アンジェスが開発している高血圧DNAワクチンの第I/IIa相臨床試験（オーストラリアで実施中）において、投与後の経過観察期間を経た初期の試験結果から、重篤な有害事象はなく安全性に問題がないこと、また、アンジオテンシンIIに対する抗体産生を認められたことを、2月4日、アンジェスが発表した。今後、安全性、免疫原性および有効性を評価する試験を継続的に行っていく予定。　高血圧DNAワクチンは、アンジオテンシンIIに対する抗体を体内で作り出し、その働きを抑えることで高血圧を治療するために開発が進められている。現在、多く使用されている経口降圧薬は毎日忘れずに服用する必要があるが、注射剤であるDNAワクチンは一度の投与で長期間にわたって効果が持続することが期待されている。とくに経口剤の服用が難しい高齢者を中心に利便性が向上する。　今回の第I/IIa相試験は、安全性、免疫原性および有効性の評価を目的としたプラセボ対照二重盲検比較試験で、対象は高用量のアンジオテンシンII受容体拮抗薬による血圧のコントロールが必要な高血圧患者24例（高血圧ワクチン18例、プラセボ6例）。観察期間は12ヵ月である。

　今回は、胃食道逆流症（GERD）を悪化させる薬剤を中止することで症状を改善し、ポリファーマシーを解消した事例を紹介します。GERDは胸焼けや嚥下障害などの原因となるほか、嚥下性肺炎、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患、慢性咳嗽などの呼吸器疾患を発症・増悪させることもあるため、症状や発症時期を聴取して薬剤を整理することが重要です。患者情報70歳、女性（外来患者）基礎疾患発作性心房細動、慢性心不全、高血圧症、逆流性食道炎診察間隔循環器内科クリニックで月1回処方内容＜循環器内科クリニック（かかりつけ医）＞1.エドキサバン錠30mg 1錠 分1 朝食後2.ビソプロロール錠2.5mg 1錠 分1 朝食後3.スピロノラクトン錠25mg 1錠 分1 朝食後4.ニフェジピン徐放錠40mg 1錠 分1 朝食後（1ヵ月前から増量）5.エソメプラゾールマグネシウム水和物カプセル20mg 1カプセル 分1 朝食後＜内科クリニック＞1.モンテルカスト錠10mg 1錠 分1 就寝前（2週間前に処方）2.テオフィリン徐放錠100mg 2錠 分2 朝食後・就寝前（2週間前に処方）本症例のポイントこの患者さんは、なかなか胸焼けが治らないことを訴えて、半年前にGERDの診断を受けました。プロトンポンプ阻害薬による治療によって症状は改善したものの、最近はまた症状がぶり返しているとお悩みでした。患者さんの生活状況を聴取したところ、喫煙や飲酒はしておらず、高脂肪食なども5年前の心房細動の診断を機に気を付けて生活していました。心不全を併発していますが、体重は47.5kg程度の非肥満で増減もなく落ち着いていて、とくにGERD増悪の原因となる生活習慣や体型の問題は見当たりませんでした。さらに確認を進めると、最近の変化として、血圧が高めで推移したため1ヵ月前にニフェジピン徐放錠が20mgから40mgに増量になっていました。また、2週間前に咳症状のため、かかりつけの循環器内科クリニックとは別の内科クリニックを受診し、喘息様発作でモンテルカストとテオフィリンを処方されていました。GERDにおける食道内への胃酸の逆流は、嚥下運動と無関係に起こる一過性の下部食道括約筋（lower esophageal sphincter：LES）弛緩や腹腔内圧上昇、低LES圧による食道防御機構の破綻などにより発生します1）。また、GERDを増悪させる要因として、Ca拮抗薬やテオフィリン、ニトロ化合物、抗コリン薬などのLES弛緩作用を有する薬剤、NSAIDsやビスホスホネート製剤、テトラサイクリン系抗菌薬、塩化カリウムなどの直接的に食道粘膜を障害する薬剤があります1,2）。Ca拮抗薬は平滑筋に直接作用してCaイオンの流れを抑制することで、LES圧を低下させるとも考えられています3）。上記のことより、1ヵ月前に増量したCa拮抗薬のニフェジピン徐放錠がGERD症状の再燃に影響しているのではないかと考えました。その食道への刺激によって乾性咳嗽が生じて他院を受診することになり、そこで処方されたテオフィリンによってさらにLESが弛緩してGERD症状が増悪するという負のスパイラルに陥っている可能性も考えました。かかりつけ医では他院で処方された薬剤の内容を把握している様子がなかったため、状況を整理して処方提案することにしました。処方提案と経過循環器内科クリニックの医師と面談し、別の内科クリニックから乾性咳嗽を主体とした症状のためモンテルカストとテオフィリンが処方されていることと、患者さんの胸焼けや咳嗽がニフェジピン増量に伴うLES弛緩により出現している可能性を伝えしました。医師より、ニフェジピン増量がきっかけとなってGERD症状から乾性咳嗽に進展した可能性が高いので、ニフェジピンを別の降圧薬に変更しようと回答をいただきました。そこで、ACE阻害薬は空咳の副作用の懸念があったため、アンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）を提案し、医師よりニフェジピンをオルメサルタン40mgに変更する指示が出ました。また、現在は乾性咳嗽がないため、心房細動への悪影響を考慮してテオフィリンを一旦中止し、モンテルカストのみ残すことになりました。変更した内容で服用を続けて2週間後、フォローアップの電話で胸焼け症状は改善していることを聴取しました。その後の診察でモンテルカストも中止となり、患者さんは乾性咳嗽や胸焼け症状はなく生活しています。1）藤原 靖弘ほか. Medicina. 2005;42:104-106.2）日本消化器病学会編. 患者さんとご家族のための胃食道逆流症（GERD）ガイド. 2018.3）江頭かの子ほか. 週刊日本医事新報. 2014;4706:67.

　入院前にアンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACEI）またはアンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）の投与を受けていた軽度～中等度の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の入院患者では、これらの薬剤を中止した患者と継続した患者とで、30日後の平均生存・退院日数に有意な差はないことが、米国・デューク大学臨床研究所のRenato D. Lopes氏らが実施した「BRACE CORONA試験」で示された。研究の詳細は、JAMA誌2021年1月19日号で報告された。アンジオテンシン変換酵素2（ACE2）は、COVID-19の原因ウイルスである重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）の機能的な受容体である。また、RAAS阻害薬（ACEI、ARB）は、ACE2をアップレギュレートすることが、前臨床試験で確認されている。そのためCOVID-19患者におけるACEI、ARBの安全性に対する懸念が高まっているが、これらの薬剤が軽度～中等度のCOVID-19入院患者の臨床転帰に及ぼす影響（改善、中間的、悪化）は知られていないという。ブラジルの29施設が参加した無作為化試験　本研究は、軽度～中等度のCOVID-19入院患者において、ACEIまたはARBの中止と継続で、30日までの生存・退院日数に違いがあるかを検証する無作為化試験であり、2020年4月9日～6月26日の期間にブラジルの29の施設で患者登録が行われた。最終フォローアップ日は2020年7月26日であった。　対象は、年齢18歳以上、軽度～中等度のCOVID-19と診断され、入院前にACEIまたはARBの投与を受けていた入院患者であった。被験者は、ACEI/ARBを中止する群、またはこれを継続する群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要アウトカムは、無作為化から30日までの期間における生存・退院日数（入院日数と、死亡からフォローアップ終了までの日数の合計を、30日から差し引いた日数）とした。副次アウトカムには、全死亡、心血管死、COVID-19の進行などが含まれた。全死亡、心血管死、COVID-19の進行にも差はない　659例が登録され、ACEI/ARB中止群に334例、継続群には325例が割り付けられた。100％が試験を完了した。全体の年齢中央値は55.1歳（IQR：46.1～65.0）、このうち14.7％が70歳以上で、40.4％が女性であり、52.2％が肥満、100％が高血圧、1.4％が心不全であった。無作為化前に中央値で5年間（IQR：3～8）、16.7％がACEI、83.3％がARBの投与を受けていた。β遮断薬は14.6％、利尿薬は31.3％、カルシウム拮抗薬は18.4％で投与されていた。　入院時に最も頻度が高かった症状は、咳、発熱、息切れであった。発症から入院までの期間中央値は6日（IQR：4～9）で、27.2％の患者が酸素飽和度（室内気）94％未満であった。入院時のCOVID-19の臨床的重症度は、57.1％が軽度、42.9％は中等度だった。　30日までの生存・退院日数の平均値は、中止群が21.9（SD 8）日、継続群は22.9（7.1）日であり、平均値の比は0.95（95％信頼区間[CI]：0.90～1.01）と、両群間に有意な差は認められなかった（p＝0.09）。また、30日時の生存・退院の割合は、中止群91.9％、継続群94.8％であり、生存・退院日数が0日の割合は、それぞれ7.5％および4.6％だった。　全死亡（中止群2.7％ vs.継続群2.8％、オッズ比[OR]：0.97、95％CI：0.38～2.52）、心血管死（0.6％ vs.0.3％、1.95、0.19～42.12）、COVID-19の進行（38.3％ vs.32.3％、1.30、0.95～1.80）についても、両群間に有意な差はみられなかった。　最も頻度が高い有害事象は、侵襲的人工呼吸器を要する呼吸不全（中止群9.6％ vs.継続群7.7％）、昇圧薬を要するショック（8.4％ vs.7.1％）、急性心筋梗塞（7.5％ vs.4.6％）、心不全の新規発症または悪化（4.2％ vs.4.9％）、血液透析を要する急性腎不全（3.3％ vs.2.8％）であった。　著者は、「これらの知見は、軽度～中等度のCOVID-19入院患者では、ACEI/ARBの適応がある場合に、これらの薬剤をルーチンに中止するアプローチを支持しない」としている。

