デュピルマブ（商品名：デュピクセント）デュピルマブは、ヒト型抗ヒトIL-4/13受容体モノクローナル抗体の治療薬で、2018年から使用できるようになったアトピー性皮膚炎の治療薬です。2週間に1回注射をします。生物学的製剤であり、生体が作る抗体タンパクを人工的に作成しアトピーを悪化させる活性物質にピンポイントで作用させることを目的としています。デュピルマブの対象患者ステロイド外用剤やタクロリムス外用剤などの抗炎症外用剤による適切な治療を一定期間施行しても、十分な効果が得られず、強い炎症を伴う皮疹が広範囲に及ぶ患者。デュピルマブの注射の種類注射器型のシリンジと自己注射に向いているペンの2種類。デュピルマブの特徴アトピー性皮膚炎の炎症やかゆみに大きく関わる蛋白であるインターロイキン4（IL-4）、IL-13の働きを抑えます。具体的には、IL-4受容体α（IL-4Rα）をブロックする薬です。ブロックすることでアトピー性皮膚炎のかゆみ、皮膚炎症状が改善します。また、IL-4、13はフィラグリンという皮膚のバリア機能を保つための重要な蛋白を作りにくくさせることが知られており、これを抑制することで皮膚バリア機能の回復も期待できます。デュピルマブの用法・用量15歳以上の成人の初回投与は600mg（2本）です。以後、2週間おきに300mg（1本）ずつ注射します。初診時は問診と診察で適応があるかどうかの確認を行います。なお、初診時にデュピルマブの投与はできません。2023年9月25日より生後6ヵ月以上の小児に適応が追加されました。また、2023年12月18日より200mgシリンジが発売されました。小児では体重ごとに用法が変わります。具体的には5kg以上15kg 未満：1回 200mgを4週間隔、15kg以上30kg未満：1回 300mgを4週間隔、30kg以上60kg未満：初回に400mg、その後は1回 200mgを2週間隔、60kg以上：初回に600mg、その後は1回 300mgを2週間隔（成人と同様の用法、用量）で投与します。デュピルマブの薬価300mgシリンジ：5万8,593円300mgペン：5万8,775円200mg シリンジ：4万3,320円〔ワンポイント〕高額療養費制度の勧め：薬剤費が高額なため、高額療養費制度を利用されることを強くお勧めします。収入や年齢により適応となる場合やそうでない場合があります。自己注射をする場合、最大6本の注射薬を処方することができ、一部の方には高額療養費制度を用いて医療費の負担軽減が可能です。デュピクセント皮下注 電子添文（2023年9月改訂（第6版））ネモリズマブ（商品名：ミチーガ）ネモリズマブは、ヒト化抗ヒトIL-31受容体A（IL-31RA）モノクローナル抗体です。IL-31は、かゆみに重要な役割を果たすサイトカインで、主にTh2細胞から作られます。ネモリズマブは、アトピー性皮膚炎に伴うかゆみを改善する新しい発想の治療薬です。IL-31とアトピー性皮膚炎、そしてかゆみIL-31は、Th2細胞から産生され、アトピー性皮膚炎の皮膚病変部では、過剰に産生されていることが知られています1）。また、血清中のIL-31の濃度はアトピー性皮膚炎患者では上昇しており、病勢と相関していることが知られています2）。IL-31は神経線維が成長することを促進し、かゆみを増強する働きもあります3）。IL-31の受容体は神経線維や表皮角化細胞に分布しています。また、IL-31はバリア低下にも働くことが知られています4）。そして、この受容体は、感覚情報の中継点として機能する脊髄後根神経節に多く発現しており、かゆみを脳に伝えることにも深く関わっています5）。つまり、IL-31はかゆみに関係する神経を刺激して脳にそのかゆみを伝え、そして神経の成長を助けてかゆみを起こしやすくする働きがあります。この受容体は、IL-31RAとオンコスタチンM受容体（OSMR）が合わさってできており、ネモリズマブはそのうちIL-31RAに結合して働きを抑えます。ネモリズマブの効果第III相臨床試験の結果6）より、かゆみに関しては、1週目より有意な差がみられています。速やかなかゆみの改善という点を期待したいところです。