第13回　女性の頻尿、どう尋ねるべき？―Key Point―1日3L以上の排尿と強い口渇があるかを確認する2回以上の夜間頻尿があると生活に支障をきたす医師が質問をしないと女性は尿失禁を訴えないことが多い症例：76歳 女性主訴）頻尿現病歴）2週間前から頻尿と排尿時痛がある。近くの診療所で抗菌薬の処方を受けたが、症状の改善はない。尿の排出時、下腹部に痛みを生じる。3日前からトイレに間に合わず尿を漏らすことが増えてきたため紙パンツを使用するようになった。夜間の排尿回数は5回。熟眠できない。既往歴）変形性関節症薬剤歴）なし生活歴）機会飲酒、喫煙：5本/日（20歳～）身体所見）体温36.8℃、血圧132/80mmHg、心拍数86回/分、呼吸回数18回/分意識：清明腹部：軟。膨隆なし。下腹部に軽度の圧痛あり経過）尿意切迫感と頻尿、切迫性尿失禁の症状から過活動膀胱を疑い牛車腎気丸を処方した。尿意切迫感は改善を認めた。その後、ナースに「最近、子宮脱が気になっている」との訴えがあった。子宮脱も夜間多尿の原因となっていた可能性がある。◆今回おさえておくべき臨床背景はコチラ！年をとると過活動膀胱に罹患する割合が増加する（70代で20%、80歳以上で35%）1）カルシウム拮抗薬は夜間頻尿を起こす成人女性の25％に尿失禁がある【STEP1】患者の症状に関する理解不足を解消させよう【STEP2】多尿（＞3L/日）か確認する2）問診：口渇の程度、飲水量、塩分摂取量、利尿薬、アルコールやカフェイン摂取心因性多飲症では1日3～5Lの飲水により低ナトリウム血症を起こすスポット尿のナトリウム濃度（mmol/L）を17で割ると、尿1LあたりのNaCl量（g）が推定できる。この数値に尿量（L）をかければ1日あたりの推定食塩摂取量となる多尿があれば、尿浸透圧を測定する。250mOsm/kg以下ならば水利尿、300mOsm/kg以上ならば浸透圧利尿である水利尿の原因：尿崩症（中枢性、腎性）、心因性多尿浸透圧利尿の原因：糖尿病、薬剤（マンニトール）、ナトリウム負荷、利尿薬、腎不全【STEP3-1】夜間は何度トイレに起きるか就寝後に2回以上、排尿のため起きなければならない症状を夜間頻尿と呼ぶ健常者では抗利尿ホルモン（バソプレシン）は夜間に多く分泌されるため、夜間尿は少なくなる。＜夜間頻尿の原因＞夜間のみ尿量が多くなる夜間多尿、膀胱容量の減少（過活動性膀胱、前立腺肥大症、間質性膀胱炎、骨盤臓器脱）、睡眠障害＜夜間多尿の原因＞高血圧、心不全、腎不全、睡眠時無呼吸症候群、寝る前の水分過剰摂取【STEP3-2】尿失禁はあるか2）3）4）◆新たに出現した尿失禁の鑑別診断（DIAPERS）Drug（薬剤）Atrophic vaginitis（萎縮性膣炎）Endocrine（高血糖、高カルシウム血症）Stool impaction（宿便）Infection（感染症：とくに尿路感染症）Psychological（うつ、認知症、せん妄）Restricted mobility（運動制限）（表）尿失禁のタイプ画像を拡大する＜参考文献・資料＞1）日本泌尿器科学会：頻尿（ひんにょう）とは2）Harrison’s Principles of Internal Medicine. 2018. p294-295,p3432-3436.3）MKSAP19 General Internal Medicine1. 2021. p95-98.4）山中克郎ほか. UCSFに学ぶ できる内科医への近道. 改訂4版. 2012. p343.

第77回　化学療法誘発性悪心・嘔吐（CINV）に対する新規NK-1受容体拮抗薬：CONSOLE試験出演：神戸低侵襲がん医療センター　秦 明登氏化学療法誘発性悪心・嘔吐（CINV）に対する新規NK-1受容体拮抗薬fosnetupitantの第III相CONSOLE試験の結果がJournal of Clinical Oncology誌で発表された。この試験ではfosnetupitantの評価にあたりbeyond delayed emesisという概念も採用されている。論文筆頭著者の神戸低侵襲がん医療センターの秦明登氏に、試験の主要結果について聞いた。参考Hata A,et al. JCO.2021;40:180-188.

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の重篤例では、抗血小板薬による治療はこれを使用しない場合と比較して、集中治療室（ICU）で呼吸器系または心血管系の臓器補助を受けない生存日数が延長される可能性は低く、生存退院例の割合も改善されないことが、英国・ブリストル大学のCharlotte A. Bradbury氏らREMAP-CAP Writing Committee for the REMAP-CAP Investigatorsが実施した「REMAP-CAP試験」で示された。研究の詳細は、JAMA誌オンライン版2022年3月22日号で報告された。8ヵ国105施設の適応プラットフォーム試験　本研究は、重度の肺炎患者における最良の治療法を確立するために、複数の介入を反復的に検証する適応プラットフォーム試験で、COVID-19患者ではこれまでにコルチコステロイド、抗凝固薬、抗ウイルス薬、IL-6受容体拮抗薬、回復期患者血漿の研究結果が報告されており、今回は抗血小板療法の有用性について検討が行われた（欧州連合のPlatform for European Preparedness Against［Re-］Emerging Epidemics［PREPARE］などの助成を受けた）。　この試験では、2020年10月30日～2021年6月23日の期間に8ヵ国105施設で患者の登録が行われ、90日間追跡された（最終追跡終了日2021年7月26日）。　対象は、年齢18歳以上、臨床的にCOVID-19が疑われるか微生物学的に確定され、ICUに入室して呼吸器系または心血管系の臓器補助を受けている患者であった。呼吸器系臓器補助は侵襲的または非侵襲的な機械的人工換気の導入、心血管系臓器補助は昇圧薬または強心薬の投与と定義された。　被験者は、非盲検下にアスピリン、P2Y12阻害薬、抗血小板療法なし（対照群）の3つの群に無作為に割り付けられた。標準治療として抗凝固薬による血栓予防療法が施行され、これとの併用で最長14日間、院内での介入が行われた。　主要エンドポイントは、21日間における臓器補助不要期間（ICUで呼吸器系または心血管系の臓器補助を受けない生存日数）とされた。院内死亡を－1、臓器補助なしでの21日間の生存を22とし、この範囲内で評価が行われた。主解析では、累積ロジスティックモデルのベイズ解析が用いられ、オッズ比が1を超える場合に改善と判定された。無益性により患者登録は中止に　アスピリン群とP2Y12阻害薬群は、適応解析で事前に規定された同等性の基準を満たし、次の段階の解析のために抗血小板薬群として統計学的に統合された。また、事前に規定された無益性による中止基準を満たしたため、2021年6月24日、本試験の患者登録は中止された。　全体で1,549例（年齢中央値57歳、女性521例［33.6％］）が登録され、アスピリン群に565例、P2Y12阻害薬群に455例、対照群に529例が割り付けられた。　臓器補助不要期間中央値は、抗血小板薬群および対照群ともに7（IQR：－1～16）であった。抗血小板薬群の対照群に対する有効性の補正オッズ比中央値は1.02（95％信用区間[CrI]：0.86～1.23）で、無益性の事後確率は95.7％であり、無益性が確認された（オッズ比が1.2未満となる無益性の事後確率が、95％を超える場合に無益性ありと判定）。また、生存例における臓器補助不要期間中央値は、両群とも14だった。　生存退院患者の割合は、抗血小板薬群が71.5％（723/1,011例）、対照群は67.9％（354/521例）であった。補正後オッズ比中央値は1.27（95％CrI：0.99～1.62）、補正後絶対群間差は5％（95％CrI：－0.2～9.5）で、有効性の事後確率は97％であり、有効性は示されなかった（オッズ比が1を超える有効性の事後確率が、99％を超える場合に有効性ありと判定）。　大出血は、抗血小板薬群が2.1％、対照群は0.4％で発生した。補正後オッズ比は2.97（95％CrI：1.23～8.28）、補正後絶対リスク増加は0.8％（95％CrI：0.1～2.7）で、有害性の事後確率は99.4％であった。　著者は、「抗血小板薬は、臓器補助不要期間に関して無益性が確認されたが、生存退院を改善する確率は97％で、死亡を5％低減し、90日間の解析では生存を改善する確率は99.7％であった。本試験に参加した8ヵ国では、抗血小板薬は安価で広範に入手可能で、投与も容易であることから、世界規模での適用が可能かもしれない」と考察している。

