マクロライド系抗菌薬の予防的投与はCOPD増悪を抑制する有効なアプローチであることがマイアミ大学のElie Donath氏らにより報告された。Respiratory Medicine誌オンライン版2013年6月11日号の掲載報告。　マクロライド系抗菌薬は抗菌作用、抗ウイルス作用、抗炎症作用など、さまざまな特性を有しており、COPDの増悪抑制に対して独特な利点を有している。近年、マクロライド系抗菌薬の予防的投与がCOPD増悪のリスクを低減させるかに関する研究が注目を集めているが、これら最近の知見が先行研究の知見にどの程度当てはまるかについてはほとんどわかっていない。　本研究の目的は、呼吸器関連のメタアナリシスから、COPD増悪の抑制に対するマクロライド系抗菌薬の予防的投与がコンセンサスのとれるものかを評価することである。　EMBASE、コクラン、Medlineのデータベースから関連のあるランダム化比較試験を検索し、6件のランダム化試験を同定した。プライマリエンドポイントはCOPDの増悪発生率であり、セカンダリーエンドポイントは全死亡、入院率、有害事象、少なくとも1回以上のCOPD増悪を経験する可能性であった。　主な結果は以下のとおり。・プラセボと比較してマクロライド系抗生物質を投与した群では、COPD増悪の相対リスクが37%減少していた（RR：0.63、95%信頼区間［CI］: 0.45～0.87、p＝0.005）。・入院の相対リスクは21%減少していた（RR： 0.79、95%信頼区間［CI］: 0.69～0.90、p＝0.01）。・少なくとも1回以上の増悪を起こす相対リスクは68%減少していた（RR ：0.34、95%信頼区間［CI］: 0.21～0.54、p＝0.001）。・マクロライド系抗生物質を投与した群では、全死亡の減少傾向や有害事象の増加傾向が認められたが、統計学的な有意差はみられなかった。　なお、今回の研究において、有害事象報告に一貫性が欠けていた点やメタアナリシス間で臨床的、統計学的に不均一性があった点についても著者は言及している。■「COPD増悪」関連記事COPD増悪抑制、3剤併用と2剤併用を比較／Lancet

　小児プライマリ・ケア外来への抗菌薬適正使用推進プログラム（antimicrobial stewardship program）の導入により、細菌性急性気道感染症（ARTI）の診療ガイドライン遵守状況が改善されることが、米国・フィラデルフィア小児病院のJeffrey S. Gerber氏らの検討で示された。米国では小児に処方される薬剤の多くが抗菌薬で、そのほとんどが外来患者であり、約75％がARTIに対するものだという。ウイルス性ARTIへの抗菌薬の不必要な処方は減少しつつあるが、細菌性ARTIでは、とくに狭域抗菌薬が適応の感染症に対する広域抗菌薬の不適切な使用が多いとされる。JAMA誌2013年6月12日号掲載の報告。プライマリ・ケアでのプログラムによる介入の効果を評価　研究グループは、小児プライマリ・ケア医による外来患者への抗菌薬処方における、抗菌薬適正使用推進プログラムに基づく介入の効果を評価するクラスター無作為化試験を行った。　ペンシルベニア州とニュージャージー州の25の小児プライマリ・ケア施設のネットワークから18施設（医師162人）が参加し、介入群に9施設（医師81人）、対照群に9施設（医師81人）が割り付けられた。　介入群の医師は、プログラムに基づき2010年6月に1時間の研修を1回受講し、その後1年間にわたり3ヵ月に1回、細菌性およびウイルス性ARTIに対する処方への監査とフィードバックが行われた。対照群の医師は通常診療を実施した。　主要評価項目は、介入の20ヵ月前から介入後12ヵ月（2008年10月～2011年6月）までの、細菌性ARTIに対する広域抗菌薬の処方（ガイドライン規定外）およびウイルス性ARTIに対する抗菌薬の処方の変化とした。広域抗菌薬処方率が6.7％低下　広域抗菌薬の処方率は、介入群では介入前の26.8％から介入後に14.3％まで低下し（絶対差：12.5％）、対照群は28.4％から22.6％へ低下した（同：5.8％）。両群の絶対差の差（difference of differences：DOD）は6.7％で、介入による処方率の有意な抑制効果が認められた（p＝0.01）。　肺炎の小児への広域抗菌薬処方率は、介入群が15.7％から4.2％へ、対照群は17.1％から16.3％へ低下し、介入による有意な抑制効果がみられた（DOD：10.7％、p＜0.001）。一方、急性副鼻腔炎への処方率はそれぞれ38.9％から18.8％へ、40.0％から33.9％へと低下した（DOD：14.0％、p＝0.12）。　A群レンサ球菌咽頭炎では、ベースラインの広域抗菌薬処方率が低く、介入による変化はほとんどみられなかった（介入群：4.4％から3.4％へ低下、対照群：5.6％から3.5％へ低下、DOD：−1.1％、p＝0.82）。ウイルス感染症への抗菌薬処方にも同様の傾向が認められた（介入群：7.9％から7.7％へ低下、対照群：6.4％から4.5％へ低下、DOD：－1.7％、p＝0.93）。　著者は、「プライマリ・ケア医の研修と、処方の監査、フィードバックを組み合わせた抗菌薬適正使用推進プログラムにより、小児に一般的な細菌性ARTIの診療ガイドラインの遵守状況が、通常診療に比べて改善された。一方、ウイルス感染症への抗菌薬処方については、介入の影響は認めなかった」とまとめ、「今後、外来における抗菌薬適正使用推進プログラムの有効性の促進要因や、一般化可能性、持続可能性、臨床アウトカムの検証を行う必要がある」と指摘している。

　慢性閉塞性肺疾患（COPD）の増悪の指標として、炎症性バイオマーカー（C反応性蛋白[CRP]、フィブリノゲン、白血球数）が有用な可能性があることが、デンマーク・コペンハーゲン大学病院のMette Thomsen氏らの検討で示された。COPDにおける呼吸器症状の増悪は、長期に持続する重篤な有害作用をもたらし、増悪が気道感染症の原因となることも多い。急性発作時は循環血中の急性期蛋白質や炎症細胞が増加するとの報告の一方で、安定期COPDでは全身性の炎症反応は低いものの炎症性バイオマーカーの上昇がみられる場合があるとのエビデンスや、炎症性バイオマーカーの上昇が不良な転帰と関連するとの研究結果もあるという。JAMA誌2013年6月12日号掲載の報告。マーカー上昇とリスク増大との関連を前向きコホート試験で検証　研究グループは、安定期COPD患者における炎症性バイオマーカーの上昇が増悪のリスク増大と関連するとの仮説を立て、これを検証するためにプロスペクティブなコホート試験を実施した。　解析の対象は、Copenhagen City Heart Study（2001～2003年）およびCopenhagen General Population Study（2003～2008年）の参加者のうち、スパイロメトリー検査（6万1,650例）でCOPDと判定された6,574例［年齢中央値67歳、男性47％、2回以上の増悪歴あり127人、GOLD（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease）のGrade A/B 6,016例、C/D 558例、GOLDのGrade 1/2 6,109例、3/4 465例］であった。　増悪症状の未発現時に、ベースラインのCRP、フィブリノゲン、白血球数の測定を行った。増悪は、経口コルチコステロイド薬の単剤または抗菌薬との併用による短期的治療が行われた場合、およびCOPDで入院となった場合と定義した。CRPは3mg/L、フィブリノゲンは14μmol/L、白血球数は9×109/Lをカットオフ値として高値と低値に分類した。軽度、増悪歴なしでも有意な増悪リスク因子に　フォローアップ期間中に3,083回のCOPD増悪が認められた（1人当たり平均0.5回）。　フォローアップ1年目のバイオマーカー上昇なし（9/1,000人・年）との比較における増悪の多変量調整済みオッズ比[OR]は、1つのバイオマーカー上昇の場合は1.2（95％信頼区間[CI]：0.7～2.2、17回/1,000人・年）、2つ上昇の場合は1.7（95％CI：0.9～3.2、32回/1,000人・年）、3つでは3.7（95％CI：1.9～7.4、81回/1,000人・年）であり、上昇マーカー数が増えるに従って増悪リスクが増大した（傾向性検定：p＝2×10-5）。　全フォローアップ期間を通じてのORは、1つのバイオマーカー上昇の場合が1.4（95％CI：1.1～1.8）、2つ上昇で1.6（95％CI：1.3～2.2）、3つでは2.5（95％CI：1.8～3.4）であった（傾向性検定：p＝1×10-8）。　基本モデルに炎症性バイオマーカーを加えることで、C統計量が0.71から0.73へ改善された（p＝9×10-5）。また、軽度COPDや増悪歴のないCOPD患者においても、全体的な相対リスクとの一致が認められた。　3つのバイオマーカー上昇を認める場合の増悪の5年絶対リスクは、GOLD Grade C/Dの患者が62％（バイオマーカー上昇なしでは24％）、増悪歴ありの患者は98％（同：64％）、GOLD Grade 3/4の患者は52％（同：15％）であった。　著者は、「CRP、フィブリノゲン、白血球数の上昇はCOPDの増悪リスクの増大と相関を示し、この関連は軽度COPDや増悪歴のないCOPD患者にも認められた」とまとめ、「リスクを層別化するには、今後、これらのバイオマーカーの臨床的な価値についてさらに検討を進める必要がある」としている。