ネモリズマブの副作用電子添文7）によると、アトピー性皮膚炎（18.5％）、皮膚感染症（ヘルペス感染、蜂巣炎、膿痂疹、二次感染など）（18.8％）が頻度の多い副作用です。ウイルス、細菌、真菌などによる重篤な感染症が3.4％に認められ、アナフィラキシー（血圧低下、呼吸困難、蕁麻疹など）などの重篤な過敏症が0.3％報告されています。使用上の注意ネモリズマブはかゆみを治療する薬剤であり、かゆみが改善した場合も含め、投与中はアトピー性皮膚炎に対して外用薬をはじめとした必要な治療を継続することが必要です。ネモリズマブはIgGという種類の抗体製剤ですので、胎盤や乳汁に移行することがあります。そのため、妊娠中や授乳中の投与は禁忌ではありませんが、治療上の有益性が投与の危険性を上回ると判断された場合にのみ使用することになっています。ネモリズマブの適応13歳以上のアトピー性皮膚炎に伴うそう痒（既存治療で効果不十分な場合に限る）となっています。ステロイド外用剤やタクロリムス外用剤などの抗炎症外用剤および抗ヒスタミン剤などの抗アレルギー剤による適切な治療を一定期間施行しても、そう痒を十分にコントロールできない患者さんが対象です。ネモリズマブの用法・用量ネモリズマブとして60mgを4週に1回皮下注射で投与します。在宅自己注射も可能です。ネモリズマブの薬価60mgシリンジ：11万7,181円1）Guttman-Yassky E, et al: J. Allergy Clin. 2019;143:155-172.2）Ezzat M H M, et al. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2011;25:334-339.3）Feld M, et al. J Allergy Clin Immunol. 2016;138:500-508.4）Cornelissen C, et al. J Allergy Clin Immunol. 2012;129:426-433.5）Furue M, et.al. Allergy. 2018;73:29-36.6）Kabashima K, et al. N Engl J Med. 2020;383:141-150.7）ミチーガ皮下注 電子添文（2023年11月改訂（第3版））トラロキヌマブ（商品名：アドトラーザ）トラロキヌマブは、IL-13を選択的に阻害するヒト免疫グロブリンIgG4モノクローナル抗体であり、IL-13がその受容体に結合するのをブロックします。IL-13はアトピー性皮膚炎の病変ができ、慢性化していくのに重要な働きをしますので、IL-13をブロックするのは合理的と考えられます。2022年12月に製造販売承認を取得、2023年3月に薬価基準に収載されました。2023年9月26日、アドトラーザ皮下注150mgシリンジが発売されました。IL-13の働きアトピー性皮膚炎の病変が持続するために重要な働きをするのが、Th2細胞というリンパ球です。Th2細胞は、IL-13やIL-4を産生することで皮膚のバリア機能低下、抗菌ペプチドの産生低下、IL-31というかゆみに関連するサイトカインの産生などを起こしてアトピー性皮膚炎の特徴的な病変を作ります。IL-13はIL-4と似た働きをしていますが、アトピー性皮膚炎の病態が作られる上で、IL-4よりIL-13のほうがより中心的な働きをしていることが知られています。また、線維化に関しても重要な役割を果たすことが解明され、アトピー性皮膚炎の慢性病変では苔癬化という皮膚がゴワついた感じになる病変ができますが、それにもIL-13の働きが重要であることが判明しています。トラロキヌマブの効果ステロイド外用剤併用下で、16週間トラロキヌマブを投与することで皮膚炎の重症度指標であるEASIが75％減少した患者割合であるEASI75は56.0％でした。これに対し外用薬だけの患者は35.7％でした。トラロキヌマブの適応従来の治療（ステロイド外用剤など）で十分な効果が得られない15歳以上のアトピー性皮膚炎患者トラロキヌマブの用法・用量トラロキヌマブはシリンジ製剤で、初回4本、その後2週間隔で2本を皮下注射します。現段階では在宅自己注射はできません。トラロキヌマブの薬価150mgシリンジ：2万9,295円アドトラーザ皮下注 電子添文（2023年9月改訂（第2版））