　非弁膜症性心房細動（NVAF）患者において、長期的な抗凝固療法に代わる治療法として経皮的左心耳閉鎖術（LAAC）が世界的に行われている。ビタミンK拮抗薬と比較して、死亡率と出血イベントは有意に少なく、QOLは大きく改善されているが、欧米からのデータが中心で、日本におけるデータは十分ではない。第86回日本循環器学会学術集会（2022年3月11日～13日）で原 英彦氏（東邦大学医療センター大橋病院）が国内23施設による初の大規模観察研究TERMINATOR Registryから最初の集計結果を報告した。　2019年にLAAC用デバイス「WATCHMAN」が日本で承認され、現在はその後継となる新型デバイス「WATCHMAN FLX」が登場している。そこで本研究は、NVAFで血栓塞栓リスクの高い日本人患者を対象に、左心耳閉鎖デバイス（WATCHMAN generation-2.5、WATCHMAN FLX）によるLAACの長期実臨床成績を明らかにすることを目的に実施された。主要評価項目は死亡、虚血性脳卒中、出血性脳卒中、後遺症を残す脳卒中、全身性塞栓症または開心術や重大な血管内インターベンションを要する左心耳閉鎖デバイスもしくは手技関連事象とされた。　主な結果は以下の通り。・2019年9月～2021年8月に各施設でLAACを受けた743例が対象。平均年齢：74.9（±8.8）歳、持続性/永続性心房細動：61.9％、平均CHA2DS2スコア：3.2（±1.2）、平均CHA2DS2-VAScスコア：4.7（±1.5）、平均HAS-BLEDスコア：3.4（±1.0）、Clinical Frailty Scale：3.4（±1.3）、DOACの不適切低用量処方が11.2%で確認された。・植込み成功率は98.9%、4.2％でデバイスリリースの基準であるPASSクライテリアを満たしていなかった。37.3％でpartial recaptureが行われた。・術後の有害事象については、心タンポナーデ：0.9％、心嚢液貯留：1.1％、デバイス脱落：0.2％、仮性動脈瘤：0.1％と全体的に低発生率だった。・デバイスごとの留置手技時間はWATCHMAN gen2.5：53±36分、WATCHMAN FLX：57±30分とほぼ同等で、両デバイスとも30mm以上のサイズが多く使用されていた。・死亡（原因不明）は0.9％、脳卒中は2.2％、出血イベントは5.7％、デバイス関連血栓（DRT）は2.8％で発生。ただし、DRTによる脳卒中はすべてmRS＜2であった。・経口抗凝固薬の使用量は、退院時と比較し45日後には減少し、6ヵ月後にはさらに減少していた。　原氏は日本におけるLAACのリアルワールドデータは高い成功率を示し、6カ月間のフォローアップデータにおいてDRTなどの有害事象は他の研究と同等の低い発生率を示したとして、今後はより長期のフォローアップにより、この治療法が心房細動による心原性脳塞栓症を防ぎ、かつ出血イベントを減らすことができるかどうかを示していく必要があるとした。

　『重篤副作用疾患別対応マニュアル』は77項目に細分化され、医薬品医療機器総合機構（PMDA）のホームページに掲載されているが、今回、「薬物性味覚障害」の項が11年ぶりに改定された。薬剤性味覚障害は味覚障害の原因の約20％を占めていること、多くの薬剤の添付文書の副作用に記載されていることから、以下に示すような薬剤を服用中の患者の訴えには十分注意が必要である。＜添付文書に口腔内苦味の記載がある薬剤の一例＞・ニコチン（禁煙補助剤）・フルボキサミンマレイン酸塩（選択的セロトニン再取り込み阻害薬［SSRI］）・ラベプラゾールナトリウム（PPI）・レバミピド（胃炎・胃潰瘍治療薬） ・レボフロキサシン水和物（ニューキノロン系抗菌薬）・炭酸リチウム（躁病・躁状態治療薬）＊そのほかは重篤副作用疾患別対応マニュアル（薬物性味覚障害）参照＜添付文書に味覚障害の記載がある薬剤の一例＞・アロプリノール（キサンチンオキシダーゼ阻害薬・高尿酸血症治療薬）・ジクロフェナクナトリウム（フェニル酢酸系消炎鎮痛薬）・レトロゾール（アロマターゼ阻害薬・閉経後乳癌治療薬）・ロサルタンカリウム（アンギオテンシンII受容体拮抗薬）＊そのほかは重篤副作用疾患別対応マニュアル（薬物性味覚障害）参照＜添付文書に味覚異常の記載がある薬剤の一例＞・アカルボース（α-グルコシダーゼ阻害薬）・アプレピタント（選択的NK1受容体拮抗型制吐薬）・イリノテカン塩酸塩水和物（I型DNAトポイソメラーゼ阻害型抗悪性腫瘍薬）・インスリンデグルデク［遺伝子組換え］・リラグルチド［遺伝子組換え］（持効型溶解インスリンアナログ/ヒトGLP-1アナログ配合薬）・エルデカルシトール（活性型ビタミンD3）・オロパタジン塩酸塩（アレルギー性疾患治療薬）・チアマゾール（抗甲状腺薬）・テルビナフィン塩酸塩（アリルアミン系抗真菌薬）・バルサルタン（選択的AT1受容体遮断薬）・フェンタニル（経皮吸収型持続性疼痛治療薬）・ボリコナゾール（トリアゾール系抗真菌薬）・メトトレキサート（抗リウマチ薬/葉酸代謝拮抗薬）＊そのほかは重篤副作用疾患別対応マニュアル（薬物性味覚障害）参照　上記のような薬剤を服用している患者が症状を訴えた場合、まずは（1）原因薬剤の中止・減量を行うが、原疾患の治療上、中止などの対応ができない場合、または味覚障害を起こす可能性のある薬剤を複数服用して特定が困難な場合もある。そのような場合でも（2）亜鉛剤の補給［低亜鉛血症がある場合、味蕾の再生促進を期待して補給］、（3）口腔乾燥の治療などで唾液分泌を促進させる、（4）口腔掃除とケアで対応することが必要で、とくに（1）（2）は重要度が高いと記載されている。＜早期に認められる症状＞薬物性味覚障害は高齢者に多く、複数の薬剤を服用しており、また発症までの時間や症状もまちまちで、初期の症状を捉えることは困難なことが多い。初期症状を含め、よく訴える症状に以下のようなものがある。 1：味（甘・塩・酸・苦）が感じにくい 2：食事が美味しくない3：食べ物の好みが変わった 4：金属味や渋味など、嫌な味がする 5：味のしないところがある 6：口が渇く＜患者が訴えうる自覚症状＞1：味覚減退：「味が薄くなった、味を感じにくい」2：味覚消失・無味症：「まったく味がしない」 3：解離性味覚障害：「甘みだけがわからない」4：異味症・錯味症：「しょう油が苦く感じる」 5：悪味症：「何を食べても嫌な味になる」6：味覚過敏：「味が濃く感じる」 7：自発性異常味覚：「口の中に何もないのに苦みや渋みを感じる」 8：片側性味覚障害：一側のみの味覚障害　本マニュアルには医師、薬剤師などの医療関係者による副作用の早期発見・早期対応に資するため、ポイントになる初期症状や好発時期、医療関係者の対応などが記載されている。　また、患者が読みやすいように、患者やその家族に知っておいてもらいたい副作用の概要、初期症状、早期発見・早期対応のポイントをできるだけわかりやすい言葉で記載してもいるので、ぜひ参考にしていただきたい。

　難治性の慢性咳嗽または原因不明の慢性咳嗽に対して、gefapixant 45mgの1日2回投与は新規開発の治療法として、許容可能な安全性プロファイルと有効性を有することが示された。英国・クイーンズ大学ベルファストのLorcan P. McGarvey氏らが、2つの第III相臨床試験「COUGH-1試験・COUGH-2試験」の結果を報告した。gefapixantは経口P2X3受容体拮抗薬であり、同薬はこれまでに、難治性の慢性咳嗽または原因不明の慢性咳嗽に対する有効性と安全性が示されていた。Lancet誌2022年3月5日号掲載の報告。COUGH-1試験とCOUGH-2試験の2つの第III相試験で検証　COUGH-1試験とCOUGH-2試験はいずれも、第III相の二重盲検無作為化並行群プラセボ対照試験。COUGH-1試験は17ヵ国156試験地、COUGH-2試験は20ヵ国175試験地で実施された。登録被験者は、1年以上続く難治性の慢性咳嗽または原因不明の慢性咳嗽と診断された18歳以上で、スクリニーングおよびベースラインでの咳嗽重症度視覚アナログスケールスコアが40mm以上の患者とした。　適格患者は、コンピュータ生成割付スケジュールを用いて1対1対1の割合で無作為に、3治療群（プラセボ、gefapixant 15mgを1日2回、gefapixant 45mgを1日2回）のいずれか1群に割り付けられた。試験薬はすべて経口薬であった。　COUGH-1試験の主要試験（投薬）期間は12週、COUGH-2試験は同24週であったが、いずれも投薬期間は延長され、総計52週間治療が行われた。　主要アウトカムは、プラセボを補正した24時間咳嗽頻度の平均変化で、COUGH-1試験では12週時点、COUGH-2試験では24週時点で評価した。gefapixant 45mg・1日2回投与は、プラセボと比較し24時間咳嗽頻度を有意に低下　2018年3月14日（最初の被験者スクリーニング）～2019年7月26日（最後の被験者スクリーニング）に、COUGH-1試験に732例が、COUGH-2試験に1,317例が登録された。無作為化および試験治療を受けたのは、COUGH-1試験は730例（プラセボ群243例［33.3％］、gefapixant 15mg・1日2回投与群244例［33.4％］、gefapixant 45mg・1日2回投与群243例［33.3％］）、COUGH-2試験は1,314例（435例［33.1％］、440例［33.5％］、439例［33.4％］）であった。　被験者は、大半が女性で（COUGH-1試験542/730例［74.2％］、COUGH-2試験984/1,314例［74.9％］）、平均年齢はCOUGH-1試験59.0歳（SD 12.6）、COUGH-2試験は58.1歳（12.1）。平均咳嗽期間はCOUGH-1試験11.6年（SD 9.5）、COUGH-2試験は11.2年（9.8）であった。　gefapixant 45mg・1日2回投与はプラセボと比較し、COUGH-1試験の12週時点（18.5％、95％信頼区間[CI]：32.9～0.9、p＝0.041）、COUGH-2試験の24週時点（14.6％、95％CI：26.1～1.4、p＝0.031）のいずれにおいても、24時間咳嗽頻度が有意に低下したことが確認された。　gefapixant 15mg・1日2回投与は、両試験ともに咳嗽頻度がプラセボと比較して有意に低下はしなかった。　最も頻度の高い有害事象は、味覚の異常に関連したものであった。味覚消失がCOUGH-1試験36/730例（4.9％）、COUGH-2試験86/1,314例（6.5％）に、味を不快と感じる味覚障害（dysgeusia）はそれぞれ118/730例（16.2％）、277/1,314例（21.1％）、味覚過敏（hypergeusia）は3/730例（0.4％）、6/1,314例（0.5％）、味覚減退（hypogeusia）が19/730例（2.6％）、80/1,314例（6.1％）、分類不能の味覚障害（taste disorder）は28/730例（3.8％）、46/1,314例（3.5％）にそれぞれ報告された。

