第6回　便秘からがんを疑うアラームサインを読み取る―Key Point―大腸がんを疑うアラームサインに注意しよう薬剤が便秘の原因となっていることは多い下剤を処方する際、「酸化マグネシウム」は腎機能低下時に高マグネシウム血症を起こすので要注意！症例：76歳男性主訴）排便困難現病歴）12日前から便が突然出なくなった。4日前に近医で浣腸をしてもらったが排便なし。酸化マグネシウムと大腸刺激性下剤の処方を受けたが、やはり排便がないため当院を受診した。嘔吐はあるが腹痛はない。既往歴）老人性難聴薬剤歴）定期内服薬なし生活歴）たばこ：10本/日 x 55年間、酒：1合/日身体所見）意識清明、体温36.7℃、血圧120/50mmHg、心拍数92/分、SpO2：95%［室内気］直腸診を施行したところ、肛門から8cm、12時方向にカリフラワー様の約4×4cmの腫瘤を触知し易出血性であった。結局、直腸癌と診断され人工肛門増設のため緊急手術となった。大腸イレウスは珍しいが、穿孔すれば腹膜炎となるので緊急処置が必要となることも念頭に入れておくべき。◆今回おさえておくべき臨床背景はコチラ！大腸がんを疑うアラームサイン1) ―大腸がんの可能性はないのか鉄欠乏性貧血体重減少便潜血陽性血便便の狭小化高齢者の急性便秘大腸がんの家族歴50歳以上で大腸内視鏡検査を受けたことがない【STEP1】患者の症状に関する理解不足を解消させよう【STEP2】二次性の便秘を考える薬剤は二次性便秘の最大の原因である。薬剤歴の正確な聴取が大切である便秘を起こす薬剤2）3）はこちら降圧薬（カルシウム拮抗薬、利尿薬）、麻薬抗コリン薬（ブチルスコポラミン、抗うつ薬、抗精神病薬、抗パーキンソン病薬）抗ヒスタミン薬、NSAIDs、鉄剤高齢者の鉄欠乏性貧血は消化管の悪性腫瘍をまず考える便の狭小化＋腹痛＋液状便はS状結腸から直腸にかけての高度狭窄が示唆される症状である。大腸内視鏡の前処置で腸閉塞や腸管穿孔をきたす可能性があるため、腹部レントゲン検査と腹部CT検査を検査前にオーダーする甲状腺機能低下症、自律神経障害を起こす糖尿病やパーキンソン症候群、低カリウム血症、高カルシウム血症、うつ病、妊娠は便秘の原因となる【STEP3】治療1)を検討しよう毎日排便がないのは異常であるというイメージが TVコマーシャルなどによって作られているが、週に3回または1日3回の排便は正常である週3回以上排便があれば、病的ではないことを伝える。水分と食物繊維を十分にとる。朝食後15分間はトイレに座り、力まずに排便するよう指導する。改善がなければ、ポリエチレングリコール（商品名：モビコール）または酸化マグネシウムを処方する。酸化マグネシウムは腎機能低下時に高マグネシウム血症（嘔気・嘔吐、血圧低下、徐脈、筋力低下、意識障害）を起こす。効果が不十分ならルビプロストン（商品名：アミティーザ）を少量から検討する。大腸刺激性薬剤（センノシド、ピコスルファート）は習慣性や依存性が強いので頓用で用いる＜参考文献・資料＞1）山中 克郎企画. 総合診療 ヤブ化を防ぐ！総合診療基本のき. 医学書院.2019. p.1089-1091.（中野弘康　便秘）2）John P, et al. MKSAP18 Gastroenterology and Hepatology. 2018 .p.35-38.3）日本消化器病学会関連研究会 慢性便秘の診断・治療研究会編. 慢性便秘症診療ガイドライン. 2017.

新しい抗がん剤が続々と臨床に登場しています。厚生労働大臣によって承認された新医薬品のうち、抗悪性腫瘍用薬の数はこの3年で36もありました1)。効能追加は85もあり、新しい治療薬が増え、それらの適応も拡大しています。しかし、そのほとんどの薬剤は循環器疾患に注意して使う必要があり、そのうえで拠り所になるのが添付文書です。医薬品医療機器総合機構（PMDA）のホームページの医療用医薬品情報検索画面2)から誰でもダウンロードできます。警告、禁忌、使用上の注意…と読み進めます。さらに、作用機序や警告、禁忌の理由を詳しく知りたいときは、インタビューフォーム（IF）を開きます。循環器医ががん診療に参加する際には、患者背景や治療薬のことをサッと頭に入れる必要がありますが、そんな時に便利です。前置きが長くなりましたが、今回は時間のない皆さまのために、添付文書の『警告』『禁忌』『重要な基本的注意』に循環器疾患を含んでいる抗がん剤をピックアップしてみました。『警告』に書かれていること（表1）の薬剤では重篤例や死亡例が報告されていることから、投与前に既往や危険因子の有無を確認のうえ、投与の可否を慎重に判断することを警告しています。infusion reaction、静脈血栓症、心不全、心筋梗塞や脳梗塞などの動脈血栓症、QT延長、高血圧性クリーゼなどが記載されています。副作用に備え観察し、副作用が起きたら適切な処置をし、重篤な場合は投与を中止するように警告しています。（表1）画像を拡大するこうした副作用でがん治療が中止になれば予後に影響するので、予防に努めます。『警告』で最も多かったのはinfusion reactionですが、主にモノクローナル抗体薬の投与中や投与後24時間以内に発症します。時に心筋梗塞様の心電図や血行動態を呈することもあり、循環器医へ鑑別診断を求めることもあります。これらの中には用法上、予防策が講じられているものもあり、推奨投与速度を遵守し、抗ヒスタミン薬やアセトアミノフェン、副腎皮質ステロイドをあらかじめ投与して予防します。過敏症とは似て非なる病態であり、発症しても『禁忌』にはならず、適切な処置により症状が治まったら、点滴速度を遅くするなどして再開します。学会によってはガイドラインで副作用の予防を推奨してるところもあります。日本血液学会の場合、サリドマイド、ポマリドミド、レナリドミドを含む免疫調節薬（iMiDs：immunomodulatory drugs）による治療では、深部静脈血栓症の予防のために低用量アスピリンの内服を推奨しています3)。欧州臨床腫瘍学会（ESMO）では、アントラサイクリンやトラスツズマブを含む治療では、心不全の進行予防に心保護薬（ACE阻害薬、ARB、および/またはβ遮断薬）を推奨しています。スニチニブ、ベバシズマブ、ラムシルマブなどの抗VEGF薬を含む治療では、血圧の管理を推奨しています4)。『禁忌』に書かれていること『禁忌』には、「本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者」が必ず記されています。禁忌に「心機能異常又はその既往歴のある患者」が記されているのは、アントラサイクリン系の抗がん剤です。QT延長や、血栓症が禁忌になるものもあります。（表2）画像を拡大するここで少し注意したいのは、それぞれの副作用の定義です。たとえば「心機能異常」とは何か？ということです。しばしば、がん医療の現場では、左室駆出率（LVEF）や脳性ナトリウム利尿ペプチド（BNP）値だけが、一人歩きをはじめ、患者の実態とかけ離れた判断が行われることがあります。循環器医ががん患者の心機能を検討する場合、LVEFやBNPだけではなく、症状や心電図・心エコー所見や運動耐容能などを多角的に捉えています5)。心機能は単独で評価できる指標はないので、LVEFやBNP値だけで判断せず、心機能を厳密かつ多面的に測定して総合的に評価することをお勧めします。添付文書によく記載されている「心機能異常」。漠然としていますが、これの意味するところを「心不全入院や死亡のリスクが高い状態」と、私は理解しています。そこで、「心機能異常」診断の乱発を減らし、患者ががん治療から不必要に疎外されないよう努めます。その一方で、心保護薬でがん治療による心不全のリスクを最小限に抑えるチャンスを逃さないようにもします。上述の定義のことは「血栓症」にも当てはまります。血栓症では下腿静脈の小血栓と肺動脈本管の血栓を一様には扱いません。また、下肢エコーで見つかる米粒ほどの小血栓をもって血栓症とは診断しません。そこそこの大きさの血栓がDOACなどで制御されていれば、血栓症と言えるのかもしれませんが、それでも抗がん剤を継続することもあります。QT延長は次項で触れます。『重要な基本的注意』に書かれていることー意外に多いQT延長『重要な基本的注意』で多かったのは、心機能低下・心不全でした。アントラサイクリン系薬剤、チロシンキナーゼ阻害薬、抗HER2薬など25の抗がん剤で記載がありました。これらの対応策については既に本連載企画の第1～4回で取り上げられていますので割愛します。（表3）その1画像を拡大する（表3）その2画像を拡大する意外に多かったのは、QT延長です。21種類もありました。QT間隔（QTc）は男性で450ms、女性で460ms以上をQT延長と診断します。添付文書では「投与開始前及び投与中は定期的に心電図検査及び電解質検査 （カリウム、マグネシウム、カルシウム等）を行い、 患者の状態を十分に観察する」などと明記され、血清の電解質の補正が求められます。とくに分子標的薬で治療中の患者の心電図でたびたび遭遇します。それでも重度の延長（QTc＞500ms）は稀ですし、torsade de pointes（TdP）や心臓突然死はもっと稀です。高頻度にQT延長が認められる薬剤でも、新薬を待ち望むがん患者は多いため、臨床試験で有効性が確認されれば、QT延長による心臓突然死の回避策が講じられた上で承認されています。測定法はQTcF（Fridericia法）だったりQTcB（Bazett法）だったり、薬剤によって異なりますが、FMS様チロシンキナーゼ3-遺伝子内縦列重複（FLT3-ITD）変異陽性の急性骨髄性白血病治療薬のキザルチニブのように、QTcFで480msを超えると減量、500msを超えると中止、450ms以下に正常化すると再開など、QT時間次第で用量・用法が変わる薬剤があるので、測定する側の責任も重大です。詳細は添付文書で確認してみてください。抗がん剤による心臓突然死のリスクを予測するスコアは残念ながら存在しません。添付文書に指示は無くても、循環器医はQTが延長した心電図ではT波の面構えも見ます。QT dispersion（12誘導心電図での最大QT間隔と最小QT間隔の差）は心室筋の再分極時間の不均一性を、T peak-end時間（T波頂点から終末点までの時間）は、その誘導が反映する心室筋の貫壁性（心内膜から心外膜）の再分極時間のバラツキ（TDR：transmural dispersion of repolarization）を反映しています。電気的不均一性がTdP/心室細動の発生源になるので注意しています。詳細については、本編の参考文献6）～8）をぜひ読んでみてください。3つ目に多かったのはinfusion reactionで、該当する抗がん剤は17もありました。抗体薬の中には用法及び用量の項でinfusion reaction対策を明記しているものの、『重要な基本注的意』に記載がないものがあるので、実際にはもっと多くの抗がん剤でinfusion reactionに注意喚起がなされているのではないでしょうか。血圧上昇/高血圧もかなりありますが、適正使用ガイドの中に対処法が示されているので、各薬剤のものを参考にしてみてください。そのほかの心臓病についても同様です。なお、適正使用ガイドとは、医薬品リスク管理計画（RPM：Risk Management Plan）に基づいて専門医の監修のもとに製薬会社が作成している資料のことです。抗がん剤だけではない、注目の新薬にもある循環器疾患についての『禁忌』今年1月、経口グレリン様作用薬アナモレリン（商品名：エドルミズ）が初の「がん悪液質」治療薬としてわが国で承認されました。がん悪液質は「通常の栄養サポートでは完全に回復することができず、進行性の機能障害に至る、骨格筋量の持続的な減少（脂肪量減少の有無を問わない）を特徴とする多因子性の症候群」と定義されています。その本質はタンパク質の異常な異化亢進であり、“病的なるい痩”が、がん患者のQOLやがん薬物療法への忍容性を低下させ、予後を悪化させます。アナモレリンは内服によりグレリン様作用を発揮し、がん悪液質患者の食欲を亢進させ、消耗に対抗します。切除不能な進行・再発の非小細胞肺がん、胃がん、膵がん、大腸がんのがん悪液質患者のうち、いくつかの基準をクリアすると使用できるので、対象となる患者が多いのが特徴です。一方、添付文書やインタビューフォームを見ると、『禁忌』には以下のように心不全・虚血・不整脈に関する注意事項が明記されています。「アナモレリンはナトリウムチャネル阻害作用を有しており、うっ血性心不全、心筋梗塞、狭心症又は高度の刺激伝導系障害（完全房室ブロック等）のある患者では、重篤な副作用を起こすおそれがあることから、これらの患者を禁忌に設定した」9)。また、『重要な基本的注意』には、「心電図異常（顕著なPR間隔又はQRS幅の延長、QT間隔の延長等）があらわれることがあるので注意すること」とあります。ピルシカイニド投与時のように心電図に注意が必要です。実際、当院では「アナモレリン投与中」と書かれた心電図の依頼が最近増えています。薬だけではない!?注目の新治療にもある循環器疾患につながる『警告』免疫の知識が今日ほど国民に浸透した時代はありません。私たちの体は、病原体やがん細胞など、本来、体の中にあるべきでないものを見つけると、攻撃して排除する免疫によって守られていることを日常から学んでいます。昨今のパンデミックにおいては、遺伝子工学の技術を用いてワクチンを作り、免疫力で災禍に対抗しています。がん医療でも遺伝子工学の技術を用いて創薬された抗体薬を使って、目覚ましい効果を挙げる一方で、アナフィラキシーやinfusion reaction、サイトカイン放出症候群（CRS：cytokine release syndrome）などの副作用への対応に迫られています。免疫チェックポイント阻害薬の適応拡大に伴い、自己免疫性心筋炎など重篤な副作用も報告されており、循環器医も対応に駆り出されることが増えてきました（第5回参照）。チサゲンレクルユーセル（商品名：キムリア）は、採取した患者さんのT細胞を遺伝子操作によって、がん細胞を攻撃する腫瘍特異的T細胞（CAR-T細胞）に改変して再投与する「ヒト体細胞加工製品」です。PMDAホームページからの検索では、医療用「医薬品」とは別に設けてある再生医療等「製品」のバナーから入ると見つかります。「再発又は難治性のCD19陽性のB細胞性急性リンパ芽球性白血病」と「再発又は難治性のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫」の一部に効果があります。ノバルティスファーマ株式会社のホームページで分かりやすく説明されています10)。この添付文書で警告しているのはCRSです。高頻度に現れ、頻脈、心房細動、心不全が発症することがあります。緊急時に備えて管理アルゴリズムがあらかじめ決められており、トシリズマブ（ヒト化抗ヒトIL-6レセプターモノクローナル抗体、商品名：アクテムラ）を用意しておきます。AlviらはCAR-T細胞治療を受けた137例において、81名（59％）にCRSを認め、そのうち54例（39％）がグレード2以上で、56例（41％）にトシリズマブが投与されたと報告しています11)（図）。（図）画像を拡大するトロポニンの上昇は、測定患者53例中29例（54％）で発生し、LVEFの低下は29例中8例（28％）で発生しました。いずれもグレード2以上の患者でのみ発生しました。17例（12％）に心血管イベントが発生し、すべてがグレード2以上の患者で発生しました。その内訳は、心血管死が6例、非代償性心不全が6例、および不整脈が5例でした。CRSの発症から、トシリズマブ投与までの時間が短いほど、心血管イベントの発生率が低く抑えられました。これらの結果は、炎症が心血管イベントのトリガーになることを改めて世に知らしめました。おわりに本来であれば添付文書の『重大な副作用』なども参考にする必要がありますが、紙面の都合で割愛しました。腫瘍循環器診療ハンドブックにコンパクトにまとめてありますので、そちらをご覧ください12)13)。さまざまな新薬が登場しているがん医療の現場ですが、心電図は最も手軽に行える検査であるため、腫瘍科と循環器科の出会いの場になっています。QT延長等の心電図異常に遭遇した時、循環器医はさまざまな医療情報から適切な判断を試みます。しかし、新薬の使用経験は浅く、根拠となるのは臨床試験の数百人のデータだけです。そこへ来て私は自分の薄っぺらな知識と経験で患者さんを守れるのか不安になります。患者さんの一路平安を祈る時、腫瘍科医と循環器医の思いは一つになります。1）独立行政法人医薬品医療機器総合機構（PMDA）新医薬品の承認品目一覧2）PMDA医療用医薬品 添付文書等情報検索3）日本血液学会編.造血器腫瘍診療ガイドライン2018年版. 金原出版.2018.p.366.4）Curigliano G, et al. Ann Oncol. 2020;31:171-190. 5）日本循環器学会編. 急性･慢性心不全診療ガイドライン2017年改訂版（班長：筒井裕之）.6）Porta-Sanchez A, et al. J Am Heart Assoc. 2017;6:e007724.7）日本循環器学会編. 遺伝性不整脈の診療に関するガイドライン2017 年改訂版（班長：青沼和隆）8）呼吸と循環. 医学書院. 2016;64.（庄司 正昭. がん診療における不整脈－心房細動、QT時間延長を中心に）9）医薬品インタビューフォーム：エドルミズ®錠50mg（2021年4月 第2版）10）ノバルティスファーマ：CAR-T細胞療法11）Alvi RM, et al. J Am Coll Cardiol. 2019;74:3099-3108. 12）腫瘍循環器診療ハンドブック. メジカルビュー社. 2020.p.207-210.（森本 竜太. がん治療薬による心血管合併症一覧）13）腫瘍循環器診療ハンドブック.メジカルビュー社. 2020.p.18-20.（岩佐 健史. 心機能障害/心不全 その他［アルキル化薬、微小管阻害薬、代謝拮抗薬など］）講師紹介