2012年4月に新設された“一般名処方加算”。導入後1年以上が経過した今、実施率はどんな状況なのでしょうか？行わない先生、その理由は？「一般名は長い！覚えられない！書けない！」「後発品の銘柄をいちいち覚えられない、いっそ全て一般名で」といった“名前問題“から、「成分が同じでも効果はどうなの？」「どの製品が出されるのかわからないのに責任持てないよ」などの“後発品って…問題”まで、一般名処方をめぐるあれこれを伺ってみました！コメントはこちら結果概要昨年より比率は高まったものの、半数以上の医師は現在も一般名処方を行っていない一般名処方の実施有無について前回調査（2012年6月）と同様に尋ねたところ、『行っている』との回答が17.4％（前回15.1％）、『一部行っている』が25.4％（同19.3％）であり、何らかの形で行っている医師は全体で42.8％（同34.4％）。診療報酬改定前後で17.2％→34.4％と倍増した前回結果と比較すると実施率はゆるやかな伸びに留まった。『行っていない』とした医師を施設別に見ると、診療所・クリニックでは39.4％、一般病院では62.9％、大学病院では71.4％に上った。（回答医師単位の集計であり、処方箋枚数および金額は加味していません）行っていない医師、最大の理由は「一般名を調べるのが手間」。煩雑さに加え、処方ミスを不安視『行っていない』とした医師に理由を尋ねると、『一般名を調べる手間がかかるため』で42.1％、『電子カルテに一般名処方のサポート機能がなく煩雑』29.7％、『紙カルテで煩雑』10.1％と、一般名の長さ・複雑さによる処方（事務作業含む）の手間を挙げた回答が多く見られた。その点に関連して『処方ミスを起こす不安がある』も24.0％に上り、「一般名は"うろ覚え"が現実。いつでも・どこでも事故が起こる可能性がある」「専門外では覚える余裕はない」などのコメントが寄せられた。「後発品の効果・供給体制に懸念」、「処方はするがどれでも良いわけではない」後発品に対して懸念点がある医師からは『後発品の効果に疑問があるため』24.0％、『供給体制に不安があるため』8.2％といった回答が挙がった。その他『後発品も銘柄指定で処方するため』21.0％との意見があり、「後発品にも良いものや粗悪なもの、作用の強いもの弱いもの様々で、成分では怖くて（処方箋を）書けない」といったコメントが寄せられるなど、既に後発品を処方している医師にとっても、製品を指定できない一般名処方へのハードルは高いことが明らかとなった。設問詳細一般名処方についてお尋ねします。2012年4月の診療報酬改定で“一般名処方加算”が新設されるなど、医療費削減策の一環として、後発医薬品の使用促進策がさまざまな形で検討・実施されています。厚労省は今年4月5日、「後発医薬品のさらなる使用促進のためのロードマップ」を公表。普及に関する目標値の算出方法をこれまでの“全ての医療用医薬品に占める後発品のシェア”から“後発品に置き換え可能な医薬品（長期収載品と後発品を含める）に占める後発品のシェア”に変更し、2018年3月末までにシェア60％（現在約45％）を達成するという数値目標を掲げました。そこで先生にお尋ねします。Q1．先生は一般名処方を行っていますか？行っている一部行っている行っていないQ2．Q1で「行っていない」と回答した先生にお尋ねします。一般名処方を行わない理由として当てはまるものを全てお選びください。（複数回答可）後発品に関しても銘柄指定で処方するため後発品の効果に疑問があるため後発品の供給体制に不安があるため後発品を患者が嫌がるため慣れた薬が変更となるのを患者が嫌がるため一般名を調べる手間がかかるため処方ミスを起こす不安があるため紙カルテで処方が煩雑なため電子カルテだが一般名処方のサポート機能がなく煩雑なため院内処方のためその他Q3．コメントをお願いします。2013年6月6日（木）～7日（金）実施有効回答数1,000件調査対象CareNet.com会員コメント抜粋（一部割愛、簡略化しておりますことをご了承下さい）「専門外領域の一般名処方は、調べることが多く面倒だ。」（一般病院,内科,60代）「後発薬には、明らかに効果に疑問符のつくものがある。思いもかけない副作用が出ることもあり、 後発薬なら何でもOKというわけにはいかないのが実情。一般名とする場合、慣れるまで相当に処方に余計な時間を要し、診療にも支障が出る。事務・薬局の混乱も避けられない。何が何でも後発薬に・・という風潮はいただけない。」（診療所・クリニック,内科,40代）「間違いのない処方をおこなうためには、慣れた、性質、データの良くわかった先発品が優先になります。後発品はやはりばらつきがあり、副作用データもよくわからず使いにくいです。」（診療所・クリニック,内科,40代）「ジェネリックの場合はジェネリック可としてその薬剤名を書いています」（診療所・クリニック,耳鼻咽喉科,50代）「まだコンピューターのシステムが対応していないので難しい。個人的には一般名でかまわないが・・・」（診療所・クリニック,精神科,40代）「一般名処方が基本だと思う。同じ薬剤で異なる商品名を覚えること、同じ薬剤で違った名前があることは安全管理の面から好ましくない。しかし、当院では一般名処方がサポートされておらず残念」（大学病院,麻酔科,60代）「一般名が多すぎて、他院で処方されている薬の手帳を 見せてもらっても、何の薬か分からない。調べる手間がかかり迷惑以外のなにものでもない。いかにも現場のわかっていない役人が考えた事だというのがよくわかります」（診療所・クリニック,皮膚科,70代以上）「一般名で処方することは医師の義務と考えており、厚労省の方針は妥当と思う。」（一般病院,消化器内科,50代）「一般名にすると、胃腸薬など処方ごとに薬が変わり患者に不信感を与えたことがある。効果に私自身も疑問がある。」（一般病院,小児科,60代）「後発品のエビデンスがはっきりしないのにそっちへ強引に切り替えさせようとする厚労省の方針には呆れます」（診療所・クリニック,循環器内科,40代）「専門領域では商品名と一般名の両方を憶えられますが、専門外ではそんな余裕はありません」（一般病院,糖尿病・代謝・内分泌内科,30代以下）「ただでさえ忙しい中、いちいち一般名を調べていたら堪りません」（診療所・クリニック,内科,70代以上）「一般名で処方しても薬局から先発品が出ることもある。意味がないような気がする」（診療所・クリニック,皮膚科,50代）「後発品も先発品と同じPK/PDの試験が義務付けられ、同等と判断できれば積極的に使います。最大の欠陥はこれが行われていないこと。試薬ではないので、同一成分同一効果ではない。有効成分に添加剤や賦形剤などを加えている。例えるなら、同じ材料で料理を作っても、味も栄養の吸収も料理人の腕で変わるということと同じ」（一般病院,呼吸器内科,40代）「商品名で入力して、自動的に一般名になるようなシステムがあれば一番良いのでは」（診療所・クリニック,呼吸器内科,40代）「後発薬の名前が長すぎて処方箋に記載するのが大変。（当院は手書きのため）また、覚えていないものもある」（一般病院,泌尿器科,30代以下）「当初は行っていたが、薬局が患者さんの希望を聞かず処方し、大混乱になり中止した。また、処方した薬をきちんと報告する薬局としない薬局まちまちで　カルテがメチャメチャになってしまった」（診療所・クリニック,心療内科,50代）「後発品の臨床成績を、先発品から独立して示してほしい」（診療所・クリニック,内科,50代）「一般名のほうが判りやすいし、迷わない」（一般病院,麻酔科,50代）「後発品にも良いもの、粗悪なものと様々で、mgをそろえても作用の強いものや弱いものもある。処方に関して責任を医師に求めるならば成分では怖くて書けない。副作用が出てから動いても遅い。チェックは厚労省主導でないと何も始まらないので粗悪なジェネリックを締め出してほしい」（診療所・クリニック,内科,50代）「先発品は純度99.5～99.9％に対して、後発品の純度は98％前後です。不純物の比較だと、4～20倍 の差があります。私自身も、ある日突然、病院の方針で抗生剤が後発品に変わっていて、心肺停止を起こした症例を経験しています。余程患者が望まない限り、後発品は使用しません」（診療所・クリニック,糖尿病・代謝・内分泌内科,50代）「後発薬の名前が、他の成分の先発品などと似ていた為 誤処方、誤薬が起きかけたことが何度かある。後発品の商品名はリスク要因である」（診療所・クリニック,内科,40代）「電子カルテに一般名処方の機能がなくできません」（大学病院,呼吸器内科,50代）「レセコン（電カル）なので、設定すればストレスなし」（診療所・クリニック,内科,60代）「ジェネリックを積極的に採用、使用している」（大学病院,泌尿器科,40代）「医師免許を取得した20年以上前には今ほど後発品は無く、当時の厚生省としても、一般名処方に関しては何の方針も有していなかったと思うが、先発品の一部は複数社から異なる薬品名で販売されており、『同一成分なのに複数の製品名を知っておかねばならない」ことに煩わしさを感じていたので、当時から『処方は一般名で良い」と思っていた。その考えは今も変わらないが、後発品の中には薬効が不確かな製品もあり、流通する製品の効果・副作用や安全性に対する保証が不十分なまま、医療費削減を動機に政策を推進しようとする厚労省の姿勢はいただけない。」（一般病院,整形外科,50代）「後発品の選択については患者が望むならそうすべき。効果の同等性については一般医が結論づけることは困難。厚労省が推進するかぎり、齟齬が生じた場合には厚労省が責任をとるのだろう」（一般病院,麻酔科,50代）「後発品はメーカーにより品質がまちまちで、全く先発品に劣ってしまっているものも多い。でも薬局は後発品比率を上げるために必死で質の良くない後発品を勧めてしまっている。患者が迷惑だと思う」（診療所・クリニック,内科,40代）「一般名処方は考え方としては妥当であろうが、医療現場で実際に対応するには甚だしく準備不足であると考えます。実務上、最大の障害は電子カルテの対応が追いつかないことにありますが、そもそも後発薬一般について、基剤成分が先発薬と違うのか否か等の情報が不十分であると感じてもいます」（診療所・クリニック,放射線科,40代）「薬局でジェネリックに変更された際にこちらに届く、処方変更の書類の束の処理が困る」（大学病院,血液内科,50代）「やらなければいけないのか、やらなくても良いのか、中途半端な方針が多すぎる。監督省庁として適切な方針を責任を持って立てて頂きたい。明確に出されないと、システム更新のための予算手配もできない」（大学病院,その他,40代）「一般名処方をしても院外薬局に先発薬を出されるケースが多く困っています」（診療所・クリニック,内科,40代）「医師も混乱するが、看護師はほとんど一般名を知らないので全銘柄覚えられるとは思えない。外来時は先発品を、入院後は後発品を投与していた患者がいたが、同一成分薬とは知らず重複投与していたということに。」（一般病院,泌尿器科,50代）「成分が同じだけで、効果は明らかに違うように実感している。目先の安さに飛びつき、効果不十分であれば結局医療費は長期的には増大するし、また先発の製薬会社を窮地に追いやることで新薬の開発が鈍ると危惧している。ジェネリックが素晴らしいように煽るCMなど、やめてほしい」（大学病院,精神科,30代以下）「電子カルテで、商品名を入力すれば、一般名に変換できるシステムがあれば、先発品・後発品にはこだわらない。手書き処方箋の場合は厳しい」（一般病院,精神科,40代）「一時期混乱致しましたが、現在ではもう慣れました」（一般病院,整形外科,40代）「商品名:エコリシン点眼液 一般名:エリスロマイシンラクトビオン酸塩・コリスチンメタンスルホン酸ナトリウム点眼液。こんな長い薬名、処方箋に書けるわけがない」（診療所・クリニック,皮膚科,60代）「抗アレルギー薬の後発品にアレルギーを起こした症例を見ました。他の薬に対するアレルギーならまだしも、抗アレルギーに対するアレルギーは少し後発品の怖さを感じます」（一般病院,呼吸器内科,30代以下）「後発品を使うことで後発品の品質向上がもたらされることはいいことです。先発メーカーの利益が損なわれることによる創薬へのマイナス面が気になります」（診療所・クリニック,小児科,50代）「後でどこの会社の薬を処方したか確認しないといけないから大変！」（診療所・クリニック,消化器内科,40代）「厚労省がジェネリックや一般名処方を強力に推進する意図は、唯一「医療費の削減」ですが、それによって果たして医療費の削減がなされているかのしっかりしたデータはあるのでしょうか?その処方をする事により、病状がかえって改善するのに時間が掛かり服薬期間が長くなったり、本来なされない検査が追加される事になったり、本来の効能が十分発揮されなかったりした事例が数多く臨床現場で発生しているのを聞きますし、それで来院した症例も数多く経験しています」（診療所・クリニック,循環器内科,60代）「医療費が0割の方には、後発薬がある薬剤に関してはその使用を義務化して頂きたい」（大学病院,神経内科,30代以下）「レセコンの性能の問題かもしれませんが、一般名処方も覚えなくてはならないのが困ります。後でカルテを見る時に、この薬は何の薬？と思ってしまう事が多々あり、いずれ医療事故を招きかねない感じがします」（診療所・クリニック,内科,50代）「どんな後発品でも良いから変更させて医療費削減しか考えない厚労省、突然『その薬剤はうちでは生産中止になりました』という製薬会社、自分に都合の良いように処方を変える調剤薬局。病院（医師）側だけが面倒な一般名処方をする必要はない」（一般病院,内科,50代）「処方箋に一般名を書くのは、調べるのと書くのに手間がかかる。また覚えにくいので歓迎できない。仕方なく実施している」（診療所・クリニック,内科,60代）「推進したいのであれば『自己負担のない方は、原則的に後発品処方』くらいの姿勢が必要と思います」（一般病院,循環器内科,30代以下）「一般名の管理番号（厚労省のコード）が振り当てられていないものが多く、一般名処方が適宜、状況に応じてになってしまっている」（診療所・クリニック,耳鼻咽喉科,50代）「門前薬局と事前に打ち合わせて、一般名だが先発品を使うもの、後発品でも構わないものを分けている。何が出されているか分からないのは避けるようにしている。降圧剤等循環器系の薬は出来るだけ先発を使っているが、痛み止め、胃薬などはゾロでも構わないかもと考えている」（診療所・クリニック,腎臓内科,40代）「後発品は多くの会社が生産しているが、調剤薬局では一般名だとどこの会社が選ばれているのかが分からない。後発品の一般名がまだ手書き処方をしているため、一診察に時間がかかっている」（診療所・クリニック,内科,40代）「長い名前を書くのが大変なので最初の4文字だけにして欲しい。錠とかの材形は省略可にして欲しい。余計な手間がかかって診療に集中できない」（一般病院,整形外科,40代）「合剤やらいろいろ出ている中、一般名で全て済ませるのは無理がある」（大学病院,膠原病・リウマチ科,40代）「医療費抑制のため後発品を推進するのは仕方ないとしても、生活保護受給者が『どうせお金がかからないから先発品で』と言ったり、生活保護こそ後発品にすべきだという意見に『差別するのか』と言うのはけしからんと思う。厚労省は強い態度で臨んでほしい」（一般病院,外科,50代）「後発品は使用したくないが、点数のためにしています。やむをえず・・・」（診療所・クリニック,皮膚科,30代以下）「後発品使用についてはやむをえないと思うが、ころころ政策を変えすぎで混乱しやすい」（診療所・クリニック,整形外科,40代）「厚労省の方針や後発薬について思うこと 1）抗痙攣薬では、先発品と後発品の間で明らかに効果に差があります。2）医師のみならず、レセコン入力の事務職員、薬局のレベルでも仕事が煩雑となり、ミスが起きやすくなります。3）医療費の削減に際しては、根幹の、終末期医療をどうするのか、先端医療の費用は、国民皆保険制度はどうするのかを議論せず、後発薬の普及は枝葉末節の話だと思っています」（診療所・クリニック,小児科,50代）「このたびの一般名処方加算は、なんとも下らないものである。後発品への移行を促すならば、もっと抜本的なインセンティブを考えるべきである」（診療所・クリニック,糖尿病・代謝・内分泌内科,40代）「後発品の名称は、先発品名の後ろに後発品であることがわかる記号や製造会社名を付加する形式にすれば良かったのです。なぜこんなに単純なことが素直にできなかったのか。また後発品メーカーには、医薬品費低減目的のためにも広告は一切禁止すべき」（一般病院,内科,50代）「すべて一般名処方とするのがふさわしいと思う」（一般病院,精神科,30代以下）「院内で先発薬を処方するのと、処方箋を出し後発薬を薬局で処方してもらうのとでは、患者からみたトータルコストはほぼ変わらない。こんな薬局寄りの保険点数配分はおかしい」（診療所・クリニック,内科,40代）「ほとんどの医師は一般名は"うる覚え"が現実です。いつでも・どこでも事故が起こる可能性があります、が、事故が起こっても厚労省は隠す（積極的な公表はしない）でしょうが…」（一般病院,小児科,30代以下）「今後発売する後発品はいわゆる商品名はつけず、すべて一般名での発売としてもらいたい。先発品ならいざ知らず、売れなければいつ撤退し手に入らなくなるかも知れない後発品にまで商品名がつけられ、それをその都度覚え直すという全く価値のない作業にこれまでどれほどの労力を割いたことか」（一般病院,整形外科,50代）「①後発品使用を推進するのは、財政上もっともかと思います。一部の循環器系薬などは、後発品が先発品と同等の効果を持っていないようですが、私が関係する領域では概ね『後発品で効かなくなった』『効き方が先発品と違う』等のクレームは経験していません。②そもそも日本では先発品の薬価が高すぎるのが問題。日本の薬剤費の高さは異常です」（一般病院,精神科,50代）「医療費削減のために後発品を推奨するなら、先発品の特許が切れたのち先発品の値段を後発品並みに下げればよいと思う」（一般病院,消化器内科,60代）「後発薬の有無が分かりにくいときがある」（一般病院,呼吸器内科,40代）「後発品の中にはいまだ品質などが安定しないものも多く、基本的には先発品の使用を行いたいが、受けてくれている薬局などに対し後発品の使用割合による支払額の差などがつくため『やむを得ず』一般名処方を行っているのが本心である」（診療所・クリニック,小児科,50代）「しくみをよくわからず、電子カルテのなすがままに任せています。今のところ、トラブルはないようですが・・・」（大学病院,産婦人科,30代以下）「先発品と後発品の保険適応を一致させるべき」（一般病院,内科,40代）

