減収日本医師会は、新型コロナウイルス感染症による2021年1月までの診療所経営への影響に関する調査結果を公表した。これによると、「入院外（外来と在宅医療）総件数の対前年同月比」で、総件数は2020年5月を底として6月以降改善傾向だったが、11月に再び大きく落ち込み、2021年1月の対前年同月比は、小児科38.5％減、耳鼻咽喉科25.1％減と受診控えが再び見られたことが明らかとなった。また、2020年4月～2021年1月の10か月で、1施設当たり医業収入の増減額の累計は、有床診療所で573万8,000円減、無床診療所で1,091万7,000円減であった。（参考）新型コロナウイルス感染症の診療所経営への影響－2020年11月～2021年1月分－（日本医師会）

　新型コロナ感染症の重症化は生体の過剰免疫反応に誘発されたサイトカイン・スト－ムに起因する。サイトカイン・スト－ムの形成にはIL-6関連細胞内シグナル伝達系の賦活が重要な役割を担うと考えられており、IL-6受容体拮抗薬の効果を検証するために多数の試験が施行されてきた。しかしながら、期待とは裏腹に新型コロナ感染症の重症化に対するIL-6受容体拮抗薬の効果を肯定する論文と否定する論文が混在し、IL-6受容体拮抗薬の効果が確実だと断定できないのが現状である。本論評では、2021年2月下旬にNEJM に同時に掲載されたIL-6受容体拮抗薬の効果を肯定する論文（REMAP-CAP Investigators. N Engl J Med. 2021 Feb 25. [Epub ahead of print]）と否定する論文（Rosas IO,et al. N Engl J Med. 2021 Apr 22;384:1503-1516.）をとり上げ、なぜこのような正反対の結果が得られたのか、その原因について考察する。　新型コロナ重症肺炎に対するIL-6受容体拮抗薬（トシリズマブ、商品名：アクテムラ）の効果を肯定した最初の論文は、イタリアにおける後ろ向き観察研究TESEO Trialであった（Guaraldi G,et al. Lancet Rheumatol. 2020 Aug;2:e474-e484.）。この解析では、静注、皮下注の別なくトシリズマブ投与は、重症肺炎患者における入院2週間以内の累積死亡率を62％低下させることが示された。中等症以上の肺炎患者を対象としたフランスの多施設ランダム化非盲検対照試験CORIMUNO-19 Trialでは入院後4週までの死亡率に有意差を認めなかったものの2週までの死亡率はトシリズマブ群で有意に低かった（Hermine O,et al. JAMA Intern Med. 2021 Jan 1;181:32-40.）。米国の多施設観察研究STOP-COVID Trialは、ICU入院の重症～重篤肺炎患者を対象としたものである（Gupta S,et al. JAMA Intern Med. 2021;181:41-51.）。この解析では、ICU入院2日以内の早期にトシリズマブを投与すると4週後の死亡リスクが29％低下すると報告された。英国での多施設ランダム化非盲検対照試験REMAP-CAP Trialは、ICU入院の重篤肺炎患者を対象として2種類のIL-6受容体拮抗薬（トシリズマブ群: 353例、サリルマブ［商品名：ケブザラ］群: 48例）の効果を解析したものであり、対照群として402例が登録された（REMAP-CAP Investigators. N Engl J Med. 2021 Apr 22;384:1491-1502.）。本試験では、全対象の93％で何らかのステロイドが基礎治療として導入されていた。IL-6受容体拮抗薬はICU入院1日以内に静脈投与されており、その結果として、IL-6受容体拮抗薬は、ICU入院3週目までの心肺機能支持療法の必要日数、病院内死亡率、3ヵ月後の死亡率において有意な改善効果を示した。4月29日現在、正式論文として出版されていないが英国の大規模RECOVERY Trial（多施設ランダム化非盲検対照試験、トシリズマブ群: 2,022例、対照群: 2,094例）でもIL-6受容体拮抗薬によって4週間以内の死亡率が有意に低下すると報告された（RECOVERY Collaborative Group. medRxiv.）。RECOVERY Trialにおいては、基礎治療としてのステロイドが全対象の82％に投与されていた。　トシリズマブの効果を否定した最初の論文は、イタリアから報告された（Salvarani et al. JAMA Intern Med. 2021;181:24-31.）。この試験は、前向き多施設ランダム化非盲検対照試験で中等症の急性呼吸不全/ARDSを呈した肺炎患者を対象としたものであり、ランダム化は症状発現から8日以内に行われ、トシリズマブはランダム化から8時間以内に投与された。