　新型コロナウイルス感染症の流行に伴い、デキサメタゾン製剤の供給が不足している。2021年8月27日に厚生労働省から発出された「デキサメタゾン製剤の安定供給について」の通知を受け、新型コロナウイルス感染症患者およびがん患者の薬物療法に関して、9月9日、日本癌治療学会、日本臨床腫瘍学会、日本感染症学会、日本呼吸器学会が合同声明文を発出した。　そのうち、がん患者の薬物療法に関する合同声明文では、がん患者の薬物療法に携わる医療関係者に対して、薬物療法によって発現する悪心・嘔吐（CINV）を制御するために使用されるデキサメタゾン製剤の適正使用およびデキサメタゾン内服薬の代替使用について、以下のように協力を呼びかけている。1. 制吐薬適正使用ガイドライン等、関連ガイドラインに従い、個々の症例の催吐リスクに応じて適切な制吐療法の提供を継続ください。2. 以下の例のように、経口デキサメタゾン等のステロイド製剤を減量できる、あるいは代替療法がある場合は、経口ステロイド製剤の使用量を可能な範囲で低減ください。例1）高度催吐性リスクの抗がん薬を使用する場合に、第 2 日目、第 3 日目の経口デキサメタゾンを省略する。例2）中等度催吐性リスクの抗がん薬を使用する場合に、5-HT3受容体拮抗薬、NK1受容体拮抗薬、多元受容体作用抗精神病薬を積極的に使用し、経口デキサメタゾンの使用を省略する。例3）中等度催吐性リスクの抗がん薬を使用する場合の、遅発性の悪心・嘔吐の予防には、5-HT3受容体拮抗薬を優先する。例4）軽度催吐性リスクの抗がん薬を投与する場合で制吐療法を行う場合は、経口デキサメタゾンの使用を避け、メトクロプラミドあるいはプロクロルペラジンを使用する。例5）多元受容体作用抗精神病薬であるオランザピンは、糖尿病性昏睡/糖尿病性ケトアシドーシスによる害よりもCINV対策が優先されると考えられる場合は、コントロール可能な糖尿病患者に限り、患者より同意を得た上で主治医が注意深く使用する場合には考慮してよい。3. 前サイクルのがん薬物療法で、CINVが認められなかった場合、経口デキサメタゾンの減量や省略を検討ください。4. 患者が経口デキサメタゾンを保有している場合、新たな処方を行わず、持参の経口デキサメタゾンの有効活用にご協力ください。

　経カテーテル大動脈弁置換術（TAVR）の成功後に心房細動がみられる患者（主に慢性心房細動）の治療において、経口直接第Xa因子阻害薬エドキサバンは、ビタミンK拮抗薬に対し有効性の主要アウトカムが非劣性であるが、優越性は不明であり、消化管出血が多いことが、オランダ・エラスムス大学医療センターのNicolas M. Van Mieghem氏らが実施した「ENVISAGE-TAVI AF試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2021年8月28日号で報告された。14ヵ国173施設の非盲検無作為化試験　本研究は、日本を含む14ヵ国173施設が参加した非盲検無作為化試験であり、2017年4月～2020年1月の期間に参加者の登録が行われた（Daiichi Sankyoの助成による）。　対象は、年齢18歳以上、重症大動脈弁狭窄症に対するTAVRが成功した後に、30秒以上持続する慢性または初発の心房細動がみられる患者であった。被験者は、エドキサバン（60mgまたは30mg、1日1回）またはビタミンK拮抗薬（ワルファリン、フェンプロクモン、アセノクマロール、フルインジオン）の投与を受ける群に無作為に割り付けられた。　有効性の主要アウトカムは、臨床的な有害イベント（全死因死亡、心筋梗塞、虚血性脳卒中、全身性血栓塞栓症、人工弁血栓症、大出血）の複合とされた。安全性の主要アウトカムは大出血であった。アウトカムの判定者には、割り付け情報が知らされなかった。　階層的検定計画に基づき、有効性および安全性の主要アウトカムの非劣性検定が連続的に行われた。ハザード比（HR）の95％信頼区間（CI）の上限値が1.38を超えない場合に、エドキサバンの非劣性が確定された。大出血に関してエドキサバンの非劣性と優越性が確認された場合に、引き続き有効性の優越性検定を行うこととされた。有効性の主要アウトカム：100人年当たり17.3 vs.16.5　1,426例が登録され、エドキサバン群とビタミンK拮抗薬群に713例ずつが割り付けられた。全体の平均年齢は82.1歳、47.4％が女性であった。99％でTAVR施行前から心房細動がみられ、初発心房細動は15例のみだった。試験期間中に、エドキサバン群の30.2％（215例）、ビタミンK拮抗薬群の40.5％（289例）が投与を中止した。　有効性の主要アウトカムは、エドキサバン群の170例（17.3/100人年）、ビタミンK拮抗薬群の157例（16.5/100人年）で認められ（HR：1.05、95％CI：0.85～1.31、非劣性検定のp＝0.01）、エドキサバン群のビタミンK拮抗薬群に対する非劣性が確定された。　大出血は、エドキサバン群の98例（9.7/100人年）、ビタミンK拮抗薬群の68例（7.0/100人年）でみられ（HR：1.40、95％CI：1.03～1.91、非劣性検定のp＝0.93）、非劣性は確認されなかった。この差の原因は、主にエドキサバン群で消化管の大出血が多いためであった（56例［5.4/100人年］vs.27例［2.7/100人年］、HR：2.03、95％CI：1.28～3.22）。プロトンポンプ阻害薬が投与されていた患者の割合は、両群で同程度だった（71.7％、69.0％）。　この段階で、階層的検定が不成功となったため、エドキサバン群の優越性に関する正式な検定は行われなかった。　100人年当たりでみた全死因死亡の発生は、エドキサバン群が7.8、ビタミンK拮抗薬群は同9.1（HR：0.86、95％CI：0.64～1.15）であり、虚血性脳卒中はそれぞれ2.1および2.8（0.75、0.43～1.30）、心筋梗塞は1.1、0.7（1.65、0.65～4.14）、全身性血栓塞栓症は0.2、0.3（ハザード比は算出していない）であった。人工弁血栓症は両群で発現しなかった。また、100人年当たりでみた全死因死亡または脳卒中の発生は、エドキサバン群が10.0、ビタミンK拮抗薬群は11.7（HR：0.85、95％CI：0.66～1.11）だった。　著者は、「ビタミンK拮抗薬群では、投与中止例の割合が高かったことなどが、出血のアウトカムに影響を及ぼした可能性がある」としている。