　omecamtiv mecarbilは2011年にScience誌に動物実験の結果が発表されたミオシン活性化薬である。心筋ミオシンに選択的に結合して、ミオシン頭部とアクチン間のATPを消費して生じる滑走力を強め、強心効果が示されている。平滑筋や骨格筋のミオシンには作用しないという。今までの臨床試験でも、短期間の観察で心機能を改善することが示されており、新しい機序の心不全治療薬として期待されていた。そのomecamtiv mecarbilに関する二重盲検の第III相試験の結果である。昨年、米国心臓協会学術集会で発表され、同時にNew England Journal of Medicine誌に公開された。　薬物（ACE阻害薬かARB 約87％、アンジオテンシン受容体・ネプリライシン阻害薬 約19％、β遮断薬 約94％、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬 約77％、SGLT2阻害薬 約2.5％）、デバイス（心臓再同期療法 約14％、植込み型除細動器 約32％）を用いた標準的な治療を受けている左室駆出率35％以下の症候性心不全の8,256例が2群に割り付けされた。主要評価項目は初回心不全イベント（入院もしくは緊急受診）と心血管死であったが、観察期間中央値21.8ヵ月で有意な効果を認めた（37.0％ vs.39.1％、ハザード比：0.92）。サブグループ解析では駆出率が28％以下で、正常洞調律で効果が大きかったようである。　過去に各種の経口強心薬が開発されてきたが、数々の大規模臨床研究にて心不全患者の予後を悪化させるという結果が報告されている。今までの強心薬は心筋内カルシウム動態に作用し、心筋虚血や心室性不整脈を誘発するためと考えられているが、今回は両群間で差がなかった。　ただ、主要評価項目で有意差がでた（p＝0.03）といっても差はごくわずかである。副次評価項目である心血管死、自己記入式健康状態評価ツールであるKCCQ症状スコアでは両群間で差は認められなかった。NT-proBNP値がomecamtiv mecarbil群で10％低かったというが、試験開始早期である24週時の測定である。長期的な効果は不明である。今までの強心薬のように重篤な副作用が認められなかったのは幸いであるが、広く標準的な心不全治療薬とはならないようである。やはり、「痩せ馬に鞭」は厳しいようである。

　慢性腎臓病（CKD）診療の究極のゴールは、腎保護と心血管保護の、両立にある。腎機能低下・透析を回避して、長生きできる治療法が、待ち望まれている。高血圧、糖尿病は、CKDのリスクであり、降圧薬、血糖降下薬には、高血圧・糖尿病を修正・軽快することで、間接的にCKDないしDKDの進展抑制が可能である。しかし、降圧薬であるACE阻害薬・ARBの確たる『降圧を超えた臓器保護作用』については、議論の余地があった。　レニン・アンジオテンシン（RA）系は、重要な創薬標的であり、これまでさまざまな薬剤が上市されてきた。RA系の最終産物であるアンジオテンシンIIは、腎内作用と、腎外作用があり、副腎を刺激してアルドステロンの分泌を促進することは、主要な腎外作用である。アルドステロンは、11βHSD2存在下でコルチゾールが不活化することで、核内にある鉱質コルチコイド受容体（MR）と結合し、アルドステロン誘導性タンパク質（AIP：aldosterone inducible protein）の遺伝子発現を通して、アルドステロン作用を発揮する。　第1世代（スピロノラクトン）、第2世代（エプレレノン）の抗アルドステロン薬は、ステロイド骨格を有し、第3世代（エサキセレノン）は非ステロイド骨格であり、前者をMRA（鉱質コルチコイド受容体拮抗薬）、後者をMRB（鉱質コルチコイド受容体遮断薬）と呼称する。FIDELIO-DKD試験1）では、新規第3世代MRBであるfinerenoneを試験薬として、RA系阻害薬を用いた治療中のCKD合併2型糖尿病患者を対象に行われた。　結果は、finerenoneに心腎保護効果があることが証明された。1次エンドポイントである、腎複合エンドポイントは楽々と（HR：0.82、0.73～0.93、p＝0.001）、2次エンドポイントである心血管複合エンドポイントは辛うじて（HR：0.86、0.75～0.99、p＝0.03）統計学的有意差をつけることができた。これまで、多くの基礎研究の成果から、鉱質コルチコイド受容体の活性化が、心血管・腎の組織・細胞レベルでの障害をもたらすことが示唆されている。FIDELIO-DKD試験は、セオリーを臨床試験で証明したことから、トランスレーショナル・リサーチの成果と言える。著者らはDiscussionにおいて、軽度の血圧低下を伴った、アルブミン尿・心血管イベントに対する効果が早期に認められることから、一部の作用はナトリウム利尿効果に由来するとしている。一方、SGLT2阻害薬カナグリフロジンを試験薬にしたCREDENCE試験と比較して、1次エンドポイントの群間差のmagnitudeが少ないことに言及しており、両薬剤の薬効をもたらす作用点を比較するうえで興味深い。

　今回は、意外と見落としがちな低用量アスピリンによる消化管出血の予防についてです。低用量アスピリンはNSAIDsと同様に消化管障害の危険因子であり、原疾患の治療で継続的な服用が避けられない場合には、予防投与としてPPI（プロトンポンプ阻害薬）やH2受容体拮抗薬の併用が必要となります。その際は、年齢や腎・肝機能によって薬剤を使い分けましょう。患者情報96歳、男性（施設入居）基礎疾患陳旧性心筋梗塞、慢性心不全、前立腺肥大症、気分障害、右前胸部皮下腫瘤、大腸がん（ESD後の狭窄あり）介護度要介護4訪問診療の間隔2週間に1回処方内容1.フロセミド錠20mg 2錠 分2 朝昼食後2.アスピリン錠100mg 1錠 分1 朝食後3.ミラベグロン錠50mg 1錠 分1 朝食後4.プレガバリン口腔内崩壊錠25mg 2錠 分2 朝夕食後5.アセトアミノフェン錠200mg 2錠 分1 就寝前6.アルプラゾラム錠0.4mg 1錠 分1 就寝前7.センノシド錠12mg 1錠 分1 夕食後8.ピコスルファート内用液0.75％ 便秘時 5滴から調節本症例のポイントこの患者さんは、施設入居前に上記を含む多数の薬剤を服用していましたが、別の薬剤師の介入により薬剤数が減り、定期内服薬は7種類となりました。今回、私が初めて訪問診療に同行することになりましたが、陳旧性心筋梗塞の既往から低用量アスピリンを継続的に服用し続けているにもかかわらず、消化管出血予防の支持療法が併用されていないことが気になりました。胃痛や胃部不快感、黒色便などの自覚症状こそないものの、もし消化管障害を併発した場合は超高齢で基礎疾患の増悪などリスクが高いと考え、医師と直接話すことにしました。なお、過去にPPIやH2受容体拮抗薬を服用していたかどうかは、薬歴やお薬手帳を確認しても不明でした。処方提案と経過同行時、この患者さんの部屋に入る前に医師に処方内容について相談がある旨を伝え、時間をもらいました。そこで、陳旧性心筋梗塞を基礎疾患として低用量アスピリンの服用を継続しているため、消化性潰瘍の支持療法の検討は必要かどうかを確認しました。現在はとくに自覚症状もなく困っているわけではありませんが、もし低用量アスピリン服用による消化性潰瘍を併発した場合にクリティカルになりかねず、患者さんもできるだけ長く施設で余生を過ごしたいと思っていることを伝えたところ、医師よりそもそもの消化性潰瘍の予防薬が入っていないことを見落としていたと返答がありました。そこで、併用薬についてはPPIのランソプラゾール口腔内崩壊錠15mgの処方追加を提案しました。H2受容体拮抗薬を提案しなかったのは、高齢者においては認知機能低下の懸念があり、この患者さんは腎機能が低下（Scr：1.86mg/dL）しているため肝代謝を主としたPPIのほうが望ましいと考えたからです。医師より提案事項の承認を得ることができ、早々にランソプラゾールを開始することになりました。その後、とくに胃部不快感などの症状や、下痢や肝機能障害などのPPIによる有害事象の出現もなく経過しています。Sugano K, et al. J Gastroenterol. 2011;46:724-735.

　統合失調症の病態生理は、いまだによくわかっていない。理化学研究所の和田 唯奈氏らは、統合失調症患者における核内受容体の一つであるペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）/レチノイドX受容体（RXR）の役割について分析を行った。EBioMedicine誌2020年11月19日号の報告。　日本人統合失調症患者1,200例のDNAサンプルを用いて、分子反転プローブ（MIP）ベースのターゲット次世代シークエンシング（NGS）により、PPAR/RXR遺伝子のスクリーニングを行った。その結果について、日本のコホートデータ（ToMMo）やgnomADの全ゲノムシークエンスデータベースとの比較を行った。PPAR/RXR遺伝子の機能低下と統合失調症との関係を明らかにするため、Ppara KOマウスとフェノフィブラートを投与したマウスを用いて、行動学的、組織学的およびRNA-seq解析により評価を行った。　主な結果は以下のとおり。・統合失調症のリスク変異体として、c.209-2delAの欠損およびHis117Gln、Arg141Cys、Arg226Trpのミスセンス変異が同定された。・c.209-2delA変異は、未成熟終止コドンを生成した。・3つのミスセンス変異は、in vitroでの転写因子としてのPPARα活性を有意に低下させた。・Ppara KOマウスは、行動障害や大脳皮質のシナプス形成障害など、統合失調症に関連する表現型を示した。・フェノフィブラート経口投与により、NMDA受容体拮抗薬であるフェンサイクリジンにより誘発される脊椎病変の軽減が認められた。・フェノフィブラートを事前に投与しておくと、ほかのNMDA受容体拮抗薬であるMK-801に対するマウスの感受性が抑制された。・RNA-seq解析により、PPARαがシナプス形成シグナル伝達経路関連遺伝子の発現を調整していることが明らかとなった。　著者らは「統合失調症発症の根底にあるメカニズムには、PPARαで調整される転写機構やシナプスの調整が関連していることが示唆された。PPARαが統合失調症の治療ターゲットになり得ることが発見されたことで、新規治療薬開発への道が拓ける可能性がある」としている。

