市中細菌性肺炎（CABP）患者において、lefamulinの5日間経口投与はモキシフロキサシン7日間経口投与に対して、初回投与後96時間での早期臨床効果が非劣性であることが示された。米国・Nabriva TherapeuticsのElizabeth Alexander氏らが、CABPに対するlefamulinの有効性および安全性を評価した無作為化二重盲検ダブルダミー並行群間第III相試験「LEAP 2試験」の結果を報告した。標準治療による抗菌薬耐性の拡大と安全性の懸念から、CABP治療の新しい抗菌薬が必要とされている中、lefamulinは、先に行われた第III相試験「LEAP 1試験」において、初回静脈内投与後経口投与への切り替えでモキシフロキサシンに対する非劣性が示されていた。JAMA誌オンライン版2019年9月27日号掲載の報告。lefamulin 5日間投与vs.モキシフロキサシン7日間投与、早期臨床効果を比較　LEAP 2試験は、2016年8月30日～2018年1月2日に19ヵ国99施設にて実施された。対象は、Pneumonia Outcomes Research Team（PORT）リスク分類がクラスII、IIIまたはIVで、X線所見により肺炎が確認され発症後7日以内、CABP症状（呼吸困難、新規咳嗽または咳嗽増加、膿性痰、胸痛）のうち3つ以上がみられ、2つ以上のバイタルサイン異常を有する18歳以上の成人患者738例であった。　対象患者を、lefamulin群（12時間ごとに600mgを5日間、370例）、またはモキシフロキサシン群（24時間ごとに400mgを7日間、368例）に、1対1の割合で無作為に割り付けた。　主要評価項目は、治験薬初回投与後96時間（±24時間）時点の早期臨床効果で、4つのCABP症状のうち2つ以上で改善を認め、CABP症状の悪化がなく、治験薬以外の抗菌薬治療を受けずに生存している場合に有効とした。　副次評価項目は、投与終了時評価（最終投与後5～10日間）における治験担当医師判定による臨床効果である。非劣性マージンは、早期臨床効果および治験担当医師判定による臨床効果に関して10％とした。　解析対象は、主要評価項目が無作為化されたすべての患者（intention-to-treat[ITT]集団）、副次評価項目が修正ITT集団および臨床評価可能集団であった。有効率はどちらも約91％、非劣性を確認　無作為化された738例（平均年齢：57.5歳、女性：351例［47.6％］、PORTリスク分類クラスIII/IV：360例［48.8％］）のうち、707例（95.8％）が試験を完遂した。　早期臨床効果の有効率はlefamulin群90.8％、モキシフロキサシン群90.8％であった（群間差：0.1％、片側97.5％信頼区間[CI]：－4.4～∞）。治験担当医師判定による臨床効果は、修正ITT集団での有効率がlefamulin群87.5％、モキシフロキサシン群89.1％（－1.6％、－6.3％～∞）、臨床評価可能集団ではそれぞれ89.7％および93.6％であった（－3.9％、－8.2％～∞）。　治療下で発現した有害事象は、胃腸障害が最も多く報告された。発現率は、下痢がlefamulin群12.2％（45/368例）、モキシフロキサシン群1.1％（4/368例）、悪心がそれぞれ5.2％（19/368例）、1.9％（7/368例）であった。

2016年に「薬剤耐性（AMR）対策アクションプラン」が発表されてから、抗菌薬の処方や服薬についてさまざまな取り組みが行われてきました。医師と話をしたり、処方箋を受け取ったりするなかで、確かに抗菌薬の処方数が減ったという実感があります。医師や薬剤師の間では「抗菌薬は大部分の風邪に効かない」「処方された抗菌薬はすべて飲み切らなくてはいけない」は常識ですが、一般の方の意識はどうなのでしょうか。内閣府が行った世論調査でその実態が明らかになりました。内閣府は10月11日、薬が効かない薬剤耐性の感染症に関する世論調査を発表した。抗生物質を処方された際に医師や薬剤師の指示通り飲まないことがあると回答した人は13％だった。「途中で治ったらそれ以上必要と思わない」が理由として最多（52.3％）だった。指示を常に意識して服用している人は82％だった。薬剤耐性について知っているかを尋ねたところ「知っている」と答えた人は49.9％だった。「知らない」との回答は48.7％で拮抗した。（2019年10月11日付　日本経済新聞）この内閣府の調査は、2019年8月～9月に18歳以上の3,000人を個別面接して行われました。有効回答は1,667人でした。薬が効かない薬剤耐性の感染症に対する国民の意識を把握し、今後の施策の参考とすることが目的です。この調査の結果、抗菌薬が処方された場合に医師や薬剤師の指示を常に守って服用している人は82％でした。「意外と多いな」と思ったのは私だけではないでしょう。一方で、指示どおりに抗菌薬を飲まないことがある人は13％でした。この13％の人たちはどのような認識なのでしょうか。医師や薬剤師の指示どおりに飲めないことがあるのはなぜか、という問いでは以下のような結果となりました。途中で治ったらそれ以上必要と思わないから　　52.3％薬を飲むのは最低限にしたいから　　35.6％指示どおり飲むのを忘れてしまうから　　34.7％この結果から、「薬は嫌い、最低限にしたい」「回復したら薬を中止したくなる」という心理が読み取れますので、服薬指導ではこの点を理解したうえで働きかけをするとよいと思います。たとえば、一辺倒に「最後まで飲んで」と正論を伝えるのではなく、「治ったらお薬を中止したくなるし、お薬は最低限にしたいと思われる方も多いんですよね」などと、よくある不安について話をして共感を得てから、必要なことに絞ってお伝えしてはいかがでしょうか。薬剤耐性の意味まで知っている人は少数派「薬剤耐性」という言葉については、知っている人は49.9％、知らない人は48.7％と真っ二つに分かれる結果でした。ただし、知っている人の中には「言葉だけ知っている人」も30％ほど含まれているので、言葉を知っていてかつ内容まできちんと理解している人はかなり少数派です。「薬剤耐性」という言葉は、私がITや金融など他業界の専門用語を難しいと思うように、一般の人には難しいのだと思います。「菌に抗菌薬が効かなくなる」「抗菌薬が効かない菌が体の中で増える」「それが日本だけでなく世界で起こっている」など、身近なことに感じてもらえるよう、少しでもわかりやすい言葉でお伝えできるとよいでしょう。2018年度の報酬改定では、抗菌薬処方を減らして適正使用を推進するために「抗菌薬適正使用支援加算」と「小児抗菌薬適正使用支援加算」が新設されました。2020年度の報酬改定でも新たな取り組みが評価されるかもしれません。一般の方の薬剤耐性の認識レベルも踏まえて、もうひと踏ん張りして対応を考えることが必要だと思います。

　糞便微生物移植（FMT）の臨床試験に参加した被験者で、死亡1例を含む4例のグラム陰性菌血症が発生していたことが明らかにされた。米国・ハーバード大学医学大学院のZachariah DeFilipp氏らによる報告で、そのうち術後にESBL産生大腸菌（Escherichia coli）血症を発症した2例（1例は死亡）は、別々の臨床試験に参加していた被験者であったが、ゲノムシークエンスで同一ドナーのFMTカプセルが使用されていたことが判明したという。著者は、「有害感染症イベントを招く微生物伝播を限定するためにもドナースクリーニングを強化するとともに、異なる患者集団でのFMTのベネフィットとリスクを明らかにするための警戒を怠らない重要性が示された」と述べている。FMTは、再発性/難知性クロストリジウム・ディフィシル感染症の新たな治療法で、その有効性・安全性は無作為化試験で支持されている。他の病態への研究が活発に行われており、ClinicalTrials.govを検索すると300超の評価試験がリストアップされるという。NEJM誌オンライン版2019年10月30日号掲載の報告。使用されていたのは検査強化前の冷凍FMTカプセル　研究グループは、術後にESBL産生大腸菌血症を発症した2例（1例は死亡）について詳細な調査報告を行った。　まずドナースクリーニングと、カプセル製剤手順を検証したところ、ドナースクリーニングは施設内レビューボードと米国食品医薬品局（FDA）による承認の下で行われており、集められたドナー便はブレンダーでの液化や遠心分離などの処置を経て懸濁化され、熱処理などを受けて製剤化が行われていた。ただし、2019年1月にFDAの規制レビューを受けてドナースクリーニングを強化していたが、件の2例に使用されたFMTカプセルは2018年11月に製造されたものであったという。この時に強化された内容は、ESBL産生菌、ノロウイルス、アデノウイルス、ヒトTリンパ親和性ウイルス タイプ1およびタイプ2抗体を検査するというものであった。規制レビューを受けた後も、それ以前に製剤化・冷凍保存されていたFMTカプセルについて、追加の検査や廃棄はせず試験に使用されていた。FMT前の被験者の便検体からはESBL産生菌は未検出　患者（1）は、C型肝炎ウイルス感染症による肝硬変の69歳男性で、難治性肝性脳症の経口カプセルFMT治療に関する非盲検試験に参加した被験者であった。2019年3月～4月に、15個のFMTカプセルを3週間に5回にわたって移植。術後17日（2019年5月）までは有害事象は認められなかったが、発熱（38.9度）と咳を呈し、胸部X線で肺浸潤を認めレボフロキサシンによる肺炎治療が行われた。しかし、臨床的改善が認められず2日後に再受診。患者（1）は、その際に前回受診時での採血の血液培養の結果でグラム陰性桿菌が確認されたことを指摘され、ピペラシリン・タゾバクタムによる治療を開始し入院した。培養されたグラム陰性桿菌を調べた結果、ESBL産生大腸菌であると同定された。患者（1）の治療はその後カルバペネムに切り替えられ、さらに14日間のメロペネム投与（入院治療）、さらにertapenem投与（外来治療）を完了後、臨床的安定性を維持している。フォローアップ便検体のスクリーニングでは、ESBL産生菌は検出されなかった。　患者（2）は、骨髄異形成症候群の73歳男性で、同種異系造血幹細胞移植の前後に経口カプセルFMTを行う第II相試験に参加していた。15個のFMTカプセルを、造血幹細胞移植の4日前と3日前に移植。造血幹細胞移植の前日に、グラム陰性菌血症リスクを最小化するためのセフポドキシム予防投与を開始した。しかし、造血幹細胞移植後5日目（最終FMT後8日目）に発熱（39.7度）、悪寒、精神症状の異変を呈した。血液培養の採血後、ただちに発熱性好中球減少症のためのセフェピム治療を開始したが、その晩にICU入室、人工呼吸器装着となる。予備血液培養の結果、グラム陰性桿菌の存在が示され、メロペネムなど広域抗菌薬を投与するが、患者の状態はさらに悪化し、2日後に重篤な敗血症で死亡した。最終血液培養の結果、ESBL産生大腸菌が検出された。　なお患者（1）（2）とも、FMT前の便検体からESBL産生菌は検出されなかったという。