　アンジオテンシン変換酵素2（ACE2）を減少させる可能性のある抗がん剤（mTOR/PI3K阻害薬や代謝拮抗薬など）を投与している患者では、他の抗がん剤の投与患者と比べて有意にSARS-CoV-2感染率が低かったことが、米国・Memorial Sloan Kettering Cancer CenterのMichael B. Foote氏らのコホート研究で示された。JAMA Oncology誌オンライン版2021年8月19日号に掲載。　本研究ではまず、Library of Integrated Network-Based Cellular Signaturesのデータベースを使用し、細胞株全体でACE2遺伝子の発現低下に関連する抗がん剤を特定した。次に、COVID-19パンデミック中にMemorial Sloan Kettering Cancer Centerでがん治療を受けていた1,701例の後ろ向きコホートについて、ACE2を減少させる抗がん剤での治療がSARS-CoV-2感染のオッズ比（OR）と関連があるかどうかを検討した。対象は、がんの積極的治療を受け、2020年3月10日～5月28日にSARS-CoV-2検査を受けた患者で、主要アウトカムはACE2を減少させる可能性のある抗がん剤による治療とSARS-CoV-2検査陽性との関連とした。　主な結果は以下のとおり。・抗がん剤治療を受けているがん患者1,701例（平均年齢±SD：63.1±13.1歳、女性：949例、男性：752例）のSARS-CoV-2感染率を調べた。・抗がん剤治療後の遺伝子発現シグネチャーのin silico解析により、細胞株全体でのACE2減少に関連する91の化合物が特定された。・全コホートのうち215例（12.6％）が、mTOR/PI3K阻害薬（エベロリムス、テムシロリムス、alpelisib）、代謝拮抗薬（デシタビン、ゲムシタビン）、有糸分裂阻害薬（カバジタキセル）、その他のキナーゼ阻害薬（ダサチニブ、クリゾチニブ）の8つの薬剤で治療されていた。・ACE2を減少させる抗がん剤を投与した患者の多変量解析（交絡因子を調整）では、215例中15例（7.0％）がSARS-CoV-2検査陽性、他の抗がん剤を投与した患者では1,486例中191例（12.9％）が陽性だった（OR：0.53、95％CI：0.29～0.88）。・この関連は、がんの種類やステロイド使用を含んだ多変量解析や、複数の特徴に基づくペア患者を分析した傾向スコアマッチング多変量回帰感度分析でも確認された。・ゲムシタビン投与はSARS-CoV-2感染の減少と関連していた（OR：0.42、95％CI：0.17～0.87）。

第5回　下痢症状から急性胃腸炎を診断、ゴミ箱診断を防ぐには？―Key Point―下痢症状から急性胃腸炎の診断をするときは、本当に診断が正しいのかどうか後ろめたい気持ちにならなければならない。なぜなら、ゴミ箱診断の可能性があるからである。48歳男性が動悸を主訴に救急室を受診。1週間前から臥位で寝ると息苦しいという。3日前に下痢と発熱が出現。昨日は37.9℃、水様便10回と嘔吐20回あり。意識清明で38.2℃、血圧230/102mmHg、心拍数132回/分（絶対性不整脈）、呼吸回数22回/分だった。ベラパミル（商品名：ワソラン）5mgを2回静注しても頻脈は変化なし。甲状腺機能を調べるとTSH：0.01μIU/mL（基準値：0.3～4.0）、 FT4：8ng/dL（基準値：0.9～1.7）であった。このとき優秀な後期研修医が「発熱＋下痢＋嘔吐＋頻脈＋心不全、これって甲状腺クリーゼじゃないの」と気が付いてくれた。◆今回おさえておくべき疾患はコチラ！経口摂取や消化液の分泌により、毎日7.5Lの水分が消化管に流れ込む。小腸でほとんどの水分が吸収され、1.2Lの水分が大腸に到達する。大腸は1Lの水分を吸収するため、正常の便は200mLの水分を含む。したがって、大量の下痢は小腸に病変があることを示す1)急性下痢は感染症、慢性下痢は感染症以外で起こることが多い急性下痢では脱水になっていないかの評価が重要である就寝中に起こる下痢は器質的疾患の存在を示唆する大腸がんでは便秘のみならず下痢となることもある【STEP1】患者の症状に関する理解不足を解消させよう【STEP2】疾患の緊急性を見極める下痢は腸管以外の原因から考える。下痢の原因は腸管にあると考えがちだが、緊急性が高い腸管以外の疾患から考えるようにするとよい。●緊急性が高い“腸管以外”の疾患甲状腺クリーゼ、アナフィラキシー、トキシックショック症候群（TSS）、敗血症、腹膜炎、膵炎、薬剤●うんちしたい症候群（しぶり腹）大動脈瘤の切迫破裂、直腸がん、異所性妊娠、虚血性腸炎、炎症性腸疾患、細菌性大腸炎、急性虫垂炎、憩室炎、直腸異物＊しぶり腹とは激しい便意にもかかわらず、ほとんど便が出ない状態＊S状結腸や直腸に刺激が加わるとしぶり腹になる●血便が出る感染性下痢症腸管出血性大腸菌、赤痢菌、サルモネラ、カンピロバクター、赤痢アメーバ【分類】■急性下痢（1）炎症性（大腸型）下痢腸管出血性大腸菌、赤痢菌、サルモネラ、カンピロバクター、赤痢アメーバ＊発熱、少量頻回（8～10回/日）の血性下痢、しぶり腹（2）非炎症性（小腸型）下痢ノロウイルス、ロタウイルス、コレラ、ウェルシュ、ランブル鞭毛虫＊軽度の発熱、多量の水様下痢（3～4回/日）、悪心嘔吐、脱水■慢性下痢2)（1）浸透圧性下痢乳糖不耐症、下剤＊乳糖不耐症は大人になって起こることがある＊絶食により下痢は軽快する（2）炎症性下痢炎症性腸疾患、顕微鏡的大腸炎、放射線照射性腸炎、好酸球性腸炎、悪性腫瘍（大腸がん、悪性リンパ腫）＊NSAIDsやプロトンポンプ阻害薬は顕微鏡的大腸炎を起こす＊炎症性腸疾患は30～40代で多く、顕微鏡的大腸炎は70～80代に多い。（3）吸収不良症候群慢性膵炎、small intestinal bacterial overgrowth（SIBO、小腸内細菌異常増殖症）、短腸症候群＊脂肪便は悪臭を伴い、便器に付着したり水に浮いたりする（4）分泌性下痢神経内分泌腫瘍（カルチノイドやVIPoma）、胆汁酸による下痢（5）腸管運動の異常過敏性腸症候群、糖尿病、甲状腺機能亢進症、強皮症（6）慢性感染症ランブル鞭毛虫、アメーバ赤痢、Clostridium difficile【STEP3】検査で原因を突き止める●急性下痢のほとんどは自然治癒するので検査は不要●以下の症状があれば検査が必要発熱（38.5℃超）、血便、脱水、ひどい腹痛、免疫力が低下している、高齢者（70歳超）、衛生状態が悪い外国から帰国症状に応じて血算、生化学、ヘモグロビン、便中白血球、便培養、CD毒素/抗原、寄生虫、大腸カメラを考慮する。●薬が原因の下痢は多い（薬剤性下痢）化学療法薬、抗菌薬、NSAIDs、アンギオテンシンンII受容体拮抗薬（とくにオルメサルタン）、プロトンポンプ阻害薬、ジゴキシン、メトホルミン、コルヒチン、ジスチグミン＊、人工甘味料、アルコール＊ジスチグミン（商品名：ウブレチド）はコリン作動性クリーゼを起こす＜参考文献＞1）Mansoor AM. Frameworks for Internal Medicine. p.176-197.2）Alguire PC, et al. MKSAP18 Gastroenterology and Hepatology. 2018. p.26-35.

第63回　「メインテート」の名称の由来は？販売名メインテート錠0.625mgメインテート錠2.5mgメインテート錠5mg一般名（和名［命名法］）ビソプロロールフマル酸塩（JAN）効能又は効果本態性高血圧症（軽症～中等症）狭心症心室性期外収縮次の状態で、アンジオテンシン変換酵素阻害薬又はアンジオテンシンII受容体拮抗薬、利尿薬、ジギタリス製剤等の基礎治療を受けている患者虚血性心疾患又は拡張型心筋症に基づく慢性心不全頻脈性心房細動用法及び用量（1）本態性高血圧症（軽症～中等症）、狭心症、心室性期外収縮通常、成人にはビソプロロールフマル酸塩として、5 mgを1日1回経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減する。（2）虚血性心疾患又は拡張型心筋症に基づく慢性心不全通常、成人にはビソプロロールフマル酸塩として、1日1回0.625mg経口投与から開始する。1日1回0.625mgの用量で2週間以上経口投与し、忍容性がある場合には、1日1回1.25mgに増量する。その後忍容性がある場合には、4週間以上の間隔で忍容性をみながら段階的に増量し、忍容性がない場合は減量する。用量の増減は1回投与量を0.625、1.25、2.5、3.75又は5mgとして必ず段階的に行い、いずれの用量においても、1日1回経口投与とする。通常、維持量として1日1回1.25～5mgを経口投与する。なお、年齢、症状により、開始用量は更に低用量に、増量幅は更に小さくしてもよい。また、患者の本剤に対する反応性により、維持量は適宜増減するが、最高投与量は1日1回5mgを超えないこと。（3）頻脈性心房細動通常、成人にはビソプロロールフマル酸塩として、1日1回2.5mg経口投与から開始し、効果が不十分な場合には1日1回5mgに増量する。なお、年齢、症状により適宜増減するが、最高投与量は1日1回5mgを超えないこと。警告内容とその理由1.慢性心不全患者に使用する場合には、慢性心不全治療の経験が十分にある医師のもとで使用すること。2.慢性心不全患者に使用する場合には、投与初期及び増量時に症状が悪化することに注意し、慎重に用量調節を行うこと。禁忌内容とその理由（原則禁忌を含む）禁忌（次の患者には投与しないこと）1.高度の徐脈（著しい洞性徐脈）、房室ブロック（II、III度）、洞房ブロック、洞不全症候群のある患者〔症状を悪化させるおそれがある。〕2.糖尿病性ケトアシドーシス、代謝性アシドーシスのある患者〔アシドーシスに基づく心収縮力の抑制を増強させるおそれがある。〕3.心原性ショックのある患者〔心機能が抑制され、症状を悪化させるおそれがある。〕4.肺高血圧による右心不全のある患者〔心機能が抑制され、症状を悪化させるおそれがある。〕5.強心薬又は血管拡張薬を静脈内投与する必要のある心不全患者〔心収縮力抑制作用により、心不全が悪化するおそれがある。〕6.非代償性の心不全患者〔心収縮力抑制作用により、心不全が悪化するおそれがある。〕7.重度の末梢循環障害のある患者（壊疽等） 〔末梢血管の拡張を抑制し、症状を悪化させるおそれがある。〕8.未治療の褐色細胞腫の患者9.妊婦又は妊娠している可能性のある婦人10.本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者※本内容は2021年8月4日時点で公開されているインタビューフォームを基に作成しています。※副作用などの最新の情報については、インタビューフォームまたは添付文書をご確認ください。1）2013年9月改訂（第12版）医薬品インタビューフォーム「メインテート®錠0.625mg/錠2.5mg/錠5mg」2）田辺三菱製薬：Medical View Pont