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　COPDと喘息は、いずれも種々の外来因子（アレルゲン、喫煙など）に肺組織が反応する病態である。オランダ仮説のように、これら2つの疾患は気道組織の傷害に対する感受性が亢進し、気道リモデリングが起こりやすいという共通病態に基づいた症候群であり、両疾患は単に表現型の違いを見ているにすぎないとする考え方もある。　このような背景の中、米国のジョンズ・ホプキンス大学Daniel B. Jamieson氏らにより、COPDとアレルギーのフェノタイプ（表現型）がどのように関係しているかについて研究が行われた。American journal of respiratory and critical care medicine誌オンライン版2013年5月13日号の掲載報告。　本研究はNHANES III（国民健康栄養調査）とCODE（COPD・国内エンドトキシン コホート）の2つを分析したものである。NHANES III からは、40歳超で喫煙歴があり、FEV1/FVCが70％未満かつ喘息と診断されていないCOPD患者1,381例が選ばれた。医師による花粉症、もしくはアレルギー性の上気道症状の診断を受けた患者について、アレルギーのフェノタイプありと定義した。CODEでは、喫煙歴を有するCOPD患者77例を抽出し、通年性のアレルゲンに対する特異的IgE反応検査によりアレルギー感作を評価した。アレルギーのフェノタイプが呼吸器症状やCOPD増悪と関係しているかの評価には、二変量解析または多変量解析を用いた。　主な結果は以下のとおり。・NHANES IIIの多変量解析の結果、アレルギーのフェノタイプを有する患者（296例）では、喘鳴、慢性的な咳、慢性的な喀痰が有意に多く（それぞれ、オッズ比[OR]：2.1, p＜0.01、OR：1.9, p＝0.01、OR：1.5, p＜0.05）、医師の迅速な処置を要するCOPD増悪のリスクも有意に高かった（OR：1.7, p＝0.04）・CODEの多変量解析の結果、アレルギー感作を有する患者は喘鳴、咳による夜間の目覚め、医師の迅速な訪問が有意に多く（それぞれ、OR：5.91, p＜0.01、OR：4.20, p＝0.03、OR：11.05, p＜0.01）、抗菌薬を必要とするCOPD増悪のリスクも有意に高かった（OR：3.79, p＝0.02）　このように、COPD患者では、アレルギーのフェノタイプが呼吸器症状の悪化やCOPD増悪のリスクと関連していることが示唆された。

感染症最終判決判例時報 1589号106-119頁概要金属プレス機に両手を巻き込まれた19歳男性。救急搬送された大学病院にて、手袋の繊維、機械油で汚れた手をガーゼ、ブラシで洗浄し、消毒、デブリードマンを施行した。左手には有茎植皮術、右手には一時的な創縫合手術を施行し、術後抗菌薬を投与した。投与後、創部から黄緑色の浸出液と刺激臭があり、緑膿菌感染を疑い硫酸ゲンタマイシンンなどを追加。その後、浸出液と刺激臭は消失し、壊死部の除去を含めた右手皮弁切離術、左手小指端形成術を施行した。さらに右手では左胸部有茎植皮術、左手では腹部有茎植皮術を行った。約１週間後に41.1℃の発熱があり、敗血症疑いから血液培養を施行（結果は陰性）。しかし、翌日に軽度の呼吸困難があり、突然の痙攣発作と意識障害が出現したことからエンドトキシンショックを疑い、血管確保の目的で鎖骨下静脈穿刺が行われた。穿刺中に患者が上体を起こしたことから中止し、身体拘束後に再度右鎖骨下静脈にラインを確保した。しかし、胸部X線写真で右鎖骨下に血腫を認めたため、再度右そけい部からカテーテルを挿入した。その後、瞳孔散大傾向、対光反射喪失、嘔吐もみられたので気管内挿管を施行。諸検査を行おうとしたところ、心肺停止状態となり、蘇生が開始されたが、死亡した。詳細な経過患者情報19歳男性経過1990年8月17日12:10金属プレス機のローラーに両手を挟まれて受傷した19歳男性。某大学病院に救急搬送された時には、受傷時につけていた手袋の繊維、機械油などで両手の傷は著しく汚染されていた。13:30頃創洗浄開始。14:45緊急手術のための麻酔開始。同時にガーゼ、ブラシを用いた洗浄、消毒、デブリードマン施行。洗浄用の生食水（500mL）40本使用。左手：手掌皮膚は手関節から基節骨までグローブ状に剥離：有茎植皮術施行右手：手背の皮膚欠損および筋挫滅、一部では骨にまで達する：一時的な創縫合手術施行術後抗菌薬としてセフメタゾールナトリウム（商品名：セフメタゾン）、硫酸ジベカシン（同：パニマイシン）を使用。8月30日はじめて創部から黄緑色の浸出液と刺激臭があり、緑膿菌感染が疑われたため、硫酸ゲンタマイシン（同：ゲンタシン軟膏）、セフタジジム（同：モダシン）を投与。9月4日黄緑色浸出液と刺激臭はほとんど消失。9月10日右手皮弁切離術、左手小指断端形成術（壊死部の除去も行う）。9月26日浸出液が消失する一方、壊死部もはっきりとしてきたので、右手は左胸部有茎植皮術、左手は腹部有茎植皮術施行。術後から38～39℃の発熱が持続。10月1日41.1℃の発熱があり、敗血症を疑って血液培養施行（結果は陰性）。10月2日15:20軽度の呼吸困難出現。15:30突然痙攣発作と意識障害が出現。血圧92mmHg、脈拍140、呼吸回数22回。内科医師の往診を受け、エンドトキシンショックが疑われたため、血管確保目的で鎖骨下静脈穿刺が行われた。ところが穿刺中に突然上体を起こしてしまったため、いったん穿刺を中止。その後身体を拘束したうえで再度右鎖骨下静脈にラインを確保した。ところが、胸部X線写真で右鎖骨下に血腫を認めたため、カテーテルを抜去、右そけい部から再度カテーテルを挿入した。16:30瞳孔散大傾向、対光反射がなくなり、嘔吐もみられたため気管内挿管施行。腰椎穿刺にて採取した髄液には異常なかった。そこで頭部CTを施行しようと検査室に移動したところで心肺停止状態となる。ただちに蘇生が開始されたが反応なし。19:57死亡確認。病理解剖の結果、両肺無気肺（ただし左肺は一部換気）、（敗血症性）脳内小血管炎、脳浮腫、感染脾、全身うっ血傾向、右鎖骨下血腫、右胸水が示された。当事者の主張患者側（原告）の主張生命の危険性、あるいは手指の切断についての説明がないのは説明義務違反がある適切な感染症対策を行わず、敗血症に罹患させたのは注意義務違反である鎖骨下静脈穿刺により、無気肺を生じさせたのは注意義務違反である緑膿菌などに感染し、敗血症性の呼吸困難が生じていたことに加え、鎖骨下静脈穿刺の際に生じた鎖骨下血腫および血性胸水が無気肺をもたらしたことが原因となり、呼吸不全から心停止にいたり死亡した病院側（被告）の主張容態急変する前の9月26日までは順調に経過しており、手術前にその急変を予測して説明を行うのは不可能であった創は著しく汚染されていたので、無菌化することは困難であった。感染すなわち失敗という考え方は妥当ではない鎖骨下静脈穿刺により、無気肺を生じたとしても、患者が突然寝返りを打つなどして動いたことが原因である。患者救命のための緊急事態下で行われた措置であることを考慮すれば、不可抗力であった病理解剖所見では、突然の呼吸停止とまったく蘇生不能の心停止が同時に生じるという臨床的経過と符合しないため、結局突然死と診断されており、死亡原因の特定はできない裁判所の判断1.病院側は原因不明の突然死というが、病理解剖の結果心臓には心停止をもたらすような病変は確認されておらず、敗血症性の感染症および無気肺の存在以外には死亡に結びつく病変は確認されていないので、原告の主張通り、緑膿菌などに感染し、敗血症性の呼吸障害ないしは呼吸機能の低下、ならびに鎖骨下静脈穿刺の際に生じた鎖骨下血腫および血性胸水が無気肺をもたらしたことによる換気能力の低下、呼吸不全から心停止にいたり死亡した2.ゴールデンアワー内に十分な洗浄、消毒、デブリードマンなどを徹底して行い、その後も十分な洗浄、消毒、デブリードマンを行うべき注意義務があったにもかかわらず、これを怠った。その結果、敗血症性の重篤な感染症に罹患させたものである3.鎖骨下静脈穿刺の時にはいつ痙攣や不穏状態が生じるか予測できない状態であったので、穿刺時の不測の体動を予見することは十分に可能であった。そのため、身体を拘束したうえで鎖骨下静脈穿刺を行うべき注意義務を違反した4.説明義務違反は十分な洗浄や消毒を行わなかった過失に含まれる原告側合計7,077万円の請求に対し、5,177万円の判決考察この判決内容を熟読してみて、臨床を熱心に実践されている先生方のご苦労と、ひとたび結果が悪かった時に下される司法の判断との間には、大きな相違があると感じずにはいられませんでした。まず、最大の誤解は、「手の開放創からの感染は、十分な洗浄、消毒、デブリードマンを徹底して施行すれば、ほぼ確実に防止できるものである」と断定していることだと思います。いくら抗菌薬が発達した現代であっても、本件のような難治性の感染症を完全に押さえ込むのが難しいことは、われわれが常日頃感じているジレンマのような気がします。本件で不十分と判断されてしまった創の消毒・洗浄方法をもう一度みてみると、12:40（受傷後30分）救急搬入、バイタルサインが安定していることを確かめた後、両手に付着していた線維などを取り除いたうえで、ポビドンヨード（商品名：イソジン）、クロルヘキシジングルコン酸（同：ヒビテン）で消毒。13:30（受傷後1時間20分）抗菌薬を静注しながら、両腋窩神経、および腕神経叢ブロックを施行したうえで、ただちに創洗浄を開始。14:45（受傷後2時間35分）全身麻酔下の手術が必要と考えたため麻酔導入。麻酔完了後、ガーゼ、ブラシを用いながらヒビテン®液で軟部組織、骨、皮膚に付着した油様のものなどをよく洗浄したうえで消毒し、壊死組織、挫滅組織を切除、さらに生理食塩水でブラッシングしデブリードマンを完了。この間に使用した生食は20L。とあります。裁判ではしきりに、受傷後6時間以内のゴールデンタイムに適切な処置が行われなかったことが強調されましたが、このような病院側の主張をみる限り、けっして不注意があったとか、しなければならない処置を忘れてしまったなどという、不誠実なものではなかったと思います。少なくとも、受傷6時間の間に行った処置は、他人から批判を受けなければならないような内容とはいえないのではないでしょうか。にもかかわらず、「きちんと洗浄、消毒をすれば菌は消える」などと安易に考え、「菌が消えないのならば最初の処置が悪かったに決まっている」と裁判官が即断してしまったのは、あまりにも短絡しすぎていると思います。あくまでも過誤があると主張するのならば、洗浄に用いた生食が20Lでは足りなくて、30Lだったらよかったのでしょうか？そこまで医師の措置を咎めるのであれば、当時の医師たちのどこに不適切な点があって、どのような対策を講じたら敗血症にまでいかずにすんだのか、つまり今回と同様な患者さんが来院した場合には、どうすれば救命することができるのか、（権威ある先生にでも聞いたうえで）示すべきだと思うのですが、裁判官はその点をまったく考慮せず、一方的な判決となってしまいました。それ以外にも、容態急変時の血液ガスで酸素分圧が137.8mmHg（正常値は85～105）という数値をみて、「酸素分圧が正常値を大きく越えるものであり、無気肺により換気能力の低下を来した」と判断している点は、裁判官の勉強不足を如実に示しています。この当時、当然酸素投与がなされているはずですから、酸素分圧が137.8mmHgとなっても不思議に思わないし、それをもって換気障害があるとは判断しないのが常識でしょう。にもかかわらず、ことさら「酸素分圧が正常値を越えた」というだけで「注意義務違反に該当する医療行為があった」と短絡しているのは、どうも最初から「医者が悪い」という結論を導くために、こじつけた結果としか思えません。少なくとも、そのような間違った見解を判決文に載せる前に、専門家に確認するくらいの姿勢はみせるべきだと思います。鎖骨下静脈穿刺についても、同じようなことがいえると思います。当時の内科医師は、鎖骨下静脈穿刺前の局所麻酔の時に、患者がとくに暴れたり痛がったりしなかったので、あえて押さえつけながら穿刺を行わなかったと証言しています。これはごく当たり前の考え方ではないでしょうか。この裁判官の判断が正しいとするならば、意識がもうろうとしている患者さんに注射する時には、全員身体を拘束せよ、という極端な結論となります。実際の臨床現場では、そのようなことまであえてしないものではないでしょうか。病院側は不可抗力であったと主張していますが、そのように考えるのももっともであり、すべてが終わった後で判断する立場でこのような判決文を書くのは、少々行き過ぎのような気がしてなりません。ただ一方で、前途ある19歳の若者が命を落としてしまったのも事実です。その過程では、よかれと思った医療行為が裏目に出て、敗血症に至ったり、鎖骨下血腫を形成して死亡に少なからず寄与しました。しかし、ではどこでどのような反省をして、今後どのような対処をするべきかという、前向きの考え方がなかなかこのケースでは検討しにくいのではないでしょうか。つまり、本ケースのように医療行為の結果が悪くて裁判に発展してしまい、本件のような裁判官に当たると、医師にとって不利な判決にならざるを得ないという、きわめて釈然としない「医療過誤」になってしまうと思います。感染症