　片頭痛の予防治療において、rimegepantの12週間、隔日投与は、プラセボと比較して片頭痛発症の抑制効果が高く、忍容性は両群で同程度であることが、米国・Biohaven PharmaceuticalsのRobert Croop氏らの検討で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2020年12月15日号に掲載された。片頭痛の薬物療法は、一般的に、発作の発生時にこれを緩和するための急性期治療と、発作の頻度や重症度を軽減するための予防治療の2つに分類される。経口カルシトニン遺伝子関連ペプチド受容体拮抗薬rimegepantは、すでに急性期治療における有効性と安全性が確認されている。rimegepantの有効性の評価を目的として米国の92施設が参加　本研究は、片頭痛の予防治療におけるrimegepantの有効性の評価を目的とする二重盲検プラセボ対照無作為化第II/III相試験であり、米国の92施設が参加し、2018年11月～2019年8月の期間に患者登録が行われた（Biohaven Pharmaceuticalsの助成による）。この試験は、4週間の観察期、12週間の二重盲検下の治療期、52週間の非盲検下延長期から成り、今回は、観察期と二重盲検下治療期の結果が報告された。　対象は、年齢18歳以上、前兆の有無にかかわらず1年以上持続する片頭痛、または慢性片頭痛がみられ、初発時の年齢が50歳未満の患者であった。被験者は、rimegepant（75mg、隔日投与）またはプラセボを経口投与する群に無作為に割り付けられ、12週の治療が行われた。　有効性の主要エンドポイントは、4週間の観察期から、治療期の最後の4週間（第9～12週）における、片頭痛発症の平均日数/月の変化とした。有効性の解析は、試験薬の投与を1回以上受け、観察期のデータが14日以上あり、二重盲検下治療期における4週間ごとの3つの期間の少なくとも1つで14日以上のデータがある参加者で行われた。rimegepant群は第9～12週に月当たりの発症日数が4.3日減少　747例が無作為化の対象となり、このうち安全性解析に741例（rimegepant群370例、プラセボ群371例）が、有効性解析には695例（348例、347例）が含まれた。741例の平均年齢は41.2（SD 13.1）歳で、613例（83％）が女性であった。　ベースラインの全体の中等度/重度頭痛発作の既往歴は平均7.8（SD 2.7）日/月であり、446例（60％）が前兆のない1次性の片頭痛型、173例（23％）は慢性片頭痛と判定された。治療しない場合の発作持続期間中央値は24時間（IQR：12～48）であった。観察期間中に有効性の評価が可能であった参加者（rimegepant群348例、プラセボ群347例）の平均片頭痛発症日数/月は、それぞれ10.3（SD 3.2）日および9.9（SD 3.0）日だった。　4週間の観察期から治療期の第9～12週における片頭痛発症の平均日数/月の変化は、rimegepant群が－4.3日（95％信頼区間[CI]：－4.8～－3.9）と、プラセボ群の－3.5日（－4.0～－3.0）に比べ有意に優れた（最小二乗平均［LSM］の差：－0.8日、95％CI：－1.46～－0.20、p＝0.0099）。　また、治療期の第9～12週における中等度/重度の片頭痛発症の平均日数/月の50％以上の低下（49％ vs.41％、LSMの差：8％、95％CI：0～15、p＝0.044）、および治療期の第1～12週における総片頭痛発症の平均日数/月の変化（－3.6日vs.－2.7日、－0.8、－1.3～－0.3、p＝0.0017）についても、rimegepant群で有意に良好であった。　有害事象は、rimegepant群が370例中133例（36％）、プラセボ群は371例中133例（36％）で報告された。rimegepant群で頻度の高い有害事象として、鼻咽頭炎（4％）、吐き気（3％）、尿路感染症（2％）、上気道感染症（2％）が認められた。ほとんどの有害事象は軽度～中等度であった。rimegepant群の40例（11％）およびプラセボ群の32例（9％）で、試験薬関連の有害事象と判定された。それぞれ7例（2％）および4例（1％）で、有害事象による試験中止が報告された。死亡例はなかった。　著者は、「rimegepantの半減期は約11時間であり、モノクローナル抗体製剤の約1ヵ月と比較して短いため、より柔軟な治療がもたらされると考えられる。薬剤曝露の迅速な中止が求められる計画的または計画外の妊娠や、有害事象が発現した患者でとくに有用となるだろう」としている。

　2型糖尿病を併発する慢性腎臓病（CKD）患者において、finerenoneの投与はプラセボに比べ、CKDの進行と心血管イベントのリスクを低減させることが、米国・シカゴ大学病院のGeorge L. Bakris氏らが行った「FIDELIO-DKD試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2020年12月3日号に掲載された。2型糖尿病はCKDの主要な原因であり、2型糖尿病患者のCKD管理ガイドラインでは、高血圧や高血糖の管理とともにさまざまな薬物療法が推奨されているが、CKDの進行のリスクは解消されておらず、新たな治療が求められている。finerenoneは、非ステロイド性選択的ミネラルコルチコイド受容体（MR）拮抗薬で、CKDと2型糖尿病を併発する患者を対象とする短期試験でアルブミン尿を減少させると報告されている。finerenoneがCKDの進行を抑制するとの仮説を検証　研究グループは、2型糖尿病を合併するCKD進行例において、finerenoneはCKDの進行を抑制し、心血管系の併存疾患や死亡を低下させるとの仮説を検証する目的で、二重盲検プラセボ対照無作為化第III相試験を行った（Bayerの助成による）。2015年9月～2018年6月の期間に、48ヵ国でスクリーニングと無作為化が行われた。　対象は、年齢18歳以上のCKDと2型糖尿病を有する患者であった。尿中アルブミン/クレアチニン比（アルブミンはmg、クレアチニンはg単位で測定）が≧30～＜300、推算糸球体濾過量（eGFR）が≧25～＜60mL/分/1.73m2体表面積で糖尿病性網膜症を有する患者、または尿中アルブミン/クレアチニン比が300～5,000でeGFRが≧25～＜75mL/分/1.73m2の患者が適格例とされた。全例がレニン-アンジオテンシン系（RAS）阻害薬（ACE阻害薬、ARB）による治療を受け、無作為化の前に、投与量を製薬会社の添付文書に記載された忍容できない副作用を起こさない最大用量に調節された。　被験者は、finerenoneを経口投与する群またはプラセボ群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要複合アウトカムは、腎不全、eGFRのベースラインから40％以上の持続的な低下、腎臓死とし、time-to-event解析で評価された。主要な副次複合アウトカムは、心血管死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中、心不全による入院であり、time-to-event解析で評価が行われた。finerenone群で主要複合アウトカムのイベントが有意に低下　5,674例が解析に含まれ、2,833例がfinerenone群（平均年齢［SD］65.4±8.9歳、男性68.9％）、2,841例がプラセボ群（65.7±9.2歳、71.5％）に割り付けられた。98.1％がACE阻害薬、98.8％がARBの忍容できない副作用を起こさない最大用量による治療を受けていた。フォローアップ期間中央値は2.6年だった。　主要アウトカムのイベントは、finerenone群が2,833例中504例（17.8％）、プラセボ群は2,841例中600例（21.1％）で発生し、finerenone群で有意に低下した（ハザード比[HR]：0.82、95％信頼区間[CI]：0.73～0.93、p＝0.001）。各構成要素の発生は、eGFRのベースラインから40％以上の持続的な低下（0.81、0.72～0.92）と腎不全（0.87、0.72～1.05）はfinerenone群で低い傾向があり、腎臓死は両群とも2例ずつで認められた。　主要な副次アウトカムのイベントは、finerenone群が367例（13.0％）、プラセボ群は420例（14.8％）で発生し、finerenone群で有意に良好だった（HR：0.86、95％CI：0.75～0.99、p＝0.03）。各構成要素の発生は、非致死的脳卒中（1.03、0.76～1.38）を除き、心血管死（0.86、0.68～1.08）、非致死的心筋梗塞（0.80、0.58～1.09）、心不全による入院（0.86、0.68～1.08）はいずれもfinerenone群で低い傾向がみられた。　試験期間中に発現した有害事象の頻度は両群で同程度であり（finerenone群87.3％ vs.プラセボ群87.5％）、重篤な有害事象はそれぞれ31.9％および34.3％で発生した。高カリウム血症関連の有害事象の頻度は、finerenone群がプラセボ群の約2倍（18.3％ vs.9.0％）で、試験レジメン中止の原因となった高カリウム血症の頻度もfinerenone群で高かった（2.3％ vs.0.9％）。　著者は、「finerenoneの有益性は、部分的にナトリウム利尿作用の機序を介していることが示唆される」とし、「本試験の参加者は多くがCKD進行例で、アルブミン尿がみられない患者や2型糖尿病に起因しないCKDは除外しており、黒人の参加者は4.7％にすぎないことから、今回の知見の一般化可能性は限定的と考えられる」と指摘している。

