コントロール不良の2型糖尿病患者に対し、食前インスリンリスプロ併用下でのGLP-1受容体作動薬dulaglutideの週1回投与は、同併用での就寝時1日1回インスリン グラルギン（以下、グラルギン）投与に対し、非劣性であることが示された。米国Ochsner Medical CenterのLawrence Blonde氏らが行った第III相の非盲検無作為化非劣性試験「AWARD-4」の結果、示された。Lancet誌2015年5月23日号掲載の報告より。26週時のHbA1c変化の平均値を比較　試験は2010年12月9日～2012年9月21日にかけて、15ヵ国、105ヵ所の医療機関を通じ、コントロール不良の18歳以上、2型糖尿病患者884例を対象に52週にわたって行われた。　同グループは被験者を無作為に3群に分け、（1）dulaglutide 1.5mg/週（295例）、（2）dulaglutide 0.75mg/週（293例）、（3）1日1回就寝時グラルギン（296例）を、それぞれ食前インスリンリスプロ併用で投与した。　主要アウトカムは、26週時のHbA1c変化の平均値だった。非劣性マージンは0.4％とし、ITT解析を行った。HbA1c変化平均値、dulaglutide群でグラルギン群より大幅増　26週時のHbA1c変化平均値は、dulaglutide 1.5mg群が－1.64％、－17.39mmol/mol、dulaglutide 0.75mg群が－1.59％、－17.38 mmol/molであり、グラルギン群は－1.41％、－15.41mmol/molであった。　グラルギン群に比べた変化幅は、dulaglutide 1.5mg群－0.22％（非劣性のp＝0.005）、dulaglutide 0.75mg群が－0.17％（同p＝0.015）であり、いずれのdulaglutide投与群ともに非劣性であることが示された。　無作為化後の死亡は5例（1％未満）であった。死因は、敗血症（dulaglutide 1.5mg群の1例）、肺炎（dulaglutide 0.75mg群の1例）、心原性ショック、心室細動、原因不明（グラルギン群の3例）だった。　重度有害事象の発生件数は、dulaglutide 1.5mg群が27例（9％）、dulaglutide 0.75mg群が44例（15％）、グラルギン群が54例（18％）だった。グラルギン群に比べdulaglutide群でより多く発生した有害事象は、吐き気、下痢、嘔吐などだった。

　病期III・IVの卵巣がんに対して、化学療法を先行して後に手術を行う場合でも、手術を先行して後に化学療法を行う場合と比べてアウトカムは非劣性であることが示された。英国・バーミンガム大学のSean Kehoe氏らが、550例を対象に行った第III相の非盲検非劣性無作為化試験「CHORUS」の結果、報告した。著者は「今回の試験集団において進行卵巣がんについて、化学療法を手術よりも先行して行うことは標準療法として容認できるものであった」と述べている。Lancet誌オンライン版2015年5月19日号掲載の報告より。87ヵ所の医療機関で550例を対象に試験　研究グループは、2004年3月1日～2010年8月30日にかけて、英国とニュージーランド87ヵ所の医療機関で、病期IIIまたはIVと疑われる卵巣がんの患者552例を対象に試験を行い、化学療法先行の手術先行に対する非劣性を検証した。　被験者のうち条件に合った550例を無作為化し、手術先行群（276例）には最初に手術をした後、化学療法を6サイクル実施した。一方の化学療法先行群（274例）には、最初に化学療法を3サイクル行った後、手術を行い、その後に化学療法を3サイクル実施した。各3週間サイクルの化学療法レジメンは、カルボプラチンAUC5/AUC6＋パクリタキセル175mg/m2、カルボプラチンAUC5/AUC6＋その他の薬剤、またはカルボプラチンAUC5/AUC6単剤療法のいずれかだった。　主要評価項目は、全生存期間だった。非劣性は、ハザード比（HR）の90％信頼区間[CI]の上限値が1.18未満の場合とした。化学療法先行群の手術先行群に対する死亡ハザード比は0.87　その結果、2014年5月末時点で、死亡は451例で、うち手術先行群は231例、化学療法先行群は220例だった。生存期間中央値は、手術先行群が22.6ヵ月、化学療法先行群が24.1ヵ月だった。　化学療法先行群の手術先行群に対する死亡に関するHRは、0.87（90％片側信頼区間の上限値：0.98）と、化学療法先行群が良好で、非劣性が示された。　なお、術後28日間のグレード3または4の有害イベント（手術先行群は60/252例[24％] vs. 化学療法先行群30/209例[14％]、p＝0.0007）および死亡（14例[6％] vs. 1例[1％未満]、p＝0.001）の発生は、手術先行群のほうがいずれも有意に多かった。最も多かったグレード3または4の有害イベントは出血で、手術先行群が8例（3％）、化学療法先行群が14例（6％）だった。　グレード3または4の化学療法関連毒性作用の発現頻度は、手術先行群110/225例（49％）、化学療法先行群が102/253例（40％）で有意差はなかった（p＝0.0654）。その大半が好中球減少症（各群頻度は20％、16％）であった。なお、致死的な毒性作用（好中球減少症に伴う敗血症）が1例、化学療法先行群で発生した。

　TAS-102（トリフルリジン・チピラシル塩酸塩配合薬）は、難治性の切除不能大腸がんの治療において、最良の支持療法（best supportive care：BSC）のみに比べ全生存期間（OS）が有意に延長することが、日本のほか欧米諸国とオーストラリアが参加した第III相試験（RECOURSE試験）で示された。研究の成果は、米国ダナ・ファーバーがん研究所のRobert J Mayer氏らにより報告された。本薬は、チミジンベースの核酸アナログであるトリフルリジンと、チミジンホスホリラーゼ阻害薬であるチピラシル塩酸塩を配合したヌクレオシド系経口抗がん剤。トリフルリジンはDNAに取り込まれることで抗腫瘍効果を発揮し、チピラシル塩酸塩はトリフルリジンの分解に関与するチミジンホスホリラーゼを阻害することでトリフルリジンの適切な血中濃度を維持するという。日本人を対象とするプラセボ対照無作為化第II相試験で、既治療の切除不能大腸がんに対する有用性が確認されていた。NEJM誌2015年5月14日号掲載の報告より。BSCへの追加効果をプラセボ対照無作為化試験で評価　RECOURSE試験は、切除不能な進行・再発大腸がんに対するTAS-102の有用性を評価する国際的な二重盲検プラセボ対照無作為化試験。対象は、年齢18歳以上、全身状態が良好（ECOG PS 0/1）で、生検で結腸または直腸の腺がんが確定され、2レジメン以上の標準的化学療法による前治療歴のある患者であった。　被験者は、TAS-102またはプラセボを投与する群に2対1の割合で無作為に割り付けられた。投与スケジュールは、TAS-102 35mg/m2（1日2回）の週5日投与、2日休薬を2週行ったのち2週休薬する4週を1サイクルとしてこれを繰り返した。また、全例にBSCが施行された。　主要評価項目は全生存期間（OS）、副次評価項目は無増悪生存期間（PFS）、奏効率、病勢コントロール率などであった。　2012年6月17日～2013年10月8日に、日本を含む13ヵ国116施設に800例が登録され、TAS-102群に534例、プラセボ群には266例が割り付けられた。798例（533例、265例）が治療を開始し、760例（502例、258例）で腫瘍反応の評価が行われた。OS、PFS、病勢コントロール率のほか、PS増悪までの期間も改善　ベースラインの年齢中央値は、TAS-102群が63歳、プラセボ群も63歳、男性がそれぞれ61％、62％で、日本人が33％ずつ含まれた。KRAS変異陽性例は51％ずつ、前治療レジメン数≧4は60％、63％を占めた。また、全例がフッ化ピリミジン系薬、オキサリプラチン、イリノテカンを含むレジメンによる前治療を受けており、プラセボ群の1例を除きベバシズマブの投与歴があった。　OS中央値は、TAS-102群が7.1ヵ月であり、プラセボ群の5.3ヵ月に比べ有意に延長した（ハザード比[HR]：0.68、95％信頼区間[CI]：0.58～0.81、p＜0.001）。1年OSはそれぞれ27％、18％であった。また、事前に規定されたサブグループのほとんどで、プラセボ群よりもTAS-102群のOS中央値が良好であった。　PFS中央値も、TAS-102群が2.0ヵ月と、プラセボ群の1.7ヵ月に比し有意に延長した（HR：0.48、95％CI：0.41～0.57、p＜0.001）。また、すべてのサブグループでTAS-102群のPFS中央値が有意に優れた。　TAS-102群の8例で部分奏効（PR）が、プラセボ群の1例で完全奏効（CR）が得られ、奏効率はそれぞれ1.6％、0.4％であった（p＝0.29）。また、これに6週以上持続する病勢安静（SD）を加えた病勢コントロール率はそれぞれ44％、16％であり、TAS-102群で有意に優れた（p＜0.001）。　ベースラインのPS 0/1が試験期間中に2以上へと増悪した患者は、TAS-102群が72％（383例）、プラセボ群は81％（216例）であり、増悪までの期間中央値はそれぞれ5.7ヵ月、4.0ヵ月と、TAS-102群で有意に長かった（HR：0.66、95％CI：0.56～0.78、p＜0.001）。　Grade 3以上の有害事象の発現率は、TAS-102群が69％、プラセボ群は52％であった。TAS-102関連の臨床的に重要なgrade 3以上の有害事象として、好中球減少が38％、白血球減少が21％にみられた。また、発熱性好中球減少が4％に発現し、治療関連死が1例（敗血症性ショック）認められた。　そのほか、TAS-102群で頻度の高いGrade 3以上の有害事象として、貧血（18 vs. 3％）や血小板減少（5 vs. 1％）が認められた。一方、重篤な肝および腎機能障害、食欲不振、口内炎、手足症候群、心イベントには両群間に臨床的に重要な差はなかった。　著者は、「TAS-102は、日本人および西欧人において、フルオロウラシルに不応となった患者を含め、多種類の前治療歴のある切除不能大腸がんに対し臨床的な抗腫瘍効果をもたらした」とまとめ、「これらの知見は、TAS-102の作用機序はフッ化ピリミジン系薬とは異なるとの前臨床データを臨床的に支持するもの」と指摘している。