【第24回】ありそうでなかった市中肺炎の教科書呼吸器内科医が毎日のように出合う疾患が、市中肺炎。もちろん、かぜ症候群もコモンかつ大事な疾患ですが、両者の大きく違うところは、市中肺炎には適切な抗菌薬が必要であるという点です。病院では抗菌薬適正使用支援チーム（Antimicrobial Stewardship Team：AST）活動がさかんになって、不適切な処方をしていると第三者からの指摘が入る時代になりました。外来市中肺炎にとりあえずレスピラトリーキノロンを処方していたら、「ちょｗｗ、おまｗｗ」と言われます。『亀田流 市中肺炎診療レクチャー 感染症医と呼吸器内科医の視点から』黒田 浩一/著. 中外医学社. 2019市中肺炎については、研修医～若手医師向けに多大なニーズがあるにも関わらず、これに特化した医学書ってほとんどありません。どういう患者さんに市中肺炎を疑い、診断した後どのように重症度を評価し、そしてどの抗菌薬を使うか。全部きれいにまとまっているのがこの本です。私は、自身の著書で結構“チャラさ”を出してしまう性格なのですが、本書筆者の黒田浩一先生はロジカル＆インテレクチュアル＆トラストワージーです。私よりも3学年若い新進気鋭の感染症科医で、呼吸器内科医もやっておられるというから、親近感爆発尊敬マックス。この本が出版された直後、アメリカ胸部学会（ATS）/アメリカ感染症学会（IDSA）の市中肺炎ガイドライン1）が刊行されたのですが、黒田先生は近年のエビデンスもしっかり拾われているため、最新のガイドラインとほぼ相違ない内容になっていたのには驚かされました。ちなみに、くだんのガイドラインには「外来の市中肺炎でイチイチGram染色なんてやらなくてもいいよ」と書いてあるのですが、ちょっと暴論かなぁと思っています。みなさん、やりますよね？この本の帯には、ちょっと面白いことが書かれています。「呼吸器内科医は『画像』に強いが『微生物』に弱い？感染症医は『微生物』に強いが『画像』に弱い？」。これってまさにその通りで、私たち呼吸器内科医はあまりGram染色の向こう側にある微生物のキャラクターには注目せず、画像所見に重きを置いて重症度を判断してしまいがちです。反面、感染症医は、相手にしている微生物がどういうヤツらなのか、その顔色や見た目を観察することに没入してしまう。もちろん、両者の長所を融合させてこそ、適切な市中肺炎診療と言えるわけですが、2職種を経験している黒田先生だからこそ、バランスのとれた本書が完成したのだと確信しています。エビデンスベースドの市中肺炎診療をてっとり早く学びたい人には、オススメの一冊。『亀田流 市中肺炎診療レクチャー 感染症医と呼吸器内科医の視点から』黒田 浩一/著出版社名中外医学社定価本体3,600円+税サイズA5判刊行年2019年1）Metlay JP, et al. Diagnosis and Treatment of Adults with Community-acquired Pneumonia. An Official Clinical Practice Guideline of the American Thoracic Society and Infectious Diseases Society of America Am J Respir Crit Care Med. 2019 Oct 1;200(7):e45-e67.

　抗菌薬の使用量は薬剤耐性と相関し、複数の細菌に作用する広域抗菌薬ほど薬剤耐性菌の発生に寄与する。日本の抗菌薬使用量は他国と比べ多くはないが、セファロスポリン、フルオロキノロン、マクロライドといった経口の広域抗菌薬の使用量が多い。AMR臨床リファレンスセンターは9月24日、11月の「薬剤耐性（AMR）対策推進月間」を前にメディアセミナーを開催。日馬 由貴氏（AMR臨床リファレンスセンター 薬剤疫学室室長）、具 芳明氏（同 情報・教育支援室室長）らにより、最新の使用量データや市民の意識調査結果が報告された。2020年までに“経口の広域抗菌薬半減”が目標　国主導の「AMR対策アクションプラン」は、2013年比で2020年までに（1）全体で抗菌薬を33％減少、（2）経口の広域抗菌薬を半減、（3）静注薬を20％減少、を目標として掲げている1）。実際の使用量データをみると、人口千人当たりの1日抗菌薬使用量は、2013年と比較して2018年で10.6％減少している。このうち、セファロスポリン、フルオロキノロン、マクロライドはそれぞれ17～18％ほど減少がみられる。　一方で、内服用抗菌薬と静注用抗菌薬に分けてみると、この減少は内服用抗菌薬によるもので、静注用抗菌薬の使用量は全く減っていない。日馬氏は、「全体として目標達成にはさらなる努力が必要だが、とくに静注用抗菌薬の使用削減については今後の課題」とし、その多くが高齢者で使用されていることを含め、効果的な介入方法を探っていきたいと話した。本来不要なはずの処方にかかる費用の推計値は年10億円超　非細菌性急性上気道炎、いわゆるかぜには本来抗菌薬は不要なはずだが、徐々に減少しているものの、2017年のデータでまだ約3割の患者に処方されている。セファロスポリン、フルオロキノロン、マクロライドがその大部分を占め、費用に換算すると年10億円を超えると推定される2）。非細菌性急性上気道炎への抗菌薬処方率を患者の年齢別にみると、19～29歳で43.26％と最も高く、次いで30～39歳が42.47％であった。日馬氏はまだ推測の域を出ないとしたうえで、「就労世代でとくに使われがちということは、仕事を休めないなどの事情から患者側からの求めがあるのかもしれない」と話した。　もう1領域、課題として挙げられたのが急性膀胱炎に対する抗菌薬使用だ。2016年のデータで、急性膀胱炎に対する抗菌薬処方はフルオロキノロンが52.4％と最も多く、第3世代セファロスポリンが38.9％と、広域抗菌薬がほとんどを占める2）。実際、日本のガイドラインではフルオロキノロンが第1選択になっている。しかし、欧米ではST合剤などが第1選択で、フルオロキノロンは耐性への懸念から第1選択薬としては推奨されていない。同氏は、「使用期間は長くないものの患者数が多いため、広域抗菌薬全体の使用量に対する寄与が大きい」とし、「必ずしも欧米との単純比較ができるものではないが、日本でも広域抗菌薬から狭域抗菌薬にスイッチしていく何らかの方策が必要ではないか」と話した。薬剤耐性＝体質の変化？ 患者との認識ギャップを埋めるために　AMR臨床リファレンスセンターでは、毎年市民を対象とした抗菌薬に関する意識調査を行っている。2019年はEU諸国でのデータとの比較などが行われ、具氏が最新の調査結果を解説した。「抗菌薬・抗生物質はかぜに効果がある」という項目に対して「あてはまらない」と正しく回答した人は35.1％、「あてはまる」と誤った認識を持っている人が45.6％に上った。EU28ヵ国で同様の質問をした結果は正しい回答が66.0％となっており、日本では誤った認識を持つ人が多いことが明らかとなった。　「今後かぜで医療機関を受診した場合にどんな薬を処方してほしいですか？」という問いに対しては、31.7％の人が「抗菌薬・抗生物質」と回答。「だるくて鼻水、咳、のどの痛みがあり、熱は37℃、あなたは学校や職場を休みますか？」という問いには、24.4％が「休まない」、38.5％が「休みたいが休めない」と答えており、働き方改革が導入されたとはいえ、休みたくても休めない実情が明らかになっている。　また、薬剤耐性という言葉の認知度について聞いた質問では、50.4％が「薬剤耐性、薬剤耐性菌という言葉を聞いたことがない」と回答している。「薬剤耐性とは病気になる人の体質が変化して抗菌薬・抗生物質が効きにくくなることである」という誤った回答をした人も44.3％存在した。具氏は、AMR臨床リファレンスセンターのホームぺージ上で患者説明用リーフレットの公開がはじまったことを紹介。「抗菌薬は必要ないと判断した急性気道感染症の患者に、医師が診察室で説明に用いることを想定したリーフレットなどを公開しているので活用してほしい」と話して講演を締めくくった。