世の中は相変わらず新型コロナウイルス感染症に関する話題で持ちきりだが、先日ふと「もう2年が経ってしまったか」と思った事件がある。一時世間をにぎわした、アンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）・バルサルタン（商品名：ディオバン）の旧薬機法違反事件の検察による上告の件である。ここで改めて事件を振り返りたい。バルサルタンは日本国内だけで一時年間売上高1,000億円を超えたトップクラスの医薬品。そもそもARBを含む降圧薬は血圧を低下させることで脳心血管疾患の発症を予防することが服用目的だ。このため、降圧薬を擁する製薬各社はプロモーション活動を有利にするため、市販後に心血管疾患の発症予防効果を確認する大規模な臨床研究を行う。ご多分に漏れずバルサルタンでもそうした臨床研究が国内で複数行われ、いずれもバルサルタンでのポジティブな結果だったことから、製造販売するノバルティス社のプロモーション資材などで大々的に紹介された。ところが2012年に当時の京都大学医学部附属病院循環器内科助教の由井 芳樹氏がLancetなど複数の学術誌で、国内で行われたバルサルタンにポジティブな結果を示した臨床研究である、京都府立医科大学による「Kyoto Heart Study」、東京慈恵医科大学による「Jikei Heart Study」、千葉大学による「VART」の統計処理の不自然さを指摘したことをきっかけに問題が顕在化した。そしてこの件に加え、この3つの臨床研究の共同研究者として名を連ねていた大阪市立大学の研究者が実際にはノバルティス社の社員であることが発覚。前述の3研究以外にもこの社員が共同研究者として参加したことが判明した、バルサルタン関連の研究である滋賀医科大学の「SMART」、名古屋大学の「Nagoya Heart Study」にも不自然な点があることも分かった。各大学は調査委員会を設置し、データの人為的な操作がうかがわれる、あるいはデータ管理がずさんという調査結果が公表し、いずれの研究も既に論文は撤回されている。この件については厚生労働省も2013年に検討会を設置して関係者などをヒアリング。2014年1月にはバルサルタンに有利な形に研究データを操作して掲載に至った論文をプロモーションに用いた行為が薬事法（現・薬機法）第66条に基づく誇大記述・広告違反に該当するとしてノバルティス社を東京地検に刑事告発。この結果、同年6月に東京地検は大阪市立大学教官を名乗っていた前述のノバルティス社員を逮捕し、社員と同時に同法第90条に定める法人の監督責任に伴う両罰規定に基づき法人としてのノバルティス社も起訴した。一審で元社員、ノバルティス社はともに一貫して無罪を主張。2016年12月、検察側は元社員に懲役2年6ヵ月、ノバルティス社に罰金400万円を求刑したが、2017年3月16日の一審の判決公判で、東京地裁は両者に無罪の判決を言い渡し、これを不服とする検察側が控訴した。しかし、控訴審判決で、東京高裁は2018年11月19日、一審の無罪判決を支持し、検察側の控訴を棄却。これに対して東京高検は同年11月30日に最高裁に上告していた。それから何の判断も下らず2年が経過したのであるそもそもなぜこの事件では現時点まで無罪という判断が下っているのか？実は一審判決では、起訴事由となった研究論文作成の過程で元社員がバルサルタンに有利になるようなデータ改ざんを行っていたことは認定している。しかし、判決で裁判長は薬事法第66条で言及する「虚偽又は誇大な記事を広告し、記述し、又は流布」は、（1）医薬品の購入意欲を喚起・昂進するもの、（2）特定医薬品の商品名の明示、（3）一般人が認知できる状態、の3要件すべてを満たすものと指摘。この件はこのうちの（2）、（3）を満たすものの、（1）については一般的な査読のある学術誌に掲載された研究論文は、「購入意欲を喚起・昂進するもの」との要件を満たしているとは言い難いとして、第66条が規定する「広告」「記述」「流布」のいずれにも当たらず、違法とはならないとの判断だった。法的解釈、あるいは製薬業界内の論理で考えれば、この判決は妥当との判断もできるかもしれない。しかし、一般社会に向けて「保険薬のプロモーションに利用された論文に改ざんはあれども違法ではない」と言われても、にわかには納得しがたいはずだ。一審判決時、裁判長が無罪判決を言い渡した直後、法廷内は数秒間静まり返り、その後「フー」とも「ホー」とも判別できない微かな声が広がった様子をやはり法廷内にいた私は今でも覚えている。顔見知りの記者同士は互いに無言のまま目を大きくして顔を見合わせた。意外だという反応の表れだった。東京地検は即座に控訴するが、その理由の中でノバルティス社側には論文の執筆・投稿に明確な販促の意図があり、査読のある学術誌への掲載という外形的な事実のみで「広告」に当たらないとするのは事実誤認であると主張していた。これに対して控訴審判決では、学術論文は客観的に顧客誘引性を有しておらず、論文を宣伝に用いようとしていた被告らの行為も顧客誘引の準備行為と言えるものの直接的に顧客誘引の意図があったとは認められないとして控訴を棄却した。また、66条の規制に学術論文を認めた場合、論文内に不正確性などがあった場合は、その都度、故意の有無を問わねばならず、「学問の自由」への侵害ともなりかねないと指摘。虚偽の学術論文による宣伝行為に関しては「何らかの対応が必要だが、66条1項での対応は無理があり、新たな立法措置が必要」とした。簡単に言えば、「問題のある行為だが、今の法律では裁けない」ということだ。確かに控訴審の判断まで聞けば、ある意味無罪もやむなしなのかと個人的には思った。しかし、何ともモヤモヤした思いが残る。そして東京高検は上告に踏み切った。当時、東京高検周辺を取材した際に上告理由として浮上してきたのは、「経験則違反」と「著反正義」の2点である。経験則違反は判例などに照らして事実認定すべきものを怠った場合を指し、著反正義は控訴審判決を維持した場合に、著しく社会正義が損なわれるという考え方。東京高検が経験則違反に当たる事実認定をどの部分と考えているかは不明だ。控訴審での検察の主張と判決を照らし合わせると、論文の作成過程に関してノバルティス社が深く関与したにもかかわらず、判決ではあくまで広告の準備段階としてこの行為そのものに顧客誘引性は認定しなかったことを指すと思われる。著反正義はまさに地裁判決で認定された元社員によるデータ改ざんがありながら、罪には問えない点が該当するとみられる。さてそこで上告から2年経つわけだが、そもそも直近のデータでは刑事事件で上告されたケースの8割は上告棄却になり、2割弱は上告が取り下げられる。最高裁が下級審の原判決を破棄して判決を下す「破棄自判」、下級審での裁判のやり直しを命じる「破棄差戻・移送」は極めて稀である。しかも上告棄却の場合は約95％が上告から半年以内に行われる。もちろん今回のバルサルタン事件のように上告から2年以上音沙汰なしだったものが、最終的に上告棄却となったものもあるが、その確率は直近で0.4％。ちなみに最新データによると、上告事件で破棄自判となったものはそれまでに2年超、破棄差戻・移送では1年超が経過している。バルサルタン事件がいずれの判断になるかは分からない。だが、どうなろうとも現時点で極めて異例な事態となっているのだ。そして、もし原判決が覆ることになれば、おそらく「製薬企業の資金支援がある研究論文≒広告」という決着になるだろう。その場合、医療用医薬品情報提供ガイドラインの登場、コロナ禍によるリモートプロモーションの増加と同等あるいはそれ以上のインパクトを製薬業界に与えることは間違いないと思っている。

●今回のPoint1）若年者の嘔気・嘔吐では必ず鑑別に！2）拮抗薬はきちんと頭に入れておこう！【症例】26歳女性。ご主人が帰宅すると、自宅で繰り返し嘔吐している患者さんを発見し、辛そうにしているため救急要請。救急隊からの情報では、リビングの机の上には市販薬の空箱が数箱あり、嘔吐物には薬塊も含まれていた様子。●受診時のバイタルサイン意識10/JCS血圧119/71mmHg脈拍98回/分（整）呼吸25回/分SpO299％（RA）体温36.2℃瞳孔3/3 +/+既往歴特記既往なし内服薬定期内服薬なし最終月経2週間前風邪薬の成分とはみなさん風邪薬を服用したことがあるでしょうか？　医療者はあまり使用することはないかもしれませんが、一般の方は風邪らしいなと思ったら薬局などで購入し、内服することは多いでしょう。救急外来や診療所に発熱や咳嗽を主訴に来院する患者さんの中には、市販薬が効かないから来院したという方が一定数いるものです。市販薬を指定されている量を内服している場合には、それが理由でとんでもない副作用がでることはまれですが、当然服用量が過剰になればいろいろと問題が生じます。風邪薬の成分は、アセトアミノフェンやイブプロフェンなどの解熱鎮痛薬、クロルフェ二ラミンマレイン酸塩などの抗ヒスタミン薬、ジヒドロコデインリン酸塩などの鎮咳薬、そして無水カフェインが含まれている商品が多いです。今回は救急外来で遭遇する頻度が比較的高い「アセトアミノフェン中毒」について重要な点をまとめておきます。その他、カフェイン、ブロン、ブロムなども市販薬の内服で起こり得る中毒のため、是非一度勉強しておくことをお勧めします。アセトアミノフェンの投与量以前、アセトアミノフェンは1日最大量1,500mg（1回最大量500mg）と少量の使用しか認められていませんでしたが、2011年1月から1日最大量4,000mg（1回最大量1,000mg）と使用可能な量が増えました。また、静注薬も発売され、みなさんも外来で痛みを訴える患者さんに対して使用していることと思います。高齢者に対しても、肝機能障害やアルコール中毒患者では2,000〜3,000mg/日を超えないことが推奨されていますが、そうでなければ1回の投与量は10〜15mg/kg程度（1,000mgを超えない）が妥当と考えられています。アセトアミノフェン中毒とはアセトアミノフェンは、急性薬物中毒の原因物質として頻度が高く、救急外来でもしばしば遭遇します。最も注意すべきは肝障害であり、アセトアミノフェン中毒で急性肝不全を呈した患者の3週間死亡率は27％と非常に高率です1）。そのため、十分量使用しながらも中毒にならないように管理する必要があります。アセトアミノフェンの大部分は肝臓で抱合され尿中に排泄されますが、一部は肝臓で分解され、N-アセチル-p-ベンゾキノンイミン（NAPQI）を生成し、これをグルタチオンが抱合することで尿中に排泄されます。NAPQIは毒性が高いのですが、アセトアミノフェンが適正の量であれば、グルタチオンによって解毒されます。しかし、過剰量の場合には、グルタチオンが枯渇し、正常の30％程度まで減少するとNAPQIが蓄積、肝細胞壊死へと進行してしまいます2）。そのため、アセトアミノフェンを過剰に摂取した場合には、グルタチオンを増やすことが必要になるわけです。NACとは中毒診療において重要なこととして、拮抗薬の存在が挙げられます。拮抗薬が存在する薬剤は限られるため頭に入れておきましょう（参考：第7回　意識障害その6　薬物中毒の具体的な対応は？）。アセトアミノフェンに対する拮抗薬はN-アセチルシステイン（NAC）です。NACは、グルタチオンの前駆体であり、中毒症例、特に肝細胞壊死へと至ってしまうような症例では必須となります。タイミングを逃さず、NACの投与が開始できれば肝不全は回避できます。ちなみにこのNAC、投与経路は経口です。静注ではありません。臭いをかいだことがある人は忘れない臭いですよね。腐った卵のあの臭い…。NACはいつ投与するかそれではいつNACを投与するべきでしょうか。アセトアミノフェンの血中濃度が迅速に判明する場合には、その数値を持って治療の介入の有無を判断することがある程度することが可能です。ちなみに、アセトアミノフェン摂取後の経過時間を考慮した血中濃度で判断する必要があり、内服直後の数値のみをもって判断してはいけません。一般的には4時間値が100μg/mLを超えているようであればNAC開始が望ましいとされます（以前は150μg/mLでしたが、肝障害発症の予防を強固に、そして医療費の削減のため基準値が下げられました）。“Rumack-Matthewのノモグラム”は有名ですね2）。そのため、摂取時間を意識した測定、経過観察が大切です。測定が困難な場合には、内服した量から推定するしかありません。アセトアミノフェンを150mg/kg以上（50kgであれば7,500mg）服薬していた場合にはNAC療法が推奨されます。この7,500mgという量をみてどのように思いますか？　前述した通り、アセトアミノフェンの1日の最大投与量として許容されている量は4,000mgです。中毒量が目の前に存在することがよくわかると思います。痛みに悩む患者さんは多く、処方されている薬を飲み過ぎてしまうと、簡単に中毒量に達してしまう可能性があるため注意が必要なのです。1箱飲んだら危険製品にもよりますが、アセトアミノフェンが含有される風邪薬や頭痛薬など鎮痛薬と称される市販薬は、1錠に含まれるアセトアミノフェンは80～200mg程度と少量の物が多いのですが、1箱80錠のものも存在します。また、インターネット上で購入しようと思えば500mg錠100錠など、中毒量を購入することは簡単にできてしまうのが現状です。初療時のポイントは、本症例のように嘔気・嘔吐を認める患者など過量内服患者を拾い上げること、そしてNACの適応となり得る量を内服していないかを血中濃度や推定内服量から見積もり判断することです。さいごにアセトアミノフェンは使用し易く、処方する機会は多いと思います。しかし、使用方法を間違ってしまうと肝不全へ陥ってしまう可能性のある恐い薬でもあります。安全な薬というイメージが強いかもしれませんが、いかなる薬もリスクであるため、処方する際には正しい内服方法を丁寧に患者さんに説明しましょう。また、過量内服患者ではNACの適応を理解し、肝障害を防ぎましょう。1）Ostapowicz G,et al. Ann Intern Med. 2002;137:947-954.2）Heard KJ. N Engl J Med. 2008;359:285-292.