癌・腫瘍最終判決判例時報 1734号71-82頁概要息切れを主訴としてがん専門病院を受診し、肺がんと診断された66歳男性。精査の結果、右上葉原発の腺がんで、右胸水貯留、肺内多発転移があり、胸腔ドレナージ、胸膜癒着術を行ったのち、シスプラチンと塩酸イリノテカンの併用化学療法が予定された。もともと軽度腎機能障害がみられていたが、初回シスプラチン、塩酸イリノテカン2剤投与後徐々に腎機能障害が悪化した。予定通り初回投与から1週間後に塩酸イリノテカンの単独投与が行われたが、その直後から腎機能の悪化が加速し、重度の骨髄抑制作用、敗血症へといたり、化学療法開始後2週間で死亡した。詳細な経過患者情報12年前から肥大型心筋症、痛風と診断され通院治療を行っていた66歳男性経過1994年3月中旬息切れが出現。3月28日胸部X線写真で胸水を確認。細胞診でclass V。4月11日精査治療目的で県立ガンセンターへ紹介。外来で諸検査を施行し、右上葉原発の肺がんで、右下肺野に肺内多発転移があり、がん性胸膜炎を合併していると診断。5月11日入院し胸腔ドレナージ施行、胸水1,500mL排出。胸膜癒着の目的で、溶連菌抽出物（商品名：ピシバニール）およびシスプラチン（同：アイエーコール）50mgを胸腔内に注入。5月17日胸腔ドレナージ抜去。胸部CTで胸膜の癒着を確認したうえで、化学療法を施行することについて説明。シスプラチンと塩酸イリノテカンの併用療法を予定した（シスプラチン80mg/m2、塩酸イリノテカン60mg/m2を第1日、その後塩酸イリノテカン60mg/m2を第8日、第15日単独投与を1クールとして、2クール以上くり返す「パイロット併用臨床試験」に準じたレジメン）。医師：抗がん剤は2種類で行い、その内の一つは新薬として承認されたばかりでようやく使えるようになったものです。副作用として、吐き気、嘔吐、食欲低下、便秘、下痢などが生じる可能性があります。そのため制吐薬を投与して嘔吐を予防し、腎機能障害を予防するため点滴量を多くして尿量を多くする必要があります。白血球減少などの骨髄障害を生じる可能性があり、その場合には白血球増殖因子を投与します患者：新薬を使うといわれたが、具体的な薬品名、吐き気以外の副作用の内容、副作用により死亡する可能性などは一切聞いていない5月23日BUN 26.9、Cre 1.31、Ccr 40.63mL/min。5月25日シスプラチン80mg/m2、塩酸イリノテカン60mg/m2投与。5月27日BUN 42.2、Cre 1.98、WBC 9,100、シスプラチンによる腎機能障害と判断し、輸液と利尿薬を継続。6月1日BUN 74.1、Cre 2.68、WBC 7,900。主治医は不在であったが予定通り塩酸イリノテカン60mg/m2投与。医師：パイロット併用臨床試験に準じたレジメンでは、スキップ基準（塩酸イリノテカンを投与しない基準）として、「WBC 3,000未満、血小板10万未満、下痢」とあり、腎機能障害は含まれていなかったので、予定通り塩酸イリノテカンを投与した。/li>患者：上腹部不快感、嘔吐、吃逆、朝食も昼食もとれず、笑顔はみせるも活気のない状態なのに抗がん剤をうたれた。しかもこの日、主治医は学会に出席するため出張中であり、部下の医師に申し送りもなかった。6月3日BUN 67.5、Cre 2.55、WBC 7,500、吐き気、泥状便、食欲不振、血尿、胃痛が持続。6月6日BUN 96.3、Cre 4.04、WBC 6,000、意識レベルの低下および血圧低下がみられ、昇圧剤、白血球増殖因子、抗菌薬などを投与したが、敗血症となり病態は進行性に悪化。6月8日懸命の蘇生措置にもかかわらず死亡。当事者の主張患者側（原告）の主張1.シスプラチンと塩酸イリノテカンの併用投与当時は副作用について十分な知識がなく、しかも抗がん剤使用前から腎機能障害がみられていたので、腎毒性をもつシスプラチンとの併用療法はするべきではなかった2.塩酸イリノテカンの再投与塩酸イリノテカン再投与前は、食欲がなく吐き気が続き、しかも腎機能が著しく低下していたので、漫然と再投与を行ったのは過失である。しかも、学会に出席していて患者の顔もみずに再投与したのは、危険な薬剤の無診察投与である2.インフォームドコンセント塩酸イリノテカン投与に際し、単に「新しい薬がでたから」と述べただけで、具体的な薬の名前、併用する薬剤、副作用、死亡する可能性などについては一切説明なく不十分であった。仮にカルテに記載されたような説明がなされたとしても、カルテには承諾を得た旨の記載はない病院側（被告）の主張1.シスプラチンと塩酸イリノテカンの併用投与シスプラチン、塩酸イリノテカンはともに厚生大臣（当時）から認可された薬剤であり、両者の併用療法は各臨床試験を経て有用性が確認されたものである。抗がん剤開始時点において、腎機能は1/3程度に低下していたが、これは予備能力の低下に過ぎず、併用投与の禁忌患者とされる「重篤な腎障害」とはいえない2.塩酸イリノテカンの再投与塩酸イリノテカン研究会の臨床試験実施計画書によれば、2回目投与予定日に「投与しない基準」として白血球数の低下、血小板数の低下、下痢などが記載されているが、本件はいずれにも該当しないので、腎機能との関係で再投与を中止すべき根拠はない。なお当日は学会に出席していたが、同僚の呼吸器内科医師に十分な引き継ぎをしている2.インフォームドコンセント医師は患者や家族に対して、詳しい説明を行っても、特段の事情がない限りその要旨だけをカルテに記載し、また、患者から承諾を得てもその旨を記載しないのが普通である裁判所の判断1. 腎機能悪化の予見可能性抗がん剤投与前から腎機能障害が、シスプラチンの腎毒性によって悪化し、その状態で塩酸イリノテカンの腎毒性によりさらに腎機能が悪化し、骨髄抑制作用が強く出現して死亡した。もし塩酸イリノテカンを再投与していなければ、3ヵ月程度の余命が期待できた。2. 塩酸イリノテカンの再投与塩酸イリノテカン再投与時、腎機能は併用療法によって確実に悪化していたため、慎重に投与するかあるいは腎機能が回復するまで投与を控えるべきであったのに、引き継ぎの医師に対して細かな指示を出すことなく、主治医は学会に出席した。これに対し被告はスキップ基準に該当しないことを理由に再投与は過失ではないと主張するが、そもそもスキップ基準は腎機能が正常な患者に対して行われる併用療法に適用されるため、投与直前の患者の各種検査結果、全身状態、さらには患者の希望などにより、柔軟にあるいは厳格に解釈する必要があり、スキップ基準を絶対視するのは誤りである。3. インフォームドコンセント被告は抗がん剤の副作用について説明したというが、診療録には副作用について説明した旨の記載はないこと、副作用の説明は聞いていないという遺族の供述は一致していることから、診療録には説明した内容のすべてを記載する訳ではないことを考慮しても、被告の供述は信用できない。原告側合計2,845万円の請求に対し、536万円の判決考察本件のような医事紛争をみるにつけ、医師と患者側の認識には往々にしてきわめて大きなギャップがあるという問題点を、あらためて考えざるを得ません。まず医師の立場から。今回の担当医師は、とてもまじめな印象を受ける呼吸器内科専門医です。本件のような手術適応のない肺がん、それも余命数ヵ月の患者に対し、少しでも生存期間を延ばすことを目的として、平成6年当時認可が下りてまもない塩酸イリノテカンとシスプラチンの併用療法を考えました。この塩酸イリノテカンは、非小細胞肺がんに効果があり、本件のような腺がん非切除例に対する単独投与（第II相臨床試験；初回治療例）の奏効率は29.8％、パイロット併用試験における奏効率は52.9％と報告されています。そこで医師としての良心から、腫瘍縮小効果をねらって標準的なプロトコールに準拠した化学療法を開始しました。そして、化学療法施行前から、BUN 26.9、Cre 1.31、クレアチニンクリアランスが40.63mL/minと低下していたため、シスプラチンの腎毒性を考えた慎重な対応を行っています。1回目シスプラチンおよび塩酸イリノテカン静注後、徐々に腎機能が悪化したため、投与後しばらくは多めの輸液と利尿薬を継続しました。その後腎機能はBUN 74.1、Cre 2.68となりましたが、初回投与から1週間後の2回目投与ではシスプラチンは予定に入らず塩酸イリノテカンの単独投与でしたので、その当時シスプラチン程には腎毒性が問題視されていなかった塩酸イリノテカンを投与することに踏み切りました。もちろん、それまでに行われていたパイロット併用試験におけるスキップ基準には、白血球減少や血小板減少がみられた時は化学療法を中止しても、腎障害があることによって化学療法を中止するような取り決めはありませんでした。したがって、BUN 74.1、Cre 2.68という腎機能障害をどの程度深刻に受け止めるかは意見が分かれると思いますが、臨床医学的にみた場合には明らかな不注意、怠慢などの問題を指摘することはできないと思います。一方患者側の立場では、「余命幾ばくもない肺がんと診断されてしまった。担当医師からは新しい抗がん剤を注射するとはいわれたが、まさか2週間で死亡するなんて夢にも思わなかったし、副作用の話なんてこれっぽっちも聞いていない」ということでしょう。なぜこれほどまでに医師と患者側の考え方にギャップができてしまったのでしょうか。さらに、死亡後の対応に不信感を抱いた遺族は裁判にまで踏み切ったのですから、とても残念でなりません。ただ今回の背景には、紛争原因の一つとして、医師から患者側への「一方通行のインフォームドコンセント」が潜在していたように思います。担当医師はことあるごとに患者側に説明を行って、予後の大変厳しい肺がんではあるけれども、できる限りのことはしましょう、という良心に基づいた医療を行ったのは間違いないと思います。そのうえで、きちんと患者に説明したことの「要旨」をカルテに記載しましたので、「どうして間違いを起こしていないのに訴えられるのか」とお考えのことと思います。ところが、説明したはずの肝心な部分が患者側には適切に伝わらなかった、ということが大きな問題であると思います（なお通常の薬剤を基準通り使用したにもかかわらず死亡もしくは後遺障害が残存した時は、医薬品副作用被害救済制度を利用できますが、今回のような抗がん剤には適用されない取り決めになっています）。もう一つ重要なのは、判決文に「患者の希望を取り入れたか」ということが記載されている点です。本件では抗がん剤の選択にあたって、「新しい薬がでたから」ということで化学療法が始まりました。おそらく、主治医はシスプラチンと塩酸イリノテカンの併用療法がこの時点で考え得る最良の選択と信じたために、あえて別の方法を提示したり、個々の医療行為について患者側の希望を聞くといった姿勢をみせなかったと思います。このような考え方は、パターナリズム（父権主義：お任せ医療）にも通じると思いますが、近年の医事紛争の場ではなかなか受け入れがたい考え方になりつつあります。がんの告知、あるいは治療についてのインフォームドコンセントでは、限られた時間内に多くのことを説明しなければならないため、どうしても患者にとって難解な用語、統計的な数字などを用いがちだと思います。そして、患者の方からは、多忙そうな医師に質問すると迷惑になるのではないか、威圧的な雰囲気では言葉を差し挟むことすらできない、などといった理由で、ミスコミュニケーションに発展するという声をよく聞きます。中には、「あの先生はとても真剣な眼をして一生懸命話してくれた。そこまでしてくれたのだからあの先生にすべてを託そう」ですとか、「いろいろ難しい話があったけれども、最後に「私に任せてください」と自信を持っていってくれたので安心した」というやりとりもありますが、これほど医療事故が問題視されている状況では、一歩間違えると不毛な医事紛争へと発展します。こうした行き違いは、われわれすべての医師にとって遭遇する可能性のあるリスクといえます。結局は「言った言わないの争い」になってしまいますが、やはり患者側が理解できる説明を行うとともに、実際に患者側が理解しているのか確かめるのが重要ではないでしょうか。そして、カルテを記載する時には、いつも最悪のことを想定した症状説明を行っていること（本件では抗がん剤の副作用によって死亡する可能性もあること）がわかるようにしておかないと、本件のような医事紛争を回避するのはとても難しくなると思います。癌・腫瘍