1 疾患概要■ 概念・定義薬疹（薬剤性皮膚障害）は軽度の紅斑から重症型までさまざまであるが、とくにスティーブンス・ジョンソン症候群（Stevens-Johnson Syndrome：SJS）型薬疹と中毒性表皮壊死症（Toxic epidermal necrolysis：TEN）型薬疹は重篤な経過をたどり、死に至ることもある。両疾患はウイルス感染症や細菌感染症に続発して生じることもあるが、原因の大半は薬剤であるため、本稿では両疾患をもっぱら重症型薬疹の病型として取り扱う。■ 疫学近年、薬剤による副作用がしばしばマスコミを賑わせているが、薬疹は目にみえる副作用であり、とくに重症型薬疹においては訴訟に及ぶこともまれではない。重症型薬疹の発生頻度は、人口100万人当たり、SJSが年間1～6人、TENが0.4～1.2人と推測されている。2009年8月～2012年1月までの2年半の間に製薬会社から厚生労働省に報告されたSJSおよびTENの副作用報告数は1,505例（全副作用報告数の1.8％）で、このうち一般用医薬品が被疑薬として報告されたのは95例であった。原因薬剤は多岐にわたり、上記期間にSJSやTENの被疑薬として報告があった医薬品は265成分にも及んでいる。カルバマゼピンなどの抗てんかん薬、アセトアミノフェンなどの解熱鎮痛消炎薬、セフェム系やニューキノロン系抗菌薬、アロプリノールなどの痛風治療薬、総合感冒薬、フェノバルビタールなどの抗不安薬による報告が多いが、それ以外の薬剤によることも多く、最近では一般用医薬品による報告が増加している。■ 病因薬疹は薬剤に対するアレルギー反応によって生じることが多く、I型（即時型）アレルギーとIV型（遅延型）アレルギーとに大別できる。I型アレルギーによる場合は、原因薬剤の投与後数分から2～3時間で蕁麻疹やアナフィラキシーを生じる。一方、大部分を占めるIV型アレルギーによる場合は、薬剤投与後半日から2～3日後に、湿疹様の皮疹が左右対側に生じることが多い。薬剤を初めて使用してから感作されるまでの期間は4日～2週間のことが多いが、場合によっては10年以上安全に使用していた薬剤でも、ある日突然薬疹を生じることがある。患者の多くは薬剤アレルギーの既往がなく突然発症するが、重症型薬疹の場合はウイルスなど感染症などが引き金になって発症することも多い。男女差はなく中高年に多いが、20～30代もまれではない。近年、免疫反応の異常が薬疹の重症化に関与していると考えられるようになった。すなわち、免疫やアレルギー反応は制御性T細胞とヘルパーT細胞とのバランスによって成り立っており、正常な場合は、1型ヘルパーT細胞による免疫反応を制御性T細胞が抑制している。通常の薬疹では（図1）、1型ヘルパーT細胞が薬剤によって感作されて薬剤特異的T細胞になり、同じ薬剤の再投与により活性化されると薬疹が発症する。画像を拡大するしばらく経つと制御性T細胞も増加・活性化するため、過剰な免疫反応が抑制され、薬疹は軽快・治癒する。ところが、重症型薬疹の場合（図2）は、ウイルス感染などにより制御性T細胞が抑制され続けているため、薬疹発症後も免疫活性化状態が続く。薬剤特異的T細胞がさらに増加・活性化しても、制御性T細胞が活性化しないため、薬剤を中止しても重症化し続ける。画像を拡大する細胞やサイトカインレベルからみた発症機序を示す（図3）。画像を拡大する医薬品と感染症によって過剰な免疫・アレルギー反応を生じ、活性化された細胞傷害性Tリンパ球（CD8 陽性T細胞）や単球、マクロファージが表皮細胞を傷害してネクロプトーシス（ネクローシスの形態をとる細胞死）を誘導し、表皮細胞のネクロプトーシスが拡大することによりSJSやTENに至る、と考えられている。■ 症状重症型薬疹に移行しやすい病型として、とくに注意が必要なのは多形滲出性紅斑で、蕁麻疹に似た標的（ターゲット）型の紅斑が全身に生じ、短時間では消退せず、重症例では皮膚粘膜移行部にびらんを生じ、SJSに移行する。SJSは、全身の皮膚に多形滲出性紅斑が多発し、口唇、眼結膜、外陰部などの皮膚粘膜移行部や口腔内の粘膜にびらんを生じる。しばしば水疱や表皮剥離などの表皮の壊死性障害を来すが、一般に体表面積の10％を超えることはない。38℃以上の発熱や全身症状を伴うことが多く、死亡もまれではない。TENは最重症型の薬疹で、全身の皮膚に広範な紅斑と、体表面積の30％を超える水疱、表皮剥離、びらんなど表皮の重篤な壊死性障害を生じる。眼瞼結膜や角膜、口腔内、外陰部に粘膜疹を生じ、38℃以上の高熱や激しい全身症状を伴い、死亡率は30％以上に及ぶ。救命ができても全身の皮膚に色素沈着や視力障害を残し、失明に至ることもある。また、皮膚症状が軽快した後も、肝機能や呼吸器などに障害を残すことがある。なお、表皮剥離が体表面積の10％以上30％未満の場合、SJSからTENへの移行型としている。■ 予後SJS、TENともに、薬剤を中止しても適切な治療が行われなければ非可逆的に増悪し、ステロイド薬の全身投与にも反応し難いことがある。皮疹の経過は多形滲出性紅斑 → SJS → TENと増悪していく場合と、最初からSJSやTENを生じる場合とがある。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）薬疹は皮疹の分布や性状によってさまざまな病型に分類されるが、重症型薬疹は一般に、（1）急激に発症し、急速に増悪、（2）全身の皮膚に新鮮な発疹や発赤が多発する、（3）結膜、口腔、外陰などの粘膜面や皮膚粘膜移行部に発赤やびらんを生じる、（4）高熱を来す、（5）全身倦怠や食欲不振を訴える、などの徴候がみられることが多い。皮膚のみならず、肝腎機能障害、汎血球・顆粒球減少、呼吸器障害などを併発することも多いため、血算、白血球分画、生化学、非特異的IgE、CRP、血沈、尿検査、胸部X線撮影を行う。また、ステロイド薬の全身投与前に糖尿病の有無を調べる。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 治療の実際長年安全に使用していた薬剤でも、ある日突然重症型薬疹を生じることもあるため、基本的に全薬剤を中止する。どうしても中止できない場合は、治療上不可欠な薬剤以外はすべて中止するか、系統（化学構造式）のまったく異なる、患者が使用した経験のない薬剤に変更する。急速に増悪することが多いため、入院させて全身管理のもとで治療を行う。最強クラスの副腎皮質ステロイド薬（クロベタゾールプロピオン酸など）を外用し、副腎皮質ステロイド薬の全身投与（プレドニゾロン 30～60mg/日）を行う。治療効果が乏しければ、ステロイドパルス（メチルプレドニゾロン 1,000mg/日×3日）およびγグロブリン（献血グロベニン 5g/日×3日）の投与を早急に開始する。反応が得られなければ、さらに血漿交換や免疫抑制薬（シクロスポリン 5mg/kg/日）の投与も検討する。■ 原因薬剤の検索治癒した場合でも再発予防が非常に重要である。原因薬剤の検索は、皮疹の軽快後に再投与試験を行うのが最も確実であるが、非常にリスクが大きい。入院させて通常処方量の1/100程度のごく少量から投与し、漸増しながら経過をみるが、薬疹に対する十分な知識や経験がないと、施行は困難である。再投与試験に対する患者の了解が得られない場合や、安全面で不安が残る場合は、皮疹消退後にパッチテストを行う。パッチテストは非常に安全な検査で、しかも陽性的中率が高いが、感度は低く60％程度しか陽性反応が得られない。また、ステロイド薬の内服中は陽性反応が出にくくなる。In vitroの検査では「薬剤によるリンパ球刺激試験」（drug induced lymphocyte stimulation test：DLST）が有用である。患者血清中のリンパ球と原因薬剤を反応させ、リンパ球の幼若化反応を測定するが、感度・陽性的中率ともにパッチテストよりも低い。DLSTは薬疹の最盛期にも行えるが、発症から1ヵ月以上経つと陽性率が低下する。したがって、再投与試験を行えない場合はパッチテストとDLSTの両方を行い、両者の結果を照合することにより原因薬剤を検討する。現在、健康保険では3薬剤まで算定できる。4 今後の展望近年、重症型薬疹の発症を予測するバイオマーカーとして、ヒト白血球抗原（Human leukocyte antigen：HLA）（主要組織適合遺伝子複合体〔MHC〕）の遺伝子多型が注目されている。すなわち、HLAは全身のほとんどの細胞の表面にあり免疫を制御しているが、特定の薬剤による重症型薬疹（SJS、TEN）の発症にHLAが関与しており、とくに抗痙攣薬（カルバマゼピンなど）、高尿酸血症治療薬（アロプリノール）による重症型薬疹と関連したHLAが相次いで発見されている。さらに、同じ薬剤でも人種・民族により関与するHLAが異なることが明らかになってきた（表）。画像を拡大するたとえば、日本人のHLA-A*3101保有者がカルバマゼピンを使用すると、8人に1人が薬疹を発症するが、もしこれらのHLA保有者にカルバマゼピン以外の薬剤を使用すると、薬疹の発症頻度が1/3になると推測されている。また、台湾では、カルバマゼピンによる重症型薬疹患者のほぼ全員がHLA-B*1502を保有しており、保有者の発症率は非保有者の2,500倍も高いといわれている。そのため台湾では、カルバマゼピンとアロプリノールの初回投与前には、健康保険によるHLA検査が義務付けられている。このようにあらかじめ遺伝子多型が判明していれば、使用が予定されている薬剤で重症型薬疹を起こしやすいか否かが予測できることになる。5 主たる診療科複数の常勤医のいる基幹病院の皮膚科、救命救急センター※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報医薬品・医療機器等安全性情報 No.290（医療従事者向けのまとまった情報）医薬品・医療機器等安全性情報 No.293（医療従事者向けのまとまった情報）医薬品・医療機器等安全性情報 No.285（医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報SJS患者会（SJSの患者とその家族の会）1）藤本和久. 日医大医会誌. 2006; 2:103-107.2）藤本和久. 第5節 粘膜症状を伴う重症型薬疹（スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症）. In：安保公介ほか編．希少疾患/難病の診断・治療と製品開発.技術情報協会;2012:1176-1181.3）重症多形滲出性紅斑ガイドライン作成委員会. 日皮会誌. 2016;126:1637-1685.公開履歴初回2014年01月23日更新2019年10月21日