　治療中止試験において、経口5-HT2A受容体逆作動薬/拮抗薬pimavanserinへの効果が認められた認知症に関連する精神症状を呈する患者について、治療中止群と比べて継続群の再発リスクが低下したことが示された。米国・アリゾナ大学のPierre N. Tariot氏らによる「HARMONY試験」の結果で、著者は「認知症関連精神症状におけるpimavanserinの有効性を確認するため、長期・大規模の試験を行うことが必要である」とまとめている。神経変性疾患に起因する認知症患者は、認知症関連精神症状を有する可能性がある。認知症のさまざまな要因に関連する精神症状への、pimavanserinの有効性は明らかになっていなかった。NEJM誌2021年7月22日号掲載の報告。治療中止試験でpimavanserinの効果を検討　研究グループは、アルツハイマー病、パーキンソン病認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、血管性認知症に関連した精神症状を有する患者を対象に、第III相二重盲検無作為化プラセボ対照治療中止試験を行った。　全患者に非盲検でpimavanserinを12週間投与し、8週および12週時点で、Scale for the Assessment of Positive Symptoms-Hallucinations and Delusions（SAPS-H+D）スコア（高スコアほど精神症状が重症であることを示す）がベースラインから30％以上低下し、臨床全般印象改善度評価尺度（CGI-I）スコアが1（著明改善）または2（中等度改善）の患者を、pimavanserin継続群またはプラセボ群に無作為に1対1の割合で割り付け、26週まで投与した。　主要エンドポイントは、time-to-event解析で評価した精神症状の再発で、SAPS-H+Dスコアが30％以上上昇しCGI-Iスコアが6（中等度悪化）または7（著明悪化）、認知症関連精神症状による入院、有効性の欠如によりレジメン中止または試験中断、あるいは認知症関連精神症状に対する抗精神病薬使用で定義した。継続投与群で再発リスク65％低下　非盲検期に392例が登録され、うち41例が管理上の理由（有効性について試験を中止）で治療を中断、残る351例のうち217例（61.8％）が持続的効果を有し、105例をpimavanserin継続群に、112例をプラセボ群に割り付けた。　再発例は、pimavanserin継続群12/95例（13％）、プラセボ群28/99例（28％）であった（ハザード比：0.35、95％信頼区間[CI]：0.17～0.73、p＝0.005）。　二重盲検期間中の有害事象発生は、pimavanserin継続群43/105例（41.0％）、プラセボ群41/112例（36.6％）であった。pimavanserin継続群では、頭痛、便秘、尿路感染症、無症候性QT延長が認められた。

1 疾患概要■ 定義肺静脈閉塞症/肺毛細血管腫症（pulmonary veno-occlusive disease：PVOD/pulmonary capillary hemangiomatosis：PCH）は、肺高血圧症（pulmonary hypertension：PH）を呈する極めてまれな疾患であり、臨床所見のみでは肺動脈性肺高血圧症（pulmonary arterial hypertension：PAH）との鑑別が困難とされている。しかし、病理組織学的には肺動脈に病変が生じるPAHと明らかに異なり、PVOD/PCHの主たる病変は肺静脈/毛細血管にある。2013年2月に開催された第5回世界肺高血圧症シンポジウム（フランス、ニース）では、PVOD/PCHは肺高血圧症分類I群の中の1つと位置付けられ、他のPAHとは明らかに病態が異なるI’群のサブクラスとして分類された。さらに2015年8月に発表されたESC/ERS（欧州心臓病/呼吸器学会）ガイドラインでは、その亜分類として1）特発性PVOD/PCH、2）遺伝性PVOD/PCH（EIF2AK4およびその他の遺伝子変異あり）、3）毒物/薬物/放射線惹起性PVOD/PCH、4-1）膠原病に伴うPVOD/PCH、4-2）HIV感染症に伴うPVOD/PCHが示された。2015年1月より厚生労働省の難病対策が改定され、指定難病として「PAH」「慢性血栓塞栓性肺高血圧症（CTEPH）」に加え、「PVOD/PCH」が追加された。また難病指定に伴い、2014年度難治性疾患政策研究事業「呼吸不全に関する調査研究班」によって、特発性または遺伝性のPVOD/PCHを対象に、難病申請に必要な具体的な臨床診断基準が立案された。これが2021年7月時点での公的な指定難病「PVOD/PCH」の概念である。2018年に開催された第6回世界肺高血圧症シンポジウム（フランス、ニース）でPH臨床分類は改訂され「PVOD/PCH」概念は軌道修正された。PVOD/PCHはPAHスペクトラムの中の1つの病態という位置付けに変わった。なお、本稿では異なる2つの概念を合わせて記述している。■ 疫学PVOD/PCHの疾患概念は、2013年から2018年世界肺高血圧症シンポジウムで変化を認めた。2021年7月の時点でわが国における正確な有病率は把握されていない。PVOD/PCHの位置付けをPAHスペクトラムの一部とすると疫学はまったく不明となる。PVOD病態は、さまざまな疾患に合併しており、特に強皮症を始めとする膠原病での合併が多いとされている。また、内科治療に不応性のPAH患者14例の病理組織学的検討で86％にPVODの所見が認められたとする報告もあり、IPAH、心不全、間質性肺疾患などに混在している可能性がある。■ 病因強皮症に合併したPVOD病変を合併した患者のsmall-andpost-capillary vesselでは細胞増殖に関与するPDGFR-βの発現亢進があり、肺静脈のリモデリング/狭窄に関与する可能性が示唆されているが指摘されている。また、EIF2AK4遺伝子変異の関与から、TGFβ1経路の抑制、mTOR経路との関連も指摘されている。造血幹細胞移植後のPVODでは、移植による内皮障害/凝固活性亢進が要因の1つとして挙げられている。しかし、どの説も全体像の説明には至っていない。■ 症状自覚症状はPAHスペクトラムの一部であるという観点からもPAHと同様である。労作時息切れが主な自覚症状である。PAHと比較して肺からの酸素の取り込みが制限されているため、より低酸素血症が強度であることもあり、診断時の労作時息切れの程度は強い可能性がある。■ 分類世界肺高血圧症シンポジウムは5年毎に開催される。2013年から2018年にかけてのPVOD/PCH概念の変遷はその分類（位置付け）の違いに反映されている（表1、2）。表1　第5回世界肺高血圧症シンポジウム2013におけるPH臨床分類の中でのPVOD/PCHの位置づけ（一部のみ抜粋）※PVOD/PCHは第1群の亜分類となっている第1群　肺動脈性肺高血圧症（PAH）1.1特発性肺動脈性肺高血圧症（idiopathic PAH：IPAH）1.2遺伝性肺動脈性肺高血圧症（heritable PAH：HPAH）1.2.1BMPR21.2.2ALK1、Endoglin、SMAD9、CAV1、KCNK3などBMPR2以外の変異第1'群　肺静脈閉塞症（PVOD）および/または肺毛細血管腫症（PCH）　1’.1特発性1’.2遺伝性1’.2.1EIF2AK4変異1’.2.2EIF2AK4以外の変異1’.3薬物・毒物誘発性1’.4各種疾患に伴うPVOD/PCH1’.4.1結合組織病1’.4.2HIV感染症表2　第6回世界肺高血圧症シンポジウム2018におけるPH臨床分類の中でのPVOD/PCHの位置づけ（一部のみ抜粋）※PVOD/PCHは第1群に含まれている1肺動脈性肺高血圧症（PAH）1.1特発性PAH1.2遺伝性PAH1.3薬物・毒物誘発性PAH1.4各種疾患に伴うPAH1.5カルシウム拮抗薬に長期間にわたり反応するPAH1.6静脈/毛細血管（PVOD／PCH）病変の明らかな特徴を示すPAH1.7新生児遷延性肺高血圧症■ 予後PVOD/PCHは病態が急速に進行する予後不良の疾患とされているが、診断が困難であることもあり、いまだその正確な予後を示す報告は少ない。PAHに有効な選択的肺血管拡張薬の効果は限定され、ほとんどの症例が診断から2年の経過で死亡するとされる。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 診断1）病理診断所見PVOD末梢肺静脈（特に小葉間静脈）のびまん性かつ高度（静脈の30～90％）な閉塞所見ありPCH    肺胞壁の毛細管様微小血管の多層化および増生。さらにPVODに準じた末梢肺静脈病変を認める場合もあり2）臨床診断基準【主要項目】（1）右心カテーテル所見が肺動脈性肺高血圧症（PAH）の診断基準を満たす（a）肺動脈圧の上昇（安静時肺動脈平均圧で25mmHg以上、肺血管抵抗で3Wood Unit、240dyne・sec・cm-5以上のすべてを満たす）（b）肺動脈楔入圧（左心房圧）は正常（15mmHg以下）（2）PVOD/PCHを疑わせる胸部高解像度CT（HRCT）所見（小葉間隔壁の肥厚、粒状影、索状影、スリガラス様影（ground glass opacity）、縦隔リンパ節腫大）があり、かつ間質性肺疾患など慢性肺疾患や膠原病疾患を除外できる（3）選択的肺血管拡張薬（ERA、PDE5 inhibitor、静注用PGI2）による肺うっ血/肺水腫の誘発【副次的項目】（1）安静時の動脈血酸素分圧の低下（70Torr以下）（2）肺機能検査：肺拡散能の著明な低下（％DLco4 今後の展望疾患概念の変遷はあったが、PVOD/PCH病態を有するPAH患者さんの診断・治療に難渋することは変わっていない。前毛細血管でなく、毛細血管・肺静脈病変がより強い症例では肺血管拡張療法の有用性が低下して、肺血管拡張療法に伴う有害事象が増えると想定される。今後、病因解明、新規治療法の探求を継続する必要がある。図　PAH spectrumの中のPVOD/PCH画像を拡大する5 主たる診療科循環器内科、呼吸器内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　肺静脈閉塞症/肺毛細血管腫症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）「肺静脈閉塞症／肺毛細血管腫症診療ガイドライン」（Minds認証）日本肺高血圧・肺循環学会ホームページMindsガイドラインライブラリ（医療従事者向けのまとまった情報）難治性呼吸器疾患・肺高血圧症に関する調査研究班ホームページ（医療従事者向けのまとまった情報）公開履歴初回2021年7月20日