本試験では、トシリズマブの効果を認めず、2週、4週以内の死亡率はトシリズマブ群と対照群でほぼ同一であった。米国における多施設ランダム化二重盲検対照試験BACC Bay Tocilizumab Trialでは、中等症～重症の肺炎患者を対象としてインフォ－ムド・コンセント取得3時間以内にトシリズマブが投与された。4週目までに挿管に至った、あるいは、死亡した患者の割合は、トシリズマブ群と対照群で有意差を認めなかった。英国、米国など世界9ヵ国62施設が参加して施行された国際的多施設ランダム化二重盲検対照試験COVACTA Trialでは、重症肺炎患者を対象とし、トシリズマブ群：294例、対照群：144例が登録された（Rosas IO,et al. N Engl J Med.2021 Apr 22;384:1503-1516.）。本試験では、退院までの日数はトシリズマブ群で有意に短かったが、4週目までの死亡率には両群間で有意差を認めなかった。本試験における基礎治療としてのステロイドは全対象の24％のみにしか投与されておらず、REMAP-CAP Trial、RECOVERY Trialに比べ明らかに少なかった。　REMAP-CAP Trial（IL-6受容体拮抗薬の効果を肯定）とCOVACTA Trial（IL-6受容体拮抗薬の効果を否定）における試験計画には種々の差が存在する。たとえば、対象患者のエントリ－基準（対象患者の重症度など）、IL-6受容体拮抗薬の投与時期、Primary endpointの内容ならびに判定時期、試験の盲検性（二重盲検か非盲検か）などが異なっている（Angriman F,et al. Lancet Respir Med. 2021 Apr 27. [Epub ahead of print]）。しかしながら、論評者は、両試験の差の中で最も重要なものは基礎治療としてのステロイドの導入頻度だと考えている（REMAP-CAP Trial: 93％、COVACTA Trial: 24％）。　新型コロナ感染症における重症化の最も重要な機序であるサイトカイン・スト－ムの発生にはIL-6関連シグナル伝達経路の賦活化が重要である。コロナウイルスが生体細胞に感染し細胞のACE2を占有すると、ACE2のリガンドであるアンギオテンシンII（AT）はACE2ではなくType 1アンギオテンシン受容体（AT1R）と結合する経路に流入する（AT-AT1R複合物の形成）。AT-AT1R複合物は、細胞膜に存在するタンパク分解酵素ADAM-17を賦活化し、細胞膜に付着しているTNFα、IL-6受容体α（IL-6Rα）を膜から切断、可溶性TNFα、可溶性IL-6Rα（sIL-6Rα）を産生する。可溶性TNFαは転写因子NF-кBを活性化し、TNFα、IL-1、IL-6、IL-8など多様な炎症性サイトカインを産生する。すなわち、可溶性TNFαは、NF-кBを活性化、活性化されたNF-кBはTNFαを再度産生するという“positive feed back回路”を形成する。本論評では、この回路をTNFαル－プと定義する。一方、sIL-6RαはIL-6と結合し、種々の細胞において転写因子STAT3を活性化する。STAT3はNF-кBとの物理的結合などの機序を介してNF-кBの活性を上昇させる（STAT3とNF-кBのcross talk）。このようなSTAT3を介するNF-кBの活性化はIL-6 amplifier（IL-6アンプ）と呼称される（Hirano T, et al. Immunity. 2020 May 19;52:731-733.）。IL-6アンプは、NF-кBの活性化によって細胞遊走因子（ケモカイン）を含む多様な炎症性サイトカイン（TNFα、IL-1、IL-6、IL-8など）の持続的過剰産生を惹起する。それ故、IL-6アンプはNF-кBの活性化を持続させる“positive feed back回路”の1つと考えることができる。以上のTNFαル－プとIL-6アンプは互いに連携しており、サイトカイン・スト－ムの主たる発生機序として重要である。IL-6アンプを阻止するためには、可溶性IL-6Rαの効果を抑制すればよく、IL-6受容体拮抗薬が最もシンプルかつ有効な手段である。しかしながら、IL-6受容体拮抗薬はTNFαル－プの一部を抑制するもののすべてを抑制する訳ではなく、TNFαル－プの確実な抑制のためにはTNFα阻害薬の投与が必要である（Feldmann MJ,et al. Lancet. 2020 May 2;395:1407-1409.）。TNFαル－プとIL-6アンプの同時抑制には、これら2つの経路に対して“扇の要”として作用するNF-кBの活性を、たとえば、低用量ステロイドなどによって阻害すればよい。　