　A群レンサ球菌に起因する咽頭・扁桃炎のペニシリンVによる治療について、現在推奨されている1日3回×10日間療法に対して、1日4回×5日間療法が臨床的アウトカムに関して非劣性であることが示された。再発と合併症の発生数は、両群間で差はみられなかったという。スウェーデン公衆衛生局のGunilla Skoog Stahlgren氏らが行った無作為化非盲検非劣性試験の結果で、著者は「ペニシリンVの1日4回×5日間療法は、現在の推奨療法に代わりうるものとなるかもしれない」とまとめている。抗菌薬への耐性増加と新しい抗菌薬の不足もあり、既存の抗菌薬の使用を最適化することの重要性が強調されている。咽頭・扁桃炎はプライマリケアで最も頻度の高い感染症の1つで、スウェーデンおよび欧州諸国の処方薬に抗菌薬が占める割合はかなり高いという。研究グループは、ペニシリンVの総投与を、臨床的有効性を十分に維持したまま低減できるか調べるため本検討を行った。BMJ誌2019年10月4日号掲載の報告。1日4回×5日間（計16g）vs.1日3回×10日間（計30g）　試験は2015年9月～2018年2月に、スウェーデン国内の17のプライマリ医療センターで行われた。対象は、6歳以上で、A群レンサ球菌による咽頭・扁桃炎を呈し、Centor criteria（発熱38.5度超、圧痛を伴うリンパ節腫脹、白苔を伴う扁桃腺炎、咳の欠如）を3または4つ満たす患者とした。　被験者は、ペニシリンV 800mgを1日4回5日間（計16g）投与する群（5日間療法群）、または同1,000mg用量を1日3回10日間（計30g）投与する群（10日間療法群）に無作為に割り付けられ、追跡評価が行われた。　主要アウトカムは、抗菌薬療法終了後5～7日間の臨床的治癒（主要な残存症状や咽頭扁桃炎または再発症候性の臨床的所見がみられない完治と定義）の達成率。非劣性マージンは10ポイントと事前に規定した。副次アウトカムは、細菌の消滅、症状軽減までの期間、再発・合併症・扁桃腺炎の発現頻度、および有害事象パターンなどであった。主要アウトカムの臨床的治癒率、5日間療法群の非劣性を確認　433例が無作為に、5日間療法群（215例）または10日間療法群（218例）に割り付けられた。修正intention-to-treat集団には422例が包含され、各群の年齢中央値は30.0歳、31.0歳で、女性の割合が65.1％、62.9％であった。また、per protocol集団は397例が包含された。　per protocol集団当たりでの臨床的治癒率は、5日間療法群89.6％（181/202例）、10日間療法群93.3％（182/195例）であった（両群差：－3.7ポイント、95％信頼区間[CI]：－9.7～2.2）。　細菌消滅の割合は、5日間療法群80.4％（156/194例）、10日間療法群90.7％（165/182例）だった（両群差：－10.2ポイント、95％CI：－17.8～－2.7）。1ヵ月以内の再発はそれぞれ8例と7例（0.6、－4.1～5.3）、追跡3ヵ月までの合併症は0例と4例（－2.1、－4.7～0.5）、同じく新たな扁桃腺炎は6例と13例（－3.8、－8.7～1.0）であった。症状軽減までの期間は、修正intention-to-treat集団、per protocol集団における検討のいずれにおいても、5日間療法群のほうが有意に短期であった（log rank検定のp＜0.001）。　有害事象は主に下痢、悪心、外陰膣炎で、10日間療法群で発生率が高く、事象期間が長期であった。

　今回は、抗菌薬の処方提案について紹介します。抗菌薬の処方提案においては、（1）感染臓器、（2）想定される起炎菌（ターゲット）、（3）感受性良好な抗菌薬の理解が必要不可欠です。また、医師に提案する際は、上記の擦り合わせや治療方針の確認を心掛けましょう。患者情報40歳、男性（会社員）現 病 歴 ：高血圧血圧推移：130/70台既 往 歴 ：15歳時に虫垂炎にて手術主　　訴：咽頭痛、発熱、頸部リンパ節の腫脹処方内容1.アムロジピン錠2.5mg 1錠 分1 朝食後2.レボフロキサシン錠500mg 1錠 分1 朝食後3.トラネキサム酸錠500mg 3錠 分3 毎食後4.ポビドンヨード含嗽剤7％ 30mL 1日数回含嗽症例のポイントこの患者さんは、2日前より咽頭痛と発熱が生じたため、かかりつけの診療所を受診しました。来院時の発熱は38℃後半で、圧痛を伴う頸部リンパ節の腫脹から急性咽頭炎と診断され、上記の薬剤が処方されました。薬局でのインタビューでは、とくに咽頭の症状が強く、唾をのみ込むときに口の中や咽頭に強い痛みを感じていましたが、鼻汁や咳嗽はないということを聞き取りました。まず気になったのは、急性咽頭炎に対してレボフロキサシンが処方されていたことです。急性咽頭炎の大多数はウイルス性であり、細菌性の割合は10％程度と低めですので、抗菌薬が必要ないことも多くあります。この患者さんは下表のように細菌性も十分疑われますが、細菌性の場合に主にターゲットとなりうる起炎菌はA群β溶血性連鎖球菌（group A β-hemolytic streptococcus：GAS）です。レボフロキサシンは広域スペクトラムかつ肺結核をマスクするリスクなどもありますので、本症例においては特別な理由がなければ第1選択には挙がらない抗菌薬ではないかと考えました。咽頭感染かつGASがターゲットであればペニシリン系抗菌薬のアモキシシリンが第1選択薬となります。そこで、患者さんにペニシリンやほかのβラクタム系抗菌薬によるアレルギーがないことを確認したうえで、医師に疑義照会することにしました。＜細菌性咽頭炎を疑うためのツール＞（文献2より改変）処方提案と経過電話にて、本症例における処方医の考えるターゲットと治療方針を確認したところ、GAS迅速抗原検査は陽性であり、細菌性咽頭炎の診断はついているということがわかりました。そして、「GAS陽性＝レボフロキサシン」という認識で薬剤選択をしたと回答がありました。確かにレボフロキサシンも感受性はありますが、今回の症例のように症状が咽頭に限局しているGASをターゲットとして治療する場合、アモキシシリンのほうがより狭域で感受性が高いことを提案しました。医師は、アモキシシリンはあまり使ったことがないからそれでよいのか判断に迷われていましたが、処方提案の承認を得ることができました。薬剤変更の結果、アモキシシリン錠250mg 4錠 分2 朝夕食後で10日間投与することとなりました。その後、患者さんは10日間のアモキシシリンの治療を終了し、咽頭炎は軽快しました。1）厚生労働省健康局結核感染症課 編. 抗微生物薬適正使用の手引き 第一版. 厚生労働省健康局結核感染症課;2017.2）岸田直樹. 総合診療医が教える よくある気になるその症状 レッドフラッグサインを見逃すな！. じほう;2015.3）Gilbert DNほか編. 菊池賢ほか日本語版監修. ＜日本語版＞サンフォード 感染症治療ガイド2019. 第49版. ライフサイエンス出版;2019.

　ヘリコバクター・ピロリ菌（H. pylori：HP）が慢性特発性蕁麻疹（CSU）の発生および症状の持続と関連する可能性を示唆する知見が、韓国・高麗大学校医科大学のHyun Jung Kim氏らによるメタ解析の結果、示された。CSU症状を抑制するうえでHP除菌療法の影響が重要な意味を持つ一方、CSU寛解は除菌の成功とは関連しないことなどが明らかになったという。結果を踏まえて著者は「HPとCSUの関連メカニズムを評価するためには、さらなる研究が推奨される」とまとめている。これまでHP感染症がCSUの病因に関与していると考えられてはいたが、CSU症状改善に関するHP除菌療法の効果は明らかにされていなかった。Helicobacter誌オンライン版2019年9月15日号掲載の報告。　研究グループは、HP感染症とCSUの関連を明らかにし、HP除菌療法がCSU患者に有益であるかどうかを評価するため、メタ解析を行った。　2018年10月に、MEDLINE、EMBASE、Cochrane Library、SCOPUS、Web of Scienceを検索し、CSU患者に対するHP除菌療法の効果を検討した研究を特定した。ランダム効果モデルを用い、プール解析でリスク比（RR）と95％信頼区間（CI）を求めた。　主な結果は以下のとおり。・22試験がメタ解析に包含された。CSU患者は計1,385例であった。・HP陽性患者とHP陰性患者の比較において、蕁麻疹様症状の自然寛解はHP陰性患者で有意に高率であった（RR：0.39、95％CI：0.19～0.81）。・HP陽性CSU患者において、HP除菌療法成功群は別として、HP除菌療法を受けた患者群では受けなかった患者群より、CSUの寛解が多い傾向があった（RR：2.10、95％CI：1.20～3.68）。・しかしながら、CSUの寛解に、抗菌薬によるHP除菌療法が成功したか否かにおいての有意な差はみられなかった（RR：1.00、95％CI：0.65～1.54）。

　免疫チェックポイント阻害薬（ICI）の効果を左右する興味深い知見が発表された。広域抗菌薬（ATB）療法によって引き起こされるディスバイオシス（dysbiosis、腸内細菌叢の破綻）が、ICIの効果を減弱する可能性があるという。英国・インペリアル・カレッジ・ロンドン、ハマースミス病院のDavid J. Pinato氏らが、実臨床でICI治療を受ける患者を対象に前向き多施設コホート研究を行い、ICI投与前のATB投与により、全生存期間（OS）および奏効率が悪化したことを示した。著者は「ICI治療予後不良の決定要因として、ATBを介した腸内細菌叢の変化の解明が喫緊の課題である」とまとめている。JAMA Oncology誌オンライン版2019年9月12日号掲載の報告。　研究グループは、ICI治療と同時またはICI投与前のATB療法と、通常の臨床診療にてICI治療を受けたがん患者のOSおよび奏効との間に関連があるかどうかを評価する目的で、3次医療施設2施設にて前向き多施設コホート研究を実施した。　対象は、臨床試験ではなく通常診療でICI治療を受けるがん患者で、2015年1月1日～2018年4月1日に196例が登録された。　主要評価項目は、ICI治療開始からのOS、RECIST（ver. 1.1）に基づく奏効、ICI治療抵抗性（ICI初回投与後、pseudo-progressionを認めることなく6～8週で進行と定義）であった。　主な結果は以下のとおり。・196例の患者背景は、男性137例、女性59例、年齢中央値68歳（範囲：27～93歳）で、がん種別では非小細胞肺がん119例、悪性黒色腫38例、その他39例であった。・OSは、ATB事前投与例2ヵ月、同時投与例26ヵ月（ハザード比[HR]：7.4、95％CI：4.2～12.9）であった。・同時投与はOSと関連しなかったが（HR：0.9、95％CI：0.5～1.4、p＝0.76）、ATB事前投与は事前投与なしと比較してOSの有意な悪化が認められた（HR：7.4、95％CI：4.3～12.8、p＜0.001）。・ICI治療抵抗性は、事前投与例が21/26（81％）で、同時投与例の66/151（44％）と比較して有意に高率であった（p＜0.001）。・事前投与ありは事前投与なしと比較して、がん種にかかわらず一貫してOSが不良であった（非小細胞肺がん：2.5 vs.26ヵ月［p＜0.001］、悪性黒色腫：3.9 vs.14ヵ月［p＜0.001］、その他の腫瘍：1.1 vs.11ヵ月［p＜0.001］）。・多変量解析の結果、ATB事前投与（HR：3.4、95％CI：1.9～6.1、p＜0.001）およびICI治療奏効（HR：8.2、95％CI：4.0～16.9、p＜0.001）は、腫瘍部位、腫瘍量およびPSとは独立してOSと関連していることが認められた。