第4回　その症状もアナフィラキシーですよ！―Key Point―皮膚や粘膜に症状がなくてもアナフィラキシーを診断するある日、中学2年生の女生徒が息苦しさを主訴に、学校から救急車で搬送されてきました。頻呼吸と喘鳴があり、唇がひどく腫脹しています。あどけない少女が救急室でおびえながら涙を流している姿を見てショックを受けました。学校で解熱鎮痛薬を飲んだ後に症状が出現したとのことです。アナフィラキシーによる呼吸器症状と血管浮腫です。改めて恐ろしい病気だと思いました。この連載では、患者の訴える症状が危険性のある疾患を示唆するかどうかを一緒に考えていきます。シャーロックホームズのような鋭い推理ができればカッコいいですよね。◆今回おさえておくべき原因はコチラ！【原因と病態生理】1)アナフィラキシーはIgEを介した即時型（I型）アレルギー反応によることが多い（薬剤、食物、虫刺され、ラテックス）。アレルゲンが肥満細胞や好塩基球の表面に存在するIgEと抗原抗体反応を起こすと、ヒスタミンやトリプターゼ、ブラジキニンなどのケミカルメディエーターが放出され全身反応が起こるIgEが介在せずに補体の活性化や未知の機序により肥満細胞が活性化されることもある（アスピリン、バンコマイシン、造影剤、運動、寒冷）【STEP1】患者の症状に関する理解不足を解消させよう【STEP2】診断へのアプローチ【診断】アナフィラキシーは頻繁に見逃されている可能性がある皮膚や粘膜に症状がなくてもアナフィラキシーと診断できる（下図）アニサキスもアナフィラキシーに関与しているとの報告がある2)（図）画像を拡大する【STEP3】治療や対策を検討する【治療】大腿前外側にアドレナリンを筋注する（大人では0.3～0.5mg、子供では0.01mg/kg）必要なら筋注を5～20分毎に繰り返すβブロッカーを内服しているとアドレナリンの反応が悪くなる。この場合はグルカゴン1A（1mg）を静注する下肢を挙上し、十分な補液（生食1000mL）をする死亡の多くの原因は循環血漿量の減少である（empty heart syndrome）軽快後に再び症状が起こる（ニ相性反応）ことが10～20%あるので、中等症以上では入院させる。帰宅する場合も4時間は院内での滞在を勧めるH1受容体拮抗薬（例：d-クロルフェニラミン［商品名：ポララミン ほか］）とH2受容体拮抗薬（例：ファモチジン［同：ガスター ほか］）を投与するステロイドが二相性反応を抑制するという明確なエビデンスはない3)。しかし、効果を期待してメチルプレドニゾロン（同：メドロール ほか）1～2mg/kgを静注することもある【予防】アレルゲンを明らかにするためには病歴を繰り返し聴取することが重要アナフィラキシーを起こすことが予想される患者にはエピペンを処方し携帯させる＜参考文献・資料＞1）Goldman L, et al. Goldman-Cecil Medicine. 16th. Elsevier. 2019. 1654-1658.2）国立感染症研究所：IASR.アニサキスアレルギーによる蕁麻疹・アナフィラキシー3）Cochrane:Glucocorticoids for the treatment of anaphylaxis

第4回はチロシンキナーゼ阻害薬（TKI：Tyrosine Kinase Inhibitor）の心毒性メカニズムと管理法に、草場と森山が解説します。はじめに血管は、酸素や栄養素の供給、炎症部位への細胞輸送など、ヒトのからだにとって必要不可欠な組織です。血管形成は胎生期より始まり、出生後には創傷治癒や月経などの生理的機能、がんや糖尿病などの疾病と深くかかわっています。VEGFR-TKIとは？血管内皮細胞増殖因子VEGF（Vascular Endothelial Growth Factor）のファミリーにはVEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、 胎盤増殖因子（PIGF）-1、PIGF-2があり、これらは細胞表面に発現するVEGF受容体（VEGFR）-1、VEGFR-2、VEGFR-3、 NRP(neuropilin)1、NRP2のチロシンキナーゼ型受容体と結合して、下流のシグナル伝達経路を活性化することにより、血管内皮細胞の増殖・分化・遊走や血管透過性の調整など血管新生において中心的な働きをします（図1）。（図1）VEGFRシグナルとVEGFR-TKI画像を拡大する多くのがんにおいて、VEGFRを介したシグナル伝達経路の活性化は、がんの増殖や進展に促進的に働きます。VEGFRなどのチロシンキナーゼ型受容体のリン酸化を阻害するTKIは「血管新生阻害薬」の一つとして、様々ながんの治療に用いられています。VEGFR-TKIの種類VEGFR-TKI は、主な標的分子であるVEGFR以外にも複数の分子の機能を阻害します。以下に各薬剤の主な標的分子、本邦での適応疾患を（表1）に示します。（表1） VEGFR-TKI の主な標的分子と適応疾患主な心毒性とリスク因子VEGFは、血管拡張作用を有する一酸化窒素とプロスタサイクリンを増加させ、血管収縮作用を有するエンドセリン-1産生を抑制するため、VEGFの機能が阻害されると血圧が上昇すると考えられています1)。そのため、VEGFR-TKIでは高血圧の頻度が高く（15～40%）、治療開始後2ヵ月以内に発症・増悪する場合が多いのが特徴です。また、微小血管の毛細血管床の密度低下や腎臓におけるメサンギウム細胞・内皮細胞障害なども高血圧発症に関与するとされています1)。リスク因子として、高血圧症の既往、NSAIDsやエリスロポエチン製剤との併用が報告されており2)、時に高血圧緊急症に至る場合があるため、適切な治療が必要です。また、心筋障害・心不全(～5%)、血栓塞栓症(0.6～11.5%)、QT延長(0.6～13.4%)などの心血管毒性も見られます3)。がん患者を対象とした研究のメタ解析でもVEGFR-TKIは、心不全、血栓塞栓症のリスク因子と報告されているのです4)5)。そのほか、倦怠感(35～50%)、下痢(30～70%)、手足症候群などの皮膚毒性(15～70%)、肝機能障害(5～50%)の頻度が高いです。管理法予防・治療の基本は、がん治療の効果を維持しながら、毒性のリスクを減らすことを目指します。VEGFR-TKIのみを対象とした心血管毒性の管理法の研究は少なく、特異的な管理法は未確立のため、通常の心血管リスク管理が重要です。高血圧診療の目標は、早期診断と血圧管理であり、リスク因子（高血圧の既往と現在の血圧など）の評価と既存の高血圧の治療は、VEGFR-TKI投与前に開始しましょう。投与開始後は、重篤な合併症を避けるために血圧上昇の早期発見と治療が重要で、通常の高血圧治療と同様に、ACE阻害薬、ARB、ジヒドロピリジン系Ca拮抗薬が推奨されています6)。VEGFR-TKIはCYP3A4により代謝されるため、CYP3A4阻害作用を有する降圧剤（非ジヒドロピリジン系Ca拮抗薬）との併用は避ける必要があります。心機能の低下した心不全患者では、ACE阻害薬、ARB、β遮断薬を第一選択とします6)また、VEGFR-TKIは下痢の頻度が高く、利尿剤による脱水を助長する危険性もあります。利尿剤には電解質異常、二次性QT延長のリスクがあるため慎重に用います。重症高血圧があらわれた場合は、循環器専門医と連携して、頻繁なモニタリングと治療効果の評価を行うとともに、VEGFR-TKIの休薬・減量・再開について検討しましょう。心不全診療では、心不全症状発現前の心機能低下を早期発見する為に定期的な心エコー評価を行います。がん治療関連心筋障害を合併した場合は循環器専門医と相談しレニン・アンギオテンシン系阻害薬、β遮断薬などを開始します6)。血栓塞栓症診療では、下肢の浮腫やD-dimer上昇などの血栓症を疑う所見が見られた際に下肢静脈エコーで深部静脈血栓症の評価を行い、臨床的に肺塞栓症を疑う場合は胸部造影CTを行います。静脈血栓塞栓症の診断に至った際は、症例ごとに出血・血栓症のリスクを評価して抗凝固療法の適応を判断します。腎機能正常例では、ワルファリンよりも出血リスクが低い直接経口抗凝固薬（DOAC）が推奨されます6)。心不全や血栓塞栓症の症例において、がん治療を休止・中止すべきかどうかはがん治療医と循環器専門医が連携して判断する必要があります。おわりに近年、悪性腫瘍の領域において、精力的な薬剤開発と良好な抗腫瘍効果から、VEGFR-TKIはがん治療に広く用いられるようになってきました。それに伴い、心血管毒性の管理の重要性が増しており、がん治療医と循環器専門医との緊密な連携がより重要になっているのです。1）Li W, et al. J Am Coll Cardiol. 2015;66:1160-1178. 2）Robinson ES ,et al . Semin Nephrol. 2010;30:591-601.3）日本腫瘍循環器学会編集委員会編. 腫瘍循環器診療ハンドブック. メジカルビュー社;2020.4）Ghatalia P, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2015;94:228 -237.5）Abdel-Qadir H, et al. Cancer Treat Rev. 2017;53:120-127.6）Zamorano JL, et al. Eur Heart J. 2016;37:2768-2801.講師紹介

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）入院患者を対象とした臨床試験の前向きメタ解析の結果、IL-6受容体拮抗薬は通常の治療やプラセボと比較し、28日全死因死亡率の低下と関連していることが認められた。WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies（REACT）Working Groupメンバーで、英国・St Thomas' HospitalのManu Shankar-Hari氏らが報告した。COVID-19入院患者へのIL-6受容体拮抗薬の有効性を評価した臨床試験では、有益、有効性なし、有害とさまざまな報告がされていた。JAMA誌オンライン版2021年7月6日号掲載の報告。27試験の1万930例について、前向きメタ解析を実施　研究グループは、2020年10月～2021年1月に、電子データベースを検索して試験を特定し（試験状況や言語による制限なし）、さらに専門家への連絡を介して追加の試験を特定した。適格としたのは、COVID-19入院患者を対象に、IL-6受容体拮抗薬投与群と、IL-6受容体拮抗薬あるいはコルチコステロイドを除く他の免疫調整薬のいずれも投与しない群に無作為に割り付けた試験とした。　可能性のある適格試験72件のうち、27件（37.5％）が試験の選択基準を満たした。　主要評価項目は、無作為化後28日全死因死亡率、副次評価項目は侵襲的人工換気への移行または死亡、28日までの2次感染リスクなど9項目である。　Cochrane Risk of Bias Assessment Toolを使用してバイアスリスクを評価し、試験結果の不一致はI2統計量を用いて評価した。主要解析は、28日全死因死亡率のオッズ比（OR）の逆分散加重固定効果メタ解析とした。　27試験の計1万930例（年齢中央値61歳［中央値の範囲52～68］、女性3,560例［33％］）が解析に組み込まれた。IL-6受容体拮抗薬群で、通常治療またはプラセボ群と比較し28日全死因死亡率が低下　無作為化後28日間に、IL-6受容体拮抗薬群6,449例中1,407例、通常治療またはプラセボ群4,481例中1,158例が死亡した（要約OR：0.86、95％信頼区間[CI]：0.79～0.95、固定効果メタ解析のp＝0.003）。　これはIL-6受容体拮抗薬群の絶対死亡リスクは22％、通常治療またはプラセボ群の推定死亡リスクは25％に相当し、対応する要約ORは、トシリズマブが0.83（95％CI：0.74～0.92、p＜0.001）、サリルマブは1.08（0.86～1.36、p＝0.52）であった。　コルチコステロイドの投与を受けた患者では、通常治療またはプラセボ群と比較した死亡の要約ORは、トシリズマブ0.77（95％CI：0.68～0.87）、サリルマブ0.92（0.61～1.38）であった。　侵襲的人工換気への移行または死亡のORは、通常治療またはプラセボ群と比較して、IL-6受容体拮抗薬群全体で0.77（95％CI：0.70～0.85）であり、トシリズマブで0.74（0.66～0.82）、サリルマブで1.00（0.74～1.34）であった。　28日目までの2次感染の発生率は、IL-6受容体拮抗薬群21.9％、通常治療またはプラセボ群17.6％であった（OR：0.99、95％CI：0.85～1.16）。