以上の分子生物学的機序を基礎として、IL-6受容体拮抗薬が新型コロナ感染症の重症化阻止に有効であると報告したREMAP-CAP Trial、RECOVERY Trialとそれらとは逆に無効と報告したCOVACTA Trialの意味する内容について考察する。有効と報告した前2つの試験では、対象の82～93％に基礎治療としてステロイドが投与されていた。すなわち、REMAP-CAP Trial、RECOVERY Trialは、IL-6アンプとTNFαル－プに対して“扇の要”として作用するNF-кB活性をステロイドによる基礎治療によって抑制したものであり、IL-6ル－プ単独の効果を見たものではない。言い換えれば、REMAP-CAP Trial、RECOVERY TrialからはIL-6受容体拮抗薬が単独で新型コロナ感染症の重症化阻止に真に有効であるとは結論できない。一方、無効と報告したCOVACTA Trialでは基礎治療としてステロイドが投与されていた対象の割合は24％と低いものであった。すなわち、COVACTA Trial は、ほぼ純粋にIL-6アンプの効果を観察したものであり、COVACTA Trialの結果は、IL-6受容体拮抗薬の単独投与が新型コロナ感染症におけるサイトカイン・スト－ムに起因する病態の重症化を有意に抑制するものではないことを示唆する。以上の考察より、現時点では、IL-6受容体拮抗薬自体の新型コロナ感染症重症化阻止作用は否定的と考えなければならず、IL-6受容体拮抗薬の臨床的効果発現のためには、ステロイド（低用量）の併用が必要であるものと推察される。これに関する明確な機序は不明であるが、IL-6受容体拮抗薬の効果発現には、IL-6アンプに加えTNFαル－プの同時抑制が必要、あるいは、IL-6受容体拮抗薬とステロイドとの間に本論評で考察した機序以外の相加/相乗効果が存在するのかもしれない。今後、IL-6アンプの抑制、TNFαル－プの抑制、あるいは、両者の同時抑制を意識した確実な臨床試験を期待するものである。

新型コロナワクチン接種による副反応疑いとして「ワクチン投与関連肩損傷（ワクチン投与関連肩損傷）」「ワクチン接種部位疼痛」などが報告されている。しかし、これはワクチン成分自体による副反応ではなく、接種手技により避けられる可能性がある。これらの発症予防のための必要な知識について、プライマリ・ケア連合学会の動画監修にも関わった仲西 康顕氏（奈良県立医科大学整形外科・臨床研修センター 講師）を取材し、末梢神経を損傷してしまう原因や実際の症状、注意点について伺った。末梢神経障害やSIRVAとは、その症例数や日本での認知度はどのくらいでしょうか？筋肉注射の手技が原因で生じる問題には、不適切な部位への接種による腋窩神経や橈骨神経などの末梢神経損傷とSIRVA（Shoulder Injury Related to Vaccine Administration）があります。三角筋への筋肉注射によるワクチン接種が一般的ではない日本においては、医原性末梢神経障害を専門とする私でも、筋肉注射に関わる症例には数例しか関わったことがありません。近年、整形外科医のなかで問題視されているSIRVAは、「ワクチン接種に関連した肩関節障害」と訳され、三角筋下滑液包内への不適切な薬剤注入が原因で生じる肩の急性炎症（肩関節周囲炎、滑液包炎、腱板炎など）のことです。米国で2010年頃に報告されたのをきっかけに徐々に報告数も増えていますが、2016年時点での米国での年間報告数はわずか200例超1）と世界的にもまだまだ稀な疾患です。そのため、整形外科医以外には聞き慣れない病名だと思います。しかし、これらの合併症はワクチン接種後の患者さんのQOLを損なう恐れがあり、新型コロナワクチンの安全な投与のための手技マニュアル作成には重要だと考え、プライマリ・ケア連合学会の動画「新型コロナワクチン より安全な新しい筋注の方法 2021年3月版」の監修にも携わらせてもらいました。また、マニュアルと同時に作成した、われわれの筋肉注射手技の根拠に関する論文2）は、現在、オンラインで一般公開されています。私たちが提示した安全な手技に従って注射した場合、神経損傷やSIRVAについて避けることが可能です。ただし、ワクチン接種現場でこれらの合併症の診断方法や治療方法まで医療関係者の一人一人が“深く理解しておく必要性はない”というのが個人的な意見です。今回は従来の手技によって生じる可能性のある副反応について解説しますが、神経損傷とは関係なくワクチン接種後に生じる手の違和感などへの実際の対応については別稿で述べたいと思います。