　経カテーテル大動脈弁留置術（TAVR）成功後の心房細動患者に対するエドキサバンとビタミンK拮抗薬の有効性と安全性を比較したENVISAGE-TAVI AF試験の日本人サブ解析の結果、臨床アウトカムにおけるエドキサバンとビタミンK拮抗薬の違いはごくわずかだったことを、帝京大学の渡邊 雄介氏が第86回日本循環器学会学術集会（2022年3月11～13日）のLate Breaking Clinical Trialsで報告した。　ENVISAGE-TAVI AF試験は、日本を含む14ヵ国173施設が参加した非盲検無作為化比較試験。TAVR成功後の心房細動患者においてエドキサバン（60mg/日もしくは30mg/日）とビタミンK拮抗薬の有効性と安全性を最大3年間比較した。有効性に関する主要アウトカムは有害臨床イベント（全死因死亡、心筋梗塞、虚血性脳卒中、全身性塞栓イベント、人工弁血栓症、大出血）の複合、安全性に関する主要アウトカムは大出血だった。全体集団ではエドキサバン群がビタミンK拮抗薬群に対し非劣性を示すこと、および大出血発生率が高いことが報告されているが、わが国ではTAVRを受ける患者は小柄な女性が多く、抗血栓療法による出血リスクに影響する可能性がある。そこで、日本人においても全体の結果と一致するか評価するべくサブ解析を実施した。　主な結果は以下のとおり。・日本人患者は159例（エドキサバン群82例、ビタミンK拮抗薬群77例）で、エドキサバン群とビタミンK拮抗薬群における平均年齢は84.3±4.7歳と83.4±4.0歳、体重は53.8±10.1kgと53.1±10.3kg、BMIは22.1±3.4と22.3±3.2、投与量を減量した患者の割合は85.4%と85.7%であった。・有害臨床イベントの累積発生率は日本人集団のほうが全体集団より低かった。エドキサバンのビタミンK拮抗薬に対するハザード比（HR）は、全体集団が1.05（95%CI：0.85～1.31）、日本人集団が0.85（同：0.38～1.90）と同様だった。・大出血の累積発生率は全体集団と日本人集団で同程度だった。エドキサバンのビタミンK拮抗薬に対するHRは、全体で1.41（95%CI：1.03～1.91）、日本人集団で1.17（同：0.45～3.05）と日本人集団で若干低かった。・消化管の大出血は、全体集団ではエドキサバン群で多かったが（5.4%/人年vs.2.7%/人年、HR：2.03、95％CI：1.28～3.22）、日本人集団ではエドキサバン群3例（2.8%/人年）、ビタミンK拮抗薬群4例（4.1%/人年）だった。　これらの結果から、渡邊氏は「エドキサバンがTAVR施行後の日本人心房細動患者に対するビタミンK拮抗薬の代替治療となりうることが示唆される」とまとめた。

　神経ペプチドオレキシンは、覚醒促進、温度調節、閉経後に増加、女性に対しエストロゲン療法により正常化することから、血管運動神経症状（VMS）関連の不眠症治療においてオレキシン拮抗作用が重要な役割を果たしていることが示唆されている。米国・ハーバード大学のShadab A. Rahman氏らは、夜間のVMSに関連する慢性不眠症に対するデュアルオレキシン受容体拮抗薬スボレキサントの有効性について評価を行った。Sleep誌オンライン版2022年1月11日号の報告。　夜間のVMS、不眠症重症度尺度（ISI）スコア15以上、日誌による入眠後覚醒30分超を有する慢性不眠症の女性患者56例を対象に二重盲検プラセボ対照ランダム化試験を実施した。対象患者は、スボレキサント群（10～20mg）27例またはプラセボ群29例にランダムに割り付けられ、4週間就寝前経口投与を行った。個人内のISIスコアの変化についての分析では、ベースライン時のISIと人種を考慮し、調整を行った。　主な結果は以下のとおり。・ベースライン時の平均ISIスコアは、スボレキサント群で18.1（95％信頼区間[CI]：16.8～19.4）、プラセボ群で18.3（95％CI：17.2～19.5）であった（p＝0.81）。・スボレキサント群のベースラインから4週間後における個人内の平均ISIスコアの変化（－8.1、95％CI：－10.2～－6.0）は、プラセボ群（－5.6、95％CI：－7.4～－3.9）と比較し、減少が認められた（p＝0.04）。・スボレキサント群の夜間VMSの頻度（日誌で評価）は、プラセボ群と比較し、有意な減少が認められた（p＜0.01）。・入眠後覚醒と総睡眠時間については、スボレキサント群で改善傾向が認められたが、多重比較の調整後、有意な差は認められなかった。・日中VMSおよびその他の睡眠関連アウトカムについては、両群間で差が認められなかった。・スボレキサント群の忍容性は良好であった。　著者らは「スボレキサントは、VMS関連の不眠症に対し、忍容性が高く、効果的な治療薬であり、夜間VMSを低下させる可能性が示唆された。オレキシン受容体の拮抗作用は、VMS関連の慢性不眠症を有する女性に対する新規治療オプションとなりうる可能性がある」としている。

アクテムラ点滴静注用：新型コロナ中等症II以上に適応追加＜対象薬剤＞トシリズマブ（遺伝子組換え）（商品名：アクテムラ点滴静注用80mg/200mg/400mg、製造販売元：中外製薬）＜承認年月＞2022年1月＜改訂項目＞［追加］効能・効果SARS-CoV-2による肺炎酸素投与、人工呼吸器管理または体外式膜型人工肺（ECMO）導入を要する患者を対象に入院下で投与を行うこと。［追加］用法・用量通常、成人には、副腎皮質ステロイド薬との併用において、トシリズマブ（遺伝子組換え）として1回8mg/kgを点滴静注します。症状が改善しない場合には、初回投与終了から8時間以上の間隔をあけて、同量を1回追加投与できます。＜Shimo's eyes＞本剤は、国産初の抗体医薬品として、2005年にキャッスルマン病、2008年に関節リウマチの適応を取得して、現在は世界110ヵ国以上で承認されているヒト化抗ヒトIL-6レセプターモノクローナル抗体です。今回、新型コロナによる肺炎の効能が追加されました。これまで中等症II以上の患者に適応を持つ、レムデシビル（商品名：ベクルリー点滴静注用）、バリシチニブ（同：オルミエント錠）、デキサメタゾン（同：デカドロン）の3製剤に本剤が加わり、新たな治療選択肢となります。新型コロナ患者の一部では、IL-6を含む複数のサイトカインの発現亢進を特徴とする炎症状態により呼吸不全を起こすことが知られており、同剤投与による炎症抑制が期待されています。参考中外製薬 薬剤師向けサイト アクテムラ点滴静注用80mg・200mg・400mgジャディアンス：慢性心不全（HFrEF）の適応追加＜対象薬剤＞エンパグリフロジン（商品名：ジャディアンス錠10mg、製造販売元：日本ベーリンガーインゲルハイム）＜承認年月＞2021年11月＜改訂項目＞［追加］効能・効果慢性心不全ただし、慢性心不全の標準的な治療を受けている患者に限る。［追加］用法・用量通常、成人にはエンパグリフロジンとして10mgを1日1回朝食前または朝食後に経口投与します。＜Shimo's eyes＞SGLT2阻害薬としては、すでにダパグリフロジン（商品名：フォシーガ）が慢性心不全の適応を2020年11月に追加しており、本剤は2剤目の薬剤となります。2022年1月現在、添付文書には「左室駆出率の保たれた慢性心不全（HFpEF）における本剤の有効性および安全性は確立していないため、左室駆出率の低下した慢性心不全患者（HFrEF）に投与すること」と記載されていますが、HFpEF患者を対象とした第III相試験においても、2021年8月に良好な結果1）が報告されています。なお、本剤25mg錠には慢性心不全の適応はありません。参考エンパグリフロジンの慢性心不全への承認取得／日本ベーリンガーインゲルハイム・日本イーライリリー1）エンパグリフロジン、糖尿病の有無を問わずHFpEFに有効／NEJMエフィエント：脳血管障害後の再発抑制が追加＜対象薬剤＞プラスグレル塩酸塩（商品名：エフィエント錠2.5mg/3.75mg、製造販売元：アストラゼネカ）＜承認年月＞2021年12月＜改訂項目＞［追加］効能・効果虚血性脳血管障害（大血管アテローム硬化または小血管の閉塞に伴う）後の再発抑制（脳梗塞発症リスクが高い場合に限る）［追加］用法・用量通常、成人には、プラスグレルとして3.75mgを1日1回経口投与する。＜Shimo's eyes＞『脳卒中治療ガイドライン2021』では、非心原性脳梗塞の再発抑制に対しては抗血小板薬（クロピドグレル、アスピリンまたはシロスタゾール）の投与が勧められていますが、本剤の適応は、「大血管アテローム硬化または小血管の閉塞を伴う虚血性脳血管障害後の再発抑制」に限定されました。なお、適応追加の対象は2.5mg錠および3.75mg錠のみです。今回の改訂で、空腹時は食後投与と比較してCmaxが増加するため、空腹時の投与は避けることが望ましい旨の記載が追記されました。用法に「食後投与」は明記されていないので注意しましょう。既存薬のクロピドグレルは、主にCYP2C19によって代謝されるため、遺伝子多型による影響を受けやすいことが懸念されていますが、本剤は、ヒトカルボキシルエステラーゼ、CYP3AおよびCYP2B6などで代謝されて活性体となるプロドラッグであり、遺伝子多型の影響を受けにくいとされています。参考第一三共 医療関係者向けサイト エフィエント錠アジルバ：小児適応追加、新剤型として顆粒剤が登場＜対象薬剤＞アジルサルタン（商品名：アジルバ顆粒1％、同錠10mg/20mg/40mg、製造販売元：武田薬品工業）＜承認年月＞2021年9月＜改訂項目＞［追加］用法・用量＜小児＞通常、6歳以上の小児には、アジルサルタンとして体重50kg未満の場合は2.5mg、体重50kg以上の場合は5mgを1日1回経口投与から開始します。なお、年齢、体重、症状により適宜増減が可能ですが、1日最大投与量は体重50kg未満の場合は20mg、体重50kg以上の場合は40mgです。＜Shimo's eyes＞アンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）であるアジルサルタンに、小児に対する用法および用量が追加されました。また、新剤型として顆粒剤も発売されました。顆粒剤は、成人にも小児にも適応がありますが、小児の開始用量である2.5～5mgを投与する際に便利です。参考武田薬品工業 医療関係者向けサイト アジルバレルミナ：子宮内膜症に基づく疼痛改善の適応が追加＜対象薬剤＞レルゴリクス（商品名：レルミナ錠40mg、製造販売元：あすか製薬）＜承認年月＞2021年12月＜改訂項目＞［追加］効能・効果子宮内膜症に基づく疼痛の改善＜Shimo's eyes＞本剤は、経口GnRHアンタゴニストであり、2019年1月に子宮筋腫に基づく諸症状（過多月経、下腹痛、腰痛、貧血）の改善で承認を取得しています。子宮筋腫に続き、子宮内膜症患者を対象とした第III相試験の結果が報告されたことから、今回新たな適応が承認されました。本剤は下垂体のGnRH受容体を阻害することにより、黄体形成ホルモン（LH）、卵胞刺激ホルモン（FSH）の分泌を阻害します。その結果、エストロゲンおよびプロゲステロンが抑制され、子宮内膜症の主な症状である骨盤痛を改善します。参考あすか製薬 医療関係者向け情報サイト レルミナ錠40mg

