皆さんは釣りをしますか？ 私は学生時代に釣りの楽しさを知り、よく遠征していました。「魚の引き」に快感を覚えるタイプで、学生時代はカジキマグロ、福井で働いているときは玄達瀬でアジ科最大種のヒラマサを釣り上げました。地域にもよると思いますが、救急外来で働いていると釣り針が刺さった患者を診る機会がしばしばあります。一般の方は釣り針が刺さったときに何科を受診したらよいかわからないため、かかりつけ医や意外な診療科にふらっとやって来ることもあります。そういうときに対処方法やコツを知らないと本当に困ることになりますよ！ 下記は私が経験した苦い経験です。指に釣り針の刺さった強面のお兄さんが受診。疑似餌を用いて釣りをしていたようで、ゴム製の疑似餌が付いたままであった。除去しようとして疲れたのか、ややイライラしながら「痛くないようにしてくださいよ！」とプレッシャーをかけてくる。String pull technique（後述）による抜去に慣れてきたころだったのでトライしてみたが、緊張のためか変な力が入って釣り針はうまく抜けない。激しい痛みが生じたようで、顔をゆがめながらものすごい目つきでこちらを見てくる…。皆さんなら初めの段階に、もしくはこの後どうされますか？ このようなことにならないように、今回は釣り針が刺さったときの対処方法とそのコツを紹介します。釣り針の構造釣りをされる方であれば一度は経験すると思いますが、釣り中に釣り針が服に引っ掛かって取れなくなってしまうことがあります。服を傷つけないように取ろうとしてもなかなか難しいですよね。釣り針には下図のように「カエシ」という突起があり、釣り針を抜こうとするとカエシが引っかかって抜けない仕組みになっています。強引に抜こうとすると皮下組織を損傷してしまい、かなりの痛みが伴います。また、餌が外れにくくするための突起である「ケン」にも注意しなければいけません。これらの複雑な構造が釣り針の抜去を難しくしています。画像を拡大する釣り針の抜去方法4選一般的に指に刺さった釣り針を抜去する手法は4つあります1）。（1）Retrograde techniqueRetrograde techniqueは、釣り針を刺さった方向と逆向きにそのまま引き抜くという方法です。釣り針を指側に押して、カエシが引っかからないように抜去します。報告によると成功率は74％とありますが、私の印象ではなかなかこの方法で釣り針を抜去することは難しいです2）。魚を簡単に逃がさないための人類の工夫ですので簡単に取れても困りますもんね…。画像を拡大する（2）String pull techniqueString pull techniqueは、最も傷が小さいと言われる方法です。釣り針を糸で結び、指側に押しながら、釣り針が刺さった方向と逆向きに糸を引っ張ります。屋外でもできることが利点ですが、しっかりとした固定が必要なので耳たぶなどの固定が難しい部位では行えません。画像を拡大する（3）Needle cover techniqueNeedle cover techniqueは、釣り針の針穴に18Gの注射針を挿入し、内腔にカエシを入れ、カエシが皮下組織に引っ掛からないようにカバーしながら抜去する方法です。注射針の先端を直接見ることができないのが難点で、成功率は高くない（47％）という報告があります。私は一度トライしましたが、カエシに注射針が入っているのかよくわからず、「かぶさった」という感覚があったものの結局皮下で引っかかって断念しました。それ以降はやっていません。画像を拡大する（4）Advance and cut techniqueAdvance and cut techniqueは、釣り針を刺さった方向に押し進め、カエシを皮膚から出してペンチなどで切断する方法です。カエシの手前で釣り針を切りますが、切った瞬間に断端が飛んでしまう危険があるため、私は釣り針をガーゼなどで覆ってから切るようにしています。カエシがなくなれば釣り針は逆向きから簡単に抜けるようになります。デメリットは釣り針による穴が2ヵ所できることでしょうか。画像を拡大するケンがある釣り針の場合は注意が必要で、刺さった方向に押し進める際に最初の針穴にケンが入り込んでしまうとそこで抜けなくなります。そのため、あらかじめケンを切っておくか、釣り針の根元を切断して、そのまま刺さった方向に押し進めて針先側から釣り針を抜く方法もあります。画像を拡大する私は基本的には（1）か（2）をトライしてダメなら（4）で抜去しています。（4）で抜けないということはまずないです。鎮痛釣り針の抜去の手技には痛みが生じることが多いため、私は処置の前に局所麻酔（1％キシロカイン）で鎮痛しています。（2）の処置では鎮痛は必要ないとも言われていますが、失敗したときの痛みはかなりのものなので私は鎮痛しています。インターネットで「String pull technique, fish hook」と検索すると動画が見れますが、なかなか簡単にはいきません。なお、痛みを抑えるコツは釣り針を素早く引っ張ることです！抗菌薬と創部処置抗菌薬に関しては基本的に推奨されていません。しかし、免疫抑制状態や糖尿病、肝硬変がある場合や、釣り針が関節内や靭帯や皮下の深いところまで到達している場合は予防投与が検討されます。予防の目的の1つに最近注目を集めるようになったエロモナス・ハイドロフィラ（Aeromonas hydrophila）があります。これは淡水、河口部、海水に広く常在するグラム陰性の通性嫌気性桿菌であり、治療にはフルオロキノロンが適応となります。海や川で使用した釣り針で傷を負い、抗菌薬の予防投与が必要な場合はフルオロキノロンを検討しましょう。また、患者の予防接種歴を確認し、基礎免疫がある場合は最終接種から5年以上経過している場合は破傷風トキソイドを投与し、基礎免疫がない場合は破傷風トキソイドに加えて抗破傷風人免疫グロブリンの投与を検討します3）。創部処置では、針穴を密閉すると感染リスクが高まるので控え、軟膏を塗布もしくは通気性がよいガーゼなどで保護します1）。もし、院外で釣り針が刺さった患者に遭遇した場合、私は（2）のString pull techniqueはあまり推奨しません。冒頭の苦い経験のように、うまくいかないとどうしても強い痛みが生じるからです。院外で遭遇したら無理をせず病院受診を促し、院内ではどの手法を使うにしても鎮痛をしっかりしたほうがよいでしょう。ちなみに、冒頭の強面のお兄さんの釣り針は、結局（4）のadvance and cut techniqueで抜去しましたが、最後に一言「最初からこれでやれよ」と言われてしまいました。ものすごい目つきでにらまれた記憶が今でも残っています…。1）Gammons MG, et al. Am Fam Physician. 2001:63;2231-2236.2）McMaster S, et al. Wilderness Environ Med. 2014:25;416-424.3）Callison C, et al. In:StatPearls [Internet]. Tetanus Prophylaxis. Treasure Island（FL）:StatPearls Publishing. 2022.