　Zabielinski M氏らが米国マイアミ大学病院の皮膚科外来施設において、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）およびメチシリン感受性黄色ブドウ球菌（MSSA）の相対的な検出割合の動向などを調べた結果、MRSAが2008～2010年の3年間で17.0％増加していたことが明らかになった。また、MRSAはシプロフロキサシン（商品名：シプロキサンほか）への感受性が増していた一方で、MSSAはシプロフロキサシン、クリンダマイシン（同：ダラシン）、ゲンタマイシン（同：ゲンタシン）、スルファメトキサゾール・トリメトプリム（ST合剤、同：バクタほか）への耐性が増大していたことも報告した。JAMA Dermatology誌2013年4月号（オンライン版2013年1月16日号）の掲載報告。　本調査は、皮膚科外来施設でのMRSA、MSSAの検出割合の変化、および黄色ブドウ球菌分離株の抗菌薬感受性プロファイルを調べることを目的とした。　　2005年1月1日～2010年12月31日の各年データ、および2011年1月1日～6月30日までの半年間の各月データから、皮膚培養組織分離株データをそれぞれ後ろ向きに集め分析した。　主な結果は以下のとおり。・2005年1月1日～2011年6月30日の間、成人から小児の患者にわたる合計387例から分離した黄色ブドウ球菌株について分析した。・全体におけるMRSAの相対的割合は35.7％、MSSAは64.3％であった。・試験終了前の6ヵ月間では、MRSAは33.3％、MSSAは66.7％であった。・MRSAの相対的割合は、2008年1月1日～2010年12月31日が、2005年1月1日～2007年12月31日と比べて有意に高かったことが明らかになった（45.3％対28.3％、p＝0.001）。・抗菌薬感受性プロファイルについては、MRSAのシプロフロキサシンへの感受性が増加していた一方で、MSSAではシプロフロキサシン、クリンダマイシン、ゲンタマイシン、ST合剤への耐性が増していた。

　2013年2月、中国東部地域で鳥インフルエンザA（H7N9）ウイルスのヒトへの感染が発生し、感染者と家禽との接触が確認された。浙江大学医学部（杭州市）のYu Chen氏らは、同定した感染患者4例の感染源が同省の市場の家禽である可能性が高く、臨床症状は高い致死性を示すH5N1型ウイルス感染と類似するとの調査結果を、Lancet誌オンライン版2013年4月25日号で報告した。臨床像の評価とウイルスのゲノム解析　研究グループは、鳥インフルエンザA（H7N9）ウイルス感染患者の臨床像およびウイルス学的な特徴を検討し、ヒト由来のウイルスと浙江省の市場の家禽由来のウイルスを比較するゲノム解析を行った。　2013年3月7日～4月8日の間に、初発の呼吸器症状を呈し、胸部X線検査で原因不明の肺浸潤影を認め、検査でH7N9型ウイルス感染が確認された入院患者を対象とした。　これらの患者の病歴および種々の検査結果を収集した。咽喉および喀痰のサンプルを採取し、RT-PCR法でM、H7、N9遺伝子の検索を行うとともに、メイディン・ダービー・イヌ腎臓（MDCK）細胞で培養した。重複感染の評価を行い、6つのサイトカインとケモカインの血清濃度をモニタリングした。　疫学的に関連のある市場（6ヵ所）から86羽の鳥（ニワトリ20羽、ウズラ4羽、ハト5羽、アヒル57羽）の排泄腔スワブを採取して、RT-PCR法で分離株の同定と分類を行った。さらに、患者とニワトリのウイルス分離株の8つの遺伝子セグメントを系統発生的に解析した。4例中2例が死亡、ハトとニワトリから近縁ウイルスを検出　4例のH7N9型ウイルス感染患者（39歳、68歳、64歳の男性、51歳の女性）を同定した。4例とも発症前の3～8日に家禽と接触していた。　全例に発熱および抗菌薬が無効で急速に進行する肺炎を認めた。白血球数およびリンパ球数の減少や、肝・腎機能の低下がみられ、血清サイトカインやケモカイン濃度が高度に上昇し、病態の進行に伴って播種性血管内凝固（DIC）をきたした。2例（39歳と64歳の男性）が死亡し、残りの2例は回復した。喀痰サンプルは、咽喉スワブよりもH7N9型ウイルス陽性率が高かった。　2羽（40％）のハトおよび4羽（20％）のニワトリからH7N9型ウイルスが検出された。患者（死亡した64歳の男性）由来のウイルスと、疫学的に関連のある市場のニワトリ由来のウイルスはきわめてよく類似していた。すべてのウイルス遺伝子セグメントが鳥由来であった。　分離されたH7N9型ウイルスのH7は浙江省のアヒル由来のH7N3型ウイルスのH7と最も近縁であり、N9は韓国の野鳥由来のH7N9型ウイルスのN9と近縁だった。　H7の受容体結合部位の解析では、ヒトウイルスのGln226Leuの置換およびヒトとニワトリのウイルスのGly186Valの置換（α-2,6結合シアル酸受容体への親和性の増大に関連）が認められ、ヒトウイルスのPB2のAsp701Asn突然変異（ほ乳類への適応に関連）も確認された。また、M2遺伝子ではアダマンタン（アマンタジンはその誘導体）抵抗性に関連するSer31Asnの突然変異もみつかった。　著者は、「同定された鳥インフルエンザA（H7N9）ウイルス感染患者の感染源は浙江省の市場の家禽である可能性が示唆された。この新たな再集合体H7N9型ウイルスの種を超えた家禽-ヒト間の伝播は、ヒトに致死的な重度の肺炎および多臓器不全をもたらす。症状はH5N1型ウイルス感染と類似していた」とまとめている。

　トリメチルアミン-N-オキシド（TMAO）は、食事中のホスファチジルコリンが腸内細菌叢により代謝されて生成し、血中や尿中のTMAO値の上昇は主要な有害心血管イベントの予測因子となる可能性があることが、米国・クリーブランドクリニックのW.H. Wilson Tang氏らの検討で示唆された。リン脂質であるホスファチジルコリン（レシチン）は食事由来の主要なコリン供給源で、コリンは脂質代謝や細胞膜形成のほか、神経伝達物質アセチルコリン合成の前駆体など、代謝に関わるさまざまな役割を担う。同氏らは最近、動物実験で、食事由来ホスファチジルコリンのコリン部分の腸内細菌代謝と冠動脈疾患の間には、アテローム性動脈硬化を促進する代謝産物であるTMAOの産生を介する機構的な関連があることを明らかにした。NEJM誌オンライン版2013年4月25日号掲載の報告。2つの前向き臨床試験で評価　研究グループは、ヒトにおける食事由来ホスファチジルコリンの腸内細菌依存性の代謝や、TMAO値と有害な心血管イベントの関連を2つのプロスペクティブな臨床試験で評価した。　第1の試験（ホスファチジルコリン負荷試験）は健常被験者40人を対象とした。ホスファチジルコリン負荷（固ゆで卵2個および重水素(d9)標識ホスファチジルコリンの摂取）を行ったのち、6人に対し広域スペクトルの経口抗菌薬（メトロニダゾール、シプロフロキサシン）で腸内細菌叢を抑制する前後に、高速液体クロマトグラフィとオンラインエレクトロスプレーイオン化タンデム質量分析法にて血漿中および尿中のTMAO値、血漿中のコリン値とベタイン値を測定した。　第2の試験（臨床転帰試験）では、待期的診断的心臓カテーテル検査を受けた患者4,007人［無イベント群：3,494人（平均年齢62歳、男性65％）、イベント発生群：513人（68歳、62％）］が対象となった。　心臓カテーテル検査時に採取した空腹時の血液サンプルを用いて血漿中TMAO値を測定し、3年のフォローアップ期間における主要な有害心血管イベント（死亡、心筋梗塞、脳卒中）の発生との関連について検討した。高TMAO値群は心血管リスクが2倍以上に　ホスファチジルコリン負荷試験では、負荷後のTMAOおよびそのd9同位体置換体の濃度が、他のコリン代謝産物と同様、時間依存性に上昇した。血漿TMAO値は抗菌薬投与後、著明に抑制され、投与を中止すると再び検出された。　臨床転帰試験では、血漿TMAO値の上昇により主要な有害心血管イベントが増加した（TMAO値の最低四分位群に対する最高四分位群のハザード比：2.54、95％信頼区間：1.96～3.28、p＜0.001）。　高TMAO値は、従来のリスク因子（年齢、性別、喫煙状況、収縮期血圧など）で調整済みの主要有害心血管イベントのリスク上昇に関する有意な予測因子であった（p＜0.001）。また、65歳未満、女性、冠動脈心疾患の既往なし、脂質異常なし、正常血圧、非喫煙などの低リスクのサブグループにおいても、高TMAO値は心血管リスクの有意な予後予測因子であった。　著者は、「TMAOは、食事中のホスファチジルコリンが腸内細菌叢により代謝されて生成することが示された。TMAO値の上昇は主要な有害心血管イベントの発生リスクの増大と関連する」と結論している。