　4人に1人―、これがわが国の機能性消化管疾患の現状と見られている。機能性消化管疾患は、過敏性腸症候群（IBS）のほか、IBS関連疾患群（機能性便秘、機能性下痢、機能性腹部膨満）を含む。中でも、IBSは消化器内科受診者の約3割を占めるという数字もあり、社会的関心は確実に高まっている。今年6月に発刊された『機能性消化管疾患診療ガイドライン2020』（改訂第2版）は、2014年の初版以来の改訂版。新薬に加え、既存製剤についてもエビデンスの蓄積により治療可能性が広がっているほか、疾患研究の進展により、病態に関与する生物学的要因や心理社会的因子などを総合的にとらえる概念としての「脳腸相関」の重要性がさらに明確になったことを裏付ける項目もある。ガイドライン作成委員長を務めた福土 審氏（東北大学行動医学分野・心療内科）に、改訂のポイントについてインタビューを行った（zoomによるリモート取材）。薬物治療のエビデンスが充実、心理的治療も推奨度を強化　IBSの疫学、病態、予後と合併症に関する項目は、初版のガイドラインではCQ　（clinical question）に位置付けていたが、改訂版では、ほかのガイドライン1,2)同様、BQ：background questionとして収載し、初版で明確になっている結論をさらに強化する知見を追記した。その一方、2014年以降に集積された知見を新たにCQに、エビデンスが乏しく、今後の研究課題とするものはFRQ（future research question）とした。このたびの改訂版は、CQ26項目、BQ11項目、FRQ3項目で構成されている。　初版からの変更点のうち、主だったものを挙げると、診断基準については、初版ではRome IIIだったが、2016年に国際的診断基準がRome IVとなったため、改訂版においてもRome IVを採用した。この変更にはさまざまな議論があったが、最終的にはBQとなった。　IBSの鑑別診断については、大腸内視鏡以外の臨床検査（大腸以外の内視鏡、画像検査、糞便・血液・尿による検体検査）の位置付けが初版では弱い推奨だったが、サイエンスレベルの向上により、今回は強い推奨となっている。　治療薬については、粘膜上皮機能変容薬（ルビプロストン、リナクロチド）の便秘型IBSへの有用性がRCTやメタアナリシスで相次いで示され、リナクロチドが保険適用されたため、エビデンスレベルがBからAに変更され、強く推奨された。一方、2018年に慢性便秘症に承認されたエロビシキバットも便秘型IBS治療に推奨している。Rome IVの考え方では、便秘型IBSと機能性便秘は同じスペクトラムの中にあり、慢性便秘症の部分集合である。わが国では、ルビプロストンとエロビシキバットの保険適用に際しては、慢性便秘症の診断を要することに留意したい。　抗アレルギー薬を巡ってはさまざまな議論があったが、改訂版では強い推奨、かつエビデンスレベルAとした。わが国では、現段階ではIBSの保険適用ではないものの、抗アレルギー薬治療によるエビデンスが蓄積されつつあることを受けて変更された。抗菌薬については、初版では弱い非推奨（エビデンスレベルC）だったが、リファキシミンが米国で認可され、ジャーナル誌やメタアナリシスでも効果が追認されたため、このたびの改訂でエビデンスレベルAとなった。ただ、残念ながらわが国では保険適用ではない点は明記した。　麻薬については、依存性と使用により、かえって腹痛が増強する麻薬性腸症候群を作り出す危険があり、改訂版では弱い非推奨（エビデンスレベルC）としている。なお、米国では非麻薬性のオピオイドμ/κ受容体刺激薬・δ受容体拮抗薬エルクサドリンが下痢型IBS治療薬として認可されている。　今回の改訂において、心理的治療は強い推奨となった（エビデンスレベルB）のは注目すべき点である。2014年当時は、IBSに対する心理的治療に対し懐疑的な研究論文もあったが、国際的に必要な重症度の患者には心理的ケアを行うということが徐々に定着しつつある。難治性や、心身症の特性を持つIBS患者に対する心理療法の有効性が繰り返し報告され、標準化される方向性が定まってきた。　改訂版の作成過程において結論が見出せなかったのは、抗精神病薬や気分安定化薬の使用、糞便移植、そして重症度別のレジメンの有用性である。これらに関しては、明瞭かつ直接的な効果が確認できなかったので、FRQと位置付けた。次の5年間や今後の研究の進展で変わっていくべき課題と考えている。IBS治療は着実に進歩、プライマリケア医の診断・治療に期待　国内に関しては、IBS治療はかなり進歩していると感じる。10年前には使えなかった製剤も使えるようになり、患者の改善の実感も得られてきているものと考える。薬物に関しては、いかに抗うつ薬を活用し、治療していくかという国際的なトレンドがある。日本においてもその潮流が強まるだろう。　現状は、プライマリケア医で大腸内視鏡検査が可能であれば実施し、できなければ総合病院に紹介されて検査という流れが一般的であると思われる。総合病院にIBSの診断・治療に前向きな消化器内科医がいれば問題はないが、炎症性腸疾患や大腸がんを専門にしている場合は、抗うつ薬の投与や心理療法に戸惑いを感じる医師もいるだろう。その場合は、心療内科に紹介して治療を進めるのが良い。そのような形で効率良く病診連携できるのが望ましい。　IBSはプライマリケア医が十分対応できる疾患である。開業医の方には、リスクを踏まえて慎重かつ早めに診断し、最初の段階でしっかり診断・治療できれば患者にも喜ばれ、医師側も患者をケアできているという実感が得られると考える。また、IBSは診断から最初の2～3年ががんのリスクが高い。その時期を過ぎればリスクはかなり低下する。これらのエビデンスを踏まえて検査の頻度やチェック項目を考えるのは、担当医師の裁量範囲である。

　非糖尿病高血圧症患者の降圧治療第1選択薬について、英国の臨床ガイドラインでは、カルシウム拮抗薬（CCB）は55歳以上の患者と黒人（アフリカ系、アフリカ-カリブ系など）に、アンジオテンシン変換酵素阻害薬/アンジオテンシンII受容体拮抗薬（ACEI/ARB）は55歳未満の非黒人に推奨されている。しかし、英国・ロンドン大学衛生熱帯医学大学院のSarah-Jo Sinnott氏らによる同国プライマリケア患者を対象としたコホート試験の結果、非黒人患者におけるCCBの新規使用者とACEI/ARBの新規使用者における降圧の程度は、55歳未満群と55歳以上群で同等であることが示された。また、黒人患者については、CCB投与群の降圧効果がACEI/ARB投与群と比べて数値的には大きかったが、信頼区間（CI）値は両群間で重複していたことも示された。著者は、「今回の結果は、最近の英国の臨床ガイドラインに基づき選択した第1選択薬では、大幅な血圧低下には結び付かないことを示唆するものであった」とまとめている。BMJ誌2020年11月18日号掲載の報告。12、26、52週後の収縮期血圧値の変化を比較　研究グループは、英国臨床ガイドラインに基づく推奨降圧薬が、最近の日常診療における降圧に結び付いているかを調べるため観察コホート試験を行った。英国プライマリケア診療所を通じて2007年1月1日～2017年12月31日に、新規に降圧薬（CCB、ACEI/ARB、サイアザイド系利尿薬）の処方を受けた患者を対象とした。　主要アウトカムは、ベースラインから12、26、52週後の収縮期血圧値の変化で、ACEI/ARB群vs.CCB群について、年齢（55歳未満、または以上）、人種（黒人またはそれ以外）で層別化し比較した。2次解析では、CCB群vs.サイアザイド系利尿薬群の新規使用者群の比較も行った。　ネガティブなアウトカム（帯状疱疹の発症など）を用いて、残余交絡因子を検出するとともに、一連の肯定的なアウトカム（期待される薬物効果など）を用いて、試験デザインが期待される関連性を特定できるかを判定した。ACEI/ARB服用約8万8,000例、CCB約6万7,000例、利尿薬約2万2,000例を追跡　52週のフォローアップに包含された各薬剤の新規使用者は、ACEI/ARBが8万7,440例、CCBは6万7,274例、サイアザイド系利尿薬は2万2,040例だった（新規使用者1例当たりの血圧測定回数は4回［IQR：2～6］）。　非糖尿病・非黒人・55歳未満の患者について、CCB群の収縮期血圧の低下幅はACEI/ARB群よりも大きく相対差で1.69mmHg（99％CI：－2.52～－0.86）だった。また、55歳以上の患者の同低下幅は0.40mmHg（－0.98～0.18）だった。　非糖尿病・非黒人について6つの年齢群別で見たサブグループ解析では、CCB群がACEI/ARB群より収縮期血圧値の減少幅が大きかったのは、75歳以上群のみだった。　非糖尿病患者において、12週後のCCB群とACEI/ARB群の収縮期血圧値の減少幅の差は、黒人群では－2.15mmHg（99％CI：－6.17～1.87）、非黒人では－0.98mmHg（－1.49～－0.47）と、いずれもCCB群でACEI/ARB群より減少幅が大きかった。