末梢神経障害やSIRVAを予防するための対策を教えてください筋肉注射に関する多くの手技解説には、穿刺部位について「肩峰から3横指下（5cm）」と書かれていますが、その部位には三角筋を支配し肩関節の外転を司る腋窩神経が走行しています。また、橈骨神経は上腕骨に螺旋状に巻き付くように走行しているため、腕の肢位によっては神経の走行を推測しにくく誤った穿刺を起こしかねないんです。さらに、前述のSIRVAは三角筋下滑液包へのワクチンの注入が原因と考えられますが、高齢者では症状がなくても腱板の広範囲断裂や滑液包内の液体貯留は珍しいことではなく3）、滑液包の形状が変化するこれらの疾患では肩峰より5cm以内の接種は滑液包内への誤注入のリスクがより高くなると推測されます（図1）。（図1）　正常の肩関節と腱板断裂、滑液包水腫画像を拡大する広範囲腱板断裂では、正常よりも末梢まで三角筋下滑液包が拡張することがある。さらに水腫がある場合、滑液包内への誤注入の可能性は高くなる。高齢者ではこれらの変化は症状を伴っていないことも稀ではない。われわれ整形外科医はこれらの神経損傷に必ず注意を払って手術に臨むわけですが、ワクチン接種現場の報道映像では “腰に手を当てて上腕後方を差し出す姿勢”のように神経損傷を招く可能性のある手技が多く見受けられました。これらの神経損傷を避けるために、整形外科では髄内釘のスクリューや創外固定のピンを安全に上腕骨に刺入することのできる部位について、永年蓄積されてきたノウハウがあります。当院では過去の複数の文献報告なども踏まえて、新しく筋肉注射を行うためのマニュアルを作成しました。ですが、“従来の手技での合併症の発生頻度”も“新たな接種方法による予防効果“も高いエビデンスを示すことのできる臨床研究はこれまで行われておらず、まだまだ議論の余地は残っています。＜現時点で仲西氏らが提案する新たな接種方法＞上腕が内旋しないように力を抜き、肘は自然に伸ばして腕をおろしてもらう肩峰から下ろした垂線と前腋窩線の頂点・後腋窩線の頂点を結ぶ線の2つの線が交わる点に穿刺する接種者、被接種者が共に腰掛けた状態で接種する末梢神経損傷やSIRVAを生じた患者が訴える症状、その対処法を教えてください腋窩神経損傷では穿刺時も含めて痛みや痺れもなく、数日後に肩を挙上しにくいと気付いたとの症例報告があります。診断するには、両肩を十分に露出した上で部分的な三角筋の収縮力の低下がないか観察する必要があるでしょう。しかし、腋窩神経損傷は比較的自然に治りやすく、おそらく医療従事者に十分認識されないまま治ってしまうことも多々あると思われます。一方、橈骨神経損傷は受傷後の比較的早期に手の甲から親指や人差し指にかけての痺れ、手首や指の動かしにくさを訴えることが多いようです。一言で神経損傷と言ってもその度合いにより、自然回復が見込めるか、あるいは何らかの外科的な治療を検討すべきかで治療方針は異なります。筋肉注射によって生じた重度の橈骨神経麻痺症例を経験したことがありますが、日常生活や就労に大きく影響する後遺症が残りました。もし橈骨神経損傷を疑った場合は、自然回復を待つのではなく早期に手の外科を専門に行っている整形外科あるいは形成外科医に相談すべきと考えます。正確な神経学的評価に加えて、近年では末梢神経の超音波による観察が診断に有用です。SIRVAに関しては、まだまだ日本では報告されている症例は多くありません。海外の報告を見ると、ワクチン接種後数時間から2日程度の間に肩関節の強い自発痛を生じ、自然に改善しないことが多いようです。新型コロナワクチンの2回目の接種では、三角筋の強い痛みを生じることがしばしばあるようなので、発症早期に診断することは難しいかもしれません。ワクチン接種から数日経っても安静時に軽減することのない強い肩の痛みが続く場合は、肩関節の単純MRIが有用と考えます。接種された三角筋ではなく、肩関節の滑液包を中心として広範囲に炎症を示す所見があれば、より積極的にSIRVAを疑うことができます。治療としては、初期には滑液包内へのコルチコステロイド投与が検討されますが、早めに整形外科へ紹介することをお勧めします。ワクチン接種部位に関する問題の背景を踏まえ、今後の手技の標準化についてはどのように考えますか？実は整形外科医の中でも、前医とのトラブルをしばしば抱えて受診される「医原性末梢神経損傷」の患者さんを積極的に診ようという医師は多くありません。また、筋肉注射の手技自体が全体的に少なく、さらには医療トラブルへの対応に慎重になるあまり、まとまった症例の検討や論文による知識の共有が行われにくかった背景があるのではと思います。そのために厚生労働省を含めて安全なワクチンの接種方法を検討する内科、小児科の医師の間には神経損傷が現実的な問題として認識されてこなかったのではないでしょうか。