　中国・疾病管理予防センターのRongbao Gao氏らは、2013年3月に新型の鳥インフルエンザA（H7N9）ウイルスに感染していることが同定された3例の患者について、臨床像、患者背景、ウイルス学的情報について報告した。3例は上海および安徽の住民で、いずれも死亡に至った感染例である。NEJM誌オンライン版2013年4月11日号掲載の報告より。N9亜型のヒトへの感染報告は初めて　H7ウイルスの鳥への感染はこれまでにも世界各国で報告されているが、同型のヒトへの感染が報告された高病原性鳥インフルエンザ（HPAI）ウイルス例の報告は、オランダで急性呼吸窮迫症候群（ARDS）を併発し死亡に至ったH7N7ウイルスのみであったという。その発症も1例のみで、H5N1ウイルス感染による累積死亡率約60％（2003年以降）とは対照的であった。アジアではH7ウイルスの哺乳類への感染報告はほとんどなく、N9亜型のヒトへの感染報告はこれまで世界中どこからもなかったという。高熱、咳、呼吸困難の症状が共通　中国でH7N9ウイルス感染が同定された3例は、いずれも急速に進行した下気道感染症がみられ、発熱、咳、呼吸困難の症状が共通していた。具体的には、患者1（上海87歳男性、COPD・高血圧）は、初期には咳と痰の症状を報告し、その1週間後に高熱と呼吸困難を発症。患者2（上海27歳男性、HBs抗原陽性B型肝炎歴）は高熱と咳で入院。患者3（安徽35歳女性、うつ病・B型肝炎感染症・肥満歴）も高熱と咳を呈した。患者1は症状発現前2週間に生きた鳥と接した痕跡はなかったが、患者2は鳥を含む屠殺処理場のある食肉市場で働く豚肉販売業者で、患者3は発症1週間前に鳥肉市場を訪れていた。　その他の特徴的な臨床像としては、胸部X線検査で、びまん性の陰影および浸潤影が認められたこと、合併症としては3例ともにARDSを呈し、患者3は敗血症性ショックと急性腎障害を呈している。　3例には、抗菌薬併用療法、糖質コルチコイド、免疫グロブリン静注が行われた。抗ウイルス薬治療は発症後6～7日後に開始された。しかし患者1はICU搬送後に挿管、発症から13日後に難治性低酸素血症で死亡。患者2はICU入室後48時間後にARDSの進行で挿管となり4日後に難治性低酸素血症で死亡した。患者3は発症後6日後にARDSと敗血症性ショックを発症し、ICU入室後ECMO（体外式膜型人工肺）が開始されたがその後死亡（4月9日）に至ったという。ウイルスはヒトに感染しやすく変化？　3例の感染ウイルス同定は、咽頭スワブ法で入手した検体を用いて、リアルタイムRT-PCR法、ウイルス培養、塩基配列解析にて行われた。その結果、3例ともに共通した新型の再集合体鳥インフルエンザA（H7N9）ウイルスが同定された。また、塩基配列解析により、3例のウイルスとも鳥由来のものであること、内部遺伝子として鳥インフルエンザA（H9N2）由来の6つの遺伝子を有していることが明らかになり、3例のウイルスからは赤血球凝集素（HA）遺伝子に突然変異体や5つのアミノ酸欠損が認められたことなども報告されている。

　重度皮膚有害反応（severe cutaneous adverse drug reactions：SCAR）の医薬品特定にパッチテストが有用かつ安全であることが、フランス・ナンシー大学のA. Barbaud氏らによる多施設共同研究の結果、示された。検討されたのは3つの主要なSCARである、急性汎発性膿疱性発疹症（AGEP）、薬剤性過敏症症候群（DRESS）、スティーブンス・ジョンソン症候群/中毒性表皮壊死症（SJS/TEN）であった。British Journal of Dermatology誌2013年3月号の掲載報告。　パッチテストは、遅延型薬物過敏症を再現できる可能性があるが、患者の医薬品に対する中程度の再曝露を伴う可能性がある。著者らは、SCARを引き起こしている医薬品の特定に、パッチテストが有用であるかについて調べた。　複数施設において、発症から1年以内のDRESS、AGEP、SJS/TENで紹介されてきた患者を対象とした。SCAR発症前2ヵ月から前週まで服用していたすべての医薬品について調べた。　主な結果は以下のとおり。・被験者は134例で、男性が48例、平均年齢は51.7歳であった。パッチテストに用いられた医薬品は24種類であった。・パッチテストで陽性反応が確認されたのは、DRESS患者64％（46/72例）、AGEP患者58％（26/45例）、SJS/TEN患者24％（4/17例）であった。・再発が起きたのはAGEPの1例のみであった。・パッチテストの有用性は、医薬品の種類およびSCARの種類により異なった。たとえば、カルバマゼピン（商品名：テグレトールほか）は、DRESS症例では11/13例で陽性反応がみられたが、SJS/TEN症例では0/5例であった。・陽性反応の頻度が高かったのは、βラクタム系抗菌薬（22例）、プリスチナマイシン（11例）、DRESS症例におけるプロトンポンプ阻害薬（5例）であった。・一方で常に陰性であったのは、アロプリノール（商品名：ザイロリックほか）とサラゾスルファピリジン（同：サラゾピリンほか）であった。・DRESS患者18例のうち8例では、ウイルス再活性化とパッチテストの陽性反応が認められた。また、DRESS患者では、複数の薬品の有害反応の頻度が高く（症例のうち18％）、長年にわたって感作が持続していた。

　オーストラリア・メーター成人病院のDavid J. Serisier氏らによる無作為化試験の結果、非嚢胞性線維症（non-CF）性気管支拡張症患者において、低用量エリスロマイシンの長期投与はプラセボと比較して、わずかではあるが有意に急性増悪を抑制することが報告された。一方で耐性菌の増大も確認された。これまでエリスロマイシンのようなマクロライド系抗菌薬は、non-CF気管支拡張症の臨床アウトカムを改善する可能性が示唆され、一方で耐性菌のリスクについて明らかではなかった。JAMA誌2013年3月27日号掲載の報告より。1日2回400mgを12ヵ月間投与しプラセボと比較　研究グループは、non-CF気管支拡張症で急性増悪を繰り返す患者に対する、12ヵ月間の低用量エリスロマイシン（商品名：エリスロシン）投与（1日2回400mg）について、臨床的有効性と抗菌薬耐性発生に関するコストを評価することを目的とした。　2008年10月～2011年12月の間に、大学病院およびその他医療機関の呼吸器専門医、また公共ラジオ広告を通じて被験者を募り、12ヵ月間にわたる無作為化二重盲検プラセボ対照試験を行った。被験者は、現在非喫煙で、試験参加前年に感染性の急性増悪を2回以上発症していたオーストラリア人患者を適格とした。　主要アウトカムは、事前規定のプロトコルに基づく肺の急性増悪（PDPEs）の患者ごとの年間平均発生率であった。副次アウトカムは、マクロライド耐性共生口腔連鎖球菌、肺機能などであった。耐性菌増大についても確認　679例がスクリーニングを受け、117例が無作為化され（プラセボ群58例、エリスロマイシン群59例）、107例が試験を完了した。　結果、エリスロマイシン群ではPDPEsの有意な抑制が、全体においても、事前規定したベースラインでの緑膿菌気道感染症サブグループにおいても認められた。全体では、各群の年間患者ごとの発生率はエリスロマイシン群平均1.29［95％信頼区間（CI）：0.93～1.65］vs.プラセボ群1.97（同：1.45～2.48）であり、発生率比0.57（同：0.42～0.77）と有意差が認められた（p＝0.003）。サブグループでは、両群差は平均1.32（95％CI：0.19～2.46）であった（p＝0.02、相互作用検定試験の結果ではp＝0.18）。　またエリスロマイシンはプラセボと比較して、24時間喀痰産生を減少し［群間差の中央値：4.3g、四分位範囲（IQR）：1～7.8、p＝0.01］、肺機能低下を減弱した（FEV1の気管支拡張薬投与後の変化の平均絶対差予測値：2.2％、95％CI：0.1～4.3、p＝0.04）。　一方で、エリスロマイシン群では、マクロライド耐性共生口腔連鎖球菌保菌率の増大が認められた［平均変化値：27.7％（IQR：0.04～41.1）vs. 0.04％（同：－1.6～1.5）、格差：25.5％（IQR：15.0～33.7％）、p＜0.001］。

　慢性下腿潰瘍や糖尿病性足潰瘍の創傷部の細菌コロニーへの光線力学的療法（PDT）は、創傷部の治癒をもたらす有意な滅菌効果があり、新たな抗菌薬療法として有望視されることが、英国・ダンディー大学ナインウェルズ病院のS. Morley氏らによる第IIa相無作為化プラセボ対照試験の結果、報告された。耐性菌の問題が増す中で、新たな抗菌薬療法として開発されたPDTは、光線活性化による滅菌作用によって広範囲の抗菌スペクトラムを発揮し、さまざまな臨床的適用が可能とされている。British Journal of Dermatology誌2013年3月号（オンライン版2013年1月18日号）の掲載報告。　研究グループは、慢性下腿潰瘍または糖尿病性足潰瘍の細菌コロニーへのPDT適用（光増感剤PPA904使用）により細菌数が減少するかどうか、および創傷治癒をもたらすかどうかを検討した。　慢性下腿潰瘍患者16例と糖尿病性足潰瘍患者16例を、それぞれ8例ずつ盲検下にてPDT治療群とプラセボ群に割り付けた。細菌数の量的測定を行った後、15分間、創傷部に局所的にPDTまたはプラセボ治療が行われ、直後に赤い光線による50Jcmからの照射を行い、再び創傷部の微生物学的定量測定が行われた。　創傷部について、治療後最長3ヵ月間追跡した。　主な結果は以下のとおり。・全被験者（32例）は、3ヵ月超の潰瘍症状、10cm超の細菌コロニーを有していた。・PDT群の忍容性は良好で、疼痛、その他の安全性上の問題に関する報告はなかった。・またプラセボ群と比べてPDT群では、治療後の細菌数の有意な減少が認められた（p＜0.001）。・3ヵ月後の時点で、慢性下腿潰瘍でPDT治療を受けた患者では50％（8例のうち4例）が完全な治癒を示した。一方でプラセボ群では12％（8例のうち1例）であった。・以上のように、創傷治癒に向かわせる明らかな傾向が観察され、より多数の患者による、さらなる検討が妥当であることが示された。