　複雑性下部尿路感染症や腎盂腎炎に対し、新規抗菌薬セフトロザン/タゾバクタム配合薬は、高用量レボフロキサシンに比べ高い細菌学的効果をもたらすことが、ドイツ・ユストゥス・リービッヒ大学のFlorian M Wagenlehner氏らが実施したASPECT-cUTI試験で示された。尿路感染症は生命を脅かす感染症の発生源となり、入院患者における敗血症の重要な原因であるが、抗菌薬耐性の増加が治療上の大きな課題となっている。本薬は、新規セファロスポリン系抗菌薬セフトロザンと、βラクタマーゼ阻害薬タゾバクタムの配合薬で、多剤耐性緑膿菌のほか、基質特異性拡張型βラクタマーゼ（ESBL）産生腸内細菌などのグラム陰性菌に対する効果がin vitroで確認されている。Lancet誌オンライン版2015年4月27日号掲載の報告。セフトロザン/タゾバクタム配合薬の有効性を非劣性試験で評価　ASPECT-cUTI試験は、セフトロザン/タゾバクタム配合薬の高用量レボフロキサシンに対する非劣性を検証する二重盲検ダブルダミー無作為化試験。対象は、年齢18歳以上、膿尿を認め、複雑性下部尿路感染症または腎盂腎炎と診断され、治療開始前に尿培養検体が採取された入院患者であった。　被験者は、セフトロザン/タゾバクタム配合薬（1.5g、8時間ごと、静脈内投与）または高用量レボフロキサシン（750mg、1日1回、静脈内投与）を7日間投与する群に1対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要評価項目は、治療終了後5～9日における細菌学的菌消失と臨床的治癒の複合エンドポイントであった。細菌学的菌消失は、治癒判定時の尿培養検査におけるベースラインの尿路病原菌の104コロニー形成単位（CFU）/mL以上の減少と定義した。また、臨床的治癒は、複雑性下部尿路感染症または腎盂腎炎の完全消失、著明改善、感染前の徴候、症状への回復であり、それ以上の抗菌薬治療を必要としない場合とした。　非劣性マージンは10％とし、両側検定による群間差の95％信頼区間（CI）の下限値が－10％より大きい場合に非劣性と判定した。また、95％CIの下限値が0を超える場合は優位性があるとした。セフトロザン/タゾバクタム配合薬群の優位性を確認　2011年7月～2013年9月に、25ヵ国209施設に1,083例が登録され、800例（73.9％）が解析の対象となった（セフトロザン/タゾバクタム配合薬群：398例、レボフロキサシン群：402例）。　656例（82.0％）が腎盂腎炎で、274例（34.3％）が軽度～中等度の腎機能障害を有し、199例（24.9％）が65歳以上であった。菌血症の62例（7.8％）の原因菌のほとんどは大腸菌で、多くが腎盂腎炎患者であった。また、776例（97.0％）が単一菌感染で、629例（78.6％）が大腸菌、58例（7.3％）が肺炎桿菌、24例（3.0％）がプロテウス・ミラビリス、23例（2.9％）が緑膿菌だった。　複合エンドポイントの達成率は、セフトロザン/タゾバクタム配合薬群が76.9％（306/398例）、レボフロキサシン群は68.4％（275/402例）であった（群間差：8.5％、95％CI：2.3～14.6）。95％CIの下限値が＞0であったことから、セフトロザン/タゾバクタム配合薬群の優位性が確証された。　副次的評価項目であるper-protocol集団における複合エンドポイントの達成率にも、セフトロザン/タゾバクタム配合薬群の優位性が認められた（83.3％ vs. 75.4％、群間差：8.0％、95％CI：2.0～14.0）。セフトロザン/タゾバクタム配合薬の優位性は複雑性尿路感染症でも　セフトロザン/タゾバクタム配合薬群で治癒判定時の複合エンドポイントの優位性がみられたサブグループとして、65歳以上、複雑性尿路感染症、レボフロキサシン耐性菌、ESBL産生菌、非菌血症が挙げられ、他のサブグループもレボフロキサシン群に比べ良好な傾向にあり、いずれも非劣性であった。　有害事象の発現率は、セフトロザン/タゾバクタム配合薬群が34.7％、レボフロキサシン群は34.4％であった。最も頻度の高い有害事象は、両群とも頭痛（5.8％、4.9％）および便秘（3.9％、3.2％）、悪心（2.8％、1.7％）、下痢（1.9％、4.3％）などの消化管症状であった。　重篤な有害事象はそれぞれ15例（2.8％）、18例（3.4％）に認められた。セフトロザン/タゾバクタム配合薬群の2例（クロストリジウム・ディフィシル感染）は治療関連と判定されたが、いずれも回復した。同群の1例が膀胱がんで死亡したが治療とは関連がなかった。　著者は、「この新規配合薬は、複雑性尿路感染症や腎盂腎炎の薬物療法の有用な手段に加えられるだろう。とくに、治療が困難なレボフロキサシン耐性菌やESBL産生菌の治療に有望と考えられる」としている。

　一般集団においては肥満が死亡率の増加と関連しているが、危篤状態の患者では、BMIが高いほど死亡率が低いという逆説的相関がみられる。これは「肥満パラドックス」と呼ばれているが、どのようなサブグループが最も影響されるのかは不明である。東京大学臨床疫学・経済学分野の笹渕 裕介氏らは、ICU入室患者について人口呼吸器の装着有無で比較することにより、肥満が低死亡率と関連するかどうかを検討した。その結果、人工呼吸器あり群ではBMIが高いと死亡率が低かったが、人工呼吸器なし群では逆J字型の関連が認められた。また両群とも低体重患者の死亡率が高かった。Respiratory care誌オンライン版2015年2月17日号に掲載。　著者らは、全国のデータベースから、2010年7月～2012年3月に退院もしくは死亡したICU入室患者33万4,238例を評価した。主要転帰は院内死亡率とした。　主な結果は以下のとおり。・評価患者のうち23.3％が、ICU入室後2日以内に人工呼吸器管理を開始していた。・人工呼吸器あり群は、人工呼吸器なし群より、敗血症、肺炎、昏睡が多くみられた。・人工呼吸器あり群は、人工呼吸器なし群より、ICU入室後2日以内により多くの治療が施行された。・制限付き3次スプライン関数によると、人工呼吸器あり群ではBMIが高いと死亡率が低かったが、人工呼吸器なし群ではBMIが増加するほど死亡率が増加した。