　消化性潰瘍全般の国内有病率は減少傾向を示す。しかし、NSAIDs服用患者や抗凝固薬、抗血小板薬服用患者の潰瘍罹患率は増加の一途をたどるため、非専門医による予防対策も求められる。これらの背景を踏まえ、今年6月に発刊された『消化性潰瘍診療ガイドライン2020』（改訂第3版）では、「疫学」と「残胃潰瘍」の章などが追加。また、NSAIDs潰瘍と低用量アスピリン（LDA：low-dose aspirin）潰瘍の予防に対するフローチャートが新たに作成されたり、NSAIDsの心血管イベントに関する項目が盛り込まれたりしたことから、ガイドライン作成委員長を務めた佐藤 貴一氏（国際医療福祉大学病院消化器内科 教授）に、おさえておきたい改訂ポイントについてインタビューを行った(zoomによるリモート取材）。消化性潰瘍診療ガイドライン2020で加わった内容　消化性潰瘍診療ガイドライン2020では、主に治療や予防に関する疑問をCQ（clinical question）28項目、すでに結論が明らかなものをBQ（background question）61項目、今後の研究課題についてFRQ（future research question）1項目に記載し、第2版より見やすい構成になっている。CQとFRQにはそれぞれ「出血性潰瘍の予防」「虚血性十二指腸潰瘍の治療法」に関する内容が加わった。佐藤氏は、「NSAIDs潰瘍やLDA潰瘍の治療、とくに予防においてはフローチャートに基づき、プロトンポンプ阻害薬（PPI）による適切な対応をしていただきたい」と話した。　続いて、高齢者診療で慢性胃炎、他剤の副作用回避のために処方されることが多いPPIやヒスタミン2受容体拮抗薬（H2RA）の長期処方時に注意すべきポイントについては、「PPI服用による、肺炎、認知症、骨折などの有害事象が観察研究では危惧されているが、昨年報告された3年間にわたるPPIとプラセボ投与の大規模無作為化試験1）で有意差が見られたのは腸管感染症のみだった。とはいえ、必要以上に長期にわたってPPIを投与するのは避けるべき」と漫然処方に対し注意喚起した。一方で、H2RAは、せん妄など中枢神経系の副作用が高齢者でみられることが報告され注意が必要なため、「PPIやH2RAの有害事象を今後のガイドラインに盛り込むかどうか検討していきたい」とも話した。消化性潰瘍診療ガイドライン2020で強く推奨された服用例　H.pylori陰性、NSAIDsの服用がない患者で生じる特発性潰瘍は増加傾向を示し、2000～03年の潰瘍全体の中の頻度は約1～4％であったのが、2012～13年には12％となっている。同じくLDA服用者において、Nakayama氏ら2）が2000～03年と2004～07年の出血性潰瘍症例を比較した結果、 LDA服用者の比率が9.9%から18.8% へと有意に増加（p=0.0366）していたことが明らかになった。この背景について、同氏は「LDA服用例に消化性潰瘍や出血性潰瘍の予防がなされていなければ、それらの患者はさらに増加する恐れがある。LDA服用例の出血性胃潰瘍症例は2000年代前半より後半で有意に増加したと報告されている」とし、「すでに循環器内科医の多くの方はPPIを用いた潰瘍予防を行っている。今後は消化性潰瘍既往のある患者はもちろん、既往のない場合は保険適用外のため個別の症状詳記が必要になるが、高齢者にはPPI併用による潰瘍予防策を講じていただきたい」と話した。消化性潰瘍診療ガイドラインでは、抗血小板2剤併用療法（DAPT）時にPPI併用による出血予防を行うよう強く推奨している。消化性潰瘍診療ガイドライン2020でおさえておきたい項目　今回の消化性潰瘍診療ガイドライン2020の改訂でおさえておきたいもう1つのポイントとして、「BQ5-13：NSAIDsは心血管イベントを増加させるか？」「CQ5-14：低用量アスピリン（LDA）服用者におけるCOX-2選択的阻害薬は通常のNSAIDsより潰瘍リスクを下げるか？」の項目がある。NSAIDsの心血管イベントの有害事象については、これまでナプロキセン（商品名：ナイキサン）服用者のリスクが低いとされてきた。しかし、今回の文献検討では必ずしもそうではなかったと同氏は話した。「潰瘍出血のNSAIDsとLDA服用例で、セレコキシブ（商品名：セレコックス）＋PPI群とナプロキセン＋PPI併用群の上部消化管出血再発を比較したRCT3）では、セレコキシブ群で再発率が有意に低く心血管イベントの発生には差を認めなかったため、LDA服用の心血管疾患例でNSAIDs併用投与時にはセレコキシブ＋PPIが有用」と説明。また、セレコキシブの添付文書には心血管疾患者への投与は禁忌とあるが、これは冠動脈バイパス術の周術期患者のみに該当し、そのほかの心血管患者は慎重投与であることから、個々の患者の状態に応じた柔軟な治療選択を提唱した。消化性潰瘍診療ガイドライン2020の治療フローチャート　このほか、消化性潰瘍の治療フローチャートには治療に残胃潰瘍、特発性潰瘍の診断が消化性潰瘍診療ガイドライン2020に追加された。残胃潰瘍とは、外科的胃切除術後の残胃に生じる潰瘍を示す病態だが、現時点では有病率のデータはない。同氏は「近年では残胃で潰瘍を経験するなど実臨床で遭遇する機会が増えているため、新たに章立てしフローチャートに追加した。胃亜全摘術後の胃と小腸の吻合部分の潰瘍は吻合部潰瘍として知られており、これまで吻合部潰瘍が取り上げられていた。しかし、吻合部だけでなく、残胃内に潰瘍が生じることが多いため、今回取り上げた。その中にはNSAIDs潰瘍もあるが、ピロリ陽性、陰性の潰瘍もある」とコメントした。　最後に佐藤氏は「日常診療において、ピロリ菌除菌時に処方される薬剤、とくにクラリスロマイシンは併用注意薬や併用禁忌薬が多い。そのため、患者の紹介を受けた際には常用薬に該当薬剤が含まれていないか注意しながら治療選択を進めている」と、消化器潰瘍の診察時ならではの見逃してはいけないポイントを話した。

2つの心保護作用で心不全の悪化を防ぐ「エンレスト錠50mg/100mg/200mg」今回は、アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬（ARNI）「サクビトリルバルサルタンナトリウム水和物（商品名：エンレスト錠50mg/100mg/200mg、製造販売元：ノバルティスファーマ）」を紹介します。本剤は、レニン・アンジオテンシン・アルドステロン（RAA系）の抑制作用と、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ANP）系の増強作用を併せ持つことで、心不全の進行を抑えます。＜効能・効果＞本剤は、慢性心不全（慢性心不全の標準的な治療を受けている患者に限る）の適応で、2020年6月29日に承認され、2020年8月26日より発売されています。※また、2021年9月、100mg・200mg錠に「高血圧症」の適応が追加されました。＜用法・用量＞《慢性心不全》通常、成人にはサクビトリルバルサルタンとして1回50mgを開始用量として、1日2回経口投与します。忍容性が認められる場合は、2～4週間の間隔で段階的に1回200mgまで増量します。忍容性に応じて適宜減量しますが、1回投与量は50mg、100mg、200mgとし、いずれにおいても1日2回投与です。なお、本剤は、アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬またはアンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）から切り替えて投与します。※《高血圧症》通常、成人にはサクビトリルバルサルタンとして1回200mgを1日1回経口投与します。年齢、症状により適宜増減しますが、最大投与量は1日1回400mgです。なお、本剤の投与により過度な血圧低下の恐れなどがあり、原則、高血圧治療の第一選択薬としては使えません。＜安全性＞慢性心不全患者を対象とした国内および海外の第III相臨床試験において、調査症例4,314例中966例（22.4％）に臨床検査値異常を含む副作用が認められました。主な副作用は、低血圧448例（10.4％）、高カリウム血症201例（4.7％）、腎機能障害124例（2.9％）、咳嗽67例（1.6％）、浮動性めまい63例（1.5％）、腎不全34例（0.8％）、心不全31例（0.7％）、起立性低血圧31例（0.7％）でした（承認時）。なお、重大な副作用として、血管浮腫（0.2％）、腎機能障害（2.9％）、腎不全（0.8％）、低血圧（10.4％）、高カリウム血症（4.7％）、ショック（0.1％未満）、失神（0.2％）、意識消失（0.1％未満）、間質性肺炎（0.1％未満）、無顆粒球症、白血球減少、血小板減少、低血糖、横紋筋融解症、中毒性表皮壊死融解症（TEN）、Stevens-Johnson症候群、多形紅斑、天疱瘡、類天疱瘡、肝炎（いずれも頻度不明）が設定されています。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、心臓の負担を減らし血圧を下げる作用によって、心不全の悪化を抑えます。2.血圧が下がることで、めまいやふらつきが現れることがあるので、高所での作業、自動車の運転などの危険を伴う機械を操作する場合には注意してください。3.唇・まぶた・舌・口の中・顔・首が急に腫れる、喉がつまる感じ、息苦しい、声が出にくいなどの症状が現れた場合は、すぐに連絡してください。4.体のしびれ、脱力感、吐き気、嘔吐などの症状が現れた場合、体内のカリウム値が高くなっている可能性があるので、すぐにご相談ください。＜Shimo's eyes＞心不全が進行すると、心臓のポンプ機能が低下して循環血液量が減少し、これを補うためにレニン・アンジオテンシン・アルドステロン（RAA）系と心房性ナトリウム利尿ペプチド（ANP）系の働きが亢進します。そして、その状態が続くと心臓に負担がかかり、心不全がさらに悪化するという悪循環に陥ります。本剤の有効成分はサクビトリルおよびバルサルタンですが、いわゆる配合薬ではなく、サクビトリルとバルサルタンを1対1のモル比で含む医薬品であり、経口投与後に速やかにサクビトリルとバルサルタンに解離します。サクビトリルは、ANPを不活化するネプリライシン（NEP）を阻害してANP系を増強し、心室肥大の抑制や抗線維化などの心保護作用をもたらします。しかし、NEPはアンジオテンシンII（AII）の不活化作用も有するため、阻害されるとRAA系の働きを強めてしまいます。そこで、本剤はサクビトリルとバルサルタン（ARB）を組み合わせることでRAA系を抑え、心保護作用と降圧作用を得ることができる薬剤となり、すでに欧米を含む世界100ヵ国以上で承認されています。初回投与時は、ACE阻害薬またはARBから切り替えて使用します。ただし、ACE阻害薬との併用は血管浮腫が現れる恐れがあるため禁忌であり、ACE阻害薬から切り替える、もしくは本剤からACE阻害薬に切り替える場合は、少なくとも36時間空ける必要があります。初期投与量は50mgから開始して、忍容性を確認しながら維持量まで増量します。増量時の注意点として、50mg錠は100mg錠・200mg錠との生物学的同等性が確認されていないため、100mg以上の投与量の場合では50mg錠を使用することはできません。また、1回50mgから100mgへ増量時の基準として、（1）症候性低血圧がなく、収縮期血圧が95mmHg以上、（2）血清カリウム値5.4mEq/L以下、（3）eGFR 30mL/min/1.73m2以上かつeGFR低下率35％以下が示されています。注意すべき副作用として、本剤のブラジキニン分解阻害作用による血管浮腫、脱水（ナトリウム利尿）などがあります。臨床試験での発現頻度は低いものの、重症化すると生命を脅かす可能性がありますので、十分に注意して経過を観察しましょう。※2021年9月、添付文書改訂に伴い一部内容の修正を行いました。参考1）PMDA 添付文書　エンレスト錠50mg／エンレスト錠100mg／エンレスト錠200mg