今回、当院のパンフレット公開後に日本プライマリ・ケア連合学会の中山 久仁子先生、守屋 章成先生から連絡があり、専門性を越えて議論した結果、整形外科医の声に耳を傾けていただき、一旦公開した筋肉注射手技の動画を再度撮影し公開するという決断まで下されました。おそらく、この動画で新しい手技を知った方がとても多いのではと思います。神経損傷やSIRVAといった問題が発生した際、実際に治療にあたるのは整形外科医ですが、コロナ禍で筋肉注射についての問題が注目を集めています。整形外科医の中にも、私が尊敬する名古屋大学の平田 仁教授をはじめとして、真剣に医原性末梢神経損傷の問題に取り組んでいる医師がおります。今後、筋肉注射の手技について検討する際には、ぜひ整形外科医の持つ知識も参考に、さらに安全性を高めるための建設的な議論に結びつくことを期待しています。現時点では筋肉注射の推奨接種部位について、各団体間で統一されていません。しかし、これからもワクチン接種に関わる医療者にも、接種を受ける多くの人にも安心してもらえるように取り組み、新型コロナウイルス感染症対策に貢献していきたいと思っています。次回「ワクチン接種後の手のしびれ、痛みをどう診るか」に続く。（インタビュー：2021年4月20日、聞き手・構成：ケアネット　土井 舞子）参考1）Hesse EM, et al. Vaccine. 2020;38:1076-1083.2）仲西 康顕ほか. 中部整災誌. 2021;64:1-9.3）Minagawa H, et al. J Orthop. 2013;10:8-12.＊奈良県立医科大学附属病院臨床研修センターのサイトに「Q&A」などを掲載中厚生労働省予防接種法に基づく医療機関からの副反応疑い報告状況について（令和3年2月17日から令和3年4月4日報告分まで）

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）による重症肺炎で入院した患者の治療において、IL-6受容体モノクローナル抗体のトシリズマブはプラセボと比較して、28日後の臨床状態を改善せず、死亡率を抑制しないことが、米国・ベイラー医科大学のIvan O. Rosas氏らが行った「COVACTA試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2021年4月22日号に掲載された。欧米9ヵ国のプラセボ対照無作為化第III相試験　COVACTA試験は、重症COVID-19肺炎入院患者におけるトシリズマブの有効性と安全性を評価する国際的な二重盲検プラセボ対照無作為化第III相試験（F. Hoffmann-La Rocheなどの助成による）。　2020年4月3日～5月28日の期間に、北米と欧州の9ヵ国62施設で、年齢18歳以上、ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）法と、胸部X線またはCT検査で重症COVID-19肺炎と確定された患者が登録された。　被験者は、トシリズマブ（8mg/kg体重）の静脈内投与を1回受ける群またはプラセボ群に、2対1の割合で無作為に割り付けられた。参加者の約4分の1が、トシリズマブまたはプラセボの1回目の投与から8～24時間に、2回目の投与を受けた。　主要評価項目は、修正intention-to-treat集団（トシリズマブまたはプラセボの投与を少なくとも1回受けたすべての患者）の28日目の臨床状態とした。臨床状態は、1（退院または退院準備の状態）～7（死亡）の順序尺度で評価された。28日の臨床状態中央値：1.0 vs.2.0、死亡率：19.7％ vs.19.4％　438例が登録され、トシリズマブ群に294例（平均年齢［±SD］60.9±14.6歳、男性69.7％）、プラセボ群に144例（60.6±13.7歳、70.1％）が割り付けられた。　28日の時点での順序尺度による臨床状態中央値は、トシリズマブ群が1.0（95％信頼区間[CI]：1.0～1.0）、プラセボ群は2.0（酸素投与がなく、集中治療室［ICU］以外に入院）（1.0～4.0）であり、両群に有意な差は認められなかった（群間差：－1.0、95％CI：－2.5～0、van Elteren検定によるp＝0.31）。　安全性解析集団では、重篤な有害事象は、トシリズマブ群が34.9％（103/295例）、プラセボ群は38.5％（55/143例）で発生した。また、28日時点の死亡率は、トシリズマブ群19.7％、プラセボ群19.4％であり、両群に有意差はなかった（加重平均差：0.3ポイント、95％CI：－7.6～8.2、名目上のp＝0.94）。　著者は、「今回のデータからは、退院または退院準備までの期間、およびICU入室期間においては、トシリズマブが有益である可能性が示唆されたが、これらはいずれも別の追加研究を要する」としている。