　本研究では疾病負担度（Disease burden）と研究投資の関係について、疾病別および国別に調査しています。疾病負担度という聞き慣れない概念が出てきますが、ある疾病で負担になっている程度を示します。それを障害調整生存年数（DALY）で測定しています。　それは生存年数、つまり寿命のことなのですが、障害を持って生存していることを考慮している指標です。たとえば、寿命は80年でも、最後の10年間は障害があったとします。仮に障害を半分で調整すれば5年となり、障害調整生存年数は75年になります。　研究投資については、ランダム化比較試験の件数で測定しています。世界各国で問題になっている疾病の負担度に応じて、それ相応の研究費が投じられているかを調査したものです。結論としては、先進国では疾病負担度に応じて適切な研究費が投じられていることがわかったものの、発展途上国ではそうではなかったのです。　糖尿病の疾病負担度は46.9 [×106 DALY]と高く、研究投資も61試験と高い結果でした。研究投資は妥当だと判断されます。骨粗鬆症、脳卒中なども両指標は強く相関しており、研究投資は適切になされていると思われます。一方、COPDの疾病負担度は76.7（単位省略）と糖尿病より高いものの、研究投資は12試験と低い結果でした。COPDは大変重要な疾病なのに、そのための臨床試験はあまり行われていなかったのです。逆に、女性不妊症の疾病負担度（約0.15）は当然低いわけですが、研究投資として18件もの臨床試験が実施されていました。一方、発展途上国で問題となる乳幼児敗血症という疾病については、疾病負担度は44.2と高いものの、研究投資としての臨床試験はたった１件のみでした。　このように、先進国では疾病負担度に応じた研究投資がなされていましたが、発展途上国では疾病負担度と研究投資にはほとんど関連が見られませんでした。発展途上国で臨床試験を実施することなど無理なわけですから、先進国が発展途上国で問題となっている疾病に対する臨床試験をもっと手がけるべきでしょう。これは、いわゆる医療の格差問題でもあります。先進国は発展途上国に対して技術・財政支援を行っていることは周知のとおりですが、発展途上国の疾病対策となる臨床試験を実施するという支援は少な過ぎます。もっと臨床試験を通しての支援が期待されるところでしょう。　研究資金の配分を考える際に、わが国では死亡率や罹患数をベースにしていたと思います。そうではなく、これからは疾病負担度という指標で見直すことが必要なのではないでしょうか。とりわけ介護が重視される中、障害調整生存年数はその意義を増すことでしょう。

　夏に非常に気温の高い日が2日続くと、高齢者の水分・電解質異常や腎不全などによる入院リスクは増大することが明らかにされた。米国・ハーバード公衆衛生大学院のJennifer F. Bobb氏らが、約2,400万人の米国公的高齢者向け医療保険メディケア受給者について調査を行い報告した。JAMA誌2014年12月24・31日号掲載の報告より。米国1,943郡を対象に調査　研究グループは1999～2010年にかけて、夏の連日の気温データが95％超記録されている米国1,943郡で、2,370万人の65歳以上、出来高払いメディケア受給者を対象に調査を行った。　調査対象郡の日中気温の99パーセンタイル超の暑さが2日以上続いた期間を、「熱波期間（heat wave periods）」と定義し、そうでない期間と比較して高齢者の入院リスクとの関連を分析した。熱波期間の熱中症による入院リスクは2.5倍、水分・電解質異常は1.2倍に　その結果、水分・電解質異常や腎不全、尿路感染症、敗血症、熱中症による入院リスクは、熱波期間における発生が、そうでない期間に比べ有意に高かった。具体的には、熱波期間の水分・電解質異常による入院に関する相対リスクは、1.18（95％信頼区間：1.12～1.25）、腎不全は1.14（同：1.06～1.23）、尿路感染症は1.10（同：1.04～1.16）、敗血症は1.06（同：1.00～1.11）、熱中症は2.54（同：2.14～3.01）それぞれ高かった。　入院の絶対リスクの増大差は、水分・電解質異常が10万人中0.34件、腎不全は同0.25件、尿路感染症は0.24件、敗血症は0.21件、熱中症は0.16件だった。　一方で、熱波期間のうっ血性心不全による入院リスクは、そうでない期間に比べ有意に低かった（p＜0.05）。　リスクは概して熱波期間中に最も高く、その後5日間も高いままだった。　以上を踏まえて著者は、「高齢者では酷暑は入院リスク増大と関連していた。しかし絶対リスクの増大はわずかで、臨床的重大性については不明のままである」とまとめている。

　多発性骨髄腫の再発例の治療において、カルフィルゾミブ（carfilzomib）を標準治療のレナリドミド＋デキサメタゾン療法に加えると、無増悪生存期間（PFS）が9ヵ月近く延長することが、米国・メイヨー・クリニックのA Keith Stewart氏らが行ったASPIRE試験で示された。多発性骨髄腫患者の生存率は改善しているが、再発率は依然として高く、新たな治療アプローチが求められている。カルフィルゾミブは、構成型プロテアソームと免疫型プロテアソームに選択的かつ不可逆的に結合するエポキシケトン型プロテアソーム阻害薬であり、これら3剤の併用療法は第I/II相試験でその有効性が確認されている。NEJM誌オンライン版2014年12月6日号掲載の報告。上乗せによるPFS改善効果を無作為化試験で評価　ASPIRE試験は、再発多発性骨髄腫に対する標準治療へのカルフィルゾミブの上乗せ効果を評価する非盲検無作為化第III相試験（資金提供：Onyx Pharmaceuticals社）。対象は、1～3レジメンの前治療歴のある多発性骨髄腫患者で、一定の条件を満たせばボルテゾミブ治療歴やレナリドミド＋デキサメタゾン療法歴のある患者の参加も許容された。　被験者は、カルフィルゾミブ＋レナリドミド＋デキサメタゾン療法を行う群またはレナリドミド＋デキサメタゾン療法を施行する群（対照群）に無作為に割り付けられた。治療は、患者の希望による中止、病勢進行または許容されない毒性が発現するまで継続することとした。　主要評価項目は無増悪生存期間（PFS）であり、intention-to-treat解析が行われた。副次的評価項目には全生存期間（OS）、全体の奏効率（完全奏効[CR]＋部分奏効[PR]）、奏効期間などが含まれた。PFS中央値：26.3 vs. 17.6ヵ月、OS、奏効率、QOLも良好　2010年7月～2012年3月までに、北米、ヨーロッパ、中東から792例が登録され、カルフィルゾミブ群に396例、対照群にも396例が割り付けられた。全体の年齢中央値は64.0歳、前治療レジメン数中央値は2.0であり、ボルテゾミブ治療歴は65.8％、レナリドミド治療歴は19.8％に認められた。　PFS中央値は、カルフィルゾミブ群が26.3ヵ月であり、対照群の17.6ヵ月に比べ有意に延長した（ハザード比[HR]：0.69、95％信頼区間[CI]：0.57～0.83、p＝0.0001）。事前に規定されたサブグループのすべてで、PFS中央値に関するカルフィルゾミブ群のベネフィットが認められた。　中間解析時の2年OSは、カルフィルゾミブ群が73.3％、対照群は65.0％であり、OS中央値には両群とも到達していなかったが、カルフィルゾミブ群で良好な傾向がみられた（HR：0.79、95％CI：0.63～0.99、p＝0.04）。この結果は、事前に規定された中間解析時のOSによる試験中止基準を満たさなかった。　全体の奏効率は、カルフィルゾミブ群が87.1％、対照群は66.7％であり、有意な差が認められた（p＜0.001）。CR率はそれぞれ31.8％、9.3％と、カルフィルゾミブ群が有意に優れた（p＜0.001）。奏効までの平均期間はそれぞれ1.6ヵ月、2.3ヵ月、奏効期間中央値は28.6ヵ月、21.2ヵ月であった。また、健康関連QOLもカルフィルゾミブ群で有意に改善した（p＜0.001）。　カルフィルゾミブ群では、対照群よりも5％以上頻度の高い有害事象として、低カリウム血症、咳嗽、上気道感染症、下痢、発熱、高血圧、血小板減少、鼻咽頭炎、筋攣縮が認められた。Grade 3以上の有害事象の発症率は、カルフィルゾミブ群が83.7％、対照群は80.7％であり、重篤な有害事象の発症率はそれぞれ59.7％、53.7％であった。有害事象による治療中止は15.3％、17.7％に認められた。　とくに注目すべきGrade 3以上の有害事象として、呼吸困難（2.8 vs. 1.8％）、高血圧（4.3 vs. 1.8％）、急性腎不全（3.3 vs. 3.1％）、心不全（3.8 vs. 1.8％）、虚血性心疾患（3.3 vs. 2.1％）がみられた。治療関連死はそれぞれ6例、8例であった（心筋梗塞、心不全、敗血症など）。　著者は、「カルフィルゾミブの追加により病勢進行と死亡のリスクが31％低減し、PFS中央値が8.7ヵ月延長した」とまとめ、「移植を行わない場合のPFS中央値が、これに匹敵するレジメンはほかにない」と指摘している。