コロナは文字通り“普通の風邪”へこんにちは。医療ジャーナリストの萬田 桃です。医師や医療機関に起こった、あるいは医師や医療機関が起こした事件や、医療現場のフシギな出来事などについて、あれやこれや書いていきたいと思います。5月8日、新型コロナウイルス感染症の感染症法上の位置づけが「5類」に移行しました。これに伴い、3年3ヵ月余りにわたって設置されていた政府の対策本部も廃止されました。また、WHOのテドロス事務局長は5月5日の記者会見で、新型コロナウイルス感染症をめぐる世界の状況について、2020年1月に発表した「国際的に懸念される公衆衛生上の緊急事態」の終了を宣言しました。これで、新型コロナウイルス感染症の流行はほぼ“終息”し、文字通り“普通の風邪”となったと言えるでしょう。ただ、日本においてこの3年間で浮き彫りになった医療提供体制や医療連携の課題がすべて解決したとは到底言えません。“喉元過ぎれば熱さを忘れる“ではないですが、次のパンデミックにおいても同じような失敗、ドタバタを繰り返さぬよう、政府や医療関係者にはこの3年間の徹底した検証とパンデミック対策の更新を行ってほしいと思います。ところで、WHOのデータによれば、これまでに世界人口（約80億人）の1％弱が新型コロナウイルス感染症に感染（診断された確定例の累積）し、0.1％弱が死亡したと報告されています（途上国などを考慮すると、実際はより多くが感染し、0.25％超が死亡したとの見方もあります）。今から100年前、世界的大流行を引き起こしたA/H1N1型のスペインインフルエンザ（いわゆるスペイン風邪）では、1918〜1920年の3年間に3度の流行の波が押し寄せたと言われています。そして、当時の世界人口（18億〜20億人と推定）の25〜30％が感染し、2〜5％が死亡したと推計されています。当時は、抗生物質やワクチンはおろか、インフルエンザウイルスの存在すらわかっておらず、医学・医療のレベルも低かったので、全人口に対する死亡率の差はこんなものだろうと思われますが、終息までに同じく約3年かかっている点がとても興味深いです。どれだけ医学が進歩しても、「新興感染症によるパンデミックの終息には3年はかかる」ということなのでしょうか。誰かにこの謎を解き明かしてもらいたいと思います。岡山大、細胞生理学分野の教授を懲戒解雇さて今回は、岡山大学医学部での論文不正について書きます。岡山大学・学術研究院医歯薬学域の神谷 厚範教授（医学部・細胞生理学分野）が2019年7月にnature neuroscience電子版に発表したがん治療に関する論文1)に実験に使ったマウスの数などの捏造や画像の使い回しが113ヵ所確認も確認された問題で、同大は4月17日、神谷教授を懲戒解雇処分とした、と発表しました（処分は4月14日付）。AMEDもプレスリリース、全国紙も大きく報道した研究この事件、たびたび発覚する医学部や生命科学系の研究者による論文不正ではあるのですが、2019年に発表したのがnature neuroscienceという一流誌であったため、研究資金を提供した日本のAMED（国立研究開発法人 日本医療研究開発機構）も論文掲載当時、「がんに自律神経が影響することを発見！がんの神経医療の開発へ」と題するプレスリリース（最近までAMEDのサイトに掲載されていましたが4月27日に取り下げられました）を出し、全国紙やNHKもその成果を大きく報道しました。そうした経緯もあってか今回の懲戒解雇を報道したメディアの数も心なしか多かった印象です。研究成果を“誤報”したことへのメディア自身の反省もあったのかもしれません。全国紙各紙は、今回の懲戒解雇報道の末尾に2019年の記事を取り消す旨を記しています。たとえば読売新聞は「2019年7月9日の朝刊社会面で、神谷教授らによる論文について『乳がん　交感神経で悪化？』の見出しで報じました。岡山大などが論文不正を認定し、日本医療研究開発機構も研究費の一部返還と、神谷教授に対する新たな研究申請の停止を決めたことから、記事と見出しを取り消します」と記しました。交感神経の働きを止めるとがんの進行も抑えられることを、マウスを使って確認神谷元教授が発表した論文は、交感神経をがんの中で活発に働かせたところ腫瘍が大きくなるなどがんが進行し、交感神経の働きを止めるとがんの進行も抑えられることを乳がんのマウスを使った実験で確認した、という内容でした。マウスにヒトの乳がん組織を移植し、乳がん組織内の交感神経を刺激し続けると、60日後、刺激しないマウスと比較して刺激したマウスのがんの面積は2倍近く大きくなり、転移数も多かったそうです。一方、遺伝子治療で交感神経の活性化を止めると、60日経ってもがんの大きさはほとんど変化せず、転移もなかったとのことです。当時の朝日新聞の記事によれば、神谷元教授は「不安や怒りなどをうまくコントロールし、交感神経を刺激し過ぎないようにすることで、良い影響を与えられるかも知れない」と話していました。AMEDに論文に関する匿名の告発が届き不正発覚「精神の状態ががんの転移にも影響する…」。一般人にも極めてわかりやすいロジックゆえ、マスコミも飛びつきやすかったこの研究ですが、2020年9月にAMEDに対し同論文に関する匿名の告発があったことで事態は急転します。告発を受け取ったAMEDは、元教授が論文の実験を行った前任地、国立循環器病研究センターと岡山大に研究不正の予備調査実施の要請を行いました。翌2021年には、それぞれで調査委員会が立ち上げられ、本格的な調査がスタートしました。国立循環器病研究センターの調査報告書2）は2023年3月2日に、岡山大学の調査報告書3）は3月24日にそれぞれ公表されました。実験に用いたとするマウス、ラットの数と実際に使用できた数が大きく乖離それらの調査結果によれば、論文ではマウス914匹、ラット368匹を実験に用いたとしていましたが、神谷元教授が購入するなどして実際に使用できたとみられるのはそれぞれ72匹、35匹しかいなかったとのことです。こうした動物の使用数に関する捏造が108ヵ所に上り、「論文の実験は不可能」と結論付けています。ほかにも実験結果を示す画像5ヵ所の捏造も認定されました。たとえば自律神経の操作でマウスのがんの増殖が抑制されたとした実験では「0日目」と「60日目」の画像がいずれも同じ日に撮影されていました。調査報告書は、露光時間を変えることで見かけ上、がんの大きさを調整したとみられるとしています。調査委員会の調べに対し、神谷元教授は「2018年6月の大阪府北部地震でハードディスクが落下して故障し、データを失った」として実験データを提供しませんでした。捏造の指摘についても「マウスは再利用していた」「画像の取り違いがあった」などと説明し、不正を認めていないとのことです。岡山大が懲戒免職という重い処分を下したのに対し、AMEDは神谷元教授が論文執筆時に所属していた国立循環器病研究センターに対し、研究費の一部約11万8,000円の返還を求めました。AMEDによると、神谷教授が同センターで研究所室長などとして活動していた2015～2018年度、計約4,700万円の研究資金を提供。このうち、不正が確認された論文に直接関係する費用として、英文の校正費（2017年度）について返還を求めたとのことです。同センターは返還に応じる方針です。研究所時代の成果を引っさげ、教授に就任神谷元教授は1994年に浜松医科大学医学部卒業、2000年に名古屋大学大学院医学系研究科博士課程を修了しています。名古屋大学環境医学研究所助手を経て2002年より国立循環器病研究センター研究所・循環動態機能部室員となり、2017年には同循環モデル解析研究室長となっています。同研究所時代の研究成果を引っさげ、2018年に岡山大学の教授に就任しました。2019年にnature neuroscienceに発表した論文は、国立循環器病研究センター研究所の室長時代に行った実験によって得られた成果を発表したものであり、そのためもあって、同センターによる調査報告書は50ページ（岡山大学は10ページ）と長く、不正の背景や原因をより詳しく分析した内容となっています。研究姿勢が「科学者としてあるべき真摯さや誠実な姿勢からかけ離れたものであった」その中で、論文不正の社会的影響については、「論文I（nature neuroscience掲載の論文）については、2019年7月5日に岡山大学をはじめ5機関の連名で記者発表され、複数の新聞で報道されるとともに、元室長により複数回学会等で発表されている。また、元室長により、この論文と関連する別の研究が開始されている。加えて、この論文の被引用回数は2022 年8月4日現在で100回を超えており、すでに相当数の論文で引用がなされている状況である。掲載された『Nature Neuroscience』は、影響力の大きな科学雑誌であり、この論文を基に、新たな研究を着想している研究者がいることも十分に想定される。以上より、患者を対象とした新たな臨床研究等がスタートしているような状況でないものの、このような論文において、極めて不適切な研究が行われた事実が当該分野の研究の進展に与える悪影響は大きいと言わざるを得ない」と書いています。さらに、発生要因については、「今回の事案が発生した要因として、まず、元室長の研究に対する姿勢が、科学者としてあるべき真摯さや誠実な姿勢からかけ離れたものであった点を挙げざるを得ない。科学者として当然に備えるべき『科学界に対して真正なる結果を報告する』という意識、倫理観が欠如していたことが、今回の事案が引き起こされた最大の要因と言える。科学雑誌では、科学的根拠となる実験手法を正確に記載して、再検証ができるようにすることが求められているが、元室長による論文の記載は、それとはかけ離れたものであった」と、元室長個人の研究者としての姿勢を厳しく糾弾しています。さらに、「元室長が、調査の過程において、科学者が第三者的な立場から本実験結果を評価する上で考えもしない独自の主張を繰り返すとともに、『共著者や学術誌の査読者と編集者も気付かずに、そのまま出版されてしまいました』と他に責任を転嫁するような主張を行い、また、『大量の図の中においてこのエラーに気付くのは困難でした』と、図表が大量であれば、過失が許されるかのような主張をしたことも、上記の意識の欠如を裏付けるものである」とも書いています。2020年には別の国立循環器病研究センター室長による論文不正もそれにしても、論文不正が発覚すると、研究が行われた前職・元職の研究所や大学だけではなく、現職の職場でも調査を行わなければならないので大変です。今回は、国立循環器病研究センターの調査委員会は5人、岡山大の調査委員会では7人が調査を担当しています。数本の論文の捏造や改ざんのためにそれだけの時間と労力（外部有識者には費用も）が割かれたわけです。大変な無駄遣いと言えるでしょう。そう言えば、国立循環器病研究センターの論文不正としては、2020年8月にも別の事案が発覚し（「第22回　大阪大論文不正事件の“ナゾ” NHKスペシャル「人体」でも取り上げられた臨床研究の行方は？」参照）、大きなニュースになりました。この時も、同センターで室長を務めていた医師が発表した論文5本に捏造・改ざんが確認されています。論文を量産することでどこかの大学教授のポストをなんとか狙いたい“室長”という微妙な地位が、不正に走らせる一因となっているのでしょうか。なお、nature neuroscienceの論文について、岡山大は撤回するよう神谷元教授に対して勧告を行いましたが、まだ撤回は行われていません。参考1）Kamiya A, et al. Nat Neurosci. 2019;22:1289-1305.2）研究活動の不正行為に関する調査結果報告書／国立循環器病研究センター3）研究活動の不正行為及び倫理指針不適合に関する調査結果報告について／岡山大学