　フルオロキノロン系およびキノロン系抗菌薬の添付文書について、2019年9月24日、厚生労働省より使用上の注意の改訂指示が発出された。今回の改訂は、フルオロキノロン系およびキノロン系抗菌薬のアキレス腱や精神、末梢神経障害に関連した副作用に関するもので、米国や欧州の添付文書が改訂されたことを受け、日本国内症例、公表論文等の情報に基づき添付文書改訂の必要性が検討されたことによるもの。製剤ごとの改訂内容記載の違いに注意改訂の概要は以下のとおり。・「重大な副作用」の項に「末梢神経障害」「精神症状」を追記する。・「重大な副作用」の項に「アキレス腱炎、腱断裂等の腱障害」を追記する。・「重大な副作用」の項の「アキレス腱炎、腱断裂等の腱障害」の初期症状などの記載を整備する。または、「腱炎、腱断裂等の腱障害」の項を「アキレス腱炎、腱断裂等の腱障害」とし、初期症状等の記載を整備する。◆該当薬剤の一覧（商品名：承認取得者）オフロキサシン［経口剤］　（タリビット：アルフレッサファーマ、ほか）メシル酸ガレノキサシン水和物　（ジェニナック：富士フィルム富山化学）シタフロキサシン水和物　（グレースビット：第一三共、ほか）シプロフロキサシン　（シプロキサン：バイエル薬品、ほか）シプロフロキサシン塩酸塩水和物　（シプロキサン：バイエル薬品、ほか）トスフロキサシントシル酸塩水和物［経口剤］　（オゼックス：富士フィルム富山化学、トスキサシン：マイランEPD、ほか）ノルフロキサシン［経口剤］　（バクシダール：杏林製薬、ほか）パズフロキサシンメシル酸塩　（パシル：富士フィルム富山化学、パズクロス：田辺三菱製薬）ピペミド酸水和物　（ドルコール：日医工）プルリフロキサシン　（スオード：MeijiSeikaファルマ）モキシフロキサシン塩酸塩［経口剤］　（アベロックス：バイエル薬品）レボフロキサシン水和物［経口剤、注射剤］　（クラビット：第一三共、ほか）塩酸ロメフロキサシン［経口剤］　（バレオン：マイランEPD、ほか）薬剤ごとに注意喚起が異なるのはなぜか？　腱障害および精神症状については、すべてのフルオロキノロン系およびキノロン系抗菌薬の添付文書において注意喚起がなされるよう改訂が適切と判断された。これは、フルオロキノロン系およびキノロン系抗菌薬の多くの成分の現行添付文書で一定の注意喚起がなされているものの、腱障害についてはコラーゲン組織の障害が、精神症状についてはGABA神経の抑制などが発現機序として考えられ、当該抗菌薬に共通のリスクと判断されたためである。　一方、末梢神経障害については、フルオロキノロン系およびキノロン系抗菌薬に共通のリスクであることを示す発現機序や疫学的知見は乏しく、現時点で一律の改訂は不要と考えられている。しかし、トスフロキサシントシル酸塩水和物、レボフロキサシン水和物、メシル酸ガレノキサシン水和物については国内症例が集積していること、オフロキサシンは国内症例の集積はないもののレボフロキサシンのラセミ体であることから、改訂が適切と判断された。■「添付文書記載要領」関連記事4月の添付文書記載要領改正、実物の記載例公表

　抗菌薬（antibiotics）と生菌製剤（probiotics）の併用は日常的に見掛ける定番処方だと思います。双方の英語の語源からも対になっているイメージがあります。抗菌薬は腸内細菌叢を障害し、Clostridium difficile（以下、CD）感染症を含む抗菌薬関連下痢症を引き起こすことがありますので、生菌製剤によって腸内細菌叢のバランスを改善し、下痢症を予防することを期待した処方です。健康成人ではとくに併用しなくても問題ないことが多いですが、安価ですのでよく用いられています。今回は、抗菌薬とよく併用される生菌製剤の効果について紹介します。まず代表的な生菌製剤として、耐性乳酸菌製剤（商品名：ビオフェルミンR、ラックビーR）があります。「耐性」とあるように、商品名の「R」はresistanceの頭文字で、普通錠にはない抗菌薬への耐性が付加されています。これらはとにかく多用されていますので、適応のないニューキノロン系やペネム系などとの誤併用に対して疑義照会をした経験がある方は多いのではないかと思います。そのような場合、代替薬として何を提案すべきか迷いますよね。「R」の製剤ではなく普通錠を提案しがちですが、普通錠で抗菌薬投与時の下痢を予防できるのでしょうか？この疑問に関するエビデンスとして、PLACIDEという多施設共同ランダム化二重盲検プラセボ対照比較試験を紹介します。生菌製剤の抗菌薬関連下痢症の予防効果を検証した、それまでになかった大規模な試験です1）。対象は1剤以上の抗菌薬を投与された65歳以上の入院患者2,941例（99.9％が白人）です。対象患者は、乳酸菌2株とビフィズス菌2株を含む生菌製剤（総菌数6×1010）群またはプラセボ群に1：1で無作為に割り付けられ、1日1回21日間服用しました。主要評価項目は、8週以内の抗菌薬関連下痢症または12週以内のCD関連下痢症でした。8週以内の抗菌薬関連下痢症の発現率は、生菌製剤群10.8％（159例）、プラセボ群10.4％（153例）であり、有意差はありませんでした（RR：1.04、95％信頼区間[CI]：0.84～1.28、p＝0.71）。また、CD関連下痢症の発現率はそれぞれ0.8％（12例）、1.2％（17例）であり、こちらも有意差はありませんでした（RR：0.71、95％CI：0.34～1.47、p＝0.35）。抗菌薬の内訳はペニシリン72％、セファロスポリン24％、カルバペネムまたは他のβラクタム2％、クリンダマイシン1％、キノロン13％でした。ただし、検出力を考慮すると、本当は有意差があるのに有意差なしとなるβエラーが生じている可能性があり、実際には生菌製剤の効果があるのに無効と判断されているケースも除外できないので、乳酸菌とビフィズス菌には抗菌薬関連下痢症の予防効果がないと判断するのは注意が必要かもしれません。酪酸菌には抗菌薬関連下痢症を減少させるエビデンスありでは、他の菌株ではどうなのでしょうか？ 酪酸菌（宮入菌）製剤（商品名：ミヤBM）を用いた研究がありますので紹介します。上気道感染症または胃腸炎の小児110例を、（1）抗菌薬のみ服用する群27例、（2）抗菌薬治療の中間時点から酪酸菌製剤を併用する群38例、（3）抗菌薬治療の開始と同時に酪酸菌製剤を併用する群45例の3グループに分けて腸内細菌叢の変化を調査しています2）。抗菌薬のみを服用した群では下痢が59％で観察され、総糞便嫌気性菌とくにビフィズス菌が減少していました。一方で、抗菌薬治療の中間時点または開始時から酪酸菌製剤を併用した群では、酪酸菌製剤が嫌気性菌を増加させるとともにビフィズス菌の減少を防ぎ、下痢の発現率はそれぞれ5％および9％に減少しました。本剤は酪酸菌の芽胞製剤で、胃酸によって死滅せず、腸で発芽して効果を発揮するため効果が期待できるというのは製剤特性からも説明できます。酪酸菌に加えて、糖化菌とラクトミンを配合した酪酸菌配合剤（商品名：ビオスリー配合錠）も同様に有効であるものと推察されます。薬局にいたときは、これらの生菌製剤を併用処方される患者さんもよく見掛けました。もしこれらの生菌製剤が無効の場合は、ラクトミン＋ガゼイ菌で抗菌薬関連下痢症およびCD関連下痢症の頻度が減ることを示唆した研究も参考になります3）。抗菌薬関連下痢症は頻度が高く、治療継続への影響も大きいので、より適切な生菌製剤を提案できるようにしておくとよいかと思います。1）Allen SJ, et al. Lancet. 2013;382:1249-1257.2）Seki H, et al. Pediatr Int. 2003;45:86-90.3）Gao XW, et al. Am J Gastroenterol. 2010;105:1636-1641.

　好中球減少期間の長い高リスク治療では、広域抗菌薬不応患者の発熱性好中球減少症（FN）に経験的抗真菌治療（EAT：empiric antifungal therapy）が推奨されるものの、過剰治療の問題が残る。そのため、バイオマーカーや画像所見に基づく抗真菌薬の先制治療が試みられるようになった。しかし、先制治療では深在性真菌症の増加が懸念されている。そこで好中球減少の深さと持続期間を面積で評価するD-Indexによる早期抗真菌治療（DET：D-index guided early antifungal therapy）を考案し、EATとの無作為比較試験（CEDMIC試験）を実施した。その結果を第4回日本がんサポーティブケア学会学術集会において自治医科大学附属さいたま医療センターの木村 俊一氏が発表した。D-Indexに基づく早期抗真菌治療は経験的治療と比べて抗真菌薬の使用を減少　対象：好中球減少期間（500/μL未満）が7日以上と予想される化学療法や造血幹細胞移植を受ける造血器腫瘍患者・試験群（DET）：累積のD-Index（C-Index）5500未満の場合、真菌バイオマーカーで異常がみられたらミカファンギン150mg/日開始。C-Index5500以上の場合、FNが持続または再燃した時点で検査結果に関わらずミカファンギン150mg/日を開始・対照群（EAT）：広域抗菌薬開始から4日目以降にFNが持続・再発した時点でミカファンギン150mg/日を開始・評価項目：［主要評価項目］Proven/Probable真菌感染症の発症、［副次評価項目］42、84日時点での全生存率、ミカファンギンの投与頻度、ミカファンギンの有効性評価　D-Indexによる早期抗真菌治療と経験的抗真菌治療を比較した主な結果は以下のとおり。・423例が登録され413例がITT解析対象となった（DET群212例、EAT群201例）。・Proven/Probable真菌感染症の発症はDET群0.5％（1/212例）、EAT群2.5％（5/201例）とDET群のEAT群に対する非劣性が証明された。・DET群とEAT群の全生存率は、42日目で98.6％対98.0％、84日目で96.2％対96.4％と両群間で差と認めなかった。・ミカファンギン投与症例はDET群で32.5％、EAT群では60.2％とDET群で有意に少なかった（p＜0.001）。・ミカファンギンの有効性はDET群で68.7％、EAT群では79.6％とEAT群で良好な傾向がみられた。高リスク群に限定すると69.1％対78％で統計的な有意差は認めなかった（p＝0.30）。　D-Indexに基づく早期抗真菌治療（DET）は経験的治療（EAT）と比べ、死亡や真菌症発症を増やすことなく、抗真菌薬の使用を減少させた。