　抗好中球細胞質抗体（ANCA）関連血管炎の治療において、リツキシマブ（商品名：リツキサン）はアザチオプリン（同：アザニン、イムラン）に比べ良好な寛解維持をもたらすことが、フランス・コシャン病院のL. Guillevin氏らが行ったMAINRITSAN試験で示された。主なANCA関連血管炎として、多発血管炎性肉芽腫症（以前はウェゲナー肉芽腫症と呼ばれた）、顕微鏡的多発血管炎、腎限局型ANCA関連血管炎があり、患者の多くはシクロホスファミドとグルココルチコイドの併用療法により寛解に至るが、アザチオプリンやメトトレキサートによる維持療法を行った場合でも、依然として再燃率が高い。リツキシマブ維持療法の有効性は示唆されているが、いまだ十分な検討は行われていない。NEJM誌2014年11月6日号掲載の報告。リツキシマブとアザチオプリンの2つの、維持療法レジメンを無作為化試験で評価比較　MAINRITSAN試験は、ANCA関連血管炎患者に対するリツキシマブによる維持療法の有用性を評価する非盲検無作為化試験。対象は、年齢18～75歳の多発血管炎性肉芽腫症、顕微鏡的多発血管炎、腎限局型ANCA関連血管炎の新規診断または再燃例で、シクロホスファミドのパルス療法とグルココルチコイドの併用により完全寛解が得られた患者であった。　被験者は、リツキシマブ500mgを0、14日、6、12、18ヵ月に投与する群またはアザチオプリンの連日投与を22ヵ月（1～12ヵ月：2mg/kg/日、13～18ヵ月：1.5mg/kg/日、19～22ヵ月：1mg/kg/日）行う群に無作為に割り付けられた。　主要評価項目は、28ヵ月時の重症再燃率とした。重症再燃は、疾患活動性の再発または増悪［バーミンガム血管炎活動性スコア（BVAS、0～63点、点数が高いほど疾患活動性が高い）0超］、および1つ以上の主要臓器への転移、疾患関連の致死的イベントあるいはその両方と定義された。リツキシマブによる維持療法に明確な臨床ベネフィット重症再燃率：29 vs. 5％、軽症再燃率：16 vs. 11％　2008年10月～2010年6月までに、115例（多発血管炎性肉芽腫症：87例、顕微鏡的多発血管炎：23例、腎限局型ANCA関連血管炎：5例）が登録され、アザチオプリン群に58例、リツキシマブ群には57例が割り付けられた。全体の平均年齢は55歳、女性が43％で、新規診断後の寛解例が80％、再燃後の寛解例が20％であった。　28ヵ月時の重症再燃率は、アザチオプリン群が29％（17例）、リツキシマブ群は5％（3例）であり、有意な差が認められた（再燃のハザード比[HR]：6.61、95％信頼区間[CI]：1.56～27.96、p＝0.002）。　軽症再燃（BVASスコア0超；重症ではないが軽度の治療強化を要する再燃）率は、アザチオプリン群が16％（9例）、リツキシマブ群は11％（6例）であり、両群間に差はみられなかった（p＝0.43）。一方、軽症/重症再燃のHRは3.53（95％CI：1.49～8.40、p＝0.01）であり、リツキシマブ群が有意に良好であった。　重篤な有害事象が両群とも25例に発現し、アザチオプリン群が44件、リツキシマブ群は45件であった（p＝0.92）。重症感染症が、それぞれ8例、11例に認められ、がんが2例（膵、基底細胞）、1例（前立腺）に発生した。また、重篤な血液学的イベントがそれぞれ9例、1例にみられた。アザチオプリン群の2例が死亡した（敗血症1例、膵がん1例）。　著者は、「リツキシマブによる維持療法の明確な臨床ベネフィットが確認された」と結論し、「この知見は、抗ミエロペルオキシダーゼANCA陽性血管炎患者においてリツキシマブの有用性を評価する試験を行う論拠となる」と指摘している。

＜座長＞＜出席者＞高齢者肺炎の現状と肺炎球菌ワクチンの重要性賀来（座長）　本日は、感染症の専門の先生方にお集まりいただき、高齢者の肺炎の現状と新しい肺炎球菌ワクチンについて伺います。私どもは東日本大震災後の感染症について解析しており、災害後の集団感染リスクから被災者を守る必要性を感じています。震災後に東北大学病院に入院した感染症患者は、高齢者の誤嚥性肺炎を含めた市中肺炎などの呼吸器感染症が67%を占め、肺炎の原因菌の25.8%が肺炎球菌であり（図1）1)、肺炎球菌ワクチン接種による肺炎発症予防の重要性を感じました。図1　東北大学病院における震災関連感染症の解析画像を拡大するはじめに、高齢者における肺炎球菌感染症対策の重要性について伺います。門田　肺炎はわが国の死因の第3位の疾患であり、死亡者の大半を高齢者が占める現状がありますが、なかでも肺炎球菌による肺炎が多く、65歳以上の市中肺炎入院患者を対象とした検討では肺炎球菌が約30％を占めることが報告されています2)。また、生命を脅かす重篤な疾患である髄膜炎や敗血症などの侵襲性肺炎球菌感染症も高齢者に多く起こりますので、肺炎球菌感染症の予防はきわめて重要です。三鴨　高齢者ではさまざまな基礎疾患を有することが多く、それらが肺炎リスクを高めていると考えられます。例えば、糖尿病患者では白血球の貪食能、殺菌能の低下により、感染症リスクが高まると考えられます。また、脳梗塞や一過性脳虚血発作の後遺症がある場合は、誤嚥が関連する肺炎のリスクが高いと考えられます。さらに、高齢者に対する治療を考えると、腎機能低下例が多いために抗菌薬療法を十分に行えない可能性があります。腎機能や肝機能に留意した治療が求められるのが高齢者の特徴です。賀来（座長）　誤嚥は肺炎の要因になりますが、そこでも原因菌として肺炎球菌は重要でしょうか。門田　誤嚥の疑いのある高齢者の肺炎において肺炎球菌が26％を占めていたという報告もあり3)、意外に多いことが明らかになりつつあります。三鴨　とくに不顕性誤嚥（睡眠中に無意識のうちに唾液などが気道に入る）があると誤嚥性肺炎のリスクが高まり、免疫機能の低下が加わることでさらにリスクが増加します。肺炎球菌が意外に多いことを考えると、やはり肺炎球菌ワクチンによる予防が重要となります。また、高齢者の基礎疾患と肺炎リスクは関連があると考えられますので、高齢者全員にワクチンを接種するユニバーサルワクチネーションの考え方が重要です。高齢者肺炎の診断と病態の特徴賀来（座長）　次に、高齢者肺炎の診断と病態の特徴について伺います。門田　高齢者肺炎において注意していただきたいのは、細菌性肺炎であっても白血球数が上昇しない場合があること、また、症状が潜在性の場合があることです。典型的な症状がなくとも、食欲減退・不活発・会話の欠如などがあり、肺炎が疑われる場合には早めに胸部画像検査をしていただきたいです。三鴨　高齢者の肺炎で、もう1つ臨床上重要な点は、不顕性誤嚥があると肺炎を繰り返す例が多いことです。門田　肺炎を繰り返すと、抗菌薬治療を繰り返すことで耐性菌が出現するリスクも高まります。三鴨　おっしゃるとおりです。そのため、私たちは高齢者の肺炎患者に対しては退院時に積極的に肺炎球菌ワクチンを接種するようにしています。新しい肺炎球菌結合型ワクチン（PCV13）のエビデンス賀来（座長）　これまで高齢者に対しては肺炎球菌多糖体ワクチン（PPV）が用いられてきましたが、先頃、小児において使用実績の高い肺炎球菌結合型ワクチン（PCV13）が成人（65歳以上）に対しても適応が認められ、選択肢が広がりました。この新しいワクチンの特徴と期待されるメリットについて伺います。門田　PPVは肺炎球菌の莢膜多糖体を抗原とするワクチンですが、PCV13は莢膜多糖体にキャリアタンパクを結合させたワクチンであり、免疫原性が高いことが特徴です（図2）。図2 多糖体ワクチンと結合型ワクチンにより誘導される免疫応答の概略画像を拡大するキャリアタンパクを結合することでB細胞のみならずT細胞を活性化することが可能であり、免疫応答の惹起に加え、メモリーB細胞を介した免疫記憶の確立が期待できます。賀来（座長）　これらの特徴は臨床試験からも確認されているのでしょうか。三鴨　国内における第III相試験4）では、肺炎球菌ワクチン未接種の65歳以上の日本人高齢者764例を対象として、従来のPPVを対照群とする非劣性試験が実施されました。接種1ヵ月後のオプソニン化貪食活性(OPA)を比較した結果、両ワクチンに共通する12種類の血清型のいずれについてもPCV13はPPVに対して非劣性を示しました。このうち9血清型についてはPCV13におけるOPAの有意な上昇が認められ、PCV13の免疫原性が示されました（図3）。図3 ワクチン血清型別OPA*幾何平均力価比画像を拡大する一方、海外における第III相試験5)では、1回目にPCV13またはPPVを接種し、その3～4年後にPPVを再接種した場合のOPAの上がり方を検討しており、PCV13を接種した群における再接種時の免疫応答からPCV13による免疫記憶の確立が示されています（図4）。この結果から、1回目にPCV13を接種すると、PCV13に続いて2回目に接種されるワクチンの免疫応答も増大すると考えられ、今後、両ワクチンの特性を活かして接種スケジュールを検討する際の参考にできると思います。図4 肺炎球菌ワクチンの2回目接種前後のワクチン血清型別OPA画像を拡大する高齢者に対する肺炎球菌ワクチン接種の今後の展望賀来（座長）　PCV13が高齢者にも使用可能になったことにより肺炎球菌感染症の予防にさらなる期待がもたれます。今後、高齢者へのワクチン接種をさらに普及させるうえでどのような方策が必要でしょうか。門田　日本呼吸器学会では「ストップ肺炎キャンペーン」を展開しており、一般向け・医療従事者向けの冊子をWebでも公開しています6）。今後、呼吸器科のみならず他科の先生方にも肺炎予防の重要性を周知し、他疾患領域の学会とも連携して取り組む必要があると思います。三鴨　糖尿病やリウマチでは、新薬の登場により治療成績が向上していますが、その一方で感染症リスクが高まる場合もあるため、高齢者の感染症予防に対する関心が高まっています。こうした面からも肺炎球菌ワクチン接種の意義を訴求していけると思います。また、ワクチンの普及には行政の役割も重要です。2014年10月から、65歳以上を対象に成人用肺炎球菌ワクチンが定期接種化されました（表1）。国の制度では5年間で順次接種することになっていますが、私はすべての高齢者に接種することが望ましいと考えています。そのため、居住地である岐阜市の市長がワクチン接種の公費助成に力を入れる方針を示していることを知り、この地域に居を構えるアカデミアの一人として肺炎球菌ワクチンについて提言を行いました（表2）。その結果、岐阜市では本年度に65歳以上全員を接種対象として予算を組んでくれました。高齢者医療はこうした比較的小規模な枠組みからも改善でき、非常に重要な動向であると思っています。賀来（座長）　本日は、高齢者に対する肺炎球菌ワクチンの現状と今後の展望について詳細にお話を伺うことができました。皆さま、ありがとうございました。表1　65歳以上の成人用肺炎球菌ワクチン定期接種（B型）の経過措置を含めた接種対象年齢画像を拡大する表2 肺炎球菌ワクチンについての提言画像を拡大する参考文献1)賀来 満夫. 日本内科学会雑誌. 2014; 103: 572-580.2)石田 直. Infection Control. 2005; 14: 645-649.3)Ishida T, et al. Intern Med. 2012; 51: 2537-2544. 4)ファイザー（株） 社内資料 国内第Ⅲ相試験（非劣性試験、未接種者、B1851088試験）.5)Jackson LA, et al. Vaccine. 31; 2013: 3594-3602.6)日本呼吸器学会ホームページ　PCV13についての詳細は製品添付文書をご覧ください。