適格なヒトの糞から集めた細菌を成分とするクロストリジオイデス・ディフィシル（C. difficile）感染症（CDI）の再発予防経口薬・Vowst（SER-109）が米国FDAに承認されました1,2）。米国でCDIは最も一般的な医療関連感染症の1つで、毎年1万5,000人～3万人がそのために亡くなっています。人の腸には数百万種もの微生物がいます。抗菌薬の服用などによってその共存の均衡が崩れてはびこったC. difficileが分泌する毒素が下痢、腹痛、発熱、果ては臓器不全や死をもたらします。CDIはひとたび回復しても再発することがあり、再発が増えるごとに再発しやすさも上昇するという悪循環があり、残念ながら再発CDIの治療は限られています。先週4月26日に承認されたVowstのような糞中微生物の補給は腸微生物の均衡回復を助けてCDIの再発を予防すると考えられています。米国のバイオテクノロジー企業であるSeres Therapeutics社が開発したVowstはヒトの糞から集めた生きた細菌を含むカプセル剤です。1日1回4カプセルを3日間連続して服用することでCDI再発を予防します。その効果は先立つ1年間にCDIを3回以上経験し、標準的な抗菌薬治療でひとまず症状が収まっている患者を募った第III相試験3）で裏付けられています。試験には182例が参加し、Vowst投与群89例の8週間のCDI再発率は12％でした。すなわち9割近い88％が8週時点を再発なしで迎えることができました。一方、プラセボ群では半数近い40％が8週後までに再発し、無再発患者の割合は60％でした。よってVowst投与群の無再発率は差し引きでプラセボ群を28％上回りました。Vowst投与群の再発率はその後も低いままで、6ヵ月経っても約8割（79％）の被験者が無再発を保っていました。プラセボ群では半数を超える53％が6ヵ月後までに再発しています。Vowstの原料である糞やその糞の提供者に伝染性病原体一揃いが含まれていないことは検査されますが、感染源の混入の恐れはあります。また、食物アレルギー源を含んでいるかもしれません。とはいえ幸いなことに試験でVowstと関連する重篤な有害事象は認められていません。世界に名立たる食品メーカーNestlé（ネスレ）の栄養科学事業Nestlé Health ScienceがSeres社と協力してVowstを米国で販売します。排泄物から作るとはいえ開発費や製造などの諸々の手間を考慮すると安上がりとは言えないらしく、3日間の同剤治療の値段は1万7,500ドル（240万円ほど）です4）。ヒトの糞から集めた微生物が成分の薬の承認はVowstが初めてではありません。スイスのFerring社のCDI再発予防薬Rebyotaが昨年の暮れに米国承認に至っています5,6）。ただしRebyotaは浣腸薬であり、経口薬のVowstの方が使いやすいかもしれません。また、第III相試験での単回のRebyota浣腸の8週間無再発率は71％でプラセボとの差し引きの効果増分は13％であり7）、間接比較なのであまり頼りになりませんが上述したVowstの第III相試験での効果増分28％の方が見栄えします。参考1）FDA Approves First Orally Administered Fecal Microbiota Product for the Prevention of Recurrence of Clostridioides difficile Infection / PRNewswire2）Seres Therapeutics and Nestl? Health Science Announce FDA Approval of VOWSTTM （fecal microbiota spores, live-brpk） for Prevention of Recurrence of C. difficile Infection in Adults Following Antibacterial Treatment for Recurrent CDI / BUSINESS WIRE3）Feuerstadt P, et al. N Engl J Med. 2022;386:220-229.4）Seres and Nestl? take on Ferring in C diff / Evaluate5）FDA Approves First Fecal Microbiota Product / PR Newswire6）Ferring Receives U.S. FDA Approval for REBYOTA®（fecal microbiota, live-jslm） - A Novel First-in-Class Microbiota-Based Live Biotherapeutic / BusinessWire7）Khanna S, et al. Drugs. 2022;82:1527-1538.

※本症例は、患者さんのプライバシーへの配慮と、臨床経過の円滑な理解を進めるため、一部改変を加えております。あくまで臨床医学教育の普及を目的とした情報提供であり、すべての症例が類似の症状経過を示すわけではありません。《今回の症例》年齢・性別50代・女性受診までの経過子宮頸がんに対する化学放射線療法後、無再発で経過していたが、5年目のCT検査にて右腸骨静脈の下大静脈合流部から右下腿までの広範囲な静脈血栓症と静脈周囲の炎症所見があり（図1）、深部静脈血栓塞栓症と血栓性静脈炎の合併として、当科に診療依頼があった。血栓性静脈炎が出現するまでは、日常生活になんら支障がない日常生活動作（ADL）であった。（図1）造影CT検査【既往症】子宮頸がん3B期当院にて5年前に全骨盤外照射 50Gy+CDDP 35mg/m2/week× 6回、両側内腸骨リンパ節および傍大動脈リンパ節領域10Gy、その後、エトポシド25mg/day 内服3週間、休薬1週間を合計21cycle追加し、当科初診時までの5年間無再発。当科初診時、右下肢広範囲の発赤腫脹を認め、血液検査ではD-dimer 7.4μg/mL、抗カルジオリピン抗体は陰性であった。下肢全体の腫脹と疼痛は強かったが、CT検査にて肺動脈血栓塞栓症は認めず、抗凝固療法を開始して1ヵ月ほどでD-dimerが0.8μg/mLと正常化し下肢腫脹も改善した。4ヵ月後にD-dimerの再上昇傾向を認め下肢腫脹が再燃したが、CT検査では、明らかな子宮頸がんの再発や転移を認めず、大腿静脈血栓はほぼ消失したものの、腸骨静脈血栓が残存している状態であった。他院循環器病院へ薬剤抵抗性のDVT後遺症として血管内治療も含めてセカンドオピニオンしたところ、現行の治療継続指示であった。6ヵ月後に軽度の貧血、断続的な発熱と炎症反応高値が出現したため、精査目的に当科入院となった。【入院時所見】WBC 5,900/μL、Hb 8.2g/dL、CRP 14mg/dL、BNP 113.8pg/mL、D-dimer 5.5μg/mL、SCC抗原 0.3ng/mL、新CYFRA 1.0ng/mL、CEA < 0.5ng/mL、心電図は洞調律、III・aVF・V2-3誘導にてT波異常。感染性心内膜炎のスクリーニングとして血液培養を提出し、心臓超音波検査を施行したところ、右室心尖部に可動性の乏しい26×42mmの腫瘤像を認めた（図2）。（図2）心臓超音波検査【入院後経過】貧血に対しては上下部内視鏡検査を予定した。入院時の心エコー検査にて、半年前には認めなかった右室内腫瘤を認め、CT検査では明らかな感染源や、明らかな子宮頸がんの局所再発や主要な他臓器転移も認めなかったものの、右室内に腫瘤が疑われた。また、右腸骨静脈と右肺動脈に造影欠損像を認めた。心臓MRI検査では、右室腫瘤像を認めるが、その腫瘤の質的診断は出来なかった。冠動脈カテーテル検査では、右冠動脈からの栄養血管を認めたが、病理学的な検査は行えなかった。PET-CT検査は、当時の当院では撮影困難であった。【問題】右室腫瘤の精査加療方針として、最も適切と判断した選択肢はどれか。a.不明熱と炎症反応高値を認めるため、感染性疣贅として抗生剤治療を4～6週間施行し、その治療反応性をみてから治療方針を再検討する。b.静脈血栓塞栓症の治療中の肺動脈血栓症の出現があるため、抗凝固療法を2ヵ月施行しその治療反応性をみてから治療方針を再検討する。c.原発性心臓腫瘍の中では発生確率が高い良性腫瘍を疑うが、可動性が乏しいため3ヵ月後に再検する。d.原発性心臓腫瘍や転移性心臓腫瘍、感染性疣贅、血栓などの診断がつかないが、何かしらの悪性腫瘍の可能性があるため、がん薬物治療を開始する。e.明らかな他臓器転移がない状態で診断がつかず肺動脈塞栓症を伴う粗大な心腔内腫瘤であり、開胸右室生検、ならびに右室腫瘤摘出術を施行する。悪性の（原発性、転移性）心臓腫瘍は稀な疾患だが、腫瘍が増大傾向を示す場合などは重要な鑑別疾患である。がんの既往歴の問診や心臓超音波、CT、MRIなどの画像検査、血栓塞栓症合併などのアセスメントは診断の補助となるが、組織学的検査による確定診断が最も重要である。本例のように、外科的切除も含めた心臓腫瘍の診断・治療について、循環器内科、心臓外科、腫瘍内科、放射線科による連携が必要である。1）北原 康行ほか. 呼吸と循環. 2016;64:889-903.2）Butany J, et al. Can J Cardiol. 2005;21:675-680.3）Lam KY, et al. Arch Pathol Lab Med. 1993;117:1027-1031.4）Amano J, et al. Gen Thorac Cardiovasc Surg. 2013;61:435-447.5）Silvestri F, et al. G Ital Cardiol. 1997;27:1252-1255.6）Klatt EC, et al. Cancer. 1990;65:1456-1459.【謝辞】本文作成にあたり、丸山 雄二氏（日本医科大学付属病院心臓血管外科准教授）、金政 佑典氏（都立駒込病院腫瘍内科医長）、向井 幹夫氏（大阪国際がんセンター成人病ドック科部長）、大倉 裕二氏（新潟県立がんセンター新潟病院循環器内科部長）、草場 仁志氏（国家公務員共済組合連合会 浜の町病院 腫瘍内科部長）、志賀 太郎氏（がん研有明病院腫瘍循環器・循環器内科部長）にご指導とご監修いただきました。ここに深く感謝申し上げます。講師紹介