●今回のPoint1）アナフィラキシーはいつでも起こりうることを忘れずに！2）治療薬はアドレナリン！ 適切なタイミング、適切な投与方法で！3）“くすりもりすく”を常に意識し対応を！【症例】62歳女性。数日前から倦怠感、発熱を認め、自宅で様子をみていたが、食事も取れなくなったため、心配した娘さんと共に救急外来を受診した。意識は清明であるが、頻呼吸、血圧の低下を認め、悪寒戦慄を伴う発熱の病歴も認めたため、点滴を行いつつ対応することとした。精査の結果、「急性腎盂腎炎」と診断し、全身状態から入院適応と判断し、救急外来で抗菌薬を投与し、病床の調整後入院予定であった。しかし、抗菌薬を投与し、付き添っていたところ、反応が乏しくなり、血圧低下を認めた。どのように対応するべきだろうか？●抗菌薬投与後のバイタルサイン意識10/JCS血圧88/52mmHg脈拍112回/分（整）呼吸28回/分SpO297％（RA）体温38.9℃瞳孔3/3mm＋/＋既往歴高血圧内服薬アジルサルタン（商品名：アジルバ）、アトルバスタチン（同：リピトール）アナフィラキシーの認識本症例の原因、これはわかりやすいですね。抗菌薬投与後に血圧低下を認める点から、アナフィラキシーであることは、誰もが認識できると思いますが、「アナフィラキシーであると早期に認識すること」が非常に大切であるため、いま一度整理しておきましょう。アナフィラキシーとは、「アレルゲンなどの侵入により、複数臓器に全身性のアレルギー症状が惹起され、生命に危機を与えうる過剰反応」と定義されます。また、アナフィラキシーショックとは、それに伴い血圧低下や意識障害を伴う場合とされます1）。アナフィラキシーの診断基準は表1のとおりですが、シンプルに言えば、「食べ物、蜂毒、薬などによって皮膚をはじめ、複数の臓器に何らかの症状が出た状態」と理解すればよいでしょう。表2が代表的な症状です。皮膚症状は必ずしも認めるとは限らないこと、消化器症状を忘れないことがポイントです。そして、本症例のような意識消失の原因がアナフィラキシーであることもあるため注意しましょう。表1　アナフィラキシーの診断基準画像を拡大する表2　アナフィラキシーの症状と頻度画像を拡大するアナフィラキシーの初期対応－注射薬によるアナフィラキシーは「あっ」という間！アナフィラキシー？ と思ったら、迷っている時間はありません。とくに、抗菌薬や造影剤など、経静脈的に投与された薬剤によってアナフィラキシーの症状が出現した場合には、進行が早く「あっ」という間にショック、さらには心停止へと陥ります。今までそのような経験がない方のほうが多いと思いますが、本当に「あっ」という間です。万が一の際に困らないように確認しておきましょう。一般的に、アナフィラキシーによって、心停止、呼吸停止に至るまでの時間は、食物で30分、蜂毒で15分、薬剤で5分程度と言われていますが、前述のとおり、経静脈的に投与された薬剤の反応はものすごく早いのです4）。アドレナリンを適切なタイミングで適切に投与！アナフィラキシーに対する治療薬は“アドレナリン”、これのみです！ 抗ヒスタミン薬やステロイドを使う場面もありますが、どちらも根本的な治療薬ではありません。とくに、本症例のように、注射薬によるアナフィラキシーの場合には、重症化しやすく、早期に対応する必要があるため、アドレナリン以外の薬剤で様子をみていては手遅れになります。ちなみに、「前も使用している薬だから大丈夫」とは限りません。いつでも起こりうることとして意識しておきましょう。日本医療安全調査機構から『注射剤によるアナフィラキシーに係る死亡事例の分析』が平成30年1月に報告されました。12例のアナフィラキシーショックによる死亡症例が分析されていますが、原因として多かったのが、造影剤、そして抗菌薬でした。また、どの症例もアナフィラキシーを疑わせる症状が出てからアドレナリンの投与までに時間がかかってしまっているのです5）。アドレナリンの投与を躊躇してしまう気持ちはわかります。アドレナリンというと心肺停止の際に用いるもので、あまり使用経験のない人も多いと思います。しかし、アナフィラキシーに関しては、治療薬は唯一アドレナリンだけです。正しく使用すれば恐い薬ではありません。どのタイミングで使用するのか、どこに、どれだけ、どのように投与するのかを正確に頭に入れておきましょう。アドレナリンの投与のタイミングアドレナリンは、皮膚症状もしくは本症例のように明らかなアレルゲンの曝露（注射薬が代表的）があり、そのうえで、喉頭浮腫や喘鳴、呼吸困難感などのairwayやbreathingの問題、または血圧低下や失神のような意識消失などcirculationの問題、あるいは嘔気・嘔吐、腹痛などの消化器症状を認める場合に投与します。大事なポイントは、造影剤や抗菌薬などの投与後に皮膚症状がなくても、呼吸、循環、消化器症状に異常があったら投与するということです。アドレナリンの投与方法アドレナリンは大腿外側広筋に0.3mg（体型が大きい場合には0.5mg）筋注します。肩ではありません。皮下注でも、静注でもありません。正しく打てば、それによって困ることはまずありません。皮下注では効果発現に時間がかかり、静注では頻脈など心臓への影響が大きく逆効果となります。まずは筋注です！さいごに抗菌薬、造影剤などの薬剤は医療現場ではしばしば使用されます。もちろん診断、治療に必要なために行うわけですが、それによって状態が悪化してしまうことは、極力避けなければなりません。ゼロにはできませんが、本当に必要な検査、治療なのかをいま一度吟味し、慎重に対応することを心掛けておく必要があります。救急の現場など急ぐ場合もありますが、どのような場合でも、常に起こりうる状態の変化を意識し、対応しましょう。1）日本アレルギー学会 Anaphylaxis対策特別委員会. アナフィラキシーガイドライン. 日本アレルギー学会;2014.2）Sampson HA, et al. J Allergy Clin Immunol. 2006;117:391-397.3）Joint Task Force on Practice Parameters, et al. J Allergy Clin Immunol. 2005;115:S483-523.4）Pumphrey RS. Clin Exp Allergy. 2000;30:1144-1150.5）日本医療安全調査機構. 医療事故の再発防止に向けた提言 第3号 注射剤によるアナフィラキシーに係る死亡事例の分析. 日本医療安全調査機構;2018.

　2019年8月21日、マイランEPD合同会社は、9月1日の「防災の日」を前に「災害時の食物アレルギー対策とは」をテーマにしたアナフィラキシー啓発のメディアセミナーを開催した。セミナーでは、アナフィラキシー症状についての講演のほか、患児の親の声も紹介された。アナフィラキシーの原因、小児は食物、成人は昆虫　セミナーでは、佐藤さくら氏（国立病院機構相模原病院 臨床研究センター 病態総合研究部）を講師に迎え、「アナフィラキシーの基礎知識とガイドラインに基づく正しい治療法について」をテーマに講演を行った。　アナフィラキシーとは「短時間に全身に現れる激しい急性のアレルギー反応」とされ、その原因として抗菌薬やNSAIDsなどの医薬品、手術関連、ラテックス、昆虫、食物などがある。とくに小児では食物が本症の一番大きな誘因となる（65％）のに対し、成人では昆虫刺傷が一番大きな誘因となる（48％）というデータが欧州では報告されている1)。　日本アレルギー学会が行った「全国アナフィラキシー症例集積研究」（n=767、平均年齢6歳［3～21歳］）によれば、本症の誘因は食物（68.1％）、医薬品（11.6％）、食物依存性運動誘発アナフィラキシー（FDEIA：5.2％）の順で多く、誘因が食物の場合、牛乳（21.5％）、鶏卵（19.7％）、小麦（12.5％）の順で発生があったと報告されている。また、アナフィラキシーショックによる死亡は毎年60例前後（多い年は70例超）が報告されている。必要ならば早くアドレナリン筋注を　診断として次の3項目のいずれかに該当すればアナフィラキシーと診断する。1）皮膚症状（全身の発疹、瘙痒または紅斑）または粘膜症状（口唇・舌・口蓋垂の腫脹など）のいずれかが存在し、急速（数分～数時間以内）発現する症状で、かつ呼吸症状（呼吸困難、喘鳴など）、循環器症状（血圧低下、意識障害）の少なくとも1つを伴う2）一般的にアレルゲンとなりうるものへの曝露後、急速に（数分～数時間以内）発現する皮膚・粘膜症状（全身の発疹、瘙痒、紅潮、浮腫）、呼吸器症状（呼吸困難、喘鳴など）、循環器症状（血圧低下、意識障害）、持続する消化器症状（腹部疝痛、嘔吐）のうち、2つ以上を伴う3）当該患者におけるアレルゲンへの曝露後の急速な（数分～数時間以内）な血圧低下。具体的には、収縮期血圧の場合、平常時血圧の70％未満、または生後1～11ヵ月まで（＜70mmHg）、1～10歳（＜70mmHg＋2×年齢）、11歳～成人（＜90mmHg）　以上の診断のあとグレード1（軽症）、2（中等症）、3（重症）の重症度を評価2)し、それぞれのグレードに応じた治療が行われる。　グレード1（軽症）であれば抗ヒスタミン薬やβ2アドレナリン受容体刺激薬、ステロイド薬が選択されるが、即効性はない。グレード3（重症）ならアドレナリン筋肉注射（商品名：エピペンなど）の適応となる（ただしグレード2［中等症］でも過去に重篤な本症の既往がある、病状進行が激烈な場合、気管支拡張薬吸入で改善しない呼吸症状では適応となる）。　佐藤氏は、本症の診療では「初期対応が大切で、軽いうちから治療していくことが重要。エピペンの使用率が低く、使用に対する教育・啓発も必要」と説明を行った。災害時の食物アレルギーのリスクを最低限に抑えるために　つぎに大規模災害とアナフィラキシーについて触れ、とくに食物アレルギー患者への対応が重要と指摘した。　災害時には、患者の誤食リスクの上昇、アレルギー対応食品の入手困難、症状発症時の治療薬不足、周囲の病気への理解不足などリスクが生じるため、さまざまな対応が必要となる。現在は、「避難所における良好な生活環境の確保に向けた取組指針」（平成25年8月内閣府作成）などが決められ、避難所にはアルファ米や特別ミルクなどの備蓄と配給上の配慮などが決められている。その一方で、熊本地震でのアレルギー対応食への取り組みについて自治体に聞いたアンケートでは、「十分取り組まれていた」がわずか3.1％など現場への浸透に課題があることも紹介された。　災害時の食物によるアナフィラキシーへの備えとして、地域公的機関での備蓄、ネットワーク作り、病気への理解、アレルギー情報の携帯、発症時の対応、炊き出し原材料の確認、アレルギー表示の確認、自宅での備蓄が必要であり、こうした情報は「アレルギーポータル」などのwebサイト、自治体の各種配布物に記されている。おわりに「こうした媒体で医療者も患者もよく学び、病気への理解を深めることが大切」と語り、佐藤氏は講演を終えた。　続いて、患者会代表の田野 成美氏が、実子の闘病経験を語り、親の目の届かない学校生活での不安や周囲の理解不足による発症の危険性、氾濫する診療情報などの問題点を指摘した。■参考「アレルギーポータル」（日本アレルギー学会）「アナフィラキシーってなあに.jp」（マイランEPD合同会社）