スタチンがARDSの発症リスクを下げるのではないかと唱える研究者も少なからずいる。そのため、現在も世界各国でスタチンの研究が行われている。　スタチンが持つ抗炎症作用が注目され、数年前からあらゆる疾患においてトピックになった1)。　たとえば、私は呼吸器内科医でありCOPDを多数診療するが、COPD急性増悪の予防にも有効ではないかと考える医師も多かった。私が記憶する限りは、COPDの世界では5～6年前からスタチンが取り上げられる機会が増えてきた2)。分野を問わず、ビタミンDとスタチンの論文をやたら目にするようになったのだ。しかしながら、スタチンにはCOPD急性増悪を予防するパワーがないことがその後判明した3)。　そして、同時期に報告されたARDSに対するロスバスタチンのSAILS試験。この試験の結果も同様で、ロスバスタチンは敗血症に関連したARDSの予後を改善しなかった4)。　これらのNew England Journal of Medicine の臨床試験は、スタチンの抗炎症作用がCOPDやARDSに効く可能性があるとした複数の試験の結果をしっかりと検証することが目的だった。そのため、New England Journal of Medicineは論説の中で、世間で取り沙汰されているトピックが本当に正しいかどうか確認するために必要な試験だったと述べている5)。　今回のHARP-2試験も大方の予想通りの結果で、シンバスタチンは臨床アウトカムの改善をもたらさないことが明らかになった。ゆえに、現時点ではARDSに対するスタチンのルーチンの投与には臨床的な利益はないと考えられる。これでARDSに対するスタチンの過熱もいったんは収束するだろうか。

　急性呼吸促迫症候群（ARDS）の治療において、シンバスタチンは臨床転帰の改善をもたらさないことが、英国・クイーンズ大学ベルファストのDaniel F McAuley氏らIrish Critical Care Trials Groupが行ったHARP-2試験で示された。ARDSでは、肺胞障害を引き起こすコントロール不良な炎症性反応が認められ、豊富なタンパク質を含む肺浮腫液の肺胞腔内への滲出により呼吸不全を来す。スタチンは、HMG-CoA還元酵素を阻害することで、ARDSの発症に関与する複数の機序を修飾することが示され、動物実験やin vitro試験、さらにヒトの第II相試験においてARDSの治療に有効である可能性が示唆されている。NEJM誌2014年9月30日号掲載の報告。人工呼吸器非装着日数をプラセボ対照無作為化試験で評価　HARP-2試験は、シンバスタチンはその病因によらずARDS患者の臨床転帰を改善するとの仮説の検証を目的とする、多施設共同二重盲検プラセボ対照無作為化試験。対象は、気管挿管および人工呼吸器が装着された発症後48時間以内のARDS患者であった。　被験者は、シンバスタチン80mg/日（経腸投与）またはプラセボを投与する群に無作為に割り付けられ、最長28日の治療が行われた。主要評価項目は第28日までの人工呼吸器非装着日数、副次評価項目は第28日までの肺を除く臓器不全のない日数、死亡、安全性であった。　2010年12月21日～2014年3月13日までに、英国およびアイルランドの40施設のICUから540例が登録された。シンバスタチン群に259例、プラセボ群には281例が割り付けられ、それぞれ258例、279例が解析の対象となった。人工呼吸器非装着日数：12.6 vs. 11.5日　シンバスタチン群は、平均年齢53.2歳、男性52.9％で、ARDSの原因は肺炎62.2％、敗血症40.9％であり、プラセボ群はそれぞれ54.4歳、60.7％、55.0％、42.1％であった。動脈酸素分圧（PaO2）/吸入酸素濃度（FiO2）比（123.0 vs. 132.4mmHg、p＝0.049）を除き、背景因子は両群間でバランスがとれていた。　人工呼吸器の平均非装着日数はシンバスタチン群が12.6日、プラセボ群は11.5日（p＝0.21）であり、両群で同等であった。また、無臓器不全日数はそれぞれ19.4日、17.8日（p＝0.11）、28日死亡率は22.0％、26.8％（p＝0.23）であり、いずれも両群間に差を認めなかった。　有害事象の多くがクレアチンキナーゼ値や肝アミノトランスフェラーゼ値の上昇であった。治療関連有害事象の発現率はプラセボ群よりもシンバスタチン群で高かったが、重篤な有害事象（死亡などの試験の転帰を除く）の発現状況は両群で同等であった。　著者は、「シンバスタチンによる有害事象は最小限であったが、臨床転帰は改善されなかった」とまとめ、「敗血症関連ARDSに対するロスバスタチンの有用性を検討したSAILS試験でも、臨床転帰の改善は得られなかったことから、病因にかかわらずARDSに対するスタチンのルーチン投与にはほとんど意義はないと考えられる」と指摘している。