スーパー服薬指導（4）「血圧は高くないのに…」 なぜ妊婦にニフェジピンが？講師：近藤　剛弘氏 ／ 元 ファイン総合研究所　専務取締役動画解説ニフェジピン徐放錠の処方箋を持った患者が来局。妊娠週数を確認した薬剤師は、カルシウム拮抗薬が処方された理由を確認しようとするが…

　転移のない高リスク前立腺がん男性の治療において、アンドロゲン除去療法（ADT）による3年間の標準治療にアビラテロン酢酸エステル（アビラテロン）＋プレドニゾロンまたはアビラテロン＋プレドニゾロン＋エンザルタミドを併用すると、標準治療単独と比較して、全生存期間の代替指標とされる無転移生存期間が延長し、前立腺がん特異的生存期間や生化学的無再発生存期間も改善されることが、英国・ユニバーシティ・カレッジ・ロンドンのGerhardt Attard氏らの検討で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2021年12月23日号で報告された。2つの第III相STAMPEDE試験のメタ解析　研究グループは、非転移性前立腺がん男性の治療における、ADTへのアビラテロン＋プレドニゾロンまたはアビラテロン＋プレドニゾロン＋エンザルタミド併用の有効性を評価する目的で、STAMPEDEプラットホームプロトコールに基づく2つの第III相非盲検無作為化対照比較試験のメタ解析を行った（Cancer Research UKなどの助成を受けた）。これら2つの試験は、英国とスイスの113施設が参加し、2011年11月～2016年3月の期間に実施された。　対象は、年齢制限はなく、高リスク（リンパ節転移陽性、または陰性の場合は次の要件のうち少なくとも2つを有する：腫瘍Stage T3/T4、Gleasonスコア8～10点、前立腺特異抗原［PSA］値40ng/mL以上）あるいは、高リスクの特徴（ADTの全期間が12ヵ月以下で治療なしの間隔が12ヵ月以上でありPSA値4ng/mL以上で倍加時間が6ヵ月未満、またはPSA値20ng/mL以上、またはリンパ節再発）を持つ再発の非転移性前立腺がんで、WHO performance statusが0～2の患者であった。放射線療法は、リンパ節転移陰性例では行い、陽性例では推奨された。　2つの試験（第1試験、第2試験）とも、被験者は、ADT単独（手術、黄体形成ホルモン放出ホルモンの作動薬と拮抗薬）による治療を受ける群（対照群）、またはADT＋経口アビラテロン酢酸エステル（1,000mg/日）＋経口プレドニゾロン（5mg/日）を受ける群（併用群）に1対1の割合で無作為に割り付けられた。第2試験の併用群は、さらにエンザルタミド（160mg/日、経口投与）が追加された。ADTは3年間、併用治療は2年間行われたが、放射線療法を受けなかった患者では、病勢が進行するまで治療を継続できることとされた。　主要エンドポイントは無転移生存期間とし、無作為化の時点から全死因死亡または遠隔転移（画像で確定）の発現までの期間と定義された。両群とも期間中央値には未到達だが、併用群で47％延長　1,974例が解析に含まれた。第1試験（2011年11月～2014年1月）では、併用群に459例、対照群に455例が、エンザルタミドを含む第2試験（2014年7月～2016年3月）では、それぞれ527例および533例が割り付けられた。全体の年齢中央値は68歳（IQR：63～73）、PSA中央値は34ng/mL（IQR：14.7～47）であった。また、39％がリンパ節転移陽性で、85％は標準治療として放射線療法を受けていた。　追跡期間中央値は72ヵ月（IQR：60～84）で、この間に無転移生存イベントが併用群で180件、対照群で306件発生した。　無転移生存期間中央値（月）は、両群とも未到達（IQRは併用群が評価不能［NE］～NE、対照群は97～NE）であり、併用群で有意に延長していた（ハザード比[HR]：0.53、95％信頼区間[CI]：0.44～0.64、p＜0.0001）。6年無転移生存率は、併用群が82％（95％CI：79～85）、対照群は69％（65～72）であった。　また、全生存期間（両群とも中央値には未到達で、IQRは併用群がNE～NE、対照群は103～NE、HR：0.60［95％CI：0.48～0.73］、p＜0.0001）、前立腺がん特異的生存期間（両群とも中央値には未到達で、IQRは併用群がNE～NE、対照群はNE～NE、HR：0.49［0.37～0.65］、p＜0.0001）、生化学的無再発生存期間（併用群は中央値未到達でIQRはNE～NE、対照群は中央値86ヵ月でIQRは83～NE、HR：0.39［0.33～0.47］、p＜0.0001）、無増悪生存期間（両群とも中央値には未到達で、IQRは併用群がNE～NE、対照群は103～NE、HR：0.44［0.36～0.54］、p＜0.0001）は、いずれも併用群で有意に長かった。　治療開始から24ヵ月の期間に、Grade3以上の有害事象は、第1試験の併用群で37％（169/451例）、対照群で29％（130/455例）に、第2試験ではそれぞれ58％（298/513例）および32％（172/533例）に認められた。併用群で頻度の高かったGrade3以上の有害事象は、高血圧（第1試験の併用群は5％［23/451例］、対照群は1％［6/455例］、第2試験はそれぞれ14％［73/513例］および2％［8/533例］）と、高アラニントランスアミナーゼ血症（第1試験の併用群は6％［25/451例］、対照群は＜1％［1/455例］、第2試験はそれぞれ13％［69/513例］および1％［4/533例］）であった。　Grade5の有害事象は7件が報告された。第1試験の併用群で3件（直腸腺がん、肺出血、呼吸不全）、第2試験の併用群で4件（敗血症性ショック2件、突然死2件）であり、2つの試験とも対照群では発現しなかった。　著者は、「アビラテロン＋プレドニゾロンは、転移のない高リスク前立腺がんの新たな治療法として考慮すべきである」としている。

ACLSのプロトコールには「低カルシウム血症や高カリウム血症、さらにカルシウム拮抗薬のoverdose」といった、ごく限られた状況でカルシウム製剤の静注投与が推奨されている。今回デンマークで行われたRCTでは、このカルシウム製剤の有効性をより広範囲の一般的な院外心肺停止症例で検証したが、残念ながらその結果はカルシウム製剤側に害がある可能性が高いということで（ROSC［return of spontaneous circulation］がカルシウム製剤投与群で19％であったのに対し、プラセボ群で27％［リスク比：0.72、p＝0.09］）、途中で試験中止が勧告されるという結果となった。カルシウムは狭心作用があることが知られているが、その一方で細胞内のカルシウム濃度が上昇することで心筋細胞が過収縮してしまうことも知られており、今回の試験の結果はカルシウム製剤がこの悪い方に作用したものと考えられる（ほかに、カルシウムを投与することにより酸化ストレス反応が亢進することも知られている）。心肺停止症例の予後を改善することは容易ではなく、残念ながら今回のカルシウム投与に関しても否定的な結果となったが、それにしても北欧諸国のこの領域でのRCTの取り組みの多様さには恐れ入る。国や自治体レベルでの取り組みが功を奏しているものと思うが、こうした一つひとつの取り組みが心肺蘇生に対する「科学的」アプローチを徐々にひもといていくものと期待したい。

　カルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）を標的とした新規薬剤の片頭痛予防薬としての相次ぐ承認、2018年の「国際頭痛分類 第3版（ICHD-3）」の発表等、頭痛診療における重要な変化を反映する形で、8年ぶりの改訂となった「頭痛の診療ガイドライン 2021」1）が10月に刊行された。ガイドライン作成委員会委員長を務めた荒木 信夫氏（よみうりランド慶友病院院長）に、頭痛の診療ガイドライン改訂のポイントについてインタビューを行った（zoomによるリモート取材）。　「頭痛の診療ガイドライン 2021」は前回の「慢性頭痛の診療ガイドライン 2013」をもとに改訂が行われているが、二次性頭痛の項目を加え、その記載を大幅に拡充したことから、タイトルは従来の「慢性頭痛」から「頭痛」に変更されている。頭痛の診療ガイドライン2021で慢性片頭痛が頭痛のサブタイプに　ICHD-2では慢性片頭痛は片頭痛合併症の1つとして分類されていたが、ICHD-3では片頭痛のサブタイプの1つとして分類され、その概念・診断法が明確に定義された（CQII-1-12）。荒木氏は、「CGRP関連薬剤の慢性片頭痛への有効性が明らかになり、この診断はとても重要」と話す。また、薬物の使用過多による頭痛（MOH）との鑑別において、今版では慢性片頭痛と両方の診断基準を満たす場合は両方の診断名を与えることが可能とされた。MOHについては、頭痛の診療ガイドライン旧版では薬物乱用頭痛とされていたが　「頭痛の診療ガイドライン 2021」では訳語が変更され、そのサブタイプや診断時の基準となる服薬日数などが一部変更されている（CQVI-1）。頭痛の診療ガイドライン2021における片頭痛急性期治療　今回の「頭痛の診療ガイドライン 2021」において、片頭痛の急性期治療におけるトリプタンとNSAIDsを文献から比較・分析した結果、トリプタンで有意に投与2時間後の頭痛消失率が高く、24時間以内の再発率が低いことが示された。一方で有害事象はトリプタンで多かったが、重篤なものはなく、多職種および患者代表も参加したGRADE方式による検討の結果、トリプタンを使用できない症例を適切に除外することで利益が不利益を上回るとされた。なお、推奨文の付帯事項として、片麻痺性片頭痛、脳幹性前兆を伴う片頭痛でのトリプタンの使用は非推奨となっている（CQII-2-3）。　また、トリプタンにはノンレスポンダーや血管収縮作用のために使用できない症例も存在する。そこで現在、血管収縮作用をもたない選択的5-HT1F受容体作動薬（ditan）やCGRP受容体拮抗薬（gepant）の開発が進められている。今回、米国FDAですでに認可された、ditanのlasmiditan、gepantのubrogepant、rimegepantが片頭痛急性期治療薬としてトリプタンと同じGroup 1（有効）に位置付けられた（CQII-2-1）。頭痛の診療ガイドライン2021で片頭痛予防薬にCGRP関連薬剤　2021年、本邦では抗CGRP抗体ガルカネズマブ、フレマネズマブ、および抗CGRP受容体抗体エレヌマブが片頭痛予防薬として相次いで承認された。「頭痛の診療ガイドライン 2021」でも予防薬としてGroup 1（有効）に位置付けられ（CQII-3-2）、強い推奨/エビデンスの確実性Aとされている（CQII-3-14）。「月に一度の投与で、1週間ほどで改善がみられる患者さんが多い。片頭痛治療においては、トリプタン登場以来のインパクトといえるのではないか」と荒木氏。3剤の効果はほぼ同等といえるが、初回本数の違いによるコストの違い、12週間隔を選択できることによる間隔の違いなどがある。荒木氏は、「医師がそれらの違いをしっかり説明して、合うものを選んでもらえるようにしていくことが望ましい」とした。　なお、日本頭痛学会では、ホームページ上で今回の「頭痛の診療ガイドライン 2021」とは別に「CGRP関連新規片頭痛治療薬ガイドライン（暫定版）」2）を公開しており、3剤それぞれの使用に関する手順や留意事項をまとめている。投与が可能な医師要件としては、日本神経学会、日本頭痛学会、日本脳神経外科学会の専門医、日本内科学会の総合内科専門医のうちいずれかを有していることなどが挙げられている。　2つのガイドラインについて荒木氏は、適正使用に関しては「CGRP関連新規片頭痛治療薬ガイドライン（暫定版）」、学問的な根拠については「頭痛の診療ガイドライン2021」としてそれぞれ活用してほしいと話した。　その他、CGRP受容体拮抗薬（gepant）、海外で良好な成績が報告されているA型ボツリヌス毒素、適応外使用が認められた抗うつ薬のアミトリプチリンが予防薬のGroup 1（有効）として今回新たに追加されている（CQII-3-2）。また、ニューロモデュレーションについても新たにCQが設けられ、弱い推奨/エビデンスの確実性Aとされた（CQII-3-18）。荒木氏は「日本では治験も行われていない状況だが、海外ではエビデンスが蓄積してきており、電気刺激療法についても、将来の治療法の選択肢の1つといえるだろう」と期待感を示した。頭痛の診療ガイドライン2021で片頭痛予防療法の対象を改訂　CGRP関連薬剤を含む予防療法の対象について、今回の　「頭痛の診療ガイドライン 2021」では推奨事項が変更されている。頭痛の診療ガイドライン旧版では、「片頭痛発作が月に2回以上、あるいは生活に支障をきたす頭痛が月に6日以上ある患者」とされていたが、今回「片頭痛発作が月に2回以上、生活に支障をきたす頭痛が月に3日以上ある患者」に改訂された（CQII-3-1）。海外のガイドラインなどを検証した結果、ほとんどの国で3日を超える場合として定義されており、委員会での検討のうえ変更され、より多くの患者が対象となる。頭痛の診療ガイドライン2021は小児・思春期の頭痛を大幅拡充　三叉神経・自律神経性頭痛に関しては、群発頭痛に対して在宅酸素療法（HOT）が保険適用で使えるようになったことが大きいと荒木氏。新たにCQが設けられ、強い推奨/エビデンスの確実性Aとされた（CQIV-7）。　小児・思春期の頭痛については、「頭痛の診療ガイドライン 2021」では記述が大幅に拡充され、「CQVII-7　不登校・不規則登校を伴う頭痛はどのような頭痛か、どう対処すればよいか」が加えられるなど、診療現場で重要な頭痛についてまとめられている。　今回の「頭痛の診療ガイドライン 2021」では、二次性頭痛が新項目として加えられた。頭痛の診療ガイドライン旧版ではくも膜下出血など一部しか掲載がなかったが、今版ではICHD-3の二次性頭痛をほぼ網羅、より細分化して整理している。「例えばRCVS（可逆性脳血管攣縮症候群）はICHD-2にはなかった新しい概念」と荒木氏。ICHD-3では一次性頭痛でも二次性頭痛でもない3番目の分類に位置付けられているニューロパチーやその他の顔面痛についても、本ガイドラインでは二次性頭痛の項目の1つとして取り上げ、診断・治療法を整理している。

　降圧治療は2型糖尿病の新規発症予防に効果的な戦略であるが、その効果は降圧薬のクラスにより異なっており、アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACEI）およびアンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）で良好な結果が得られることが、英国・オックスフォード大学のMilad Nazarzadeh氏らBlood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration（BPLTTC）のメタ解析で示された。降圧治療は、糖尿病の細小血管および大血管合併症を予防する戦略として確立されているが、糖尿病そのものの予防に寄与するかは不明であった。著者は、「降圧薬のクラスによる差はおそらくオフターゲット作用の違いによるものと考えられる。今回のエビデンスは、糖尿病発症予防のために降圧薬のクラスを選択する必要があることを支持するものであり、個々の臨床的な糖尿病リスクに応じた薬剤選択の改善に結び付くだろう」と述べている。Lancet誌2021年11月13日号掲載の報告。RCT 19件・約14万6千例をメタ解析　BPLTTC研究グループは、降圧治療が新規2型糖尿病の発症リスクに及ぼす影響を評価するとともに、5つの主要なクラスの降圧薬の新規2型糖尿病発症リスクに対する効果の違いを検討する目的で、無作為化試験の参加者個々のデータを用い、1段階法によるメタ解析ならびにネットワークメタ解析を行った。　対象は、1次予防および2次予防の効果について特定クラスの降圧薬とプラセボまたは他のクラスの降圧薬との比較を行い、各群1,000人年以上追跡した無作為化比較試験とした。ベースラインにおいて糖尿病と診断されている患者、および糖尿病既往の患者を対象とした試験はすべて除外した。　1段階法による個人データのメタ解析は層別Cox比例ハザードモデルを、個人データのネットワークメタ解析はロジスティック回帰モデルを用い、薬剤クラスの比較に関して相対リスク（RR）を算出した。　全体では、1973～2008年に実施された22件の臨床試験のデータが解析対象となった。1段階法による個人データのメタ解析には、このうち19件の無作為化比較試験から得られた14万5,939例（男性8万8,500例［60.6％］、女性5万7,429例［39.4％］）が組み込まれ、個人データのネットワークメタ解析には全22試験が組み込まれた。全体では収縮期血圧5mmHg低下で2型DMの発症リスクが11％低下　追跡期間中央値4.5年（IQR：2.0）において、9,883例が新たに2型糖尿病と診断された。収縮期血圧が5mmHg低下した場合、追跡期間中の2型糖尿病の発症リスクは、全体で11％低下した（ハザード比：0.89、95％信頼区間[CI]：0.84～0.95）。　5つの主要なクラスの降圧薬の効果に関する検討では、プラセボと比較してACEI（RR：0.84、95％CI：0.76～0.93）、ARB（0.84、0.76～0.92）は、2型糖尿病の新規発症リスクを減少することが示された。一方、β遮断薬（1.48、1.27～1.72）、およびサイアザイド系利尿薬（1.20、1.07～1.35）は2型糖尿病の新規発症リスクを増加することが示され、カルシウム拮抗薬（1.02、0.92～1.13）についてはマテリアルな影響が見つからなかった。