　集中治療室（ICU）で治療を受けている重症の市中肺炎患者では、ヒドロコルチゾンの投与はプラセボと比較して、全死因死亡のリスクを有意に低下させ、気管挿管の割合も低いことが、フランス・トゥール大学のPierre-Francois Dequin氏らCRICS-TriGGERSepネットワークが実施した「CAPE COD試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2023年3月21日号で報告された。フランスの無作為化プラセボ対照第III相試験　CAPE COD試験は、フランスの31施設が参加した二重盲検無作為化プラセボ対照第III相試験であり、2015年10月～2020年3月の期間に患者の登録が行われた（フランス保健省の助成を受けた）。　重症の市中肺炎でICUに入室した年齢18歳以上の患者が、ヒドロコルチゾンの静脈内投与を受ける群、またはプラセボ群に無作為に割り付けられた。　ヒドロコルチゾンは、200mg/日を4日間または8日間投与した時点で、臨床的改善度に基づき、その後の総投与日数を8日間または14日間と決定し、用量を漸減した。すべての患者が、抗菌薬と支持療法を含む標準治療を受けた。　主要アウトカムは、28日時点で評価した全死因死亡であった。　予定されていた2回目の中間解析の結果に基づき患者の登録が中止された時点で、800例が無作為化の対象となり、このうち795例のデータが解析に含まれた。400例がヒドロコルチゾン群（年齢中央値67歳、男性70.2％）、395例がプラセボ群（67歳、68.6％）であった。ICU内感染、消化管出血の頻度は同程度　28日目までに、死亡の発生はプラセボ群では395例中47例（11.9％、95％信頼区間[CI]：8.7～15.1）であったのに対し、ヒドロコルチゾン群は400例中25例（6.2％、3.9～8.6）と有意に少なかった（絶対群間差：－5.6ポイント、95％CI：－9.6～－1.7、p＝0.006）。　90日時点での死亡率は、ヒドロコルチゾン群が9.3％、プラセボ群は14.7％であった（絶対群間差：－5.4ポイント、95％CI：－9.9～－0.8）。また、28日時点でのICU退室率はヒドロコルチゾン群で高かった（ハザード比[HR]：1.33、95％CI：1.16～1.52）。　ベースラインで機械的換気を受けていなかった患者のうち、28日目までに気管挿管が導入されたのは、ヒドロコルチゾン群が222例中40例（18.0％）、プラセボ群は220例中65例（29.5％）であった（HR：0.59、95％CI：0.40～0.86）。　ベースラインで昇圧薬の投与を受けていなかった患者では、28日目までに昇圧薬の投与が開始されたのは、ヒドロコルチゾン群が359例中55例（15.3％）、プラセボ群は344例中86例（25.0％）であった（HR：0.59、95％CI：0.43～0.82）。　ICU内感染（ヒドロコルチゾン群9.8％ vs.プラセボ群11.1％［HR：0.87、95％CI：0.57～1.34］）と消化管出血（2.2％ vs.3.3％［0.68、0.29～1.59］）の頻度は両群で同程度であった。一方、ヒドロコルチゾン群では、治療開始から1週間のインスリン1日投与量（35.5 IU/日vs.20.5 IU/日、群間差中央値：8.7 IU/日［95％CI：4.0～13.8］）が多かった。　著者は、「先行試験やメタ解析では、グルココルチコイドの薬力学的作用と一致する高血糖の発生率の増加が報告されている。この高血糖の増加は通常、一過性のものだが、今回の試験では確認していない」としている。

　抗菌薬に関連したスティーブンス・ジョンソン症候群（SJS）および中毒性表皮壊死症（TEN）は、全世界における重大なリスクであることを、カナダ・トロント大学のErika Yue Lee氏らがシステマティックレビューおよびメタ解析で明らかにした。抗菌薬関連SJS/TENは、死亡率が最大50％とされ、薬物過敏反応のなかで最も重篤な皮膚障害として知られるが、今回の検討において、全世界で報告されているSJS/TENの4分の1以上が、抗菌薬関連によるものであった。また、依然としてスルホンアミド系抗菌薬によるものが主であることも示され、著者らは「抗菌薬の適正使用の重要性とスルホンアミド系抗菌薬は特定の適応症のみに使用し治療期間も限定すべきであることがあらためて示唆された」とし、検討結果は抗菌薬スチュワードシップ（適正使用）、臨床医の教育と認識、および抗菌薬の選択と使用期間のリスク・ベネフィット評価を重視することを強調するものであったと述べている。JAMA Dermatology誌オンライン版2023年2月15日号掲載の報告。　研究グループは、全世界の抗菌薬に関連したSJS/TENの発生率を調べるため、システマティックレビューを行った。著者によれば、初の検討という。　MEDLINEとEmbaseのデータベースを提供開始～2022年2月22日時点まで検索し、SJS/TENリスクを記述した実験的研究と観察研究を抽出。SJS/TENの発症原因が十分に記述されており、SJS/TENに関連した抗菌薬を特定していた試験を適格とし抽出した。　2人の研究者が、各々試験選択とデータ抽出を行い、バイアスリスクを評価。メタ解析は、患者レベルの関連が記述されていた試験についてはランダム効果モデルを用いて行い、異質性を調べるためサブグループ解析を行った。バイアスリスクは、Joanna Briggs Instituteチェックリストを用いて、エビデンスの確実性はGRADE（Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation）アプローチを用いて評価した。　抗菌薬関連SJS/TENの発生率（プール割合）を95％信頼区間（CI）とともに算出した。　主な結果は以下のとおり。・システマティックレビューで64試験が抽出された。メタ解析は患者レベルの関連が記述された38試験・2,917例（単剤抗菌薬関連SJS/TEN発生率が記述）が対象となった。・抗菌薬関連SJS/TENのプール割合は、28％（95％信頼区間[CI]：24～33）であった（エビデンスの確実性は中程度）。・抗菌薬関連SJS/TENにおいて、スルホンアミド系抗菌薬の関連が最も多く、32％（95％CI：22～44）を占めていた。次いで、ペニシリン系（22％、95％CI：17～28）、セファロスポリン系（11％、6～17）、フルオロキノロン系（4％、1～7）、マクロライド系（2％、1～5）の順であった。・メタ解析において、統計学的に有意な異質性が認められた。それらは大陸別のサブグループ解析で部分的に説明がついた。Joanna Briggs Instituteチェックリストを用いてバイアスリスクを評価したところ、全体的なリスクは低かった。

　免疫チェックポイント阻害薬（ICI）治療前の抗菌薬曝露は、腸内細菌叢の変化を通じて転帰に悪影響を及ぼす可能性があるが、大規模な評価は不足している。ICI開始前の抗菌薬が全生存期間（OS）に与える影響を評価したカナダ・プリンセスマーガレットがんセンターのLawson Eng氏らによるレトロスペクティブ・コホート研究の結果が、 Journal of Clinical Oncology誌オンライン版2023年2月24日号に掲載された。　著者らは、カナダのオンタリオ州で2012年6月～2018年10月にICIによる治療を開始した65歳以上のがん患者を、全身療法投与データを用いて特定した。このコホートをICI治療の1年前と60日前の両方における抗菌薬の処方請求データを得るためにほかの医療データベースとリンクし、多変量Coxモデルにより曝露とOSの関連性を評価した。患者のがん種は肺がんが最多（53%）、メラノーマ（34%）、腎臓がん、膀胱がんがそれに続いた。ICIはニボルマブとペムブロリズマブが一般的だった。　主な結果は以下のとおり。・ICIを投与されたがん患者2,737例のうち、ICI治療の1年前に59％、60日前に19％が抗菌薬を投与されていた。・OSの中央値は306日であった。ICI投与前1年以内のあらゆる抗菌薬への曝露はOSの悪化と関連していた（調整ハザード比[aHR]：1.12、95％信頼区間[CI]：1.12～1.23、p＝0.03）。・抗菌薬のクラス解析では、ICI投与前1年以内（aHR：1.26、95％CI：1.13～1.40、p＜0.001）または60日以内のフルオロキノロン系抗菌薬への曝露（aHR：1.20、95％CI：0.99～1.45、p＝0.06）はOSの悪化と関連しており、1年間の総被曝週数（aHR：1.07/週、95％CI：1.03～1.11、p＜0.001）および60日（aHR：1.12/週、95％CI：1.03～1.23、p＝0.01）に基づいて用量効果がみられた。　著者らは「ICI治療前の抗菌薬、とくにフルオロキノロン系抗菌薬への曝露が高齢のがん患者のOS悪化と関連していた。ICI治療前の抗菌薬への曝露の制限、もしくは腸内細菌叢を変化させ免疫原性を高めることを目的とした介入が、ICIを受ける患者の転帰を改善するのに役立つ可能性がある」としている。

　尿路感染症が疑われる70歳以上のフレイル高齢者について、医療者に対して適切な抗菌薬使用決定ツールの提供や教育セッションなどの多面的抗菌薬管理介入を行うことで、合併症や入院の発生率などを上げずに、安全に抗菌薬投与を低減できることが示された。オランダ・アムステルダム自由大学のEsther A. R. Hartman氏らが、ポーランドやオランダなど4ヵ国の診療所などで行ったプラグマティックなクラスター無作為化試験の結果を報告した。ガイドラインでは限定的な抗菌薬使用が推奨されているが、高齢患者においては、処方決定の複雑さや異質性のため推奨使用の実施には困難を伴うとされていた。BMJ誌2023年2月22日号掲載の報告。38クラスターを対象に7ヵ月追跡　研究グループは2019年9月～2021年6月にかけて、ポーランド、オランダ、ノルウェー、スウェーデンの一般診療所（43ヵ所）と高齢者ケア組織（43ヵ所）のうち、1ヵ所以上を含む38クラスターを対象に、ベースライン期間5ヵ月、追跡期間7ヵ月のプラグマティックなクラスター無作為化試験を行った。　被験者は70歳以上のフレイル高齢者1,041例（ポーランド325例、オランダ233例、ノルウェー276例、スウェーデン207例）で、追跡期間は411人年だった。　介入群の医療者には、多面的抗菌薬管理介入として、適切な抗菌薬使用の決定ツールや教材の入ったツールボックスを提供。参加型アクションリサーチ・アプローチのほか、教育・評価セッションや、介入の地域に即した変更を行った。対照群では、医療者が通常の治療を行った。　主要アウトカムは、尿路感染症疑いのある患者への抗菌薬処方数/人年だった。副次アウトカムは、合併症率、全原因による紹介入院、全原因による入院、尿路感染症疑い後21日以内の全死因死亡、全死因死亡などだった。尿路感染症疑いへの抗菌薬投与、介入で0.42倍に　尿路感染症が疑われた患者への抗菌薬処方数は、介入群54件/202人年（0.27/人年）、対照群121件/209人年（0.58/人年）だった。介入群の被験者は、対照群の被験者と比べて尿路感染症疑いで抗菌薬の処方を受ける割合が低く、率比は0.42（95％信頼区間[CI]：0.26～0.68）だった。　合併症率（介入群0.01未満/人年vs.対照群0.05/人年）、紹介入院率（0.01未満/人年vs.0.05/人年）、入院率（0.01/人年vs.0.05/人年）、尿路感染症疑い後21日以内の死亡（0/人年vs.0.01/人年）、全死因死亡（両群とも0.26/人年）は、両群で差はみられなかった。