　成人敗血症に対する体液補充や蘇生輸液におけるアルブミン製剤の使用は、クリスタロイド溶液やコロイド溶液に比べて全死因死亡を改善しないことが、英国インペリアル・カレッジ・ヘルスケアNHSトラスト、ハマースミス病院のAmit Patel氏らの検討で示された。イギリス国立医療技術評価機構（NICE）やSurviving Sepsis Campaignのガイドラインは、主に2011年のメタ解析や2004年のSAFE試験の結果に基づき、成人敗血症の体液補充や蘇生輸液へのアルブミン製剤の使用を推奨している。一方、これらの試験の質は十分に高いとは言えず、その後に行われた試験の結果も相反するものだという。BMJ誌オンライン版2014年7月22日号掲載の報告。アルブミン製剤の有用性をメタ解析と逐次解析で評価　研究グループは、敗血症患者に対する体液補充や蘇生輸液におけるアルブミン製剤の有効性と安全性を評価するために、関連する無作為化臨床試験の論文を系統的にレビューし、メタ解析と逐次解析（trial sequential analysis）を行った。　データの収集には、医学関連データベースや学会プロシーディングスのほか、参考文献リストを検索し、必要に応じて著者に連絡を取った。対象は、成人敗血症患者に対する救急治療や集中治療において体液補充や蘇生輸液にアルブミン製剤が使用され、対照（クリスタロイド溶液、コロイド溶液）との比較を行った前向き無作為化試験であり、敗血症の重症度は問わず（ベースライン時の低アルブミン血症の有無を確認）、全死因死亡のデータが提示されているものとした。　2名の研究者が別個に論文を精査し、バイアスのリスク、試験方法、患者、介入法、比較の方法、アウトカムのデータを抽出した。ランダム効果モデルを用いて全死因死亡の相対リスクを算出した。主要評価項目はフォローアップ終了時の全死因死亡であった。「中等度」のエビデンスレベルで「相対リスクに差なし」　16の臨床試験（18論文）に登録された敗血症、重症敗血症、敗血症性ショックで救急治療または集中治療を受けた4,190例が解析の対象となった。年齢中央値60.8歳の患者に対し、70.0g/日（中央値）のアルブミン製剤が3日間（中央値）投与されていた。アルブミン製剤の総投与量中央値は175gであった。クリスタロイド溶液は0.9％生理食塩水や乳酸リンゲルが、コロイド溶液は主にヒドロキシエチルスターチ（HES）が使用された。　アルブミン製剤群と対照群の間には、死亡の相対リスクの差を認めず（相対リスク[RR]：0.94、95％信頼区間[CI]：0.87～1.01、p＝0.11、I2＝0％）、「アルブミン製剤に相対的なベネフィットはない」との見解が支持された（エビデンスの質は、GRADE[Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation]基準で「中等度（moderate）」の判定）。　アルブミン製剤の死亡の相対リスクは、クリスタロイド溶液（RR：0.93、95％CI：0.86～1.01、p＝0.07、I2＝0％）およびコロイド溶液（同：1.04、0.79～1.38、p＝0.76、I2＝0％）と比べても有意な差はなかった。エビデンスの質は、クリスタロイド溶液との比較は「高い（high）」、コロイド溶液との比較は「たいへん低い（very low）」と判定された。　バイアスのリスクが高い試験を除外したうえで、事前に規定されたサブグループ解析を行ったが、「死亡に関するベネフィットはない」との知見に変化はなかった。　著者は、「成人敗血症に対するアルブミン製剤による体液補充や蘇生輸液は全死因死亡の抑制に有効ではない」とまとめ、「アルブミン製剤は安全に使用でき、有害性の徴候は検出されなかったが、本試験で得られた知見は現行のガイドラインの推奨を支持しない」としている。

　総胆管結石の中等度リスクを有する胆石症患者の治療では、術前の総胆管精査を行わずに、術中の胆道造影所見に基づいて必要な検査を実施するほうが、入院期間が短く検査数は少なくて済み、周術期合併症や術後QOLの増悪はみられないことが、スイス・ジュネーブ大学病院のPouya Iranmanesh氏らの検討で示された。総胆管結石疑い例には、MR胆道膵管造影（MRCP）、超音波内視鏡検査（EUS）、内視鏡的逆行性胆道膵管造影（ERCP）、術中胆道造影などの検査が行われるが、総胆管結石の多くは自然に十二指腸へと排出されるため、術前の総胆管精査には疑問の声もあるという。JAMA誌2014年7月9日号掲載の報告。術前精査の有無別の入院日数を無作為化試験で評価　研究グループは、総胆管結石の中等度リスクを有する胆石症患者では、術前の総胆管精査を行わずに胆嚢摘出術を施行し、術中に胆道造影を実施するという治療戦略が、術前に精査を行うアプローチに比べ有用性が高いとの仮説の検証を目的に無作為化試験を実施した。　対象は、ジュネーブ大学病院の救急外来を受診し、総胆管結石症の疑い（右上腹部もしくは心窩部の突然の痛み）で入院となり、肝機能検査値が上昇しているがビリルビン値は＜4mg/dLで、胆管炎はみられず、腹部エコーで胆石を認めた患者とした。胆嚢炎の有無は問われなかったが、重症敗血症、膵炎、画像診断で総胆管結石が証明された患者は除外された。　参加者は、入院から48時間以内に緊急腹腔鏡下胆嚢摘出術を施行し、術中に胆道造影を行う群（即時手術群）または術前総胆管検査としてEUSを行い、必要に応じてERCPを実施した後、腹腔鏡下胆嚢摘出術と術中胆道造影を施行する群（対照群）に無作為に割り付けられた。　即時手術群の患者は、術中胆道造影で総胆管結石が発見された場合は術中または術後にERCPを行い、術中胆道造影が施行不能の場合は術後にMRCPを行い、必要に応じてERCPを実施することとした。主要評価項目は入院日数で、副次評価項目は総胆管検査数、合併症などであった。入院日数：5 vs. 8日、検査数：25 vs. 71件、合併症：4 vs. 7例　2011年6月～2013年2月までに100例が登録され、即時手術群に50例（年齢中央値46歳、女性34例、急性胆嚢炎22例）、対照群にも50例（48歳、33例、24例）が割り付けられた。フォローアップ期間は6ヵ月であった。　入院日数中央値は、即時手術群が5日であり、対照群の8日に比べ有意に短縮した（p＜0.001）。術中胆道造影以外の総胆管検査数は、それぞれ25件、71件であり、即時手術群で有意に少なかった（p＜0.001）。　総胆管結石が確証された患者は、即時手術群が11例（22％、術中胆道造影10例、術後ERCP 1例）、対照群は10例（20％、術前EUS 8例、術中胆道造影2例）であった（p＝0.81）。開腹手術への転換はそれぞれ1例、2例（p＝0.56）、手術時間は99分、117分（p＝0.18）、術中胆道造影の不成功は0例、3例（p＝0.12）、再手術は0例、3例（p＝0.24）、再入院は1例、2例（p＝0.98）であった。　合併症（Clavien-Dindo分類）は、即時手術群が4例（8％）、対照群は7例（14％）に認められ（p＝0.53）、そのうち重篤例はそれぞれ2例（4％）、4例（8％）だった（p＝0.68）。術後QOL評価（EQ-5D-5Lスコア）のパラメータはすべて両群間で同程度であった。　著者は、「即時手術群の60％（30/50例）が、術中胆道造影後に総胆管検査をまったく必要としなかった。したがって、多くの患者が不要な術前検査を受けていることになる」と指摘している。