　慢性閉塞性肺疾患（COPD）の急性増悪例や市中肺炎患者に対するクラリスロマイシン（商品名：クラリスほか）治療により、心血管イベントが有意に増加することが、英国・ナインウェルス病院（ダンディー市）のStuart Schembri氏らの検討で示された。英国では、COPD急性増悪と市中肺炎は入院の主原因であり、治療にはクラリスロマイシンが頻用されている。同薬投与中に心血管イベントが増加する可能性が観察試験で示唆されており、短期投与により冠動脈心疾患患者の心血管死が増加したとする無作為化対照比較試験の結果が知られているが、呼吸器感染症の治療に用いた場合の心血管イベントに及ぼす影響はこれまで不明であった。BMJ誌オンライン版2013年3月21日号掲載の報告。2つの前向きコホート試験のデータを解析　研究グループは、クラリスロマイシン投与と、COPD急性増悪および市中肺炎の患者における心血管イベントの発生の関連を検討するために、2つの前向きコホート試験（EXODUS試験、エジンバラ肺炎コホート試験）のデータを解析した。　EXODUS試験には、2009～2011年に英国の12施設にCOPD急性増悪の初回診断で入院した40歳以上の患者1,343例［クラリスロマイシン投与群281例（年齢中央値70歳、男性48％）、非投与群1,062例（72歳、49％）］が登録された。エジンバラ肺炎コホート試験には、2005～2009年にエジンバラのNHS Lothian病院で市中肺炎と診断された患者1,631例［同：980例（65歳、51％）、651例（68歳、48％）］が登録された。　主要評価項目は、1年後までに発症した心血管イベント（急性冠症候群、非代償性心不全、重症不整脈、心臓突然死）および急性冠症候群（ST上昇急性心筋梗塞、非ST上昇心筋梗塞、不安定狭心症）による入院とした。副次的評価項目は1年後までに起きた全死因死亡および心血管死であった。心血管イベントがCOPD急性増悪例で1.5倍、市中肺炎患者で1.68倍に　1年以内に心血管イベントを発症したのは、COPD急性増悪例が268例［クラリスロマイシン投与群73例（26.0％）、非投与群195例（18.4％）］、市中肺炎患者は171例［同：123例（12.6％）、48例（7.4％）］であった。　COPD急性増悪例に対するクラリスロマイシン投与により、心血管イベント［ハザード比（HR）：1.50、95％信頼区間（CI）：1.13～1.97］および急性冠症候群（HR：1.67、95％CI：1.04～2.68）の多変量調整済みリスクが有意に増大した。　市中肺炎患者に対するクラリスロマイシン投与では、心血管イベント（HR：1.68、95％CI：1.18～2.38）の多変量調整済みリスクは有意に上昇したが、急性冠症候群（HR：1.65、95％C：0.97～2.80）のリスクの増加には有意な差はなかった。　COPD急性増悪患者では、クラリスロマイシン投与と心血管死にも有意な関連がみられたが（HR：1.52、95％CI：1.02～2.26）、全死因死亡との関連は認めなかった（HR：1.16、95％CI：0.90～1.51）。市中肺炎患者では、クラリスロマイシン投与と全死因死亡、心血管死に関連はなかった。心血管イベントのリスクは投与期間が長くなるほど増加した。　βラクタム系抗菌薬やドキシサイクリンを投与されたCOPD急性増悪例では心血管イベントの増加はみられなかったことから、クラリスロマイシンに特有の作用であることが示唆された。　著者は、「COPD急性増悪例および市中肺炎患者に対するクラリスロマイシンの投与により、心血管イベントが増加する可能性が示唆された。これらの知見は、他のデータセットを用いた解析を行って確認する必要がある」と結論している。

　非嚢胞性線維症性（non-CF）の気管支拡張症の維持療法として、マクロライド系抗菌薬であるアジスロマイシン（商品名：ジスロマック）の12ヵ月間毎日投与法が有用なことが、オランダ・アルクマール医療センターのJosje Altenburg氏らが実施したBAT試験で示された。気管支拡張症では、小～中径の気管支にX線画像上特徴的な病的拡張と粘膜肥厚を認め、気管支壁の構造的異常により下気道クリアランスが低下して慢性的な細菌感染や炎症を来すという悪循環を呈する。マクロライド系抗菌薬は嚢胞性線維症やびまん性汎細気管支炎に対する効果が示されているが、non-CF気管支拡張症にも有効な可能性が示唆されている。JAMA誌2013年3月27日号掲載の報告。マクロライド系抗菌薬維持療法の有効性を無作為化試験で評価　BAT（Bronchiectasis and Long-term Azithromycin Treatment）試験は、成人のnon-CF気管支拡張症に対するマクロライド系抗菌薬による維持療法の有効性を評価する二重盲検プラセボ対照無作為化試験。　対象は、前年に下気道感染症に3回以上罹患し抗菌薬治療を受けた18歳以上のnon-CF気管支拡張症の外来患者とした。これらの患者が、アジスロマイシン250mg/日を投与する群またはプラセボ群に無作為に割り付けられ、12ヵ月の治療が行われた。　1次エンドポイントは12ヵ月の治療期間中に感染増悪を来した患者数とし、2次エンドポイントは肺機能、喀痰培養、炎症マーカー、有害事象、QOLなどであった。治療期間中の感染増悪率：46 vs 80％　2008年4月～2010年9月までにオランダの14施設から83例が登録され、アジスロマイシン群に43例（平均年齢59.9歳、女性63％）、プラセボ群には40例（64.6歳、65％）が割り付けられた。　治療終了時に感染増悪を認めた患者数中央値はアジスロマイシン群が0例、プラセボ群は2例であった（p＜0.001）。治療期間中に1回以上の感染増悪を来した患者数中央値はアジスロマイシン群が20例（46％）、プラセボ群は32例（80％）であった［ハザード比（HR）：0.29、95％信頼区間（CI）：0.16～0.51］。　混合モデル解析では、予測値に対する1秒量の経時的な変化に両群間で差を認め、アジスロマイシン群では3ヵ月ごとに1.03％ずつ上昇したのに対し、プラセボ群は0.10％ずつ低下した（p＝0.047）。　消化管の有害事象の発生率はアジスロマイシン群が40％と、プラセボ群の5％に比べ高頻度であり、腹痛の相対リスクが7.44（95％CI：0.97～56.88）、下痢の相対リスクは8.36（95％CI：1.10～63.15）であったが、治療の中止を要する患者はいなかった。　薬剤感受性試験では、アジスロマイシン群（20例）のマクロライド系抗菌薬耐性率は88％（53/60例）と、プラセボ群（22例）の26％（29/112例）に比べ有意に高かった（p＜0.001）。　治療終了時のQOLはアジスロマイシン群がプラセボ群に比べ有意に良好であった（p＝0.046）。　著者は、「non-CF気管支拡張症の成人患者に対するアジスロマイシン12ヵ月投与はプラセボに比べ感染増悪率が良好であった」とまとめ、「感染増悪の抑制がQOLの改善をもたらした可能性があり、生存への良好な影響も期待されるが、薬剤耐性の影響を考慮する必要がある」と指摘している。

今回は、4つの質問に回答します。「高齢者への抗凝固療法」「抜歯、手術、消化器内視鏡時の抗凝固療法」「新規抗凝固薬の違い、使い分け」「新規抗凝固薬のモニタリング」新規抗凝固薬（ダビガトラン、リバーロキサバン、アピキサバン）の違い、使い分け方法について教えてください。確かに大変気になるところです。新規抗凝固薬は超高齢社会に突入した日本において、今後ニーズが高くなる薬剤でしょう。新規抗凝固薬はいずれもワルファリンを対照薬とした臨床試験によって、その効果と副作用が明らかになりました。しかしながら、この3つの新規抗凝固薬は、機序や内服回数が異なるうえ、いずれも異なる臨床背景を持つ症例を対象に臨床試験が行われています。いわば「土俵」が違うのです。このため、3剤の使い分けの指針はありません。下記に示す表1に従って禁忌症例に注意し、腎機能によって投与量を選択するとともに、薬剤特有の副作用に注意してください。たとえば、ダビガトランに特有の副作用はディスペプシアです。コップ一杯の水とともに内服するようにし、それでもディスペプシアの症状が出る場合は、プロトンポンプ阻害薬や消化管運動賦活剤（イトプリド塩酸塩、商品名：ガナトンなど）などが有効であるとも聞きます。表1．新規抗凝固薬（ダビガトラン、リバーロキサバン、アピキサバン）の違い、使い分け画像を拡大するなおアピキサバンは、「80歳以上、血清クレアチニン（Cr）1.5 mg/dL以上、体重60kg以下」のうち2項目以上に該当する場合は低用量（1回2.5㎎を1日2回）とするよう記載があります。新規抗凝固薬はまだ十分な使用経験がないので、出血事象が危惧されるような高齢者、低体重者、腎機能低下者、抗血小板薬併用者を避け、このような因子が複数ある場合にはワルファリンを使用するべきと思います。心不全などで利尿剤を服用している場合は腎機能が大きく変動することがあります。まず、安全性の高い症例への投与経験を積んで持ち寄ることが重要と思います。新規抗凝固薬のコントロール指標、検査の間隔、薬剤量調節方法について教えてください。表1に一般の病院や医院で測定可能な出血モニター指標をまとめました。凝固線溶系マーカーの基準値は試薬によって異なるため、外注の場合は同一ラボに依頼すべきでしょう。検査の間隔についてのエビデンスは少ないようです。ただし、少なくともワルファリンのように毎月測定する必要はありません。腎機能が保たれている場合には年に1～2回の採血で良いのではないでしょうか。高齢者や利尿剤を内服している場合には、腎機能の悪化によって新規抗凝固薬の効果が高まることも予想されるため、もう少し頻回に調べるべきでしょう。ダビガトランはaPTTでモニターします。心臓血管研究所の報告ではaPTT値は個人差が大きく、低用量（220ｍｇ/日）であっても、～70秒に延長する症例もあるようです。多くの症例では、内服2～3時間後の血中濃度ピーク時に測定すると45～50秒位となり、トラフ時は～40秒となるようです。内服開始1週間以内にピーク時を狙って1度は測定し、aPTT高値例では減量やワルファリンへの切り替えを検討するべきでしょう。リバーロキサバンのモニターはPT-INRで行います。内服2～3時間後位のピーク時のPT-INRは～2が多いようですが、中には2.5を超えることもあります。PT-INRが2を常時超えるとなると出血事象が増加すると思いますので、その際には減量かワルファリンへの切り替えが良いと思います。アピキサバンも理論的にはPT-INRが指標になりますが、リバーロキサバンと比べてPT-INRはあまり上がらないようです。まずは、安全性の高い症例に投与してその経験を持ち寄り、日本人のエビデンスをつくることが重要と思います。高齢者への抗凝固療法について薬剤選択や投与量の注意点、決定方法について教えてください。また、何歳まで抗凝固療法を行うべきか（効果はあるか）？　逆に、何歳で抗凝固療法をやめるべきでしょうか？　教えてください。大変悩ましい問題です。ワルファリンは、Net clinical benefitの考えで計算すると、若年者より高齢者の方が塞栓症の予防効果が高く算出されます。しかしながら、超高齢者に継続投与するのが現実的かどうか、症例ごとの判断が必要でしょう。私の外来でワルファリンを処方している最高齢者は88歳の発作性心房細動の男性で、CHADS2スコア2点です。この方は78歳時に前医によってワルファリンが開始され、その後も続けています。ADLは保たれ、内服薬の自己管理は完璧で、幸いこれまで出血事故は経験していません。対照的な症例として、3ヵ月前にワルファリンを中止した75歳の女性がいます（CHADS2スコア2点）。この方は70歳時にワルファリンが開始されましたが、2年間に3度の出血事故を起こしたために中止しました。老老介護のため内服管理が困難で、決められた錠数が守れなかったり、転倒して眼窩出血を起こしたりしたほか、感冒や感染で抗炎症剤や抗生剤を長期連用して消化管出血と鼻出血で来院したなど、を経験しました。逆説的ですが、出血の既往は大出血の危険因子です。何らかの出血事象を経験した症例は、その後も出血を繰り返す確率が上がります。高齢者に抗凝固療法を開始する場合には（個人的には私は80歳が1つのラインかと思っていますが･･･）、全身状態やADL、認知症の有無などを総合的に判断し、家族を含めた話し合いを行うべきでしょう。抜歯、消化器内視鏡検査時や外科的手術施行時に、抗凝固療法はどのようにするべきでしょうか？　教えてください。外科的処置の侵襲度と患者さんのCHADS2スコア、とくに塞栓症既往の有無などを勘案しなければいけません。抜歯の際にワルファリンを中止すると1％の確率で塞栓症を発症するとされます。このため、ワルファリンは中止しない、あるいは若干の減量で対処し、PT-INRが2未満となったことを確認して抜歯していただくとよいと思います。もちろん、日頃のPT-INR値が1.6位と低い場合にはそのまま抜歯が可能でしょう。しかし、地域によっては歯科医院の数に限りがあり、ワルファリンを中止しないと治療は行わないとする先生もあると聞いています。その際には、ワルファリンを中止したらとくに脱水に留意するとともに、止血が確認できたら速やかにワルファリンを（中止前の錠数で）再開するなどの処置をとってください。CHADS2スコアが高い場合には、紹介入院の下で処置をお願いすることも考えてください。ビガトランの場合は、薬剤半減期が短いので治療の1日前に中止すれば血中濃度が下がりますが、腎機能が低下している場合には2日前に中止することが推奨されます（図1）。しかしながら、塞栓症リスクの高い場合は、1日完全にやめてしまうことに不安を感じます。そのような場合には、血中濃度が下がっている時間帯に治療を行うとよいでしょう。朝食後の内服を中止し午前中に抜歯し、就寝直前に1回内服する。あるいは朝食後に内服した場合は、午後の遅い時間帯に抜歯し、就寝直前に2回目を内服する、などの方法により止血困難な時間帯を避けられるのではないかと考えます。リバーロキサバンの場合は、内視鏡による生検や内視鏡下での観血的処置を実施する場合には、処置当日のみ中止し、その翌日より再開するとよいとされます（図2）（手技終了後に出血のないことを確認し、さらに後出血の危険がないと考えられる時点で速やかに再開する）。2012年（平成24年）7月に日本消化器内視鏡学会から、「抗血栓薬服用患者に対する消化器内視鏡診療ガイドラン」が刊行されました。抗血栓薬を継続して使用することによる消化管出血だけでなく、休薬による血栓塞栓症発症にも配慮されています。ただし、消化管出血に対する緊急内視鏡には適応されません。下記に抗凝固薬服用者の治療の流れを示します（図3、4）。内視鏡検査の侵襲度に応じて「休薬なし」から「ヘパリン置換」まで変わります。PT-INRが治療域越えの場合には治療域に入ったことを確認してから検査とするようご配慮ください。また施設によっても対処が変わるかと思います。科をまたいだ連携が必要でしょう。他に抗血小板薬を用いる場合も掲載されておりますが、紙面の都合上割愛致しました。図1．手術等を行う場合の中止手順画像を拡大する図2．抜歯等の侵襲的処置を行う場合の対応画像を拡大する図3．フローチャート画像を拡大する図4．出血危険度による消化器内視鏡の分類画像を拡大する