　ヒスタミンH1受容体拮抗薬（H1AH）による治療で、効果不十分な成人および青年期（12歳以上）の慢性特発性蕁麻疹（CSU）患者において、ligelizumabはプラセボに対する優越性を示したが、オマリズマブに対しては示さなかった。ドイツ・Urticaria Center of Reference and Excellence（UCARE）のMarcus Maurer氏らが、ligelizumabの有効性と安全性を評価した2つの第III相無作為化二重盲検比較試験「PEARL-1試験」および「PEARL-2試験」の結果を報告した。CSU患者の多くが、現在使用可能な治療ではその症状を完全に管理することができない。ligelizumabは、第IIb相用量設定試験ではH1AHで効果不十分なCSU患者において、蕁麻疹症状を改善することが報告されていた。Lancet誌オンライン版2023年11月23日号掲載の報告。2つの第III相試験で、ligelizumab 72mg、120mg、オマリズマブ300mgまたはプラセボに割り付け　PEARL-1試験およびPEARL-2試験は、同一デザインの無作為化二重盲検実薬およびプラセボ対照並行群間比較試験で、46ヵ国347施設において実施された。　研究グループは、H1AHで効果不十分な中等度から重度の成人および青年期（12歳以上）のCSU患者を、ligelizumab 72mg、ligelizumab 120mg、オマリズマブ300mg、またはプラセボ群に3対3対3対1の割合で無作為に割り付け、4週間ごとに52週間投与した。プラセボ群では、24週目からligelizumab 120mgに切り替えた。　主要アウトカムは、12週時の週間蕁麻疹活動性スコア（UAS7）のベースラインからの変化量（CFB）で、試験薬を1回以上投与された成人患者を有効性解析対象集団として、無作為化された投与群に従って解析した。安全性は、試験薬を1回以上投与された青年期を含むすべての患者を安全性解析対象集団として、実際に投与された試験薬について評価した。ligelizumabの優越性、対プラセボでは示すも、対オマリズマブでは示されず　2018年10月17日～2021年10月26日に、2試験で合計2,057例が無作為に割り付けられた（ligelizumab 72mg群614例、ligelizumab 120mg群616例、オマリズマブ群618例、プラセボ群209例）。患者背景は、1,480例（72％）が女性、577例（28％）が男性で、両試験のベースラインでの平均UAS7は29.37～31.10であった。　12週時のUAS7のベースラインからの変化量（最小二乗平均値）のプラセボ群との差は、PEARL-1試験およびPEARL-2試験において、それぞれligelizumab 72mg群が－8.0（95％信頼区間[CI]：－10.6～－5.4）、－10.0（－12.6～－7.4）、ligelizumab120mg群が－8.0（－10.5～－5.4）、－11.1（－13.7～－8.5）であり、両試験においてligelizumab 72mg群および120mg群のプラセボ群に対する優越性が示された。　一方、12週時のUAS7のベースラインからの変化量（最小二乗平均値）のオマリズマブ群との差は、PEARL-1試験およびPEARL-2試験において、それぞれligelizumab 72mg群で0.7（95％CI：－1.2～2.5）、0.4（－1.4～2.2）、ligelizumab 120mg群で0.7（－1.1～2.5）、－0.7（－2.5～1.1）であり、ligelizumab 72mg群および120mg群のオマリズマブ群に対する優越性は示されなかった。　ligelizumab、オマリズマブのいずれも、新たな安全性シグナルは認められなかった。