　AstraZeneca（本社：英国ケンブリッジ）は、ナトリウム-グルコース共輸送体2（SGLT2）阻害薬であるダパグリフロジン（商品名：フォシーガ）を対象とした第III相DAPA-CKD試験の3つの新たなサブ解析の結果を発表した。DAPA-CKD試験のサブ解析でダパグリフロジンのベネフィットをさらに裏付け　DAPA-CKD試験の新たなサブ解析の結果、2型糖尿病の有無にかかわらず、慢性腎臓病（CKD）患者の治療で、ダパグリフロジンの心腎および死亡率に対するベネフィットが一貫して認められることをさらに裏付けた。また、リアルワールドエビデンス研究となるREVEAL-CKDでは、世界的にステージ3のCKD診断率が著しく低いことが明らとなった。　DAPA-CKD試験は、2型糖尿病合併の有無に関わらず、CKDステージの2～4、かつ、アルブミン尿の増加が確認された4,304例を対象に、ダパグリフロジン10mg投与による有効性と安全性をプラセボと比較検討した国際多施設共同無作為化二重盲検第III相試験。本剤は1日1回、標準治療と併用された。複合主要評価項目は、腎機能の悪化もしくは死亡リスクで、副次評価項目は、腎機能の複合評価項目、心血管死もしくは心不全による入院、および全死因死亡のいずれかの初発までの期間。DAPA-CKD試験は日本を含む21ヵ国で実施された。DAPA-CKD試験での死亡の相対リスク減少率は4地域で30～49％　DAPA-CKD試験における腎臓、心血管（CV）および死亡率のアウトカムに関する地域別の解析データから、CKD患者におけるダパグリフロジンの有益性は、北米、ラテンアメリカ、ヨーロッパおよびアジアを含む事前に規定された地理的地域間においても同程度であることが示された。複合主要評価項目である推定糸球体濾過量（eGFR、腎機能の重要な指標）の50％以上の持続的低下、末期腎疾患（ESKD）の発症および、心血管または腎不全による死亡の相対リスク減少率は、4つの地域で一貫して30～49％（プラセボと比較したダパグリフロジンの絶対リスク減少率は3.3～8.0％）だった。　また、別のDAPA-CKD試験のサブ解析では、ベースラインの心血管系併用薬がCKD患者におけるダパグリフロジンの効果に影響を与えるかが評価され、その結果、さまざまな心血管系併用薬使用の有無にかかわらず、CKD患者における腎臓、心血管評価項目および死亡率に対する本剤の明らかな有益性が示された。　具体的には、主要複合アウトカムの最初のイベント発生までの時間におけるダパグリフロジンの効果は、プラセボとの比較で、ベースライン時にアンジオテンシン変換酵素阻害薬またはアンジオテンシン受容体拮抗薬を使用していた患者（ハザード比[HR]0.61、95％信頼区間[CI]0.51-0.74）と使用していない患者（HR0.54、95％CI0.20-1.46；交互作用のp=0.69）で同程度だった。また、利尿薬、カルシウム拮抗薬およびβ遮断薬など、解析された他の心血管系併用薬使用の有無にかかわらず、本剤の一貫した効果が示された。　そのほかのDAPA-CKD試験のサブ解析では、治療開始後早期のeGFRの低下は、ダパグリフロジンで治療した患者により多いことが示された。この早期のeGFRの変化は、本剤の作用機序と関連し、糸球体における好ましい血行動態変化を反映していると考えられる。なお、低下の程度にかかわらず、この早期におけるeGFRの低下は、重篤な有害事象、有害事象による治療中止、腎臓関連事象または体液量減少事象のリスク増加とは関連していなかった。　なお、これらのDAPA-CKD試験の解析データは2021年の米国腎臓学会（ASN）腎臓週間で発表された。

新しい作用機序で心血管イベントを抑制するHFrEF治療薬「ベリキューボ錠2.5mg/5mg/10mg」今回は、可溶性グアニル酸シクラーゼ（sGC）刺激薬「ベルイシグアト（商品名：ベリキューボ錠2.5mg/5mg/10mg、製造販売元：バイエル薬品）」を紹介します。本剤は、標準治療を受けている左室駆出率が低下した慢性心不全（HFrEF）患者に対して、新しい作用機序で心血管イベントリスクを低減させることが期待されています。＜効能・効果＞本剤は、慢性心不全（ただし、慢性心不全の標準的な治療を受けている患者に限る）の適応で、2021年6月23日に承認され、9月15日に発売されました。なお、左室駆出率の保たれた慢性心不全（HFpEF）における本剤の有効性および安全性は確立していません。＜用法・用量＞通常、成人にはベルイシグアトとして、1回2.5mgを1日1回食後経口投与から開始し、2週間間隔で1回投与量を5mgおよび10mgに段階的に増量します。なお、血圧など患者の状態に応じて適宜減量します。＜安全性＞国際共同第III相試験（VICTORIA、試験16493）において、副作用は本剤投与群2,519例中367例（14.6％）で報告されました。主な副作用は、低血圧172例（6.8％）、浮動性めまい37例（1.5％）、悪心19例（0.8％）、起立性低血圧、消化不良各14例（0.6％）、疲労11例（0.4％）、頭痛10例（0.4％）などでした。なお、重大な副作用として、低血圧（7.4％）が設定されています。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は心臓や血管の機能を調節し、慢性心不全が悪くなるのを抑えます。2.血管を拡張させる作用によって、めまい・ふらつきが現れることがあります。高い所での作業、自動車の運転や機械の操作には注意してください。3.（女性に対して）本剤を服用中および服用終了後一定期間は確実な方法で避妊してください。妊娠を希望する場合は医師に伝え、今後の方針について相談してください。＜Shimo's eyes＞本剤は、慢性心不全の適応で承認された初の可溶性グアニル酸シクラーゼ（sGC）刺激薬です。既存のsGC刺激薬としてはリオシグアト（商品名：アデムパス）が肺動脈性肺高血圧症などの適応で承認されています。慢性心不全の病態では、内皮細胞機能不全による一酸化窒素（NO）産生の低下やsGCの機能不全により、cGMPシグナルの低下が引き起こり、その結果として心筋および血管の機能不全の一因、さらには心不全の悪化に寄与していると考えられます。本剤は、NO受容体であるsGCを直接刺激する作用と、内因性NOに対するsGCの感受性を高める作用の2つの機序により、心血管系の重要なシグナル伝達経路であるNO-sGC-cGMP経路を活性化して、慢性心不全の進行を抑制します。日本人を含む国際共同第III相試験（VICTORIA、試験16493）では、慢性心不全の標準的な治療を受けているHFrEF患者に対して本剤またはプラセボが投与されました。前治療として、β遮断薬、ACE阻害薬またはARB、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）の3剤併用療法を受けていた患者が59.7％を占めていました。その結果、本剤群では、心血管死または心不全による初回入院の複合エンドポイント発現の相対リスクが10％減少しました（ハザード比[HR]：0.90、95％信頼区間[CI]：0.82～0.98）。本剤と既存のsGC刺激薬であるリオシグアトは、降圧作用を増強する恐れがあるため併用禁忌であり、シルデナフィルを含むPDE5阻害薬、一硝酸イソソルビドなどの硝酸剤およびNO供与剤も同様の理由から併用注意となっています。なお、本剤投与前の収縮期血圧が100mmHg未満の患者では過度の血圧低下が起こる恐れがあるため血圧の確認も必要です。近年、HFrEFに対する新しい治療薬として、HCNチャネル阻害薬のイバブラジン（商品名：コララン）、アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬（ARNI）のサクビトリルバルサルタン（同：エンレスト）、SGLT2阻害薬のダパグリフロジン（同：フォシーガ）などが使用できるようになりました。本剤は既存の治療薬とは異なる作用機序であり、標準治療が効果不十分な患者であっても心血管イベントリスクが低減する可能性があります。参考1）PMDA 添付文書　ベリキューボ錠2.5mg/5mg/10mg