　潰瘍性大腸炎（UC）は特定疾患に指定されている原因不明の炎症性腸疾患（IBD）であり、最近の全国調査によると18万人以上の患者が存在している。UCに対する薬物治療については、寛解導入および寛解維持を目的として5-ASA製剤、ステロイド製剤、免疫調節薬、生物学的製剤が使用されている。なかでも生物学的製剤については、抗TNF阻害薬、インターロイキン阻害薬ウステキヌマブ、インテグリン拮抗薬ベドリズマブ、ヤヌスキナーゼ（JAK）阻害薬など、異なる作用機序を有する分子標的薬が次々と開発され、それぞれの臨床試験結果が報告されている。なお、本邦のIBD診療ガイドライン2020において、血球成分除去療法や生物学的製剤の適応はステロイド依存例で免疫調節薬も効果のない患者やステロイド抵抗性の患者に限定されている。さらにJAK阻害薬と免疫調節薬チオプリン製剤との併用が原則禁忌となっている。　今回は中等度から重度の難治性UCを有する成人患者を対象として、10週間での寛解導入と58週間の寛解維持に対するJAK阻害薬フィルゴチニブの有効性と安全性に関する、第III相臨床試験（SELECTION試験）の結果がLancet誌に報告された。わが国では慢性関節リウマチ（RA）に対して承認されている経口剤フィルゴチニブが、TNF阻害薬やベドリズマブの治療歴の有無にかかわらず、難治性UCの寛解導入と寛解維持においてプラセボに比べて有意な有効性と同等の安全性を示したとされている。　今回の研究結果から、フィルゴチニブはステロイド依存性や抵抗性の難治性UCに対して有用性の高い経口治療薬として期待される。しかし、わが国においてRAに対して保険承認されている５種類のJAK阻害薬の中で唯一UCに対して保険適用を得ているトファシチニブに関しては、RA患者を対象とした安全性臨床試験の予備結果において、TNF阻害薬や低用量トファシチニブと比べて高用量のトファシチニブが心血管血栓イベントと死亡のリスク上昇を認めた結果、FDAにより慎重な使用に関する警告が発出されている。同じJAK阻害薬であるフィルゴチニブに関してもRAに加えてUCの適応が追加された場合、一般診療現場における長期間のリスクに注意した慎重な使用が必要と思われる。

　片頭痛の急性期治療において、トリプタン、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）、アセトアミノフェン、ジヒドロエルゴタミン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）受容体拮抗薬、lasmiditan（5-HT1F受容体作動薬）による薬物療法のほか、いくつかの非薬物療法は、痛みや機能の改善をもたらすが、これらを支持するエビデンスの強さ（SOE）にはばらつきがみられ、オピオイドなど他の多くの介入のエビデンスには限界があることが、米国・メイヨークリニックのJuliana H. VanderPluym氏らの調査で示された。著者は、「現行のガイドラインでは、片頭痛の急性期治療にオピオイドやブタルビタール含有配合薬は推奨されていないが、オピオイドはさまざまな病態の急性期患者に頻繁に処方されている。今回の解析では、オピオイドは全般にSOEが低いか不十分であり、他の治療法やプラセボに比べ有害事象の割合が高いことが示された。したがって、現行のガイドラインのオピオイド非推奨に変更はない」と述べている。JAMA誌2021年6月15日号掲載の報告。急性期治療の有益性と有害性をメタ解析で評価　研究グループは、反復性片頭痛の急性期治療の有益性と有害性を評価する目的で、系統的レビューとメタ解析を行った（米国医療研究品質庁［AHRQ］の助成による）。　9つのデータベースを用いて、その設立から2021年2月24日の時点までに登録された文献を検索した。対象は、成人（年齢18歳以上）患者の片頭痛発作の急性期治療について、治療終了後4週以内の短期的な有効性と有害性を評価した無作為化試験および系統的レビューの論文であった。　試験の背景因子を抽出するために、標準化されたデータ抽出用の書式が開発され、これを用いてレビュアーが個別に各試験の詳細なデータを抽出した。別のレビュアーが抽出データをレビューし、矛盾の解決を行った。　メタ解析では、治療法を直接比較した試験を統合するために、解析に含まれる試験数が4件以上の場合は、DerSimonian-Laird法による変量効果モデルとHartung-Knapp-Sidik-Jonkman法による分散補正が使用され、試験数が3件以下の場合はMantel-Haenszel法に基づく固定効果モデルが用いられた。　主要アウトカムは、無痛、痛みの軽減、持続的な無痛、持続的な痛みの軽減、有害事象とされた。SOEは、AHRQ Methods Guide for Effectiveness and Comparative Effectiveness Reviewsで評価し、「高」「中」「低」「不十分」に分類された。オピオイドのSOEは低または不十分　トリプタンとNSAIDのエビデンスは、15の系統的レビューから要約された。これ以外の介入の解析には、115件の無作為化臨床試験（121論文、2万8,803例）が含まれた。　プラセボと比較して、トリプタンとNSAIDは2時間後および1日後の痛みが統計学的に有意に軽減し（SOE：中～高）、軽度または一過性の有害事象のリスクが増加した。　また、プラセボに比べ、CGRP受容体拮抗薬（SOE：低～高）、lasmiditan（高）、ジヒドロエルゴタミン（中～高）、エルゴタミン＋カフェイン（中）、アセトアミノフェン（中）、制吐薬（低）、ブトルファノール（低）、トラマドール＋アセトアミノフェン（低）は有意に痛みを軽減し、軽度有害事象が増加した。オピオイドに関する知見は、SOEが低または不十分であった。　非薬物療法では、遠隔電気神経調節（REN）（SOE：中）、経頭蓋磁気刺激（TMS）（低）、外部三叉神経刺激（eTNS）（低）、非侵襲的迷走神経刺激（nVNS）（中）が、有意に痛みを改善した。非薬物療法と偽刺激（sham）には、有害事象について有意な差は認められなかった。

関連先行研究論文引用の実際（Introduction編）前回は関連研究論文の内容のまとめ方のポイントと、自身の臨床研究論文で引用する際の要点について解説しました。今回は、関連先行研究論文引用の実際について、筆者らがこれまで出版した実際の臨床研究論文における実例を挙げながら解説します。まず、例に挙げるのは、慢性腎臓病（CKD）患者をP（対象）とした末期腎不全（ESKF）発症予測モデル研究論文です1）（第2回参照）。この研究は日本全国の大規模病院17施設というS（セッティング）で行われました。この論文の“Introduction”では下記のように関連先行研究論文を引用しています。“Tangri et al. developed and validated clinical prediction models (CPMs) for the progression of CKD at stages 3–5 to ESKF, using data from two Canadian cohorts of patients referred to nephrologists.2）”「Tangriらは、腎臓内科医に紹介されたカナダの2つの患者コホートのデータを用いて、ステージ3-5のCKDからESKFへの臨床予測モデル（CPMs）を開発し、検証した。」引用した論文のP（対象）やD（研究デザイン）、さらにS（セッティング）についても述べています。そのうえで、“These CPMs have been validated in a cohort of European patients with CKD3）, as well as patients in other regions4）”「これら臨床予測モデルはヨーロパや他の地域の患者でも検証されている。」“That validation study included Japanese patients. However, they only included a general local population cohort 5, 6）and a local CKD cohort7）.”「この検証研究には日本人患者も含まれているが、一般住民コホートと一地方のCKDコホートのみのデータである。」とこれまでの研究の限界を強調し、筆者らの臨床研究は日本の大規模多施設というセッテイング（S）で行われた、という新規性を述べています。もう一つの実例は、出版済みのランダム化比較試験（RCT：randomized controlled trial）を用いて、筆者らが定量的統合（メタアナリシス）した、コクラン・システマティックレビュー（SR：systematic review）です。この論文では、透析患者をP（対象）に、アルドステロン受容体拮抗薬投与を行ったI（介入）群とプラセボもしくは標準治療というC（対照）群で、臨床的予後や有害事象などのO（アウトカム）について比較しました8)。この論文の“Background”における、関連先行研究論文の引用の抜粋を下記に示します。“Quach 2016 published a non‐Cochrane systematic review that involved a meta‐analysis of nine studies (829 patients) testing the safety and efficacy of aldosterone antagonists in people receiving dialysis9）”「Quachらは2016年に透析患者を対象としたアルドステロン受容体拮抗薬の安全性と有効性を検証した9つのRCT（対象患者数829人）をメタアナリシスした非コクランSRを出版している。」過去に行われた関連先行SRのP（対象）であるRCTの数（および対象患者数）を記述したうえで、“Indeed, since completion of the review by Quach 2016, a new, large RCT (n = 258) has been published, which assesses the long‐term (two years) effects and adverse events in this population10）.”「QuachらによるSRの出版以降も、透析患者における（アルドステロン受容体拮抗薬の）長期（2年間）の有効性と有害事象を検証した、新しい大規模RCT（対象患者数258名）が出版されている。」と述べ、筆者らが行った新規SRのP（対象）に該当し、かつこれまでのメタアナリシスの結果をアップデートし得る新たなRCTの出版が、先行SRの出版後も増え続けていることを強調しています。また、先行SR9）では設定されていなかった臨床的に重要なO（アウトカム）も、筆者らの新規SRでは検証したと述べ、本SR施行の臨床的意義と新規性を主張しました。これまで述べてきたとおり、関連研究レビューの段階から「Key論文」を選定し、そのポイントをまとめておくことによって、以下のようなご利益があります。あなたのRQ（リサーチ・クエスチョン）のテーマについて、何がわかっていて、まだ何がわかっていないのか、そしてあなたが行う研究によって、何が新しい知見として追加される（かもしれない）のか、がはっきりとしてきます（第2回参照）。その結果、今回実際の例をお示ししたように、臨床研究論文の“Introduction”の重要な構成要素の記述につながるのです。 1）Hasegawa T et al. Clin Exp Nephrol. 2019;23(2):189-198.2）Tangri N et al. JAMA. 2011;305:1553–9.3）Peeters MJ et al. Nephrol Dial Transplant. 2013;28:1773–9.4）Tangri N et al. JAMA. 2016;315:164–74.5）Iseki K et al. Kidney Int. 2003;63:1468–74.6）Iseki K et al. Hypertens Res. 2007;30:55–62.7）Nakayama M et al. Clin Exp Nephrol. 2010;14:333–9.8）Hasegawa T et al. Cochrane Database Syst Rev. 2021; Issue 2. Art. No.: CD013109.9）Quach K et al. Am J Kidney Dis. 2016;68:591-8.10）Lin C et al. J Clin Hypertens. 2016;18(2):121-8.1）福原俊一. 臨床研究の道標 第2版. 健康医療評価研究機構；2017.2）木原雅子ほか訳. 医学的研究のデザイン 第4版. メディカル・サイエンス・インターナショナル；2014.3）矢野 栄二ほか訳. ロスマンの疫学 第2版. 篠原出版新社；2013.4）中村 好一. 基礎から学ぶ楽しい疫学 第4版. 医学書院；2020.5）片岡 裕貴. 日常診療で臨床疑問に出会ったときに何をすべきかがわかる本 第1版．中外医学社；2019.6）康永 秀生. 必ずアクセプトされる医学英語論文．金原出版；2021.