　抗精神病薬に関連する流涎症は大きな問題の1つであるが、エビデンスベースの治療ガイダンスは不十分である。イタリア・フェデリコ2世ナポリ大学のMichele Fornaro氏らは、抗精神病薬関連の流涎症に対する薬理学的介入について、ネットワークメタ解析を実施した。Molecular Psychiatry誌オンライン版2023年10月11日号の報告。　成人患者を対象とした抗精神病薬誘発性流涎症に関するRCT研究（公開/非公開）をPubMed Central、PsycInfo、Cochrane Central database、Clinicaltrials.gov、WHO-ICTRP、中国電子ジャーナルデータベース（Qikan.cqvip.com）で検索した（2023年6月12日まで）。グローバル/ローカルでの不一致、出版バイアス、バイアスリスク（RoB2）、エビデンスの確実性を評価するため、サブグループ/感度分析を行った。主要有効性アウトカムは、唾液産生の変化（標準化平均差：SMD）、研究で定義された治療反応（リスク比：RR）とした。忍容性アウトカムは、すべての原因による中止（RR）をした。薬剤ごとに評価し、作用機序の評価は副次的なものとした。　主な結果は以下のとおり。・34件のRCTをシステマティックにレビューし、33件（1,958例）をネットワークメタ解析に含めた。・すべての介入は、精神疾患患者のクロザピン誘発性流涎症に対する介入であった。・プラセボと比較し、治療反応が良好であった薬剤は以下のとおりであった。　●メトクロプラミド（RR：3.11、95％信頼区間[CI]：1.39～6.98）　●シプロヘプタジン（RR：2.76、95％CI：2.00～3.82）　●スルピリド（RR：2.49、95％CI：1.65～3.77）　●プロパンテリン（RR：2.39、95％CI：1.97～2.90）　●ジフェンヒドラミン（RR：2.32、95％CI：1.88～2.86）　●benzhexol（RR：2.32、95％CI：1.59～3.38）　●doxepin（RR：2.30、95％CI：1.85～2.88）　●amisulpride（RR：2.23、95％CI：1.30～3.81）　●クロルフェニラミン（RR：2.20、95％CI：1.67～2.89）　●アミトリプチリン（RR：2.09、95％CI：1.34～3.26）　●アトロピン（RR：2.03、95％CI：1.22～3.38）　●astemizole（RR：1.70、95％CI：1.28～2.26）・作用機序別の評価では（28研究、1,821例）、抗ムスカリン薬（RR：2.26、95％CI：1.91～2.68）、ベンズアミド（RR：2.23、95％CI：1.75～3.10）、三環系抗うつ薬（RR：2.23、95％CI：1.83～2.72）、抗ヒスタミン薬（RR：2.18、95％CI：1.83～2.59）は、プラセボよりも良好であった。・直接比較では、astemizoleとイプラトロピウムは、いくつかの介入において良好な成績が認められた。・作用機序別の継続的な有効性は、ベンズアミドを除き、プラセボよりも良好であった。・夜間流涎症に関して、ベンズアミド、アトロピンは、プラセボよりも良好な結果は認められなかった。・便秘または眠気は、プラセボと比較し有意な差は認められなかった。

アスパラギナーゼ過敏症でも使用可能なALL治療薬「オンキャスパー点滴静注用3750」今回は、抗悪性腫瘍酵素製剤「ペグアスパルガーゼ（商品名：オンキャスパー点滴静注用3750、製造販売元：日本セルヴィエ）」を紹介します。本剤はアスパラギナーゼ製剤に過敏症を示す患者でも使用可能な急性リンパ性白血病および悪性リンパ腫治療薬であり、2週間間隔の投与によって利便性の向上につながることが期待されています。＜効能・効果＞本剤は、急性リンパ性白血病および悪性リンパ腫の適応で、2023年6月26日に製造販売承認を取得し、10月2日より販売されています。＜用法・用量＞ほかの抗悪性腫瘍剤との併用において、通常、ペグアスパルガーゼとして、22歳以上の患者では1回2,000国際単位/m2（体表面積）を2週間間隔で点滴静脈内投与します。