1 疾患概要■ 定義ポンペ病（OMIM232300）は糖原病II型（GSD-II）であり、1932年ポンペにより報告された。ポンペ病はライソゾームに局在する酸性α-グルコシダーゼ（GAA）の酵素欠損によりライソゾーム内にグリコーゲンが蓄積する。■ 疫学遺伝形式として、常染色体劣性遺伝形式をとり、頻度は約4万人に1人といわれている。■ 病因ポンペ病では酸性α-グルコシダーゼの酵素欠損により、ほぼすべての臓器にグリコーゲンが蓄積する。肝臓、筋肉、心臓、消化器系の平滑筋、膀胱、腎臓、脾臓、血管、シュワン細胞などの細胞、組織に蓄積する。内耳の絨毛にも蓄積するために難聴も呈する。肥大型心筋症は、乳児型のポンペ病では特徴的な症状である。骨格筋の組織変化は、筋の種類、部位によりさまざまで、グリコーゲンの蓄積の程度、障害度は異なる。病初期は小さい空胞が認められ、徐々にリポフスチン、ミトコンドリア膜などが大量に蓄積し、オートファゴゾームが形成される。とくにfast-twitch type 2線維に多くみられる。組織の線維化に伴い、年齢と共に二次的な組織変化を認め、酵素治療しても不可逆的変化を来す。オートファゴゾーム内にグリコーゲンが大量に蓄積している。■ 症状ポンペ病の発症は、患者により異なり、0～60代までいずれの年齢にも発症する。臨床的には（1）乳児型、（2）遅発型（小児型、成人型）に分類される（表1）。画像を拡大する1）乳児型通常、患児は生後1.6～2ヵ月で哺乳力の低下、発育障害、呼吸障害、筋力低下などの症状を呈し、発症する。平均診断年齢は生後4～5ヵ月である（図1）。心肥大が病初期より著明であり（図2）、心エコー上心筋の肥大、心電図ではhigh voltage、short P-R intervalなどを呈する。年齢とともに運動発達の遅れが著明となり、頸定も難しく、寝返り、座位もできない。腱反射の低下、舌が大きく、肝臓も中等度に腫大している。酵素補充療法を施行しないと、通常は平均6～8.7ヵ月で死亡する。1歳を超えて生存する患者は少ない。画像を拡大する画像を拡大する2）遅発型患者の発症年齢は残存酵素活性により異なる。生後1歳頃から62歳まで報告されている。筋力低下、歩行障害、朝の頭痛、特徴的な上ずった言葉、顔面筋の萎縮、呼吸障害、ガワーズ徴候などが比較的初期症状である（図3）。主に骨格筋、呼吸筋、舌筋、横隔膜筋、四肢の筋がさまざまな程度で障害を受ける。心筋を障害するタイプは、小児型といわれる非定形型のタイプで障害する。患者は徐々に呼吸障害、構音障害、歩行障害が強くなり、人工呼吸器の装着、車いす状態となり、最後は呼吸障害、気胸、肺炎などを合併して死亡する。通常、発症年齢は27～36歳、診断年齢は34～41歳、人工呼吸器使用年齢は37～47歳、車いす使用年齢は平均41歳である。画像を拡大する■ 分類臨床的には、前述のように乳児型と遅発型（小児型、成人型）に分類される（表1）。■ 予後とくに乳児型では心筋、ならびに骨格筋など全身の組織に蓄積することにより、心肥大、筋力低下を来し、通常心不全を呈し2歳までには死亡する。遅発型では筋力低下に伴う歩行障害から呼吸筋麻痺を来し、人工呼吸器をつける状態で肺炎、気胸などを合併し、死亡する。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）診断としては、1）臨床的診断、2）病理学的診断、3）生化学的診断（酵素活性、バイオマーカーなど）、4）遺伝子診断などがある。1）臨床的診断（表2）特徴的な臨床症状のほか、乳児型では心電図、心エコー、血清CPKの高値を認める。遅発型でも筋力低下、血清CPK、アルドラーゼの高値を認める。心電図ではPR間隔の短縮、QRSの高電位などがみられる。筋CT、MRIは筋の萎縮、変性を評価するのに重要である。小児型、成人型では椎骨脳底動脈領域に動脈瘤を形成しやすい。画像を拡大する2）病理学的診断ポンペ病の病理学的診断は生検筋でのライソゾーム内でのグリコーゲンの蓄積に伴う空胞化で特徴づけられる。成人型ではあまり組織変化が顕著でない症例もある。乳児型では筋線維が大小不同、筋線維の崩壊、オートファジーの形成、ライソゾーム内に著明なグリコーゲンの蓄積、PAS陽性物質の蓄積が認められる。成人型でも軽度であるが、PAS陽性、酸性ホスファターゼ染色陽性である。電顕所見ではライソゾームが巨大化し、ミエリン様封入体の蓄積もみられる。筋原線維の断裂なども著明である。3）生化学的検査（1）酵素活性の測定酸性α-グルコシダーゼの活性は、人工基質である蛍光基質4- methylumbelliferone誘導体を用いて、患者乾燥濾紙血、あるいはリンパ球、皮膚線維芽細胞で測定して著明に低下する。確定診断として、リンパ球、皮膚線維芽細胞で測定する。患者の診断は比較的、酵素診断で可能であるが、正常者の中にはpseudodeficiencyもおり、正常値の20～40％の酵素活性を示す。日本人の頻度は多く、約50人に1人といわれ、遺伝子診断により患者と鑑別する。保因者は約50％の活性であり、pseudodeficiencyとの鑑別も重要である。出生前診断も可能である。（2）尿中のバイオマーカーの測定ポンペ病患者の尿では、オリゴサッカライドが排泄され、4糖を液体クロマトグラフィー、あるいはタンデムマスで測定する。4）遺伝子診断酸性α-グルコシダーゼ（GAA）の遺伝子は染色体の17q25.2-q25.3に局在する。GAA遺伝子は28kbでエクソンは20存在する。現在まで200以上の遺伝子変異が報告されている。最も多い変異は、乳児型あるいは成人型の一部でみられるc-32-13T>Gの遺伝子変異であり、欧米患者では約75％を占める。C1935C>Aは台湾に多く、cdel.525,delexon18変異はオランダなどのヨーローッパ諸国に多い。日本人ではc.1585_1589TC>GT、c1798C>Tが多くみられる変異として報告されている。pseudodeficiencyの遺伝子型としてはc1726G>A（p.G576S）、c2065 G>A （pE689K）が知られている。酵素活性は正常の20～40％程度を示す。頻度としては両者とも正常人の3～4％の頻度で見い出されている。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）最近、遺伝子工学により作成されたヒト型酵素アルグルコシダーゼα（商品名:マイオザイム）の酵素補充療法について、早期の治療による臨床症状の改善が報告されている。また、早期診断・治療のために新生児マス・スクリーニングの有用性が報告されている。ポンペ病の治療は、大きく分類して下記のような治療が挙げられる。1）対症療法●乳児型（1）心不全に対しての治療心筋の肥大、横隔膜の挙上などは呼吸障害の要因にもなる。心不全に対する強心薬、利尿薬などの投与、脱水に対する補液が必要。胸部X線、心エコーで病状をフォローする。（2）呼吸管理肺炎、細菌感染など起こしやすい。抗菌薬（マクロライド系）の投与、去痰薬の投与、排痰補助装置などのほか、必要に応じて酸素投与を行う。末期では人工呼吸器の装着をする。（3）嚥下障害に対する管理チューブ栄養などを行う。（4）リハビリテーション酵素補充療法とともに歩行訓練、四肢の運動などを補助する。（5）栄養管理嚥下できない患児に対しては、チューブ栄養、高蛋白食を基本として、高ビタミン、ミネラルを与える。●遅発型（1）呼吸管理初期のうちはタッピング、CPAP、人工呼吸管理など病状に応じて行う。呼吸状態を評価し、感染の予防、抗菌薬の投与、去痰薬の投与、CPAP、人工呼吸管理が必要。（2）嚥下障害の管理嚥下性肺炎の防止。（3）歩行障害に対しての管理歩行のためのリハビリ、装具の着装。（4）栄養管理高蛋白食、高ビタミン食、嚥下困難なときは刻み食、流動食。（5）感染症に対する管理感染症の管理、抗菌薬の投与。2）酵素補充療法酸性α-グルコシダーゼは、マンノース-6-リン酸あるいはIGF-IIレセプターを介して細胞内に効率良く取り込まれ、とくに肝臓、脾臓などの網内細胞に取り込まれる。しかし、心筋、あるいは骨格筋への取り込みは少ない。ポンペ病では、20mg/kgの高単位の酵素を投与することにより筋肉内に強制的に取り込みをさせている。早期治療した患者では著しい臨床症状の改善が認められている。Kishnaniは、乳児型ポンペ病（18例）において、52週の治療研究で95％の死亡率低下と侵襲的呼吸器装着を有意に低下させることができたと報告している。また、新生児マス・スクリーニングで発見され、生後1ヵ月以内に治療した患者では著明な成果が得られており、生存期間は、ほぼ正常な臨床経過を得ている。一方、遅発型の臨床試験では20mg/kg、2週間に1回の酵素補充療法により、6分間歩行ならびに呼吸機能の悪化を防ぐことができたと報告されている。ポンペ病の場合は、酵素に対する抗体産生により酵素治療に反応するgood responderあるいはpoor responderの症例が存在する。4 今後の展望1）シャペロン治療ファブリー病と同様にポンペ病患者の皮膚線維芽細胞レベルではN-butyldeoxynojirimycin（NB-DNJ）の添加により、一部の遺伝子変異のある患者で酸性α-グルコシダーゼ活性が50％以上、上昇する。しかし、いまだ臨床試験のレベルまでは達成していない。2）遺伝子治療レンチウイルスあるいはAAVベクターを用いてのin vivoポンペ病マウスでの遺伝子治療の成功例が報告されている。また、骨髄幹細胞へのex vivoでの遺伝子治療について、Lentiウイルスベクターを用いたポンペ病マウスへの治療に関しても報告されている。3）新生児スクリーニング乳児型のポンペ病では、とくに早期診断が治療と結びつき、重要と考えられる。台湾のChienらは20万6,088名の新生児を乾燥濾紙血を用いてマス・スクリーニングを行い、5名の患者を見出し、かつ生後1ヵ月以内に酵素補充療法を施行した結果、心拡大、筋に組織変化の改善を認め、いずれの症例も正常な発達ならびに呼吸障害を認めず、新生児スクリーニングの著明な成果を報告している。わが国でもパイロット的に新生児スクリーニングの開発が行われている。乳児型の早期診断、治療の重要性を示した貴重な成果と考えられる。5 主たる診療科小児科、神経内科、リハビリテーション科など※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療・研究に関する情報日本ポンペ病研究会（医療従事者向け情報と一般利用者向けのまとまった情報）難病情報センター（医療従事者向け情報と一般利用者向けのまとまった情報）患者会情報全国ポンペ病患者と家族の会1）Hirschhorn R, et al. Glycogen Storage Disease Type II: Acid-Alpha Glucosidase （Acid Maltase） Deficiency. In: Scriver CR et al, editors. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. 8th ed. NY: McGraw-Hill; 2001. p.3389-3420.2）Engel AG, et al. Neurology. 1973; 23: 95-106.3）Kishnani PS, et al. J Pediatr. 2006; 148: 671-676.4）衞藤義勝. ポンペ病（糖原病II型）:診断と治療社.2009