第3回　慢性掻痒でピンッとくるべき疾患は？―Key Point―皮膚に炎症がある場合は皮膚疾患である可能性が高い82歳男性。2ヵ月前から出現した痒みを訴えて来院されました。薬の副作用を疑い内服薬をすべて中止しましたが、改善がありません。抗ヒスタミン薬を中止すると痒みがひどくなります。一部の皮膚に紅斑を認めますが、皮疹のない部位もひどく痒いようです。手が届かない背中以外の場所には皮膚をかきむしった跡がありました。皮膚生検により菌状息肉腫（皮膚リンパ腫）と診断されました。この連載では、患者の訴える症状が危険性のある疾患を示唆するかどうかを一緒に考えていきます。シャーロックホームズのような鋭い推理ができればカッコいいですよね。◆今回おさえておくべき疾患はコチラ！【慢性掻痒を起こす疾患】（皮膚に炎症あり）アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾皮症、虫刺され、乾癬、疥癬、表在性真菌感染（皮膚に炎症なし）胆汁うっ滞、尿毒症、菌状息肉腫、ホジキン病、甲状腺機能亢進症、真性多血症、HIV感染症、薬剤心因性かゆみ（強迫神経症）、神経原性掻痒(背部錯感覚症、brachioradial pruritus)【STEP1】患者の症状に関する理解不足を解消させよう【STEP2】慢性掻痒の原因を見極める、診断へのアプローチ■鑑別診断その1皮膚に目立った炎症があるアトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾皮症、虫刺され、乾癬、疥癬、表在性真菌感染家族や施設内に同様の掻痒患者がいる場合には疥癬を疑う。皮疹の部位が非常に重要である。陰部、指の間、腋窩、大腿、前腕は疥癬の好発部位である。皮膚に問題がない場合でも、慢性的にかきむしると苔癬化、結節性そう痒、表皮剥脱、色素沈着が起きることがある。■鑑別診断その2正常に近い皮膚なら全身性疾患によるそう痒を考え、以下を考慮する胆汁うっ滞、尿毒症、菌状息肉腫、ホジキン病、甲状腺機能亢進症、真性多血症、HIV感染症、薬剤薬剤が慢性掻痒の原因となることがあるかゆみを起こす薬剤：降圧薬（カルシウム拮抗薬、ACE阻害薬、サイアザイド）、NSAIDs、抗菌薬、抗凝固薬、SSRI、麻薬上記の鑑別疾患時に必要な検査と問診検査：CBC＋白血球分画、クレアチニン、肝機能、甲状腺機能、血沈、HIV抗体、胸部レントゲン写真問診：薬剤歴■鑑別診断その3慢性的なひっかき傷がある時は、以下の疾患を想起すること心因性かゆみ（強迫神経症）、神経原性掻痒(背部錯感覚症、brachioradial pruritus)背部錯感覚症は背中（Th2～Th6領域）に、brachioradial pruritusは前腕部に激烈なかゆみを起こす。原因は不明。【STEP3】治療や対策を検討する薬が原因の可能性であれば中止する。以下3点を日常生活の注意事項として指導する。1）軽くてゆったりした服を身に着ける2）高齢者の乾皮症（皮脂欠乏症）は非常に多い。皮膚を傷つけるので、ナイロンタオルを使ってゴシゴシと体を洗うことを止める3）熱い風呂やシャワーは痒みを引き起こすので避ける入浴後は3分以内に皮膚軟化剤（ワセリン、ヒルドイド、ケラチナミン、亜鉛華軟膏）や保湿剤を塗る。皮膚の防御機能を高め、乾皮症やアトピー性皮膚炎に有効である。アトピー性皮膚炎にはステロイド薬と皮膚軟化剤の併用が有効である。副作用（皮膚萎縮、毛細血管拡張、ステロイドざ瘡、ステロイド紫斑）に注意する。Wet pajama療法はひどい皮膚のかゆみに有効である。皮膚軟化剤または弱ステロイド軟膏を体に塗布した後に、水に浸して絞った濡れたパジャマを着て、その上に乾いたパジャマを着用して寝る。ステロイドが皮膚から過剰に吸収される可能性があるので1週間以上は行わない。夜間のかゆみには、抗ヒスタミン作用があるミルタザピン（商品名：リフレックス、レメロン）が有効ガバペンチン（同：ガバペン）、プレガバリン（同：リリカ）は神経因性のそう痒に有効である。少量のガバペンチンは透析後の痒みに効果がある。＜参考文献・資料＞1）Yosipovitch G, et al. N Engl J Med. 2013;368:1625-1634.2）Moses S, et al. Am Fam Physician. 2003;68:1135-1142.

　利尿薬を含む3剤配合降圧薬に抵抗性を示す高血圧患者に対し、超音波腎デナベーションは、2ヵ月後の収縮期血圧低下に有効であることが示された。偽治療に比べ、収縮期血圧値は中央値5.8mmHg低下したという。フランス・パリ大学のMichel Azizi氏らが、米国・欧州50ヵ所以上の医療機関を通じて行った無作為化単盲検偽治療対照試験の結果を報告した。血管内腎デナベーションは、軽症～中等症高血圧患者の降圧に有効だが、真性の抵抗性高血圧患者の有効性は示されていなかった。結果を踏まえて著者は、「降圧効果と腎デナベーションの安全性が長期的に維持されるのならば、抵抗性高血圧患者にとって腎デナベーションは降圧薬に追加しうる治療法となる可能性がある」と述べている。Lancet誌オンライン版2021年5月16日号掲載の報告。2ヵ月後の日中自由行動下収縮期血圧値をITT解析で比較　研究グループは、米国28ヵ所、欧州25ヵ所の3次医療機関を通じて、利尿薬を含む3種以上の降圧薬を服用しながら、診察室血圧が140/90mmHg以上の18～75歳を対象に試験を行った。被験者は、試験開始後4週間は、Ca拮抗薬・ARB・サイアザイド系利尿薬の配合剤（投与量一定）の1日1回服用に切り替えた。　その後、日中自由行動下血圧が135/85mmHg以上の被験者を施設で層別化し1対1の割合で無作為に2群に分け、一方には超音波腎デナベーションを、もう一方には偽治療を行った。患者とアウトカム評価者は割り付けをマスクされ、規定した血圧値を超えた場合には、追加の降圧薬投与を可能とした。　主要エンドポイントは、ITT解析で評価した2ヵ月後の日中自由行動下収縮期血圧値の変化だった。安全性もITT解析にて評価した。腎デナベーション群、2ヵ月後収縮期血圧値は8.0mmHg低下　2016年3月11日～2020年3月13日に、989例が試験に登録され、そのうち136例が無作為化を受けた。腎デナベーション群69例、偽治療群67例だった。　尿検査で確認した2ヵ月時点の配合剤の服用アドヒアランスは、腎デナベーション群82％（42/51例）、偽治療群82％（47/57例）と同等だった（p＝0.99）。　2ヵ月後の日中自由行動下収縮期血圧値の変化は中央値で、腎デナベーション群－8.0mmHg（四分位範囲[IQR]：－16.4～0.0）、偽治療群－3.0mmHg（－10.3～1.8）と腎デナベーション群で有意な降圧が認められた（群間差中央値：－4.5mmHg［95％信頼区間[CI]：－8.5～－0.3］、補正後p＝0.022）。完全なデータが得られた被験者における群間差中央値は－5.8mmHg（－9.7～－1.6、補正後p＝0.0051）だった。　なお、安全性アウトカムについては、両群で差はみられなかった。

　SGLT2阻害薬の活躍の場が拡大している。AstraZeneca（本社：英国ケンブリッジ）のSGLT2阻害剤ダパグリフロジン（商品名：フォシーガ）が、進行リスクのある成人の慢性腎臓病（CKD）における適応承認を米国で取得した。適応症は、慢性腎臓病におけるeGFRの持続的低下、末期腎不全への進行、心血管死、および心不全入院のリスク低減。　ダパグリフロジンは、経口で1日1回投与の、ファーストインクラスの選択的SGLT2 阻害剤であり、心臓、腎臓、膵臓における基本的な関連性の解明に伴い、心臓・腎臓に及ぼす影響から、予防、そして臓器保護へと研究は進化している。　CKDは、腎機能の低下を伴う重篤な進行性の疾患で、世界で約8.4憶人の患者がいると推定されている。そして、その多くはまだ診断されていない状態である。CKDを発症する最も一般的な原因疾患は、糖尿病、高血圧、糸球体腎炎で、CKDは高い有病率や、心不全や若年死をもたらす心血管イベントリスクの増加に関与している。最終的に末期腎不全（ESKD）に進行すると血液透析や腎移植を必要とする状態となる。　アメリカ食品医薬品局（FDA）による今回の承認は、DAPA-CKD試験（第III相）の良好な結果に基づいており、また、本年の初めにFDAより付与された優先審査指定に続くもの。　DAPA-CKD試験は、2型糖尿病合併の有無に関わらず、CKDステージの2～4、かつ、アルブミン尿の増加が確認された4,304例を対象に、ダパグリフロジン10mg投与による有効性と安全性をプラセボと比較検討した、国際多施設共同無作為化二重盲検比較試験。　第III相DAPA-CKD試験においてダパグリフロジンは、CKDステージ2～4、かつ、尿中アルブミン排泄の増加を認める患者を対象に、アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACEI）もしくはアンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）による標準治療への併用で、腎機能の悪化、末期腎不全への進行、心血管死または腎不全による死亡のいずれかの発生による複合評価項目を、プラセボと比較し39％低下させた（p

　経口カルシトニン遺伝子関連ペプチド受容体拮抗薬rimegepantは、すでに急性期治療における有効性と安全性が確認されているが、著者らは新たに、片頭痛の予防治療におけるrimegepantの有効性を検討した。多施設二重盲検プラセボ対照無作為化第II/III相試験　片頭痛の予防治療におけるrimegepantの有効性の評価を目的とする多施設二重盲検プラセボ対照無作為化第II/III相試験が、米国の92施設で行われた。対象は、1年以上持続する片頭痛を有する成人が登録された。被験者は、4週間の観察期の後、経口rimegepant 75mg、またはプラセボを隔日投与する群に無作為に割り付けられた（12週間の治療期）。　有効性の主要エンドポイントは、4週間の観察期から、治療期の最後の4週間（第9～12週）における、片頭痛の平均日数/月の変化とした。有効性の解析は、試験薬の投与を1回以上受け、観察期のデータが14日以上あり、二重盲検下治療期における4週間ごとの3つの期間の少なくとも1つで14日以上のデータがある参加者で行われた。安全性の解析は、試験薬の投与を1回以上受けた参加者で行われた。月当たりの発症日数が4.3日減少　2018年11月～2019年8月の期間に1,591人の患者が登録され、747例（rimegepant群373例、プラセボ群374例）が無作為化され、このうち有効性解析には695例（348例、347例）が含まれた。rimegepantは、有効性の主要エンドポイントにおいて、プラセボ群よりも優れていた。4週間の観察期から治療期の第9～12週における片頭痛の平均日数/月の変化は、rimegepant群が－4.3日（95％信頼区間[CI]：－4.8～－3.9）と、プラセボ群の－3.5日（－4.0～－3.0）に比べ有意に優れていた（最小二乗平均［LSM］の差：－0.8日、95％CI：－1.46～－0.20、p＝0.0099）。741例の安全性解析では、rimegepant群の370例中133例（36％）、プラセボ群の371例中133例（36％）で有害事象が報告された。rimegepant群の7例（2％）およびプラセボ群の4例（1％）で、有害事象による試験中止が報告されたが、死亡例はなかった。経口rimegepantに片頭痛の予防治療効果を確認　本研究により、隔日投与のrimegepantは、片頭痛の予防治療においても有効であることが判明した。また、忍容性はプラセボと同程度であり、予期せぬ事象や有害な安全性事象も認められなかった。　カルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）を標的とした片頭痛治療薬の臨床効果は、片頭痛の病因や治療戦略を考えるうえで、重要な役割を果たしている。米国では、3つのCGRPリガンドに対する抗体（fremanezumab、ガルカネズマブ、eptinezumab）とCGRP受容体に対する抗体（erenumab）が、片頭痛の予防治療薬として承認されている。また、2つの小分子CGRP受容体拮抗薬（ubrogepant、rimegepant）が、片頭痛の急性期治療薬として承認されている。今回、経口rimegepantに片頭痛の予防治療効果が確認されたことは、片頭痛患者の治療において、薬剤選択の幅を広げるものとして注目され、国内での治験・承認が待たれる。