21歳以下の患者では、体表面積0.6m2以上の場合は1回2,500国際単位/m2（体表面積）を、体表面積0.6m2未満の場合は1回82.5国際単位/kg（体重）を2週間間隔で点滴静脈内投与します。なお、投与の際は、調製後の希釈液を1～2時間かけて投与します。＜安全性＞国内第II相SHP674-201試験の第1パートおよび第2パートにおいて、26例中26例（100％）に副作用が認められ、主なものは血中フィブリノゲン減少19例（73.1％）、白血球数減少およびアンチトロンビンIII減少が各15例（57.7％）、血小板数減少14例（53.8％）、発熱性好中球減少症および貧血が各11例（42.3％）、嘔吐、低蛋白血症および脱毛症が各10例（38.5％）などでした。重大な副作用として、過敏症、膵炎、出血、血栓塞栓症、肝機能障害、骨髄抑制、感染症、脂質異常症、高血糖、中枢神経障害が設定されています。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、がん細胞の増殖に必要なアミノ酸を分解し、がん細胞のタンパク合成を阻害して増殖を抑えます。2.副作用を確認するため、使用前および使用中に血液検査を実施します。3.けいれん発作、失神などの中枢神経障害が現れることがあるので、この薬の使用中は、自動車の運転など危険を伴う機械を操作する際には注意してください。＜ここがポイント！＞急性リンパ性白血病（ALL）を含む一部の腫瘍細胞では、アスパラギンを合成できないため細胞外からの取り込みを必要とします。わが国でALL治療に使用されるL-アスパラギナーゼ（L-Asp）製剤は、細胞外のL-アスパラギンを分解し、アスパラギン要求性腫瘍細胞を栄養欠乏状態にして効果を発揮します。しかし、過敏症の発生頻度が高く、治療上の重要な問題になることがあります。本剤は、大腸菌由来L-Aspをポリエチレングリコール（PEG）で化学修飾して免疫原性を弱めた薬剤です。L-Asp製剤に過敏症を示す患者を救済することなどを背景に、厚生労働省による「未承認薬・適応外薬検討会議」で開発が必要な薬剤と判断されました。PEG化による半減期延長製剤で、2週間間隔の投与が可能です。2023年2月末時点で、世界70ヵ国で承認されており、多くの国でALLの標準治療薬として使用されています。未治療のB前駆細胞性急性リンパ性白血病患者23例（1～21歳）を対象としたSHP674-201試験第2パートにおいて、主要評価項目である初回投与14日後における血中アスパラギナーゼ活性値≧0.1 IU/mL達成率は100％でした。副次評価項目である1年無イベント生存率は100％で、1年全生存率も100％でした。探索的評価項目である寛解導入療法期終了後の完全寛解率は30.0％（6/20例）、奏効率は100％で、早期強化療法期終了後ではそれぞれ47.6％（10/21例）、100％でした。本剤により、アナフィラキシーを含む過敏症が現れることがあるので、過敏症を軽減するために、本剤の使用開始30～60分前に解熱鎮痛薬、抗ヒスタミン薬、副腎皮質ホルモン剤などを使用することがあります。

　認知機能が正常な高齢者の服用薬と、長期にわたる運転パフォーマンスとの関連を調査した前向きコホート研究の結果、抗うつ薬や睡眠導入薬、NSAIDsなどを服用していた高齢者は、非服用者と比べて時間の経過とともに運転パフォーマンスが有意に低下していたことを、米国・ワシントン大学のDavid B. Carr氏らが明らかにした。JAMA Network Open誌2023年9月29日号掲載の報告。　米国運輸省と米国道路交通安全局は、90種類以上の薬剤が高齢ドライバーの自動車事故と関連していることを報告している。しかし、自動車事故リスクの上昇が薬剤の副作用によるものなのか、治療中の疾患によるものなのか、ほかの薬剤や併存疾患によるものなのかを判断することは難しい。そこで研究グループは、認知機能が正常な高齢者において、特定の薬剤が路上試験における運転パフォーマンスと関連しているかどうかを前向きに調査した。　