　大腸手術において、機械的腸管前処置と経口抗菌薬の併用による腸管前処置（MOABP）は、腸管前処置なし（NBP）と比較して、手術部位感染（SSI）や術後合併症は低下しないことが示された。フィンランド・ヘルシンキ大学のLaura Koskenvuo氏らが、現在推奨されているMOABPの日常的な使用について検証した前向き多施設共同無作為化単盲検並行群間試験「Mechanical and oral antibiotic bowel preparation versus no bowel preparation for elective colectomy：MOBILE試験」の結果を報告した。これまで行われたいくつかの大規模後ろ向き研究において、MOABPによりNBPと比較しSSIと術後合併症が減少することが報告されている。米国ではそれらのデータに基づいてMOABPの実施が推奨されているが、著者は今回の結果を受けて、「結腸切除術でSSIや合併症を減らすために、MOABPを推奨することは再考されるべきであると提案したい」とまとめている。Lancet誌オンライン版2019年8月8日号掲載の報告。前向き無作為化試験でMOABPとNBPを比較　研究グループは、フィンランドの病院4施設にて結腸切除術を受ける患者をMOABP群またはNBP群のいずれかに、施設で層別化し1対1の割合で無作為に割り付けた。治験募集担当者、担当医、執刀医、データ収集者および分析者は、治療の割り付けに関して盲検化された。また、緊急手術、腸閉塞、手術中に大腸内視鏡の使用が予定されている患者、ポリエチレングリコール・ネオマイシン・メトロニダゾールに対するアレルギーを有する患者、18歳未満および96歳以上の患者は除外された。　治験コーディネーターの看護師が患者の割り付けに関する封筒を開封し、割り付けに従って患者に指示を出し、MOABP群の患者には、術前日の午後6時前にポリエチレングリコール2Lと清澄水（脂肪や果肉などを含まない水やお茶など）1Lを飲んでもらい、午後7時に経口ネオマイシン2gを、午後11時に経口メトロニダゾール2gを服用してもらった。　主要評価項目は、術後30日以内のSSIで、修正intention-to-treat集団（無作為割り付けされ、吻合を伴う待機的結腸切除術を受けた全患者）を対象として解析するとともに、安全性についても評価した。手術部位感染症や合併症の発生は、MOABPとNBPで有意差を認めず　2016年3月17日～2018年8月20日の期間に417例が無作為割り付けされた（MOABP群209例、NBP群208例）。このうち、MOABP群13例とNBP群8例が手術前に除外され、修正intention-to-treat集団は396例（MOABP群196例、NBP群200例）である。　SSIは、MOABP群で13例（7％）、NBP群で21例（11％）に確認され（オッズ比：1.65、95％信頼区間[CI]：0.80～3.40、p＝0.17）、吻合部離開はMOABP群で7例（4％）、NBP群で8例（4％）報告された。　再手術を要した症例は、MOABP群16例（8％）、NBP群13例（7％）であった。術後30日以内の死亡はNBP群で2例認められ、MOABP群では確認されなかった。　なお、著者は検出力不足であったこと、処置の特性上、盲検化が困難であったこと、吻合部離開はCT検査ではなく臨床所見や症状に基づいた評価であったことなどを挙げて、試験結果は限定的だとしている。

医学論文史上、最凶最悪の誤嚥論文！いらすとやより使用さて、この論文を紹介するにあたり、虫が嫌いな人はご注意を！ 満を持して登場する、私が数多く見てきた中で、最凶最悪の誤嚥論文です。心して読めッ！Vazirani J, et al.A complicated cockroach-ectomy.Respirol Case Rep. 2018;6:e00332.発作性心房細動の既往歴がある42歳男性がゴキブリを吸い込んだ！ ということで救急部を受診しました。キャーーーー！！！ もうこの時点でアウトーッ！！ゴキブリを吸い込んでしまった後、胸部の圧迫感、息切れ、そして肺の中を虫が動き回る感覚を訴えたそうです。いや、吸い込むってどういうことだよ、と突っ込みたくなるのですが、……おええええ！ 想像もしたくない。バイタルサインはおおむね問題なかったのですが、左側の呼吸音が減弱し、喘鳴を聴取しました。ゴキブリ喘鳴。しかし、胸部レントゲン写真では特段異常はみられませんでした。この時点では、「うーん、ゴキブリを吸い込んだ？ まさか患者さんの狂言じゃないだろうな…」と主治医も思っていたかもしれません。念のため…と気管支鏡検査を行ったところ、まずちぎれたゴキブリの下半分（腹部以下）が舌区に深く入りこんでおり、その他のゴキブリの破片も気管内に散在していました。疑ってスイマセン、本当でしたね…。見たくない…。見たくないよぉ……！論文には、絶対に見てはいけない「endobronchial cockroach（気管支内ゴキブリ）」の写真が掲載されています。見たい人はどうぞ、PubMedでフリーで読めます。処置の途中、急激に酸素飽和度が低下しました。ゴキブリによるアレルゲン曝露なのか、喉頭痙攣か、とにかく処置が継続できませんでした。いったん中断し、酸素化改善を待つしかありませんでした。その後、残りのゴキブリは咳嗽とともに喀出されたものもあったそうです。状態が落ち着いてきたので、念のため全身麻酔下でもう一度気管支鏡で摘出し、晴れて気管支からゴキブリは消え去りました。ふぅ、やれやれ。その後、患者さんは発熱し、血培からMicrococcus luteusが検出されました。踏んだり蹴ったり。泣きっ面に蜂。ゴキブリの持っていた腐敗菌だったのかどうかはわかりませんが、しかるべき抗菌薬によって治療されました。さて、ゴキブリ誤嚥は、小児で過去に1例報告されています1）。小児や精神科疾患の患者さんでは仕方ないのかなという気持ちはありますが、基本的に元気な成人がこんなもん誤嚥することはないはずです。なぜ誤嚥したのか結局よくわからなかったためか、論文のDiscussionではミクロコッカス菌血症やアレルギーの話が主体になっています（笑）。1）Marlow TJ, et al. J Emerg Med. 1997;15:487-489.

新型タバコで急性好酸球性肺炎になった人いらすとやより使用急性好酸球性肺炎（AEP）といえば、初めて喫煙をした若い男性が起こす強いアレルギー性肺炎で、末梢血や気管支肺胞洗浄液中の好酸球比率は数十％に及びます。全身性ステロイド投与によって著明に改善するので、予後は極めて良いです。呼吸器内科医としては、「初めての喫煙」というキーワードで必ず鑑別に挙げなければならない疾患です。基本的には燃焼式の紙巻きたばこによって起こるのですが、電子タバコや加熱式タバコでも起こりうるという症例が報告されています。Thota D, et al.Case report of electronic cigarettes possibly associated with eosinophilic pneumonitis in a previously healthy active-duty sailor.J Emerg Med. 2014;47:15-17.1例目はこれまで既往歴のない水兵さんです。電子タバコを吸った直後にAEPになり、ステロイドと抗菌薬で治療されました。海外の電子タバコは、日本では基本的に輸入以外では用いられず、加熱式タバコとは別物です。海外では、リキッドタイプのものが主流です。Arter ZL, et al.Acute eosinophilic pneumonia following electronic cigarette use.Respir Med Case Rep. 2019;27:100825.2例目は、電子たばこを吸い始めて2ヵ月目に呼吸不全で救急搬送された18歳女性です。ICUに入室するほどひどい状態でしたが、ステロイド投与してわずか6日目に退院したそうです。Kamada T, et al.Acute eosinophilic pneumonia following heat-not-burn cigarette smoking.Respirol Case Rep. 2016;4:e00190.3例目は、加熱式タバコによって起こった急性好酸球性肺炎の日本の症例報告です。加熱式タバコ開始から6ヵ月後に急性好酸球性肺炎を起こし、入院しました。加熱式タバコによる急性好酸球性肺炎は、実はこの症例が世界初の報告とされています。内因性に急性好酸球性肺炎を起こしやすい患者さんが、たまたま偶発的に新型タバコを始めた後に同疾患を発症したのかどうかは、疫学的研究を立案しないことにはわかりません。ですが呼吸器内科医としては、紙巻きタバコを止められないときの代替案として新型タバコを提示したくはないですね。