　米国・ニューヨークのマクマスター大学のSukrit Narulaらは、PURE（Prospective Urban Rural Epidemiology）試験のサブ解析から、血漿ACE2濃度が心血管疾患の新規バイオマーカーになることを報告した1）。周知のようにACE2は、古典的なレニン・アンジオテンシン系の降圧系のcounterpartとされるkey enzymeである。新型コロナウイルスであるSARS-CoV-2が、標的である肺胞上皮細胞に感染する際に、細胞表面にあるACE2を受容体として、ウイルス表面のスパイクタンパクと結合することが知られている。降って湧いたようなCOVID-19のパンデミックにより、にわかに注目を浴びているACE2であるが、本研究によりますます注目を浴びることになるのではないか。　Narulaらの解析によると、血漿ACE2濃度の上昇は、全死亡、心血管死亡、非心血管死亡と関係している。さらに、心不全、心筋梗塞、脳卒中、糖尿病の罹患率の上昇にも関係しており、年齢、性別、人種といったtraditional cardiac risk factorとは独立している。ここまで幅広い疾病に独立して関与しているとすると、あたかも人の運命を決定する「X因子」そのものであるかのようで、にわかには信じることができない。COVID-19でも、人種による致命率の差を説明する「X因子」の存在がささやかれていることから、一般人にも話題性が高いだろう。COVID-19とRA系阻害薬、高血圧との関係が取り沙汰されていることで、本研究でも降圧薬使用とACE2濃度との関係について検討されている（Supplementary Figure 1）。幸か不幸か、ACE阻害薬、ARB、β遮断薬、カルシウム拮抗薬、利尿薬のいずれの使用についても、有意差はつかなかった。血漿ACE2濃度は、血漿ACE2活性と同一であるとされるが、肺胞上皮細胞での受容体量との関係は不明である1）。したがって、単純にSARS-CoV-2の感染成立との関係を論ずることはできない。　COVID-19の「X因子」については、本年Gene誌に本邦のYamamotoらが、ACE遺伝子のI（挿入）/D（欠失）多型であるとする論文を発表している2）。欧米人と日本人で、ACE遺伝子多型に人種差があることで、COVID-19の致命率の差を説明できるのではないかと報告している。欧州の集団はアジアの集団よりもACE II遺伝子型頻度が低く、一方、高い有病率とCOVID-19による死亡率を有していた。何を隠そう、ACE遺伝子多型に人種差があることを、初めて報告したのは本稿の筆者である3）。自分の25年前の研究とこのように再会することになるとは、正直不思議な思いである。

　痒みなどのアレルギー症状や喘息発作、片頭痛発作など、特定の時間に症状が出やすい疾患では、日内リズムや薬物の時間薬理学的特徴に応じて薬剤の服用タイミングが設定されることがあります。血圧にも日内変動がありますが、こうした時間治療（chronotherapy）は高血圧に対しても有用なのでしょうか。今回は、降圧薬の服用タイミングと心血管イベントについて検討したHygia Chronotherapy Trial1）を紹介します。対象は、スペイン在住の18歳以上の白人で、普段は日中に活動して夜間は就寝し、1剤以上の降圧薬を服用している高血圧患者1万9,084例（男性1万614例、女性約8,470例、平均年齢60.5歳）です。夜勤のある人やほかの人種では結果が変わるかもしれない点には注意が必要です。降圧薬を就寝時に服用する群9,552例、起床時に服用する群9,532例に分け、中央値6.3年追跡しています。ランダム化の方法は厳密には本文からは読み取れませんが、結果的に振り分けられたベースラインでの群間の特徴は似通っているため、おおむね平等な比較とみてよいかと思います。試験期間を通して定期的な血圧測定を行い、さらに年に1回は2日間にわたり携帯型の自動血圧計を装着して、自由行動下の24時間血圧も測定しています。服用薬の内訳は、アンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）、ACE阻害薬、Ca拮抗薬、β遮断薬、利尿薬で、評価者のみを盲検化するPROBE（Prospective Randomised Open Blinded-Endpoint）法を用いて評価しています。アウトカムは、主要なCVDイベント（CVDによる死亡、心筋梗塞、冠動脈再建術、心不全、脳卒中）の発生でした。医師と患者のいずれも治療内容を知っているためバイアスは避けられませんが、実臨床に近いセッティングともいえるでしょう。判断に揺らぎが出やすいアウトカムだと評価者の判断が影響を受けかねませんが、心筋梗塞や死亡など明確な場合は問題になりづらいと思われます。結果としては、追跡調査期間中に、1,752例で主要なCVDイベントがあり、就寝時服薬群の起床時服薬群と比較してのハザード比は次のとおりでした。 心血管イベントの複合エンドポイント　0.55（95％信頼区間[CI]： 0.50-0.61） 心血管死亡　0.44（95％CI：0.34～0.56） 心筋梗塞　0.66（95％CI：0.52～0.84） 冠動脈再建術　0.60（95％CI：0.47～0.75） 心不全　0.58（95％CI：0.49～0.70） 脳卒中　0.51（95％CI：0.41～0.63）降圧薬を起床時に服用した群と比べて、就寝時に服用した群では、心血管死亡リスクは56％、心筋梗塞リスクは34％、血行再建術の施行リスクは40％、心不全リスクは42％、脳卒中リスクは49％、これらのイベントを併せた複合アウトカムの発症リスクは45％と、それぞれ有意に低いという結果でした。これらの結果は、性別や年齢、糖尿病や腎臓病といったリスク因子の有無にかかわらず一貫しています。就寝時服薬群は24時間血圧で夜間の血圧が低下本文では著者らは相対ハザード比のみを報告し、絶対リスク減少率（ARR）や必要治療数（NNT）を報告していませんでしたが、批判を受けたためコメント欄に補足する形で各アウトカムのARRとNNTを追記しています。それによると、全CVDイベントは起床時服用群で1,566、就寝時服用群で888、ARRは 7.08（95％CI：6.13～8.02）、NNTは14.13（95％CI：12.46～16.30）でした。24時間血圧の測定値からも、就寝時服用群では睡眠中の血圧値が有意に低いこともわかっており、心筋梗塞や脳卒中のリスク因子である夜間高血圧の改善が結果に寄与したのではないかと仮説が述べられています。現時点では高血圧症診療ガイドラインに服用タイミングについて明確な言及はありませんが、就寝時の処方が増えてもおかしくない結果ではないでしょうか。もちろん、夜間の血圧が昼間に比べ20％以上低くなるようなextreme-dipper型などでは注意が必要です。利尿薬を夜に服用することを避けたいという患者さんもいれば、一部のCa拮抗薬は朝食後服用となっているものもあります。そうした個別の事情を踏まえつつ、用法提案の1つの選択肢として覚えておいて損はないかと思います。1）Hermida RC, et al. Eur Heart J. 2019; ehz754.