　新型コロナ感染症の重症化は生体の過剰免疫反応に誘発されたサイトカイン・スト－ムに起因する。サイトカイン・スト－ムの形成にはIL-6関連細胞内シグナル伝達系の賦活が重要な役割を担うと考えられており、IL-6受容体拮抗薬の効果を検証するために多数の試験が施行されてきた。しかしながら、期待とは裏腹に新型コロナ感染症の重症化に対するIL-6受容体拮抗薬の効果を肯定する論文と否定する論文が混在し、IL-6受容体拮抗薬の効果が確実だと断定できないのが現状である。本論評では、2021年2月下旬にNEJM に同時に掲載されたIL-6受容体拮抗薬の効果を肯定する論文（REMAP-CAP Investigators. N Engl J Med. 2021 Feb 25. [Epub ahead of print]）と否定する論文（Rosas IO,et al. N Engl J Med. 2021 Apr 22;384:1503-1516.）をとり上げ、なぜこのような正反対の結果が得られたのか、その原因について考察する。　新型コロナ重症肺炎に対するIL-6受容体拮抗薬（トシリズマブ、商品名：アクテムラ）の効果を肯定した最初の論文は、イタリアにおける後ろ向き観察研究TESEO Trialであった（Guaraldi G,et al. Lancet Rheumatol. 2020 Aug;2:e474-e484.）。この解析では、静注、皮下注の別なくトシリズマブ投与は、重症肺炎患者における入院2週間以内の累積死亡率を62％低下させることが示された。中等症以上の肺炎患者を対象としたフランスの多施設ランダム化非盲検対照試験CORIMUNO-19 Trialでは入院後4週までの死亡率に有意差を認めなかったものの2週までの死亡率はトシリズマブ群で有意に低かった（Hermine O,et al. JAMA Intern Med. 2021 Jan 1;181:32-40.）。米国の多施設観察研究STOP-COVID Trialは、ICU入院の重症～重篤肺炎患者を対象としたものである（Gupta S,et al. JAMA Intern Med. 2021;181:41-51.）。この解析では、ICU入院2日以内の早期にトシリズマブを投与すると4週後の死亡リスクが29％低下すると報告された。英国での多施設ランダム化非盲検対照試験REMAP-CAP Trialは、ICU入院の重篤肺炎患者を対象として2種類のIL-6受容体拮抗薬（トシリズマブ群: 353例、サリルマブ［商品名：ケブザラ］群: 48例）の効果を解析したものであり、対照群として402例が登録された（REMAP-CAP Investigators. N Engl J Med. 2021 Apr 22;384:1491-1502.）。本試験では、全対象の93％で何らかのステロイドが基礎治療として導入されていた。IL-6受容体拮抗薬はICU入院1日以内に静脈投与されており、その結果として、IL-6受容体拮抗薬は、ICU入院3週目までの心肺機能支持療法の必要日数、病院内死亡率、3ヵ月後の死亡率において有意な改善効果を示した。4月29日現在、正式論文として出版されていないが英国の大規模RECOVERY Trial（多施設ランダム化非盲検対照試験、トシリズマブ群: 2,022例、対照群: 2,094例）でもIL-6受容体拮抗薬によって4週間以内の死亡率が有意に低下すると報告された（RECOVERY Collaborative Group. medRxiv.）。RECOVERY Trialにおいては、基礎治療としてのステロイドが全対象の82％に投与されていた。　トシリズマブの効果を否定した最初の論文は、イタリアから報告された（Salvarani et al. JAMA Intern Med. 2021;181:24-31.）。この試験は、前向き多施設ランダム化非盲検対照試験で中等症の急性呼吸不全/ARDSを呈した肺炎患者を対象としたものであり、ランダム化は症状発現から8日以内に行われ、トシリズマブはランダム化から8時間以内に投与された。本試験では、トシリズマブの効果を認めず、2週、4週以内の死亡率はトシリズマブ群と対照群でほぼ同一であった。米国における多施設ランダム化二重盲検対照試験BACC Bay Tocilizumab Trialでは、中等症～重症の肺炎患者を対象としてインフォ－ムド・コンセント取得3時間以内にトシリズマブが投与された。4週目までに挿管に至った、あるいは、死亡した患者の割合は、トシリズマブ群と対照群で有意差を認めなかった。英国、米国など世界9ヵ国62施設が参加して施行された国際的多施設ランダム化二重盲検対照試験COVACTA Trialでは、重症肺炎患者を対象とし、トシリズマブ群：294例、対照群：144例が登録された（Rosas IO,et al. N Engl J Med.2021 Apr 22;384:1503-1516.）。本試験では、退院までの日数はトシリズマブ群で有意に短かったが、4週目までの死亡率には両群間で有意差を認めなかった。本試験における基礎治療としてのステロイドは全対象の24％のみにしか投与されておらず、REMAP-CAP Trial、RECOVERY Trialに比べ明らかに少なかった。　REMAP-CAP Trial（IL-6受容体拮抗薬の効果を肯定）とCOVACTA Trial（IL-6受容体拮抗薬の効果を否定）における試験計画には種々の差が存在する。たとえば、対象患者のエントリ－基準（対象患者の重症度など）、IL-6受容体拮抗薬の投与時期、Primary endpointの内容ならびに判定時期、試験の盲検性（二重盲検か非盲検か）などが異なっている（Angriman F,et al. Lancet Respir Med. 2021 Apr 27. [Epub ahead of print]）。しかしながら、論評者は、両試験の差の中で最も重要なものは基礎治療としてのステロイドの導入頻度だと考えている（REMAP-CAP Trial: 93％、COVACTA Trial: 24％）。　新型コロナ感染症における重症化の最も重要な機序であるサイトカイン・スト－ムの発生にはIL-6関連シグナル伝達経路の賦活化が重要である。コロナウイルスが生体細胞に感染し細胞のACE2を占有すると、ACE2のリガンドであるアンギオテンシンII（AT）はACE2ではなくType 1アンギオテンシン受容体（AT1R）と結合する経路に流入する（AT-AT1R複合物の形成）。AT-AT1R複合物は、細胞膜に存在するタンパク分解酵素ADAM-17を賦活化し、細胞膜に付着しているTNFα、IL-6受容体α（IL-6Rα）を膜から切断、可溶性TNFα、可溶性IL-6Rα（sIL-6Rα）を産生する。可溶性TNFαは転写因子NF-кBを活性化し、TNFα、IL-1、IL-6、IL-8など多様な炎症性サイトカインを産生する。すなわち、可溶性TNFαは、NF-кBを活性化、活性化されたNF-кBはTNFαを再度産生するという“positive feed back回路”を形成する。本論評では、この回路をTNFαル－プと定義する。一方、sIL-6RαはIL-6と結合し、種々の細胞において転写因子STAT3を活性化する。STAT3はNF-кBとの物理的結合などの機序を介してNF-кBの活性を上昇させる（STAT3とNF-кBのcross talk）。このようなSTAT3を介するNF-кBの活性化はIL-6 amplifier（IL-6アンプ）と呼称される（Hirano T, et al. Immunity. 2020 May 19;52:731-733.）。IL-6アンプは、NF-кBの活性化によって細胞遊走因子（ケモカイン）を含む多様な炎症性サイトカイン（TNFα、IL-1、IL-6、IL-8など）の持続的過剰産生を惹起する。それ故、IL-6アンプはNF-кBの活性化を持続させる“positive feed back回路”の1つと考えることができる。以上のTNFαル－プとIL-6アンプは互いに連携しており、サイトカイン・スト－ムの主たる発生機序として重要である。IL-6アンプを阻止するためには、可溶性IL-6Rαの効果を抑制すればよく、IL-6受容体拮抗薬が最もシンプルかつ有効な手段である。しかしながら、IL-6受容体拮抗薬はTNFαル－プの一部を抑制するもののすべてを抑制する訳ではなく、TNFαル－プの確実な抑制のためにはTNFα阻害薬の投与が必要である（Feldmann MJ,et al. Lancet. 2020 May 2;395:1407-1409.）。TNFαル－プとIL-6アンプの同時抑制には、これら2つの経路に対して“扇の要”として作用するNF-кBの活性を、たとえば、低用量ステロイドなどによって阻害すればよい。　以上の分子生物学的機序を基礎として、IL-6受容体拮抗薬が新型コロナ感染症の重症化阻止に有効であると報告したREMAP-CAP Trial、RECOVERY Trialとそれらとは逆に無効と報告したCOVACTA Trialの意味する内容について考察する。有効と報告した前2つの試験では、対象の82～93％に基礎治療としてステロイドが投与されていた。すなわち、REMAP-CAP Trial、RECOVERY Trialは、IL-6アンプとTNFαル－プに対して“扇の要”として作用するNF-кB活性をステロイドによる基礎治療によって抑制したものであり、IL-6ル－プ単独の効果を見たものではない。言い換えれば、REMAP-CAP Trial、RECOVERY TrialからはIL-6受容体拮抗薬が単独で新型コロナ感染症の重症化阻止に真に有効であるとは結論できない。一方、無効と報告したCOVACTA Trialでは基礎治療としてステロイドが投与されていた対象の割合は24％と低いものであった。すなわち、COVACTA Trial は、ほぼ純粋にIL-6アンプの効果を観察したものであり、COVACTA Trialの結果は、IL-6受容体拮抗薬の単独投与が新型コロナ感染症におけるサイトカイン・スト－ムに起因する病態の重症化を有意に抑制するものではないことを示唆する。以上の考察より、現時点では、IL-6受容体拮抗薬自体の新型コロナ感染症重症化阻止作用は否定的と考えなければならず、IL-6受容体拮抗薬の臨床的効果発現のためには、ステロイド（低用量）の併用が必要であるものと推察される。これに関する明確な機序は不明であるが、IL-6受容体拮抗薬の効果発現には、IL-6アンプに加えTNFαル－プの同時抑制が必要、あるいは、IL-6受容体拮抗薬とステロイドとの間に本論評で考察した機序以外の相加/相乗効果が存在するのかもしれない。今後、IL-6アンプの抑制、TNFαル－プの抑制、あるいは、両者の同時抑制を意識した確実な臨床試験を期待するものである。