1 疾患概要■ 概念・定義ウェルナー症候群（Werner syndrome：WS）とは、1904年にドイツの眼科医オットー・ウェルナー（Otto Werner）が、「強皮症を伴う白内障症例（U［ウムラウト］ber Kataract in Verbindung mit Sklerodermie：Cataract in combination with scleroderma）」として初めて報告した常染色体劣性の遺伝性疾患である。思春期以降に、白髪や脱毛、白内障など、実年齢に比べて“老化が促進された”ようにみえる諸症状を呈することから、代表的な「早老症候群（早老症）」の1つに数えられている。■ 疫学第8染色体短腕上に存在するRecQ型のDNAヘリカーゼ（WRN）遺伝子のホモ接合体変異が原因と考えられる。これまで全世界で80種類以上の変異が同定されているが、わが国ではc.3139-1G>C（通称4型）、c.1105C>T（6型）、c3446delA（1型）の3大変異が症例の90％以上を占める。一方、この遺伝子変異が、本疾患に特徴的な早老症状、糖尿病、悪性腫瘍などをもたらす機序の詳細は未解明である。■ 病因希少な常染色体劣性遺伝病だが、日本、次いでイタリアのサルデーニャ島（Sardegna）に際立って症例が多いとされる。1997年に松本らは、全世界1,300例の患者のうち800例以上が日本人であったと報告している。症状を示さないWRN遺伝子変異のヘテロ接合体（保因者）は、日本国内の100～150例に1例程度存在し、WS患者総数は約2,000例以上と推定されるが、その多くは見過ごされていると考えられる。かつては血族結婚に起因する症例がほとんどとされたが、最近では両親に血縁関係を認めない患者が増え、患者は国内全域に存在する。遺伝的にも複合ヘテロ接合体（compound heterozygote）の増加が確認されている。■ 症状思春期以降、白髪・脱毛などの毛髪変化、両側性白内障、高調性の嗄声、アキレス腱に代表される軟部組織の石灰化、四肢末梢の皮膚萎縮や角化と難治性潰瘍、高インスリン血症と内臓脂肪蓄積を伴う耐糖能障害、脂質異常症、骨粗鬆症、原発性の性腺機能低下症などが出現し進行する。患者は低身長の場合が多く、四肢の骨格筋など軟部組織の萎縮を伴い、中年期以降にはほぼ全症例がサルコペニアを示す。しばしば、粥状動脈硬化や悪性腫瘍を合併する。内臓脂肪の蓄積を伴うメタボリックシンドローム様の病態や高LDLコレステロール（LDL-C）血症が動脈硬化の促進に寄与すると考えられている。また、間葉系腫瘍の合併が多く、悪性黒色腫、骨肉腫や骨髄異形成症候群に代表される造血器腫瘍、髄膜腫などを好発する。上皮性腫瘍としては、甲状腺がんや膀胱がん、乳がんなどがみられる。■ 分類WRN遺伝子の変異部位が異なっても、臨床症状に違いはないと考えられている。一方、WSに類似の症状を呈しながらWRN遺伝子に変異を認めない症例の報告も散見され、非典型的ウェルナー症候群（atypical Werner syndrome：AWS）と呼ばれることがある。AWSの中には、LMNA遺伝子（若年性早老症の1つハッチンソン・ギルフォード・プロジェリア症候の原因遺伝子）の変異が同定された症例もあるが、WSに比べてより若年で発症し、症状の進行も早いことが多いとされる。■ 予後死亡の二大原因は動脈硬化性疾患と悪性腫瘍であり、長らく平均死亡年齢が40歳代半ばとされてきた。しかし、近年、国内外の報告から寿命が5～10年延長していることが示唆され、現在では60歳を超えて生活する患者も少なくない。一方、足部の皮膚潰瘍は難治性であり、疼痛や時に骨髄炎を伴う。下肢の切断を必要とすることも少なくなく、患者のADLやQOLを損なう主要因となる。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）WSの診断基準を表1に示す。早老症候はさまざまだが、客観的な指標として、40歳までに両側性白内障を生じ、X線検査でアキレス腱踵骨付着部に分節型の石灰化（図）を認める場合は、臨床的にほぼWSと診断できる。診断確定のための遺伝子検査を希望される場合は、千葉大学大学院医学研究院 内分泌代謝・血液・老年内科学へご照会いただきたい。なお、本疾患は、難病医療法下の指定難病であり、表2に示す重症度分類が3度または「mRS、食事・栄養、呼吸の各評価スケールを用いて、いずれかが3度以上」または「機能的評価としてBarthel Index 85点以下」の場合に重症と判定し、医療費の助成を受けることができる。表1　ウェルナー症候群の診断基準画像を拡大する図 ウェルナー症候群のアキレス腱にみられる特徴的な石灰化像 画像を拡大する分節型石灰化（左）：アキレス腱の踵骨付着部から近位側へ向かい、矢印のように“飛び石状”の石灰化がみられる。火焔様石灰化（右）：分節型石灰化の進展した形と考えられる（矢印）。表2　ウェルナー症候群の重症度分類 画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 薬物療法WSそのものの病態に対する根本的治療法は未開発である。糖尿病は約6割の症例に見られ、高度なインスリン抵抗性を伴いやすい。通常、チアゾリジン誘導体が著効を呈する。これに対してインスリン単独投与の場合は、数十単位を要することも少なくない。ただし、チアゾリジン誘導体は、骨粗鬆症や肥満を助長する可能性を否定できないため、長期的かつ客観的な観察結果の蓄積が望まれる。近年、メトホルミンやDPP-4阻害薬、GLP-1受容体作動薬の有効性を示唆する報告が増え、合併症予防や長期予後に対する知見の集積が期待される。高LDL-C血症に対しては、非WS患者と同様にスタチンが有効である。四肢の皮膚潰瘍に対しては、皮膚科的な保存的治療を第一とする。各種の外用薬やドレッシング剤に加え、陰圧閉鎖療法が有効な症例もみられる。感染を伴う場合は、耐性菌の出現に注意を払い、起炎菌の同定と当該菌に絞った抗菌薬の投与を心掛ける。足部の保護と免荷により皮膚潰瘍の発生や重症化を予防する目的で、テーラーメイドの靴型装具の着用も有用である。■ 手術療法白内障は手術を必要とし、非WS患者と同様に奏功する。40歳までにみられる白内障症例を診た場合、一度は、鑑別診断としてWSを想起して欲しい。四肢の皮膚潰瘍は難治性であり、しばしば外科的デブリードマンを必要とする。また、保存的治療で改善がみられない場合は、形成外科医との連携により、人工真皮貼付や他部位からの皮弁形成など外科的治療を考慮する。四肢末梢とは異なり、通常、体幹部の皮膚創傷治癒能はWSにおいても損なわれていない。したがって、甲状腺がんや胸腹部の悪性腫瘍に対する手術適応は、 非WS患者と同様に考えてよい。4 今後の展望2009年以降、厚生労働科学研究費補助金の支援によって研究班が組織され、全国調査やエビデンス収集、診断基準や診療ガイドラインの作成や改訂と普及啓発活動、そして新規治療法開発への取り組みが行われている（難治性疾患政策研究事業「早老症の医療水準やQOL向上をめざす集学的研究」）。また、日本医療研究開発機構（AMED）の助成により、難治性疾患実用化研究事業「早老症ウェルナー症候群の全国調査と症例登録システム構築によるエビデンスの創生」が開始され、詳細な症例情報の登録と自然歴を明らかにするための世界初の縦断的調査が行われている。一方、WSにはノックアウトマウスに代表される好適な動物モデルが存在せず、病態解明研究における障壁となっていた。現在、AMEDの支援により、再生医療実現拠点ネットワークプログラム「早老症疾患特異的iPS細胞を用いた老化促進メカニズムの解明を目指す研究」が推進され、新たに樹立された患者末梢血由来iPS細胞に基づく病因解明と創薬へ向けての取り組みが進んでいる。なお、先述の全国調査によると、わが国におけるWSの診断時年齢は平均41.5歳だが、病歴に基づいて推定された“発症”年齢は平均26歳であった。これは患者が、発症後15年を経て、初めてWSと診断される実態を示している。事実、30歳前後で白内障手術を受けた際にWSと診断された症例は皆無であった。本疾患の周知と早期発見、早期からの適切な管理開始は、患者の長期予後を改善するために必要不可欠な今後の重要課題と考えられる。5 主たる診療科内科、皮膚科、形成外科、眼科（白内障）※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報千葉大学大学院医学研究院 内分泌代謝・血液・老年内科学 ウェルナー症候群（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター ウェルナー症候群（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）米国ワシントン州立大学：ウェルナー症候群国際レジストリー（医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報ウェルナー症候群患者家族の会（患者とその家族および支援者の会）1）Epstein CJ, et al. Medicine. 1966;45:177-221.2）Matsumoto T, et al. Hum Genet. 1997;100:123-130.3）Yokote K, et al. Hum Mutat. 2017;38:7-15.4）Takemoto M, et al. Geriatr Gerontol Int. 2013;13:475-481.5）ウェルナー症候群の診断・診療ガイドライン2012年版（2019年中に改訂の予定）公開履歴初回2019年7月23日

　COPDの急性増悪でプライマリケア医の診察時に、C反応性蛋白（CRP）のポイントオブケア（臨床現場即時）検査を行い、その結果に基づく処方を行うことで、患者報告に基づく抗菌薬の使用率と医師から受け取る抗菌薬の処方率がいずれも低下することが示された。有害性は伴わなかった。英国・オックスフォード大学のChristopher C. Butler氏らが、653例の患者を対象に行った多施設共同非盲検無作為化比較試験の結果で、NEJM誌2019年7月11日号で発表された。CRPポイントオブケア検査の結果に沿って治療　研究グループは、プライマリケア診療録にCOPDとの診断記録があり、COPD急性増悪によりイングランドおよびウェールズの一般診療所86ヵ所のうちいずれか1ヵ所を受診した653例を対象に試験を行った。　被験者は無作為に2群に分けられ、一方の群ではCRPポイントオブケア検査に基づく通常治療が行われた（CRPガイド群）。もう一方の群は同検査なしで通常のケアのみが行われた（通常ケア群）。　主要評価項目は、無作為化後4週間以内のCOPD急性増悪に対する患者報告による抗菌薬の使用（優越性を示すための評価）と、無作為化後2週時点でのCOPD関連の健康状態（非劣性を示すための評価）とした。健康状態については、10項目からなる臨床COPD質問票（CCQ、スコア範囲：0［COPD健康状態が非常に良好］～6［COPD健康状態が極めて不良］）で評価した。医師による抗菌薬投与率も約3割減少　抗菌薬を使用したと報告した患者は、通常ケア群（77.4％）よりもCRPガイド群（57.0％）のほうが少なかった（補正後オッズ比[OR]：0.31、95％信頼区間[CI]：0.20～0.47）。　2週時点のCCQ合計点の補正後平均差は、－0.19点（両側90％CI：－0.33～－0.05）で、CRPガイド群がより良好であることが示された。　初診時の臨床医による抗菌薬処方の決定は1例を除く全例で確認され、追跡当初4週間に抗菌薬の処方箋が交付された患者は96.9％であった。　初診時に抗菌薬を処方された患者の割合は、通常ケア群（69.7％）よりもCRPガイド群（47.7％）で低率だった（群間差：22.0ポイント、補正後OR：0.31、95％CI：0.21～0.45）。追跡4週間に抗菌薬を処方された人の割合も、通常ケア群（79.7％）よりもCRPガイド群（59.1％）で低率だった（20.6ポイント、0.30、0.20～0.46）。　なお、無作為化後4週間以内に通常ケア群で2例の死亡が報告されたが、研究者によって死因は試験とは無関係であるとみなされた。