　人工知能（AI）言語モデルを用いたチャットサービス『ChatGPT』は、米国の医師免許試験において医学部3年生に匹敵する成績を収めるなど、注目を集めている。そこで、抗菌薬への耐性や微生物の生態、臨床情報を複合的に判断する必要のある感染症への対応について、8つの状況に関する質問をChatGPTへ投げかけ、得られる助言の適切性、一貫性、患者の安全性について評価した。その結果、ChatGPTは質問の状況を理解し、免責事項（感染症専門医へ相談することを推奨）も含めて一貫した回答を提供していたが、状況が複雑な場合や重要な情報が明確に提供されていない場合には、危険なアドバイスをすることもあった。本研究は英国・リバプール大学のAlex Howard氏らによって実施され、Lancet infectious diseases誌オンライン版2023年2月20日号のCORRESPONDENCEに掲載された。　臨床医がChatGPTに助言を求めるという設定で、以下の8つの状況に関する質問を投げかけた。・第1選択薬で効果不十分な蜂窩織炎・腹腔内膿瘍に対する抗菌薬による治療期間・カルバペネマーゼ産生菌に感染した患者の発熱性好中球減少症・複数の薬剤が禁忌の患者における原因不明の感染症・院内肺炎に対する経口抗菌薬のステップダウン・カンジダ血症の患者の次の管理ステップ・中心静脈カテーテル関連血流感染症の管理方法・重症急性膵炎の患者に対する抗菌薬の使用　主な結果は以下のとおり。・ChatGPTによる回答は、スペルや文法に一貫性があり、意味も明確であった。・抗菌スペクトルとレジメンは適切であり、臨床反応の意味を理解していた。・血液培養の汚染などの問題点を認識していた。・基本的な抗菌薬スチュワードシップ（細菌感染の証拠がある場合のみ抗菌薬を使用するなど）が盛り込まれていた。・治療期間については、一般的な治療期間は適切であったが、治療期間の延長の根拠とされる引用が誤っていたり、無視されたりするなど、ばらつきがみられた。・抗菌薬の禁忌を認識していなかったり（Tazocin［本邦販売中止］とピペラシリン/タゾバクタムを同一薬と認識せずに重度のペニシリンアレルギー患者に提案する、カルバペネム系抗菌薬とバルプロ酸ナトリウムの相互作用を認識していなかったなど）、患者の安全性に関する情報を見落としたりするなど、危険なアドバイスが繰り返されることがあった。　本論文の著者らは、ChatGPTを臨床導入するための最大の障壁は、状況認識、推論、一貫性にあると結論付けた。これらの欠点が患者の安全を脅かす可能性があるため、AIが満たすべき基準のチェックリストの作成を進めているとのことである。また、英国・リバプール大学のプレスリリースにおいて、Alex Howard氏は「薬剤耐性菌の増加が世界の大きな脅威となっているが、AIによって正確かつ安全な助言が得られるようになれば、患者ケアに革命を起こす可能性がある」とも述べた1）。

2月6日に発生したトルコ・シリア大地震のニュースを見て村上氏は東日本大震災時のイスラエル軍の救援活動を思い出します。後編の今回は、現在の日本が顔負けのIoTを駆使したイスラエル軍の具体的な支援内容についてお伝えします。前編はこちら　仮設診療所エリアには内科、小児科、眼科、耳鼻科、泌尿器科、整形外科、産婦人科があり、このほかに冠状動脈疾患管理室（CCU）、薬局、X線撮影室、臨床検査室を併設。臨床検査室では血液や尿の生化学的検査も実施できるという状態だった。ちなみにこうした診察室や検査室などはそれぞれプレハブで運営されていた。一般に私たちが災害時の避難所で見かける仮設診療所は避難所の一室を借用し、医師は1人のケースが多い。例えて言うならば、市中の一般内科クリニックの災害版のような雰囲気だが、それとは明らかに規模が違いすぎた。当時、仮設診療所で働いていたイスラエル人の男性看護師によると、これでも規模としては小さいものらしく、彼が参加した中米・ハイチの地震（2010年1月発生）での救援活動では「全診療科がそろった野外病院を設置し、スタッフは総勢200人ほどだった」と説明してくれた。この仮設診療所での画像診断は単純X線のみ。プレハブで専用の撮影室を設置していたが、完全なフィルムレス化が実行され、医師らはそれぞれの診療科にあるノートPCで患者のX線画像を参照することができた。ビューワーはフリーのDICOMビューアソフト「K-PACS」を使用。検査技師は「フリーウェアの利用でも診療上のセキュリティーもとくに問題はない」と淡々と語っていた。実際、仮設診療所内の診療科で配置医師数が4人と最も多かった内科診療所では「K-PACS」の画面で患者の胸部X線写真を表示して医師が説明してくれた。彼が表示していたのは肺野に黒い影のようなものが映っている画像。この内科医曰く「通常の肺疾患では経験したことのない、何らかの塊のようなものがここに見えますよね。率直に言って、この診療所での処置は難しいと判断し、栗原市の病院に後送しましたよ」と語った。ちなみに東日本大震災では、津波に巻き込まれながらも生還した人の中でヘドロや重油の混じった海水を飲んでしまい、これが原因となった肺炎などが実際に報告されている。内科医が画像を見せてくれた症例は、そうした類のものだった可能性がある。診療所内の薬局を訪問すると、イスラエル人の薬剤師が案内してくれたが、持参した医薬品は約400品目にも上ると最初に説明された。薬剤師曰く「持参した薬剤は錠剤だけで約2,000錠、２ヵ月分の診療を想定しました。抗菌薬は第2世代ペニシリンやセフェム系、ニューキノロン系も含めてほぼ全種類を持ってきたのはもちろんのこと、経口糖尿病治療薬、降圧薬などの慢性疾患治療薬、モルヒネなども有しています」と説明してくれ、「見てみます？」と壁にかけられた黒いスーツカバーのようなものを指さしてくれた。もっとも通常のスーツカバーの3周りくらいは大きいものだ。彼はそれを床に置くなり、慣れた手つきで広げ始めた。すると、内部はちょうど在宅医療を受けている高齢者宅にありそうなお薬カレンダーのようにたくさんのポケットがあり、それぞれに違う経口薬が入っていた。最終的に広げられたカバー様のものは、当初ぶら下げてあった時に目視で見ていた大きさの4倍くらいになった。この薬剤師によると、イスラエル軍衛生部隊では海外派遣を想定し、国外の気候帯や地域ブロックに応じて最適な薬剤をセットしたこのような医薬品バッグのセットが複数種類、常時用意されているという。海外派遣が決まれば、気候×地域性でどのバッグを持っていくかが決まり、さらに派遣期間と現地情報から想定される診療患者数を割り出し、それぞれのバッグを何個用意するかが即時決められる仕組みになっているとのこと。ちなみに同部隊による医療用医薬品の処方は南三陸町医療統轄本部の指示で、活動開始から1週間後には中止されたという。この時、最も多く処方された薬剤を聞いたところ、答えは意外なことにペン型インスリン。この薬剤師から「処方理由は、糖尿病患者が被災で持っていたインスリン製剤を失くしたため」と聞き、合点がいった。ちなみにイスラエルと言えば、世界トップのジェネリックメーカー・テバの本拠地だが、この時に持参した医薬品でのジェネリック採用状況について尋ねると、「インスリンなどの生物製剤、イスラエルではまだ特許が有効な高脂血症治療薬のロスバスタチンなどを除けば、基本的にほとんどがジェネック医薬品ですよ。とくに問題はないですね」とのことだった。この取材で仮設診療所エリア内をウロウロしていた際に、偶然ゴミ集積所を見かけたが、ここもある意味わかりやすい工夫がされていた。感染性廃棄物に関しては、「BIO-HAZARD」と大書されているピンクのビニール袋でほかの廃棄物とは一見して区別がつくようになっていたからだ。大規模な医療部隊を運営しながら、フリーウェアやジェネリック医薬品を使用するなど合理性を追求し、なおかつ患者情報はリアルタイムで電子的に一元管理。ちなみにこれは今から11年前のことだ。2020年時点で日常診療を行う医療機関の電子カルテ導入率が50～60％という日本の状況を考えると、今振り返ってもそのレベルの高さに改めて言葉を失ってしまうほどだ。