1 疾患概要原発性アルドステロン症（PA）は治癒可能な高血圧の代表的疾患である。副腎からアルドステロンが過剰に分泌される結果、腎尿細管からのナトリウム・水再吸収の増加による循環血漿量増加、高血圧を呈するととともに、腎からのカリウム排泄による低カリウム血症を示す。典型例では高血圧と低カリウム血症の組み合わせが特徴であるが、近年は、血清カリウムが正常な例も多く経験され、通常の診察のみでは本態性高血圧との区別がつかない。高血圧は頻度の高い生活習慣病であることから、日常診療において常にその診断に配慮する必要がある。頻度が高く、全高血圧の約3～10％を占めることが報告され、わが国の患者数は約100万人とも推計されている。典型例は片側の副腎腺腫が原因となる「アルドステロン産生腺腫」であるが、両側の副腎からアルドステロンが過剰に分泌される両側性の原発性アルドステロン症（「特発性アルドステロン症」と呼ばれてきた）もあり、最近では、前者より後者の経験数が増加している。腺腫による場合は病変側の副腎摘出により、高血圧、低カリウム血症が治癒可能で、治癒可能な二次性高血圧の代表的疾患である。一方、診断の遅れは治療抵抗性高血圧の原因となり、これに低カリウム血症、アルドステロンの臓器への直接作用が加わって、脳・心血管・腎などの重要臓器障害の原因となる。わが国の研究からも通常の高血圧より、脳卒中、心不全、心肥大、心房細動、慢性腎臓病の頻度が高いことが明らかにされていることから、早期診断と特異的治療が極めて重要である1）。腺腫によるPAでは、細胞膜のカリウムチャンネルの一種であるKCNJ5の遺伝子変異などいくつかの遺伝子異常が発見され、アルドステロンの過剰分泌の原因となることが明らかにされている。一方、両側性は肥満との関連が示唆2）されているが、病因は不明である。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 自覚症状低カリウム血症がある場合は、四肢のしびれ、筋力低下、脱力感、四肢麻痺、多尿、多飲などを認める。正常カリウム血症の場合では、高血圧のみとなり、血圧の程度に応じて頭痛などを認めることもあるが、非特異的な症状であり、本態性高血圧との区別はつかない。■ どのようなケースで疑うか正常カリウム血症で特異的な症状を認めない場合は本態性高血圧症と鑑別が困難なことから、すべての高血圧患者でその可能性を疑う必要があるが、ガイドラインでは特にPAの頻度が高い高血圧患者を対象として積極的にスクリーニングすることを推奨している（表）3）。表　PAの頻度が高いため、特にスクリーニングが推奨される高血圧患者低カリウム血症合併（利尿薬投与例を含む）治療抵抗性高血圧40歳未満での高血圧発症未治療時150/100mmHg以上の高血圧副腎腫瘍合併若年での脳卒中発症睡眠時無呼吸症候群合併（文献3より引用）■ 一般検査所見代謝性アルカローシス（低カリウム血症がある場合）、心電図異常（U波、ST変化）を認めることがある。典型例では低カリウム血症を認めるが、正常カリウム血症の症例が多い。また、血清カリウム濃度は（1）食塩摂取量、（2）採血時の前腕の収縮・伸展、（3）溶血などのさまざまな要因で変動することから、適宜、再評価が必要である。■ スクリーニング検査血漿アルドステロン濃度（PAC）と血漿レニン活性（PRA）を測定し、両者の比率アルドステロン/レニン活性比（ARR）≧200以上かつPAＣ≧60pg/mLの場合に陽性と判定する。ARRは分母であるPRAに大きく依存することから、偽陽性を避けるためにPACが一定レベル以上であることを条件としている。従来、PACはラジオイムノアッセイにより測定されてきたが、本年4月から化学発光酵素免疫測定法（CLEIA）に変更され、それに伴ってPAC測定値が大幅に低下した。このためARR100～200の境界域も暫定的に陽性とし、個々の例で患者ニーズと臨床所見を考慮して検査方針を判断することが推奨される。■ 機能確認検査スクリーニング陽性の場合、アルドステロンの自律性・過剰産生を確認するために機能確認検査を実施する。カプトプリル試験、生食負荷試験、フロセミド立位試験、経口食塩負荷試験がある。カプトプリル試験は外来でも実施可能である。フロセミド立位試験は起立に伴い低血圧を来すことがあるので、前2つの検査が実施困難な場合を除き、推奨されない。一検査が陽性の場合、機能的にPAと診断する。測定法の変更に伴い、陽性判定基準も見直されたため注意を要する。約25％にコルチゾール同時産生を認めるため、明確な副腎腫瘍を認める場合には、デキサメタゾン抑制試験（1mg）を実施する。降圧薬はレニン・アルドステロン測定値に影響するため、可能な限り、Ca拮抗薬、α遮断薬の単独あるいは併用が推奨されるが、血圧コントロールが不十分な場合は、血圧管理を優先し、ARBやACE阻害薬を併用する。ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬の影響は比較的大きいが、高血圧や低カリウム血症の管理が困難な場合は、適宜使用する必要がある。■ 局在・病型診断病変が片側性か両側性か、片側性の場合、右副腎か左副腎かを明らかにする。副腎摘出術の希望がある場合に実施する。まず副腎腫瘍の有無を確認するため造影副腎CTを実施するが、PAの腺腫は小さいことから、約60％はCTで腫瘍を確認できない。一方、明確な腫瘍を認めても非機能性腺腫の可能性があり、腫瘍の機能評価はできない。このため、確実な局在・病型診断には副腎静脈サンプリングが最も推奨される。副腎静脈血中のアルドステロン濃度/コルチゾール濃度比の左右差（Lateralized ratio）にて病変側を判定する。侵襲的なカテーテル検査であり、技術に習熟が必要であることなどから、専門医療施設での実施が推奨される。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 主たる治療法副腎腫瘍を有する典型的な片側性PAでは腹腔鏡下副腎摘出術が第1選択、両側性や手術希望が無い場合は、MR拮抗薬を主とする薬物治療を行う。片側性PAでは手術による降圧効果が薬物治療より優れることが報告されている。通常の降圧薬のみで血圧コントロールが良好であっても、PAではアルドステロン過剰に対する特異的治療（手術、MR拮抗薬）による治療が推奨される。スクリーニング陽性であるが、機能確認検査を初めとする精査を実施しない場合、臨床所見の総合判断に基づき、MR拮抗薬投与の必要性を検討する。■ 診断と治療のアルゴリズム日本内分泌学会診療ガイドラインの診療アルゴリズムを図に示す3）。PAの頻度が高い高血圧患者でスクリーニングを行い、陽性の場合に機能確認検査を実施する。1種類の検査が陽性判定の場合に臨床的にPAとし、CT検査さらには、患者の手術希望に応じて副腎静脈サンプリングを実施する。機能確認検査以降の精査は、専門医療施設での実施が推奨される。局在・病型診断の結果に基づき、手術あるいは薬物治療を選択する。図　日本内分泌学会PAガイドラインにおける診療アルゴリズム3）画像を拡大する（文献3より引用）4 今後の展望局在・病型診断には副腎静脈サンプリングが標準的であるが、侵襲的検査であるため、代替えとなる各種バイオマーカー4）、PETを用いた非侵襲的画像診断法5）の開発が進められている。MR拮抗薬に変わる治療薬として、アルドステロン合成酵素の阻害薬の開発が進められている。PAの多くが両側性PAであることから、その病因解明、適切な診断、治療方針の確立が必要である。5 主たる診療科診断のスタートは高血圧の診療に従事する一般診療クリニック、市中病院の内科などである。スクリーニング陽性例は、内分泌代謝内科、高血圧内科などの専門外来に紹介する。副腎静脈サンプリングの実施が予想される場合は、それに習熟した専門医療施設への紹介が望ましい。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難治性副腎疾患プロジェクト（医療従事者向けのまとまった情報）「重症型原発性アルドステロン症の診療の質向上に資するエビデンス構築（JPAS）」研究班（研究開発代表者：成瀬光栄）（医療従事者向けのまとまった情報）「難治性副腎疾患の診療に直結するエビデンス創出（JRAS）」研究班（研究開発代表者：成瀬光栄）（医療従事者向けのまとまった情報）「難治性副腎腫瘍の疾患レジストリと診療実態に関する検討」研究班（主任研究者：田辺晶代）（医療従事者向けのまとまった情報）1）Ohno Y, et al. Hypertension. 2018;71:530-537.2）Ohno Y, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103:4456-4464.3）日本内分泌学会「原発性アルドステロン症診療ガイドライン策定と診断水準向上」委員会 編集.原発性アルドステロン症診療ガイドライン2021.診断と治療社;2021.p.viii.4）Nakano Y, et al. Eur J Endocrinol. 2019;181:69-78.5）Abe T, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101:1008-1015.公開履歴初回2021年11月11日

　選択的スフィンゴシン-1-リン酸（S1P）受容体調節薬ozanimodの潰瘍性大腸炎（UC）に対する有用性を検証した第III相臨床試験の結果、中等度から重度UCの寛解導入および寛解維持に有効性を認めたことがNEJM誌に掲載された。選択的S1P受容体調整薬ozanimodはUC患者の大腸粘膜へのリンパ球の浸潤を抑えることで炎症を抑制する効果が期待されている新規の低分子医薬品である。UCは特定疾患に指定されている原因不明の炎症性腸疾患（IBD）であり、現在の患者数は約18万人である。UCに対する薬物治療については、5-ASA製剤、ステロイド製剤、免疫調節薬、生物学的製剤が使用されているが、最近、ステロイドの長期投与に伴う副作用や依存性の懸念が強まり、ステロイドからの離脱や減量を目的として生物学的製剤や低分子医薬品の開発が盛んに行われている。すなわち、抗TNF阻害薬、インターロイキン阻害薬ウステキヌマブ、インテグリン拮抗薬vedolizumab、ヤヌスキナーゼ（JAK）阻害薬フィルゴチニブ、今回のozanimodなど新規薬剤の有用性を示す試験結果が報告されて次々と上市されている。今後、さらなる難治性のUCに対しては生物学的製剤と低分子医薬品の併用の有用性と安全性の検証が必要となることも予測される。　ozanimodを含めてUCに対する有用性と安全性を検証する臨床試験の研究デザインは国際間多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照第III相試験でほぼ一致しているが、最近のアウトカムは、一昔前の下痢や血便回数などの臨床的改善度のみでなく内視鏡を用いた肉眼的な粘膜治癒に加えて生検組織に好中球浸潤を認めないといった厳密なものに代わっている。したがって、試験結果の信憑性は高く、一般診療現場における有用性も十分に期待できるようになっている。　一方、薬剤の効果があればあるほど副作用ないしは安全性に関しては注意が必要となる。UCやリウマチなど自己免疫性疾患に対する新規薬剤のリスクとして結核やB型肝炎ウイルスの再活性化はよく知られているが、まれなものとして重篤なウイルス性脳疾患である進行性多巣性白質脳疾患（PML）の発現も報告されている。さらに市販後数年経過して心血管血栓症や死亡リスクの上昇が判明した事案の報告もあり、観察期間が限定されている臨床試験では検証できない長期使用の安全性については市販後に注意深く検証されるべきであり、今後、市販後の長期安全性に関する精緻な検証体制が重要である。