　今回は、女性化乳房の原因薬を作用機序から判断して中止提案を行った事例を紹介します。女性化乳房は症状消失までに数ヵ月かかることもあるため、患者さんに説明しながら長期フォローを行う必要があります。患者情報80歳、男性（施設入居）基礎疾患機能性ディスペプシア、身体表現性障害、高血圧、レストレスレッグス症候群既往歴2年前に加齢黄斑変性、白内障を手術訪問診療の間隔2週間に1回服薬管理看護師が管理処方内容1.アコチアミド塩酸塩水和物錠100mg 3錠 分3 朝昼夕食前2.酸化マグネシウム錠330mg 3錠 分3 朝昼夕食後3.プラミペキソール塩酸塩OD錠0.125mg 1錠 分1 就寝前4.クロナゼパム錠0.5mg 1錠 分1 就寝前5.センナ・センナ実顆粒 1g 分1 就寝前6.ペルフェナジンマレイン酸塩錠2mg 1錠 分1 就寝前本症例のポイントこの患者さんは、施設に入居する前に、抑うつの診断からミルタザピン、エチゾラム、ガランタミン、フェキソフェナジン、エソメプラゾールなど多数の薬剤を服用していました。入居後は体調が安定したため、医師と相談しながら薬剤数を段階的に減らして現在の服用薬に落ち着けることができました。体調が安定して数ヵ月が経過したところで、訪問診療中に本人より「乳房が張って痛みがある。痛みを減らす軟膏を処方してほしい」と相談がありました。医師とともに患者さんの胸の症状を確認したところ、女性化乳房であることが発覚しました。そこで、対応を考えるために下記のように思考を整理しました。女性化乳房の原因と薬剤間の相互作用をチェック女性化乳房を引き起こす薬剤としては抗アルドステロン薬のスピロノラクトンが有名ですが、ドパミン受容体拮抗薬でも生じることがあります。ペルフェナジンなどのフェノチアジン系抗精神病薬は、ドパミンD2受容体に拮抗し、ドパミンのプロラクチン分泌阻害活性を消失させて高プロラクチン血症となり、女性化乳房・乳房痛へ至る可能性があります。今回の女性化乳房でも長期間服用しているペルフェナジンによる抗ドパミン作用の影響が少なからずあるのではないかと疑いました。ペルフェナジンの処方理由を探ったところ、機能性ディスペプシアや身体表現性障害による周辺症状に対してだと思われましたが明確な理由は不明で、現状は状態が安定して低用量の服用であることから中止が可能と考えました。また、レストレスレッグス症候群のためプラミペキソールも服用中でしたが、ペルフェナジンもプラミペキソールもドパミン作動性で拮抗薬となっていることからも中止するのが妥当と考えました。処方提案と経過今回の女性化乳房の原因としてペルフェナジンによる可能性を医師に伝え、現在服用中のプラミペキソールへの拮抗作用もあることからペルフェナジンの中止を提案しました。新規に薬を追加することよりも、薬剤数を減らすことで改善できるのであれば賛同できると医師に承認を得ることができました。ペルフェナジンを服用中止して2週間経過したところ、悪心・嘔気などの胃部不快感や不眠などの影響はありませんでした。肝心の乳房痛は改善がありませんでしたが、女性化乳房は原因薬の中止から症状消失までに約2ヵ月程度かかるという報告もあることから、経過を根気強くフォローすることにしました。その2週間後には、前ほど気にならなくなったと患者さんより聴取しました。さらにもう2週間経過したところで症状がずいぶん軽くなったと自覚できるまで改善し、最終的には消失しました。なお、レストレスレッグス症候群の病状に改善も悪化もなく安定した状態が続いています。ピーゼットシー錠2mg/4mg/8mg インタビューフォーム抗精神病薬による高プロラクチン血症に関するレビュー

　COVID-19を巡っては、さまざまなエビデンスが日々蓄積されつつある。国内外における論文発表も膨大な数に上るが、時の検証を待つ猶予はなく、「現段階では」と前置きしつつ、その時点における最善策をトライアンドエラーで推し進めていくしかない。日本高血圧学会が8月29日に開催したwebシンポジウム「高血圧×COVID-19白熱みらい討論」では、高血圧治療に取り組むパネリストらが最新知見を踏まえた“new normal”の治療の在り方について活発な議論を交わした。高血圧はCOVID-19重症化リスク因子か　パネリストの田中 正巳氏（慶應義塾大学医学部腎臓内分泌代謝内科）は、高血圧とCOVID-19 重篤化の関係について、米・中・伊から報告された計9本の研究論文のレビュー結果を紹介した。論文は、いずれも同国におけるCOVID-19患者と年齢を一致させた一般人口の高血圧有病率を比較したもの。それによると、重症例においては軽症例と比べて高血圧の有病率が高く、死亡例でも生存例と比べて有病率が高いとの報告が多かったという。ただし、検討した論文9本（すべて観察研究）のうち7本は単変量解析の結果であり、交絡因子で調整した多変量解析でもリスクと示されたのは2本に留まり、ほか2本では高血圧による重症化リスクは多変量解析で否定されている。田中氏は、「今回のレビューについて見るかぎりでは、高血圧がCOVID-19患者の重症化リスクであることを示す明確な疫学的エビデンスはないと結論される」と述べた。　一方で、米国疾病予防管理センター（CDC）が6月25日、COVID-19感染時の重症化リスクに関するガイドラインを更新し、高血圧が重症化リスクの一因であることが明示された。これについて、パネリストの浅山 敬氏（帝京大学医学部衛生学公衆衛生学講座）は、「ガイドラインを詳細に見ると、“mixed evidence（異なる結論を示す論文が混在）”とある。つまり、改訂の根拠となった文献は、いずれも高血圧の有病率を算出したり、その粗結果を統合（メタアナリシス）したりしているが、多変量解析で明らかに有意との報告はない」と説明。その上で、「現時点では高血圧そのものが重症化リスクを高めるというエビデンスは乏しい。ただし、高血圧患者には高齢者が多く、明らかなリスク因子を有する者も多い。そうした点で、高血圧患者には十分な注意が必要」と述べた。降圧薬は感染リスクを高めるのか　高血圧治療を行う上で、降圧薬（ACE阻害薬、ARB）の使用とCOVID-19との関係が注目されている。山本 浩一氏（大阪大学医学部老年・腎臓内科学）によれば、SARS-CoV-2は気道や腸管等のACE2発現細胞を介して生体内に侵入することが明らかになっている。山本氏は、「これまでの研究では、COVID-19の病態モデルにおいてACE2活性が低下し、RA系阻害薬がそれを回復させることが報告されている。ACE2の多面的作用に注目すべき」と述べた。これに関連し、パネリストの岸 拓弥氏（国際医療福祉大学大学院医学研究科）が国外の研究結果を紹介。それによると、イタリアの臨床研究1)ではRA系阻害薬を含むその他の降圧薬（Ca拮抗薬、β遮断薬、利尿薬全般）について、性別や年齢で調整しても大きな影響は見られないという。一方、ニューヨークからの報告2)でも同様に感染・重症化リスクを増悪させていない。岸氏は、「これらのエビデンスを踏まえると、現状の後ろ向き研究ではあるが、RA系阻害薬や降圧薬の使用は問題ない」との認識を示した。COVID-19重症化の陰に「血栓」の存在　パネリストの茂木 正樹氏（愛媛大学大学院医学系研究科薬理学）は、COVID-19が心血管系に及ぼす影響について解説した。COVID-19の主な合併症として挙げられるのは、静脈血栓症、急性虚血性障害、脳梗塞、心筋障害、川崎病様症候群、サイトカイン放出症候群などである。SARS-CoV-2はサイトカインストームにより炎症細胞の過活性化を起こし、正常な細胞への攻撃、さらには間接的に血管内皮を傷害する。ウイルスが直接内皮細胞に侵入し、内皮の炎症（線溶系低下、トロンビン産生増加）、アポトーシスにより血栓が誘導されると考えられる。また、SARS-CoV-2は血小板活性を増強することも報告されている。こうした要因が重ることで血栓が誘導され、虚血性臓器障害を起こすと考えられる。　さらに、SARS-CoV-2は直接心筋へ感染し、心筋炎を誘導する可能性や、免疫反応のひとつで、初期感染の封じ込めに役立つ血栓形成（immnothoronbosis）の制御不全による血管閉塞を生じさせる可能性があるという。とくに高血圧患者においては、血管内細胞のウイルスによる障害のほかに、ベースとして内皮細胞の障害がある場合があり、さらに血栓が誘導されやすいと考えられるという。茂木氏は、「もともと高血圧があり、血管年齢が高い場合には、ただでさえ血栓が起こりやすい。そこにウイルス感染があればリスクは高まる。もちろん、高血圧だけでなく動脈硬化がどれだけ進行しているかを調べることが肝要」と述べた。　パネリストの星出 聡氏（自治医科大学循環器内科）は、COVID-19によって引き起こされる心血管疾患の間接的要因に言及。自粛による活動度の低下、受診率の低下、治療の延期などにより、持病の悪化、院外死の増加、治療の遅れにつながっていると指摘。とくに高齢者が多い地域では、感染防止に対する意識が強く、自主的に外出を控えるようになっていた。その結果、血圧のコントロールが悪くなり、LVEFの保たれた心不全（HFpEF、LVEF 50％以上と定義）が増えたほか、血圧の薬を1日でも長く延ばそうと服用頻度を1日おきに減らしたことで血圧が上がり、脳卒中になったケースも少なくなかったという。星出氏は、「今後の心血管疾患治療を考えるうえで、日本においてはCOVID-19がもたらす間接的要因にどう対処するかが非常に大きな問題」と指摘した。

　ノバルティス ファーマは8月26日、アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬（ARNI）のエンレスト（一般名：サクビトリルバルサルタンナトリウム水和物）を「慢性心不全　ただし、慢性心不全の標準的な治療を受けている患者に限る」を効能・効果として発売した。医療従事者への情報提供はノバルティス ファーマと大塚製薬が共同で行う。ARNIのエンレストには効能又は効果に関連する注意　ARNIのエンレストは、ネプリライシン阻害作用をもつサクビトリルとアンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）であるバルサルタンを1:1のモル比で含有する単一の結晶複合体。心不全の病態を悪化させる神経体液性因子の1つであるレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系（RAAS）の過剰な活性化を抑制するとともに、RAASと代償的に作用する内因性のナトリウム利尿ペプチド系を増強し、神経体液性因子のバランス破綻を是正する。　ARNIのエンレストは欧米を含む世界100ヵ国以上で承認されており、米国では収縮不全を伴う心不全（NYHAクラスII～IV）、欧州では成人の左室駆出率が低下した症候性慢性心不全を適応として承認されている。日本では「慢性心不全」を適応として承認され、効能又は効果に関連する注意として「1）本剤は、アンジオテンシン変換酵素阻害薬又はアンジオテンシンII受容体拮抗薬から切り替えて投与すること。2）「臨床成績」の項の内容を熟知し、臨床試験に組み入れられた患者の背景（前治療、左室駆出率、収縮期血圧等）を十分に理解した上で、適応患者を選択すること。」と記載されている。製品概要■製品名：エンレスト錠50mg、100mg、200mg■一般名：サクビトリルバルサルタンナトリウム水和物■効能又は効果：慢性心不全ただし、慢性心不全の標準的な治療を受けている患者に限る。■用法及び用量：通常、 成人にはサクビトリルバルサルタンとして1回50mgを開始用量として1日2回経口投与する。忍容性が認められる場合は、2～4週間の間隔で段階的に1回200mgまで増量する。1回投与量は50mg、100mg又は200mgとし、いずれの投与量においても1日2回経口投与する。なお、忍容性に応じて適宜減量する。■薬価：エンレスト錠50mg：65.70円、同100mg：115.20円、同200mg：201.90円