　品物を販売する企業には販売促進費（広告宣伝費）があります。いくら良い品物でも宣伝しないと広く使われないためでしょう。販売促進費（販促費と略す）の総売上に対する割合は、分野によってずいぶん異なります。自動車・教育・外食産業などの数パーセント程度に対して、医薬品は5～15％程度と少し高いようです。最も高いとされるのが化粧品のようです。　医療用医薬品は医師の処方箋が必要な医薬品で、それが主の企業では5～10％程度のようですが、一般用医薬品が主の企業では10～15％と少し高めです。一般用医薬品はドラッグストアなどで気軽に買えるということで、広告宣伝にかなり力を入れているのでしょう。処方箋なしで買える医薬品はOTC医薬品と呼ばれ、薬剤師の関与が必要なものと必要ないものに分かれています。後者がいわゆる一般用医薬品です。従来は大衆医薬品と呼んでいたものです。　今回の調査は米国で流通している、医療用医薬品150品目に関するものです。販促費の割合ではなく、患者や市民へ向けた直接販売広告費（DTC広告費と呼ぶ）に注目しています。一般用医薬品はテレビなどでDTC広告を目にしますが、医療用医薬品について日本ではDTC広告はほぼないと思います。せいぜい疾患啓発広告・治験広告・企業PR広告くらいでしょう。米国ではこのDTC広告が増えているようなのです。今回の調査でも、販促費の中でDTC広告費の割合は13.5％と報告されました。これで驚くなかれ、何と80%を超えている品目数が12品目もあったのです。その中にはオプジーボも含まれていました（DTC広告割合92％）。オプジーボの売上高はほぼ4,000億円、販促費はその数パーセントに当たる約100億円のようです。その大半が医療関係者向けではなく、患者向けに充てられていたわけです。　DTC広告費の割合が高い要因としては、売上高が高い・医療的価値が低い・最近の発売・生物製剤・抗感染症薬のようでした。注目すべきは、医療的価値の低いお薬ほどDTC広告に頼っていることでした。価値が高ければ何もしなくても使用するからでしょう。抗菌薬の営業は派手な印象をもっていましたが、やはり宣伝広告に費やしていることがわかりました。その種類も多く、耐性菌ゆえ新規のお薬が出やすいことも関係しているのでしょう。　日本では医療用医薬品に関する宣伝広告は医療関係者向けがほとんどだと思いますが、患者らに直接訴えかける宣伝広告が増えていくかもしれません。患者向け医薬品ガイドというような資料をホームページ上では見かけますが、そこまで患者さんやご家族が目にしているとは思えません。現代の医療は、患者や家族の意見も取り入れながら治療法を決めていく時代になりつつあります。そうなると、もっと患者や家族へ直接訴えかける広告宣伝が増えるのは目に見えています。テレビやYouTubeなどに宣伝広告が登場すれば、その影響力は大きくなることでしょう。

　複雑性虫垂炎に対する術後抗菌薬静脈内投与は、90日以内の感染性合併症または死亡に関して、2日間投与が5日間投与に対して非劣性であることが示された。オランダ・エラスムス大学医療センターのElisabeth M. L. de Wijkerslooth氏らが、同国15施設で実施したプラグマティックな非盲検無作為化非劣性試験「APPIC（antibiotics following appendicectomy in complex appendicitis）試験」の結果を報告した。複雑性虫垂炎に対する術後抗菌薬の適切な投与期間は明らかになっていない。抗菌薬耐性の脅威が世界的に高まっていることから、抗菌薬の使用を制限する必要があり、それによって副作用、入院期間や費用も削減できるとされている。著者は、「今回の結果は、豊富な資源がある医療環境で実施される腹腔鏡下虫垂切除術に適用される。この戦略により、抗菌薬の副作用の減少や入院期間の短縮が期待できる」とまとめている。Lancet誌オンライン版2023年1月17日号掲載の報告。術後90日以内の感染性合併症または死亡の複合で評価　研究グループは、年齢8歳以上、米国麻酔科学会の術前状態分類がI～IIIの複雑性虫垂炎（術中評価で壊死、穿孔または膿瘍を認める）患者を、2日間投与群または5日間投与群に施設で層別化して1対1の割合に無作為に割り付け、セフロキシム（1,500mgを1日3回）またはセフトリアキソン（2,000mgを1日1回）＋メトロニダゾール（500mgを1日3回）を静脈内投与した。初回投与は虫垂切除術後8時間以内に行うこととし、小児（8～17歳）では体重により投与量を調節した。　主要エンドポイントは、虫垂切除術後90日以内の感染性合併症（米国疾病予防管理センターの定義に基づく腹腔内膿瘍および手術部位感染）または死亡の複合エンドポイントとし、年齢と虫垂炎の重症度を調整した絶対リスク差（95％信頼区間[CI]）を求め、非劣性マージンは7.5％と設定した。　アウトカムの評価は電子患者記録、ならびに虫垂切除術後90日の電話による構造化面接相談に基づいて行った。有効性は、intention-to-treat（ITT）およびper-protocol集団で解析。安全性アウトカムは、ITT集団にて解析した。イベント発生率は2日間10％ vs.5日間8％で非劣性　2017年4月12日～2021年6月3日の間に、1万3,267例がスクリーニングされ、適格基準を満たした1,066例が無作為に割り付けられた（2日間群533例、5日間群533例）。このうち、募集または同意に過誤のあった症例を除く1,005例（2日群502例、5日群503例）がITT解析集団となった。1,005例中955例（95％）で腹腔鏡下虫垂切除術が行われた。電話による追跡調査は1,005例中664例（66％）で完了した。　主要エンドポイントのイベントは、2日間群で51例（10％）、5日間群で41例（8％）発生した。年齢と虫垂炎の重症度で調整した絶対リスク差は2.0％（95％CI：1.6～5.6）であり、2日間投与の5日間投与に対する非劣性が示された。　合併症と再介入の割合は、2日間群と5日間群で同程度であった。　抗菌薬の副作用（主に悪心・嘔吐、下痢）は、2日間群9％（45/502例）、5日間群22％（112/503例）であり、2日間群が少なかった（オッズ比[OR]：0.344、95％CI：0.237～0.498）。一方、再入院は2日間群（12％、58/502例）が5日間群（6％、29/503例）より高頻度であった（OR：2.135、95％CI：1.342～3.396）。治療に関連した死亡例はなかった。

敗血症のさまざまな病態に対応できる実践力をつける1冊！敗血症の原因となるさまざまな細菌やウイルスなどによる感染症の管理と、敗血症性ショックや急性腎障害などの臓器障害の管理について解説。抗菌薬のTDM、血液浄化法などの敗血症を管理するための工夫を取り上げ、「日本版敗血症診療ガイドライン」やCOVID-19についても盛り込んだ。本書の特長として（1）集中治療の現場で対応が求められる急性期の病態を中心に取り上げ、実際の診療をサポート。（2）写真・イラスト・フローチャート・表を多用し、視覚的にも理解しやすく構成。（3）ポイントを簡潔かつ具体的に提示。（4）関連する診療ガイドラインの動向を踏まえた内容。（5）最近の傾向、最新のエビデンスに関する情報もわかりやすく解説。（6）専門医からのアドバイスや注意点などを適宜コラムで紹介。（7）サイドノートや補足情報も充実。が挙げられる。敗血症をより深く理解して、敗血症による臓器障害を早期発見し重症化させない、これからの敗血症診療を見据える1冊。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。※ご使用のブラウザによりPDFが読み込めない場合がございます。PDFはAdobe Readerでの閲覧をお願いいたします。目次を見るPDFで拡大する目次を見るPDFで拡大する敗血症－感染症と臓器障害への対応シリーズ名　救急・集中治療アドバンス定価13,200円（税込）判型B5判頁数512頁発行2023年1月専門編集松田 直之（名古屋大学）ご購入（電子版）はこちらご購入（電子版）はこちら紙の書籍の購入はこちら医書.jpでの電子版の購入方法はこちら紙の書籍の購入はこちら

　結核は、世界で最も死亡率の高い感染症の1つである。毎年、約1,060万人が結核に罹患し、160万人が死亡する。その背景の1つとして、抗菌薬の普及により薬剤耐性を有する結核菌が増加し、治療が困難になっていることがあるといわれる。そこで、米国・Harvard T.H. Chan School of Public HealthのQingyun Liu氏らの研究グループは、結核患者から単離された結核菌のゲノム解析を行った。その結果、転写因子resR遺伝子に変異があると、抗菌薬への曝露終了後に急速に再増殖を開始することが明らかになった。本研究結果は、Science誌2022年12月9日号に掲載された。　結核患者から単離された結核菌51,229株のゲノム解析から、必須転写制御因子のRv1830（resRと呼ぶ）遺伝子の変異が発見された。resR遺伝子変異を有する結核菌は、抗菌薬に対する応答性には変化がなく、耐性は示さなかったものの、抗菌薬への曝露終了後に急速な増殖が可能となっていた（この表現型を著者らは“antibiotic resilience”と呼んでいる）。また、resRは、細胞の増殖や分裂を制御する他の転写因子とともに機能することから、これらの転写因子にも変異がみられた。なお、今回発見された遺伝子変異は、抗菌薬による治療の失敗や一般的な薬剤耐性の獲得とも関連していた。