消化器最終判決判例時報 1654号102-111頁概要高血圧性小脳出血を発症した65歳男性、糖尿病、腎障害、および軽度の肝障害がみられていた。発症4日目に局所麻酔下にCT定位脳内血腫吸引術を施行し、抗菌薬としてセフォタキシムナトリウム（商品名：クラフォラン）、ピペラシリンナトリウム（同：ペントシリン）を開始した。術後2日目から下痢が始まり、術後4日目から次第に頻度が増加し、38℃台の発熱と白血球増多、CRP上昇など、炎症所見が顕著となった。術後6日目にはDICが疑われる状態で、腎不全、呼吸・循環不全となり、術後12日目に死亡した。解剖の結果、空腸から直腸にかけて著しい偽膜性大腸炎の所見が得られた。詳細な経過患者情報65歳男性経過1991年3月2日11:00頃法事の最中に眩暈と嘔吐を来して歩行不能となり、近医を経てA総合病院脳神経外科に搬送され、頭部CTスキャンで右小脳出血（血腫の大きさは3.8×2.5×2.0cm）と診断された。意識清明であったが言語障害があり、脳圧降下薬の投与、高血圧の管理を中心とした保存的治療が行われた。3月6日若干の意識障害、右上肢の運動失調がみられたため、局所麻酔下にCT定位脳内血腫吸引術が行われた。術後感染防止のため、第3世代セフェム（クラフォラン®）、広域ペニシリン（ペントシリン®）の静注投与が行われた。3月8日焦げ茶色の下痢と発熱。腰椎穿刺では髄膜炎が否定された。3月9日白血球15,000、CRP 0.5。3月10日下痢が5回あり、ロペラミド（同：ロペミン）投与（以後も継続された）。3月11日下痢が3回、白血球42,300、CRP 3.9。敗血症を疑い、γグロブリン追加。胸部X線写真異常なし、血液培養陰性。3月12日下痢が3回、チェーンストークス様呼吸出現。3月13日下痢が2回、血圧低下、腎機能低下、人工呼吸器装着、播種性血管内凝固症候群を疑い、メシル酸ガベキサート（同：エフオーワイ）開始。抗菌薬をアンピシリン（同：ビクシリン）、第3世代セフェム・セフタジジム（同：モダシン）、ミノサイクリン（同：ミノマイシン）に変更。以後徐々に尿量が減少して腎不全が進行し、感染や血圧低下などの全身状態悪化から人工透析もできないままであった。3月18日死亡。死体解剖の結果、空腸から直腸にかけて、著しい偽膜性大腸炎の所見が得られ、また、エンドトキシン血症の関与を示唆する肝臓小葉中心性新鮮壊死、著しい急性肝炎、下部尿管ネフローシス（ショック腎）が認められたため、偽膜性大腸炎により腸管の防御機能が障害され、細菌が血中に侵入し、その産生するエンドトキシンによる敗血症が惹起されエンドトキシンショックとなって急性循環不全が引き起こされた結果の死亡と判断された。当事者の主張患者側（原告）の主張小脳出血は保存的に様子をみても血腫の自然吸収が期待できる症状であり、手術の適応がなかったのに手術を実施した。1.死因クラフォラン®およびペントシリン®を中心として、このほかにビクシリン®、モダシン®、ミノマイシン®などの抗菌薬を投与されたことによって偽膜性大腸炎を発症し、その症状が増悪して死亡したものである2.偽膜性大腸炎について3月10～13日頃までには抗菌薬に起因する偽膜性大腸炎を疑い、確定診断ができなくても原因と疑われる抗菌薬を中止し、偽膜性大腸炎に効果があるバンコマイシン®を投与すべきであったのに怠った。さらに偽膜性大腸炎には禁忌とされているロペミン®（腸管蠕動抑制剤）を投与し続けた病院側（被告）の主張高血圧性小脳出血の手術適応は、一般的には血腫の最大経が3cm以上とされており、最大経が3.8cmの小脳出血で、保存的加療を行ううちに軽い意識障害および脳幹症状が発現し、脳ヘルニアへの急速な移行が懸念されたため、手術適応はあったというべきである。1.死因初診時から高血圧性腎症、糖尿病性腎症、感染によるショックなどの基礎疾患を有し、これにより腎不全が進行して死亡した。偽膜性大腸炎の起炎菌Clostridium difficileの産生する毒素はエンテロトキシンおよびサイトトキシンであるから、本件でみられたエンドトキシン血症は、偽膜性大腸炎に起因するとは考えがたい。むしろエンドトキシンを産生するグラム陰性桿菌が腸管壁を通過し、糖尿病、肝障害などの基礎疾患により免疫機能が低下していたため、敗血症を発症し、多臓器不全に至ったものと考えられる2.偽膜性大腸炎について偽膜性大腸炎による症状は、腹痛、頻回の下痢（1日30回にも及ぶ下痢がみられることがある）、発熱、腸管麻痺による腹部膨満などであり、検査所見では白血球増加、電解質異常（とくに低カリウム血症）、低蛋白血症などを来す。本件の下痢は腐敗性下痢である可能性や、解熱薬の坐薬の影響が考えられた。本件の下痢は回数的にみて頻回とまではいえない。また、腹痛や腹部膨満はなく、血清カリウム値はむしろ上昇しており、白血球やCRPから炎症所見が著明であったので肺炎や敗血症は疑われたものの、偽膜性大腸炎を疑うことは困難であった裁判所の判断1. 死因本件ではClostridium difficileの存否を確認するための検査は行われていないが、抗菌薬以外に偽膜性大腸炎を発生させ得る具体的原因は窺われず、また、偽膜性大腸炎はClostridium difficileを起炎菌とする場合がきわめて多いため、本件で発症した偽膜性大腸炎は抗菌薬が原因と推認するのが合理的である。そして、Clostridium difficileにより発生した偽膜性大腸炎により腸管の防御機能が障害され、腸管から血中にグラム陰性菌が侵入し、その産生するエンドトキシンにより敗血症が惹起され、ショック状態となって急性循環不全により死亡したものと推認することができる。2. 偽膜性大腸炎について一般的に医師にはさまざまな疾病の発生の可能性を考慮して治療に従事すべき医療専門家としての高度の注意義務があるのであって、本件の下痢の状況や白血球数などの炎症反応所見の推移は、かなり強く偽膜性大腸炎の発生を疑わせるものであると評価するのが相当である。病院側の主張する事実は、いずれも偽膜性大腸炎が発生していたことを疑いにくくする事情ではあるが、ロペミン®により下痢の回数がおさえられていた可能性を考慮して下痢の症状を観察するべきであった。そのため、3月11日から翌12日午前中までには偽膜性大腸炎が発生していることを疑うことが可能であり、その時点でバンコマイシン®の投与を開始し、かつロペミン®の投与を中止すれば、偽膜性大腸炎を軽快させることが可能であり、エンドトキシンショック状態に陥ることを未然に回避できた蓋然性が高い。2. 手術適応について高血圧性小脳出血を手術するべきであったかどうかの判断は示されなかった。原告側合計3,700万円の請求に対し、2,354万円の判決考察このケースは、脳外科手術後にみられた「下痢」に対し、かなり難しい判断を要求していると思います。判決文を読んでみると、頻回の下痢症状がみられたならばただちに（少なくとも下痢とひどい炎症所見がみられた翌日には）偽膜性大腸炎を疑い、確定診断のために大腸内視鏡検査などができないのならば、それまでの抗菌薬や止痢薬は中止してバンコマイシン®を投与せよ、という極端な結論となっています。もちろん、一般論として偽膜性大腸炎をまったく鑑別診断に挙げることができなかった点は問題なしとはいえませんが、日常臨床で抗菌薬を使用した場合、「下痢」というのはしばしばみられる合併症の一つであり、その場合程度がひどいと（たとえ偽膜性大腸炎を起こしていなくても）頻回の水様便になることはしばしば経験されます。そして、術後2日目にはじめて下痢が出現し、術後4日目から下痢が頻回になったという状況からみて、最初のうちは単純な抗菌薬の副作用による下痢と考え、止痢薬を投与するのはごく一般的かつ常識的な措置であったと思います。その上、術後に発熱をみた場合には腸以外の感染症、とくに脳外科の手術後であったので髄膜炎や肺炎、尿路感染症などをまず疑うのが普通でしょう。そのため、担当医師は術後2日目には腰椎穿刺による髄液検査を行っていますし（結果は髄膜炎なし）、胸部X線写真や血液検査も頻回に調べていますので、一般的な注意義務は果たしているのではないかと思います。ところが判決では、「頻回の下痢が始まった翌日の3月11日から3月12日午前中までには偽膜性大腸炎が発生していることを疑うことが可能であった」と断定しています。はたして、脳外科の手術後4日目に、頻回に下痢がみられたから即座に偽膜性大腸炎を疑い、発熱が続いていてもそれまでの抗菌薬をすべて中止して、バンコマイシン®だけを投与することができるのでしょうか。この時期はやはり脳外科術後の髄膜炎がもっとも心配されるので、そう簡単には抗菌薬を止めるわけにはいかないと考えるのがむしろ脳外科的常識ではないかと思います。実際のところ、脳外科手術後に偽膜性大腸炎がみられるのは比較的まれであり、それよりも髄膜炎とか肺炎の発症率の方が、はるかに高いのではないかと思います。にもかかわらず、まれな病態である偽膜性大腸炎を最初から重視するのは、少々危険な考え方ではないかという気までします。あくまでも推測ですが、脳外科の専門医であれば偽膜性大腸炎よりも髄膜炎、肺炎の方をまず心配するでしょうし、一方で消化器内科の専門医であればどちらかというと偽膜性大腸炎の可能性をすぐに考えるのではないかと思います。以上のように、本件は偽膜性大腸炎のことをまったく念頭に置かなかったために医療過誤とされてしまいましたが、今後はこの判例の考え方が裁判上のスタンダードとなる可能性が高いため、頻回の下痢と発熱、著しい炎症所見をみたならば、必ず偽膜性大腸炎のことを念頭に置いて検査を進め、便培養（嫌気性培養も含む）を行うことそして、事情が許すならば大腸内視鏡検査を行って確定診断をつけておくこと通常の抗菌薬を中止するのがためらわれたり、バンコマイシン®を投与したくないのであれば、その理由をきちんとカルテに記載することというような予防策を講じないと、医師側のミスと判断されてしまうことになると思います。なお本件でもう一つ気になることは、本件では手術直後から予防的な抗菌薬として、2種類もの抗菌薬が使用されている点です。クラフォラン®、ペントシリン®はともに髄液移行の良い抗菌薬ですので、その選択には問題ありません。しかし、手術時には明らかな感染症は確認されていないようなので、なぜ予防的な抗菌薬を1剤ではなくあえて2剤にしたのでしょうか。これについてはいろいろとご意見があろうかと思いますが、ことに本件のようなケースを知ると、抗菌薬の使用は必要最小限にするべきではないかと思います。消化器