第7回　浮腫の見分け方、発症形式と部位を押さえよう！―Key Point―片側性の下腿浮腫は、深部静脈血栓症の可能性を第一に考える突然発症の浮腫はアナフィラキシーや血管浮腫を想起する薬剤が原因で浮腫を起こすことがある症例：73歳女性主訴）左下肢腫脹現病歴）4日前から左下肢が腫れてきた。膝背部や大腿が椅子に座ると痛む。近くの診療所からリンパ浮腫の疑いと紹介があった。胸痛や歩行時の息切れはない。既往歴）特になし身体所見）バイタルサインは体温：36.4℃、血圧111/59mmHg、心拍数63回/分、呼吸数20回/分、SpO2 95%（室内気）。意識清明、左下肢全体に浮腫と発赤があった。経過）鑑別診断として深部静脈血栓症と蜂窩織炎を考えた。骨盤造影CT検査を行い左総腸骨静脈血栓症と診断した。◆今回おさえておくべき臨床背景はコチラ！どの部位に浮腫があるか発症形式（時期）病態生理【STEP1】患者の症状に関する理解不足を解消させよう【STEP2】浮腫の部位、発症形式に注目し、病態生理を考える全身性浮腫心不全、肝硬変、腎不全、ネフローゼ症候群などによる低アルブミン血症、甲状腺機能低下症、薬剤（Ca拮抗薬、NSAIDs、ステロイド、シクロスポリン）局所性浮腫口唇（血管浮腫）、上肢（上大静脈症候群）、片側下肢（深部静脈血栓症、蜂窩織炎、リンパ浮腫）発症形式（時期）突然発症（数分以内）アナフィラキシー、血管浮腫急性発症（数日）深部静脈血栓症、蜂窩織炎、急性糸球体腎炎慢性（数ヵ月）心不全、肝硬変、静脈不全病態生理1）患部を指で圧迫する非圧痕性浮腫甲状腺機能低下症、リンパ浮腫圧痕性浮腫fast edema(40秒以内に圧痕が消失）なら低アルブミン血症、slow edema (40秒経っても圧痕が残る）なら心不全、静脈不全2）血栓の有無や静脈不全を見逃さない血栓片側性下腿浮腫では、深部静脈血栓症→肺塞栓の可能性を第一に考える。悪性腫瘍（とくに腺がん）に伴う過凝固が原因で深部静脈血栓症ができることもある。静脈不全見逃されていることが多い。内果の血管拡張、うっ滞性皮膚炎、静脈瘤、足関節付近の色素沈着、下腿潰瘍があれば疑う。3）浮腫の原因は複合的なことが多い1)［例］薬剤（Ca拮抗薬）＋静脈不全＋塩分過多＋長時間の立位図）正常と静脈不全の下肢2)画像を拡大する【STEP3】治療を検討する● 深部静脈血栓症抗凝固療法● 静脈不全塩分制限、下肢挙上、弾性ストッキング● 薬剤性薬剤の中止＜参考文献・資料＞1）高橋良. 本当に使える症候学の話をしよう. じほう.2020.p.124-154.2）Thai KE, at al. Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine. 7th. 2007.p.1680.

1 疾患概要■ 概念・定義肥大型心筋症（hypertrophic cardiomyopathy：HCM）は、主に遺伝的変異を原因として不均一な心肥大を左室や右室に来し、心機能低下をもたらすとされる特発性心筋症であり、わが国では指定難病とされている。臨床的には左室流出路閉塞を来す閉塞性obstructive HCMと来さない非閉塞性non-obstructive HCMに分類され、前者では収縮期に左室内圧較差が生じることが臨床的に問題となることが多いのに対し、後者は予後が比較的安定しているとされている。■ 疫学日本全国に推計患者数が2万1,900人、有病率は人口10万人あたり17.3人と報告されている（1998年の全国疫学調査）。男女比は2.3：1と男性に多い。■ 病因心筋収縮関連蛋白の遺伝子異常が主な病因であり、2019年時点では11の原因遺伝子と、サルコメアを構成するタンパク質をコードする遺伝子の1,500以上の変異が報告されている。しかし、遺伝子異常が特定されない症例も多くみられ（20～50％）、病因に関しては不明な点も多い。　■ 症状閉塞性肥大型心筋症では胸部症状（労作時呼吸困難や相対的心筋虚血による胸痛・胸部絞扼感）や神経学的症状（起立時のめまい・ふらつき、眼前暗黒感、失神）が認められる。非閉塞性肥大型心筋症患者は無症候であることも多く、健康診断での心電図などを契機にわが国では発見される場合も多い。■ 分類肥大型心筋症は以下の5つのタイプに分類される：1.閉塞性肥大型心筋症（HOCM）HOCM（basal obstruction）：安静時に30mmHg以上の左室流出路圧較差を認める。HOCM（labile/provocable obstruction）：安静時に圧較差は30mmHg未満であるが、運動などの生理的な誘発で30mmHg以上の圧較差を認める。2.非閉塞性肥大型心筋症（non-obstructive HCM）：安静時および誘発時に30mmHg以上の圧較差を認めない。3.心室中部閉塞性心筋症（MVO）：肥大に伴う心室中部での30mmHg以上の圧較差を認める。4.心尖部肥大型心筋症（apical HCM）：心尖部に限局して肥大を認める。5.拡張相肥大型心筋症（dilated phase of HCM; D-HCM）：肥大型心筋症の経過中に，肥大した心室壁厚が減少・菲薄化し、心室内腔の拡大を伴う左室収縮力低下（左室駆出率50％未満）を来し、拡張型心筋症様病態を呈する。■ 予後1982年の厚生省特定疾患特発性心筋症調査研究班の報告では肥大型心筋症の5年生存率および10年生存率は、それぞれ91.5％と81.8％であった。死因として若年者では心臓突然死が多く、致死性不整脈、失神・心停止の既往、突然死の家族歴、左室最大壁厚＞30mmのうち2項目以上で突然死リスクが高いとされる。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 心エコー検査心室中隔の肥大、非対称性中隔肥厚（拡張期の心室中隔厚/後壁厚≧1.3）など心筋の限局性肥大、左室拡張能障害（左室流入血流速波形での拡張障害パターン、僧帽弁輪部拡張早期運動速度低下）を認める。閉塞性肥大型心筋症では、僧帽弁の収縮期前方運動、左室流出路狭窄を認める。■ 心臓MRI検査ガドリニウム造影剤を用いた遅延相でのガドリニウム増強効果（Late Gadolinium Effect）は心筋線維化の存在を反映する。■ 心臓カテーテル検査圧測定で左室拡張末期圧上昇、左室−大動脈間圧較差（閉塞性）、Brockenbrough現象（期外収縮発生後の脈圧減少）が認められる。■ 心内膜下心筋生検他の原因による心筋肥大を鑑別する上で重要であり、病理検体で肥大心筋細胞、心筋線維化（線維犯行および間質線維化）、心筋細胞の錯綜配列などが認められる。■ 運動負荷検査心肺運動負荷試験により、肥大型心筋症症例では症状の出現閾値、Peak VO2を評価することで適切な運動制限を設定することが可能となる。■ 遺伝子検査ルーチンでの遺伝子検査は推奨されていないが、左室肥大を引き起こすことが知られている他の遺伝的疾患（ファブリー病、ライソゾーム蓄積病など）の除外診断のため、あるいは患者の一等親血縁者などを対象として希望があれば実施されることが多い。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）閉塞性肥大型心筋症に対する現在の治療は、β遮断薬、非ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬、ジソピラミドなどによる対症療法が中心であるが、後述のmavacamtenが近い将来使用可能になることが予想される。薬物療法に抵抗性を示す症例では、外科的中隔切除術やアルコールを用いた中隔焼灼術（percutaneous transluminal septal myocardial ablation：PTSMA）などの侵襲的中隔縮小療法を検討するが、リスクを伴うことから事前に入念な評価を要する。また、心臓突然死リスクを評価することは重要であり、心停止の既往、持続性心室頻拍、原因不明の失神、左室壁30mm以上、2014ESCガイドライン計算式（HCM Risk-SCD Calculator）でハイリスク（5年間のイベント予測が6％より大きい）、第1度近親者の突然死、運動時の血圧反応異常などが認められる場合には致死的不整脈による心臓突然死リスクが高く、植込み型除細動器の植え込みを検討する。4 今後の展望肥大型心筋症に対しての根本的治療として世界初の疾患特異的治療薬であるmavacamtenの登場によってパラダイム・シフトを迎えている。mavacamtenは、肥大型心筋症筋組織のアクチン・ミオシンの架橋形成を抑制する低分子選択的アロステリック阻害剤であり、心筋の過剰収縮を低下させ、心筋エネルギー消費を改善するまったく新しい機序の経口薬である。EXPLORER-HCM試験では、症候性の閉塞性肥大型心筋症（左室流出路における圧較差50mmHg以上）の成人患者を対象とし、mavacamtenまたはプラセボに1対1で無作為に割り付け、それぞれを30週間投与し、主要評価項目である（1）最高酸素摂取量（peak VO2）が1.5mL/kg/分以上増加し、かつNYHAクラスが1つ以上低下した場合、または（2）NYHAクラスの悪化を伴わずにpeak VO2が3.0mL/kg/分以上の増加が、プラセボ投与128例中22例（17％）に対し、mavacamten投与123例中45例（37％）で達成し、有意な改善を認めており、2022年以降米国などで市販が望まれている。5 主たる診療科循環器内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター 肥大型心筋症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）日本循環器学会/日本心不全学会合同ガイドライン 心筋症診療ガイドライン（2018年改訂版）（医療従事者向けのまとまった情報）2014 ESC HCM Risk-SCD Calculator（医療従事者向けのまとまった情報）1）Maron BJ. N Engl J Med. 2018;379:655-668.2）Ommen SR, et al. Circulation. 2020;142:e533-e557.3）Olivotto I,et al. Lancet. 2020;396:759-769.公開履歴初回2021年10月14日