第42回　誤嚥性肺炎と緩和ケア誤嚥性肺炎は、主に高齢者を中心に誤嚥を契機とした肺炎を繰り返す病態です。プライマリ・ケアや在宅医療では必ず遭遇するでしょう。病院勤務をしていると、繰り返し入院してくる患者さんもいます。こうした誤嚥性肺炎に対する緩和ケアにはどのようなポイントがあるのでしょうか？今日の質問訪問診療で長年診ている患者さん。ここ1年で誤嚥性肺炎を2回発症し、入院しています。ときどき発熱もあり、そうした時に肺炎を起こしていたのかもしれません。すでに90歳、終末期の話し合いが必要かとも感じているのですが、何に注意するとよいでしょうか？球麻痺を来す神経難病や、脳血管障害のようにさまざまな病態が誤嚥性肺炎の原因となります。頭頸部がんや手術の影響で嚥下機能が障害されることもあります。ただ、今回のような訪問診療では、認知症とフレイルが進行した高齢者が、栄養摂取が困難となっている中での誤嚥性肺炎に最も多く遭遇するでしょう。「発熱の度に絶食し、抗菌薬の点滴治療」というのが、よくある対応でしょう。ただ、発熱の度に絶食をしていると栄養状態はどんどん悪化していきます。これは難しい問題ですよね。さて、ここで皆さんに質問です。あなた自身が、「食べたら肺炎を起こすかもしれないので、経口摂取は止めておきましょう」と言われたとしたら、どのように感じますか？「肺炎はつらいので食べるのは我慢します」と言う方もいれば、「いやいや、肺炎は気になるけど、できるだけ口から食べたいです」と言う方もいるでしょう。それはさまざまな経験や状況によっても変わるでしょう。嚥下機能の改善が難しい状況や、終末期を視野に入れた誤嚥性肺炎の緩和ケアでは、こうした「何を目指すか」を考えることが大切です。一言で言えば「アドバンス・ケア・プランニング（ACP）が大切です」といった感じですが、これってなかなか実践するのが難しいですよね。とくに、在宅医療の現場だと、言語聴覚士などの専門職の意見を参考にすることも難しい場面が多いでしょう。ここでは、急性期病院に入院した際の話し合いを在宅退院する際に共有する、などの工夫が求められます。そうした話し合いの先に、患者さんごとに、「この方の場合は、在宅での点滴加療が最善だろう」と関係者間で共有されます。誤嚥性肺炎の緩和ケアは、増悪を繰り返し、時に入院も要する疾患の特性上、医療機関を超えた地域レベルでの連携が求められる分野なのです。今回のTips今回のTips誤嚥性肺炎の緩和ケアは、複数の医療機関の多職種で連携しながら取り組むことがポイント。

第59回　英語で「私なら～します」は？What do you think is the best next step in this case?（この症例で、次のステップとして何が最善だと思いますか？）I would order an abdominal CT.（私なら、腹部CTをオーダーします）《例文1》I would start empiric antibiotics.（私なら、経験的な抗菌薬治療を開始します）《例文2》What medication would you choose?（あなたなら、どの薬を選択しますか？）《解説》今回ご紹介するのは、「私なら」「あなたなら」という仮定法を用いた表現です。「仮定法」というと、“if”を使うイメージかもしれませんが、日常会話では、“if”を使わずに仮定法が使われることがよくあります。“I would order an abdominal CT.”という文頭の文章の前に、“If I were you～”（もし私があなたなら）が省略されている、と考えるとわかりやすいかもしれません。結果として、「私なら、腹部CTをオーダーします」という意味になります。ここで注意が必要なのは、“I will do it.”と“I would do it.”では、「音は似ていても、意味は大きく異なる」ということです。たとえば、指導医との会話で、指導医が“I will do it.”と言った場合、それをやるのは指導医であり、下級医は任せておけばよい状況です。一方で、指導医が“I would do it.”と言ったのであれば、指導医は「私なら、それをやる」と言っているだけで実際に指導医がやるわけではなく、上下関係の中での発言であれば、少し丁寧に「それをやってください」と言っているのに近く、命令に近いニュアンスです。実は私も渡米したばかりの頃に、この聞き間違いをしたことがあります。指導医が“I would order…”と言っていたのを“I will order…”と勘違いして、「指導医がやってくれるのか」と思い込んでいたら、後で、「やっておいてと言ったのに、なんでオーダーしていないの？」と怒られたのです。その時、“I would…”の恐ろしさを知りました。一語の違いで意味が180度変わってしまうのです。“if”が登場しない仮定法、聞き間違いをするとこんな風に大きく意味が変わってしまうので、ぜひ注意して聞くようにしてください。講師紹介

病気の数々を防ぐ最も効果的な習慣である運動の意欲向上にどうやら腸内細菌が一役買っていることがマウス実験で示されました1）。先立つ研究で腸の微生物が筋肉や心肺機能、さらには脳の生理に関わることが知られています2）。ペンシルバニア大学の微生物学者Christoph Thaiss氏等はそれらの成果を紡ぎ、筋肉・心肺機能・脳を含むより多くの関わりによって生み出されるであろう運動能力への腸内微生物の貢献を調べることを試みました。Thaiss氏等はマウス199匹を用意し、抗生物質いくつかを使ってそれらマウスの腸内細菌を減らすか排除したときの運動性能を2つの手段を使って調べました2）。1つはしばらくの間走ることを強いて持久力を調べるトレッドミルで、もう1つはいつでも好きなだけ走ることができる回し車（wheel）です。どのマウスも飼育カゴの中で同様に自由に動き回ることが可能でしたが、腸内細菌が減ったマウスは腸内細菌がまともなマウスに比べてトレッドミル運動で疲れやすく、運動意欲が乏しくて回し車をあまり使いませんでした。行動を定着させる神経伝達物質・ドーパミンの生成に携わる脳の線条体神経の遺伝子の発現を調べたところ、運動の最中に発現するそれら遺伝子が腸微生物を欠くマウスでは鈍っていました。それらの神経を阻害して運動中のドーパミン生成を妨げたときの運動能力は腸微生物を制限するか完全に除去したときと同じように劣りました。以上の結果は脳でのドーパミン生成が運動意欲に確かに貢献しており、腸の微生物の構成がその調節に何らかの役割を担っていることを意味します。次の疑問は腸内細菌と脳のドーパミンを関連づける仕組みです。その解明のために胃腸と脳をつなぐ神経を阻害してトレッドミルと回し車の実験を再び行いました。その結果、腸-脳連結神経が遮断されていると腸微生物はまっとうでも腸微生物が乏しいマウスと同様の運動低下が生じ、マウスがどれだけ運動するかはその神経の刺激にかかっていると示唆されました。何がその神経を刺激するのかが次に調べられ、2つの細菌・Eubacterium rectale（ユウバクテリウム レクターレ）とCoprococcus eutactus（コプロコッカス ユウタクタス）が生み出す代謝物・脂肪酸アミド（FAA）から作られる神経伝達物質・内在性カンナビノイドが運動中に胃腸神経の受容体を刺激し、脳のドーパミン生成に至ることが判明しました。その腸-脳経路を刺激するとマウスはより走れるようになり、かたや末梢の内在性カンナビノイド受容体の阻害、脊髄の神経除去、ドーパミン阻害は腸微生物排除と同様にマウスをより走れなくしました。運動中の腸の細菌の働きのおかげで運動する意欲がより高まって運動がより身につくことを今回の結果は裏付けました。これまでの研究で運動能力が高いマウスは痛みの感じ難さを示すランナーズハイがより強烈であることが示されており、腸内細菌はよく知られるその高揚感にも携わっているかもしれません。今回のマウス実験で示されたのと同じ腸-脳経路がヒトでも存在するかどうかを研究チームは次に調べる予定です。ヒトでの研究が進めば巷の人に走る習慣を身に付けさせたり一流アスリートの運動能力を最適化する安上がりで安全な食事ベースの手段が実現するかもしれません。また、依存やうつ病で支障を来した気分や意欲の回復手段を生み出せる可能性もあります3）。参考1）Dohnalova L, et al. Nature. 2022 Dec 14. [Epub ahead of print]2）Mice With a Healthy Gut Microbiome Are More Motivated to Exercise / TheScientist3）Gut microbes can boost the motivation to exercise, Penn Medicine study finds / Eurekalert