　敗血症性ショックにおける早期目標指向型治療（early goal-directed therapy：EGDT）プロトコルに基づく蘇生治療の有効性を検討した多施設共同無作為化試験の結果、同治療はアウトカムを改善しないことが示された。米国・ピッツバーグ大学のDerek C. Angus氏ら「ProCESS（Protocolized Care for Early Septic Shock）」共同研究グループが報告した。EGDTは、10年以上前に発表された単施設試験の結果に基づくプロトコルである。同試験では、救急部門（ER）に搬送されてきた重症敗血症および敗血症性ショックの患者について、6時間で血行動態目標値を達成するよう輸液管理、昇圧薬、強心薬投与および輸血を行う処置が、通常ケアよりも顕著に死亡率を低下したとの結果が示された。ProCESS試験は、この所見が一般化できるのか、またプロトコルのすべてを必要とするのか確認することを目的に行われた。NEJM誌オンライン版2014年3月18日号掲載の報告より。EGDTプロトコル、標準プロトコル、通常ケアで無作為化試験　試験は2008年3月～2013年5月に、全米31の3次医療施設ERにて行われた。敗血症性ショック患者を、（1）EGDTプロトコル群、（2）標準プロトコル群（中心静脈カテーテル留置はせず、強心薬投与または輸血）、（3）通常ケア群、のいずれか1つの治療群に無作為に割り付けた。　主要エンドポイントは、60日時点の院内全死因死亡とし、プロトコル治療群（EGDT群と標準群の複合）の通常ケア群に対する優越性、またEGDTプロトコル群の標準プロトコル群に対する優越性を検討した。　副次アウトカムは、長期死亡（90日、1年）、臓器支持療法の必要性などだった。EGDT vs.標準、プロトコルvs.通常、いずれも転帰に有意差みられず　試験には1,341例が登録され、EGDTプロトコル群に439例、標準プロトコル群に446例、通常ケア群に456例が無作為に割り付けられた。　蘇生戦略は、中心静脈圧と酸素のモニタリング、輸液、昇圧薬、強心薬、輸血の使用に関して有意な差があった。　しかし60日時点の死亡は、EGDTプロトコル群92例（21.0％）、標準プロトコル群81例（18.2％）、通常ケア群86例（18.9％）で、プロトコル治療群vs. 通常ケア群（相対リスク：1.04、95％信頼区間[CI]：0.82～1.31、p＝0.83）、EGDTプロトコル群vs. 標準プロトコル群（同：1.15、0.88～1.51、p＝0.31）ともに有意差はみられなかった。　90日死亡率、1年死亡率および臓器支持療法の必要性についても有意差はみられなかった。

　重症敗血症または敗血症性ショックの患者に対し、晶質液に加えてアルブミンを投与しても、晶質液単独投与と比較して28日、90日の生存率は改善しなかったことが示された。イタリア・ミラノ大学のPietro Caironi氏らが、1,818例対象の多施設共同非盲検無作為化試験ALBIOSの結果、報告した。先行研究において、重症敗血症に対するアルブミン投与のベネフィットが示唆されたが、有効性については十分には確立されていなかった。NEJM誌オンライン版2014年3月18日号掲載の報告より。100のICUで1,818例を対象に晶質液単独群とアルブミン追加群を比較　ALBIOS（Albumin Italian Outcome Sepsis）試験は、イタリア国内100ヵ所の集中治療室（ICU）にて、2008年8月～2012年2月の間に18歳以上の1,818例の重症敗血症患者を、20％アルブミン＋晶質液（910例）もしくは晶質液単独（908例）を受ける群に無作為に割り付けて行われた。アルブミン群の、ICU退室時まで、もしくは無作為化後28日間の目標血清アルブミン値は30g/L超で維持された。　主要アウトカムは、28日時点の全死因死亡だった。副次アウトカムは、90日時点の全死因死亡、臓器機能障害を有した患者数およびその重症度、ICU在室期間、入院期間などであった。28日時点の全死因死亡に有意差みられず、90日時点も同様　解析は、同意が取り下げられたなどの理由で除外された8例を除外した、アルブミン群903例（年齢中央値70歳、経時的臓器不全スコア[SOFA]中央値：8、人工呼吸器装着：78.5％）、晶質液単独群907例で行われた。　結果、最初の7日間において、アルブミン群の患者は晶質液単独群と比較して、平均動脈圧が有意に高く（p＝0.03）、ネット体液バランスが有意に低かった（p＜0.001）。　28日時点の全死因死亡は、アルブミン群285/895例（31.8％）、晶質液単独群288/900（32.0％）で有意差はみられなかった（アルブミン群の相対リスク：1.00、95％信頼区間[CI]：0.87～1.14、p＝0.94）。　同様に90日時点についても、アルブミン群365/888例（41.1％）、晶質液単独群389/893例（43.6％）で有意差はみられなかった（同：0.94、0.85～1.05、p＝0.29）。　その他、副次アウトカムについても両群間の有意差はみられなかった。

鳥インフルエンザウイルスがヒトに感染し、重症となるケースがあとを絶たない。A型のH5N1やH7N9がその代表であり、H7N9は2014年1月27日までに既に中国で250例が報告され、うち70例が死亡している。　一方H10N8は、これまで北米、欧州、アジア、オーストラリアなど広い範囲で、主にカモから分離されていたものの、ヒトへの感染例はなかった。しかしながら2013年11月、中国江西省南昌市で最初の感染例が報告された。さらに、患者から分離されたH10N8は既報の鳥由来ウイルスとは異なる、新たな再集合体であることが判明した。　患者は73歳女性で、高血圧、冠動脈疾患、重症筋無力症の既往があり、11月27日（Day 0とする）から咳嗽および呼吸困難を訴え、30日（Day 3）に南昌市の病院に入院した。入院時は38.6℃の発熱を来たしており、翌31日に撮影したCTでは右下葉と左下葉にコンソリゼーションが認められた。細菌性肺炎に対する治療を行ったが、呼吸不全が進行し、12月2日にはICUに入室した。両側性の胸水とスリガラス状陰影の急速な悪化を来たし、オセルタミビル（12月3日開始）、グルココルチコイド、アルブミンの投与を行うも、重症肺炎と敗血症性ショックおよび多臓器不全を呈し、6日（Day 9）に死亡した。　検査所見上、白血球数は入院翌日（Day 4）で10,340/μLであり、好中球数は76.4％、リンパ球数は7.0％であった。リンパ球数はその後もずっと正常範囲以下であった。CRPはDay 4ですでに高値であり、またDay 4に正常範囲内にあったクレアチニン、BUN、AST、ALP、総蛋白、アルブミンはDay 7にはすべて異常値を示した。トランスサイレチンはDay 4以降すべての時点で低下していた。　本患者からDay 7とDay 9に採取した気管内吸引物からH10N8ウイルスが分離された。また痰・血液培養と吸引物のdeep sequencingの結果、細菌や真菌の同時感染は示されず、気管内でH10N8が極めて優位であったことが判明した。さらに本ウイルスのHA蛋白に対する血清抗体を測定したところ、Day 5からDay 9で上昇したことも明らかになった。病理解剖の同意は得られなかったが、H10N8による肺炎と呼吸不全、死亡と判断された。　一方、ウイルス遺伝子はすべて鳥由来で、HA、NA以外の6つの内部遺伝子は中国の家禽で流行しているH9N2に最も近縁であった（注：中国でかつて分離されたH5N1ウイルスもH9N2由来の内部遺伝子を有していた）。さらに既報の鳥・環境由来のH10N8とも異なっており、新たな再集合体のH10N8が初めてヒトに感染したと結論付けられた。さらに本症例のH10N8はその塩基配列により、家禽への病原性は低いが、哺乳類の細胞に親和性を持っていること、経過中に哺乳類への病原性が高まる変異（PB2のGlu627Lys）を獲得したこと、ノイラミニダーゼ阻害薬に感受性を示すことも判明した。　また患者は発症4日前に家禽市場を訪れており、これが感染の契機になった可能性があるが、患者に接触した者の中で、発症者、ウイルス陽性者、抗体陽性者はいずれも見つかっていない。　さらに2014年1月26日、南昌市の55歳女性がH10N8に罹患し重体となったこと、また2月までに江西で1名が感染し、死亡したことも判明した。このため現時点（3月13日）で感染者は3名、うち死亡者が2名となっている。　著者らは、「1997年に香港で最初の死亡例が報告された鳥インフルエンザH5N1の感染では、その後6ヵ月間で17例の死亡を報告した。新規のH10N8ウイルスのパンデミックの可能性が過小評価されてはならない」とまとめている。ヒトへの病原性、伝播性、ウイルスの出現・再集合のメカニズムはもちろんのこと、ヒトの感染例が今後増加するのか、どの程度家禽で流行しているのかについてもまだ全く見通しが立たない1）。　H5N1による上記の報告から15年以上が経過した現在でも、科学的な根拠を持って本ウイルスの特徴を明らかにするには、今後長い時間が必要である。