　2019年の世界の感染症関連死は推定1,370万人で、うち黄色ブドウ球菌、大腸菌など33の細菌属・種が原因の死亡は770万人だった。また、同細菌による年齢標準化死亡率はサハラ以南アフリカのスーパーリージョンで最も高かった。米国・ワシントン大学のMohsen Naghavi氏ら、薬剤耐性の世界疾病負担（Global Burden of Antimicrobial Resistance）に関する研究グループ「GBD 2019 Antimicrobial Resistance Collaborators」が解析結果を報告した。先行研究により、薬剤耐性感染症と敗血症関連の死亡数が推定され、感染症が依然として世界の主要な死因を占めることが明らかになっている。公衆衛生上の最大の脅威を特定するためには、一般的な細菌（抗菌薬への耐性あり/なしの両者を含む）の世界的負荷を理解することが求められている中、本検討は、33の細菌属・種による11の重大感染症と関連する死亡について世界的な推算値を求めた初となる研究で、Lancet誌オンライン版2022年11月18日号で発表された。204の国と地域の33の細菌属・種による死亡数を推定　研究グループは、世界疾病負担研究（Global Burden of Diseases, Injuries, and Risk Factors Study：GBD）2019のメソッドと、薬剤耐性の世界疾病負担2019で記述されている特定条件を満たした部分集合データを用いて、2019年に発生した33の細菌属・種による11の感染症に関連する死亡数を推算した。本検討には、1万1,361調査地域年にわたる3億4,300万人の記録と分離株が包含された。　各病原体に関連した死亡数を3段階モデル（感染による死亡、感染症に起因する死亡のうち特定の感染症による死亡割合、感染症に起因する死亡のうち特定の病原体による死亡割合）を用いて推定した。推定値は、2019年における204の国と地域、全年齢、男女について算出。標準的なGBDメソッドに従って、対象の各数量の事後分布から1,000の2.5パーセンタイルと97.5パーセンタイルを抽出し、33の細菌属・種に関連する死亡と感染の最終推定値について95％不確実性区間（UI）を算出した。33細菌属・種の関連死、世界全死亡の約14％　2019年の感染症関連死は推定1,370万人（95％UI：1,090万～1,710万）で、そのうち33の細菌属・種（抗菌薬への耐性あり/なしの両者を含む）による11の感染症関連死は、770万人（570万～1,020万）だった。　2019年の33細菌属・種の関連死は、世界全死亡の13.6％（95％UI：10.2～18.1）を占め、敗血症関連の全死亡の56.2％（52.1～60.1）を占めると推定された。なかでも黄色ブドウ球菌、大腸菌、肺炎球菌、肺炎桿菌、緑膿菌の5種の病原菌が、調査対象とした細菌による死因の54.9％（52.9～56.9）を占めた。　死因となった感染症や病原菌は、地域や年齢により異なった。また、調査対象細菌による年齢標準化死亡率は、サハラ以南アフリカのスーパーリージョンで最も高く230人/10万人（95％UI：185～285）だった一方、高所得のスーパーリージョンで最も低く52.2人/10万人（37.4～71.5）だった。　黄色ブドウ球菌は、135ヵ国において細菌による死亡の最大の原因で、また、世界的にみて15歳超で最も多く死亡と関連していた。5歳未満の小児では、肺炎球菌が細菌による死亡の最大の原因だった。　2019年に、600万人以上が3種の細菌感染症で死亡しており、200万人超が死亡した感染症は下気道感染症（400万人）と血流感染症（291万人）の2種で、100万人超の死亡は腹膜・腹腔内感染症（128万人）によるものだった。　著者は、「今回調査した33細菌属・種は、世界的な健康ロスの実質的な原因であるが、感染症や地域によって分布にかなりのばらつきがあった。GBDレベル3の根本的な死因と比較すると、これら細菌関連死は2019年の世界で2番目に多い死因に分類される」と述べ、国際保健コミュニティで緊急に介入を優先すべき事項とみなすべきで、対応戦略として、感染予防、抗菌薬の最適使用、微生物学的分析能力の改善、ワクチン開発・改良、利用可能なワクチンのより広範な使用などを提言している。

　大腸手術を受ける患者では、予防的な抗菌薬の静脈内投与と経口投与の併用により手術部位感染が低下することが、最近の研究で示唆されている。フランス・Centre Hospitalier Universitaire de Clermont-FerrandのEmmanuel Futier氏らは、「COMBINE試験」において、待機的大腸手術を受ける成人患者では、術前に抗菌薬静脈内投与に加え経口ornidazoleの1g用量を単回投与すると、プラセボと比較して術後の手術部位感染が有意に減少し、術後の重度合併症も少ないことを示した。研究の成果は、BMJ誌2022年11月3日号に掲載された。フランスの無作為化プラセボ対照試験　COMBINE試験は、フランスの11施設が参加した二重盲検無作為化プラセボ対照試験であり、2016年5月～2019年8月の期間に患者の登録が行われた（フランス保健省の助成を受けた）。　対象は、待機的に腹腔鏡または開腹による大腸手術を受ける成人患者であった。被験者は、術前の抗菌薬静脈内投与による感染予防処置の補助として手術の12時間前に、経口ornidazole 1gを単回投与する群またはプラセボ群に無作為に割り付けられた。　主要アウトカムは、術後30日以内に手術部位感染（表層切開創、深部切開層、臓器/体腔）を発症した患者の割合とされた。副次アウトカムは、術後30日以内の手術部位感染の個々の感染の種類および重度の術後合併症（Clavien-Dindo分類のGrade3以上）などであった。縫合不全、敗血症/敗血症性ショックも低下　926例（平均年齢63歳、男性60％）が解析に含まれた。ornidazole群が463例、プラセボ群も463例だった。64％が結腸切除術、36％が直腸切除術を受け、74％は腹腔鏡手術だった。　術後30日以内の手術部位感染は、ornidazole群が463例中60例（13.0％）で発生し、プラセボ群の463例中100例（21.6％）に比べ有意に少なかった（絶対群間差：－8.6％［95％信頼区間[CI]：－13.5～－3.8］、相対リスク：0.60［95％CI：0.45～0.80］、p＝0.001）。　手術部位感染のうち、深部切開層感染（4.8％ vs.8.0％、絶対群間差：－3.2％［95％CI：－6.4～－0.1、相対リスク：0.54［95％CI：0.31～0.92］、p＝0.03）と、臓器/体腔感染（5.0％ vs.8.4％、－3.4％［－6.7～－0.2］、0.53［0.31～0.91］、p＝0.02）はornidazole群で患者の割合が有意に低かったが、表層切開創感染（3.2％ vs.5.2％、p＝0.09）は両群間に有意な差は認められなかった。　術後30日以内の重度合併症（9.1％ vs.13.6％、絶対群間差：－4.5％［95％CI：－8.6～－0.5］、相対リスク：0.63［95％CI：0.41～0.97］、p＝0.03）もornidazole群で少なく、術後縫合不全（4.8％ vs.8.0％、相対リスク：0.59［95％CI：0.36～0.99］、p＝0.046）や、敗血症/敗血症性ショック（5.6％ vs.9.1％、0.62［0.39～0.99］、p＝0.046）にも臨床的に意義のある差がみられた。　死亡には差がなかった（30日時：0.4％［2例］vs.1.1％［5例］、p＝0.27、90日時：1.1％［5例］vs.2.2％［10例］、p＝0.20）。また、試験薬による重篤な有害事象は両群とも報告がなかった。　著者は、「これらの知見により、予防的経口抗菌薬投与の効果は、主に深部切開層感染と臓器/体腔感染の発生率の低減に起因すると示唆された」としている。

　慢性閉塞性肺疾患（COPD）で2型糖尿病（DM）の患者において、GLP-1受容体作動薬とSGLT-2阻害薬は、スルホニル尿素（SU）薬と比べ、COPD増悪による入院リスクを約30～38％低減することが示された。また、GLP-1受容体作動薬は、中等度増悪リスクを37％低減した。一方でDPP-4阻害薬は、COPD増悪リスクの明らかな低減は認められなかったという。カナダ・マギル大学のRicheek Pradhan氏らが、英国国民保健サービス（NHS）データを基に行った住民ベースの3種実薬比較新規使用者デザインコホート試験の結果で、BMJ誌2022年11月1日号で発表した。3種の新規血糖降下薬vs.SU薬を評価　研究グループは、英国の全NHS病院入院データ「Hospital Episode Statistics Admitted Patient Care and Office for National Statistics」とリンクした、大規模プライマリケアデータ「Clinical Practice Research Datalink」を基に住民ベースコホート試験を行った。　被験者は、試験薬（GLP-1受容体作動薬、DPP-4阻害薬、SGLT-2阻害薬）のいずれか、またはSU薬を、新たに服用開始したCOPD既往の2型DM患者だった。　第1コホートにはGLP-1受容体作動薬の服用を開始した1,252例とSU薬服用を開始した1万4,259例が、第2コホートにはDPP-4阻害薬服用を開始した8,731例とSU薬服用を開始した1万8,204例が、第3コホートにはSGLT-2阻害薬服用を開始した2,956例とSU薬服用を開始した1万841例がそれぞれ含まれた。　主要アウトカムはCOPDの重症増悪（COPDによる入院と定義）で、GLP-1受容体作動薬、DPP-4阻害薬、SGLT-2阻害薬それぞれについて、傾向スコア層別化重み付けCox比例ハザードモデルを用いてハザード比（HR）と95％信頼区間（CI）値を推算して評価した。また、これら3つの試験薬が中等度増悪（同日に、COPD急性増悪の外来診断と、経口コルチコステロイドと抗菌薬の同時処方と定義）のリスク減少と関連するかどうかも検証した。COPD重症増悪リスク、GLP-1受容体作動薬は30％、SGLT-2阻害薬は38％低減　SU薬と比較して、GLP-1受容体作動薬はCOPD重症増悪リスクを30％低減した（100人年当たり3.5 vs.5.0、HR：0.70、95％CI：0.49～0.99）。また中等度増悪リスクも37％低減した（0.63、0.43～0.94）。　同様にSGLT-2阻害薬も、COPD重症増悪リスクを38％低減した（100人年当たり2.4 vs.3.9、HR：0.62、95％CI：0.48～0.81）。一方で、中等度増悪リスクの低減は認められなかった（1.02、0.83～1.27）。　DPP-4阻害薬は、COPD重症増悪リスク、中等度増悪リスクともに低減はわずかだった（それぞれHR：0.91［95％CI：0.82～1.02］、0.93［0.82～1.07］）。