参加者は、有効な運転免許証を持ち、ベースライン時およびその後の来院時の臨床的認知症尺度のスコアが0（認知機能障害がない）で、臨床検査、神経心理学的検査、路上試験、投薬データが入手可能であった65歳以上の198人（平均年齢72.6［SD 4.6］歳、女性43.9％）であった。データは、2012年8月28日～2023年3月14日に収集され、2023年4月1～25日に分析された。　主要アウトカムは、Washington University Road Testによる路上試験の成績（合格または限界/不合格）であった。多変量Cox比例ハザードモデルを用いて、運転に支障を来す可能性のある薬剤の服用と、路上試験の成績との関連性を評価した。　主な結果は以下のとおり。・平均追跡期間5.7（SD 2.45）年で、70人（35％）が路上試験で限界/不合格の評価を受けた。・非服用者と比べて、すべての抗うつ薬（調整ハザード比[aHR]：2.82、95％信頼区間[CI]：1.69～4.71）、SSRI/SNRI（aHR：2.68、95％CI：1.54～4.64）、鎮静薬/睡眠導入薬（aHR：2.72、95％CI：1.41～5.22）、NSAIDs/アセトアミノフェン（aHR：2.72、95％CI：1.31～5.63）の服用は、路上試験で限界/不合格となるリスクの増加と有意に関連していた。・脂質異常症治療薬を服用している参加者は、非服用者に比べて限界/不合格となるリスクが低かった。・抗コリン薬や抗ヒスタミン薬と成績不良との間に統計学的に有意な関連は認められなかった。　これらの結果より、研究グループは「この前向きコホート研究では、特定の薬剤の服用が経時的な路上試験の運転パフォーマンスの低下と関連していた。臨床医はこれらの薬剤を処方する際には、この情報を考慮して患者に適宜カウンセリングを行うべきである」とまとめた。

　急性心血管イベントで入院した65歳以上の患者においては、抗コリン薬による抗コリン作用の総負荷（抗コリン負荷）が、最近増加した集団で急性心血管イベントのリスクが高く、負荷の増加の程度が大きいほどリスクがより高いことが、台湾・国立成功大学のWei-Ching Huang氏らの検討で示された。研究の成果は、BMJ誌2023年9月27日号に掲載された。心血管イベントで入院した高齢患者の症例-症例-時間-対照研究　本研究は、台湾の全国的な健康保険研究データベースを用いた症例-症例-時間-対照研究（case-case-time-control［CCTC］study）であり、2011～18年に急性心血管イベントで入院した65歳以上の患者31万7,446例を対象とした（台湾・国家科学技術委員会などの助成を受けた）。　CCTCは、適応症による交絡および潜在的なprotopathic bias（因果の逆転）の克服を目指した研究デザインであり、2つの自己対照分析（症例クロスオーバー分析と、将来の症例からなる対照クロスオーバー分析）で構成される。急性心血管イベントには、心筋梗塞、脳卒中、不整脈、伝導障害、心血管死を含めた。　主要アウトカムは、抗コリン負荷（Anticholinergic Cognitive Burden Scaleによる個々の薬剤の抗コリン作用スコアの合計）とし、3つの段階（0点［抗コリン作用なし］、1［軽度抗コリン作用］～2点［高度抗コリン作用］、3点［高度抗コリン作用］以上）に分類した。　ハザード期（心血管イベント発生前の－1～－30日）の抗コリン負荷のレベルを、レファレンス期（－61～－180日）から無作為に選択した30日間（－61～－90日、－91～－120日、－121～－150日、－151～－180日の4つから1つを選択）と比較し、急性心血管イベントと抗コリン負荷の最近の増加との関連を評価した。感度分析でも主解析と同様の結果　クロスオーバー分析には24万8,579例を含めた。イベント発生の時点（指標日）での平均年齢は78.4（SD 0.01）歳、53.4％が男性だった。最も頻度の高い併存疾患は、高血圧症（62.2％）、糖尿病（32.3％）、脂質異常症（24.0％）であった。抗コリン作用を有する薬剤として最も多く処方されていたのは、抗ヒスタミン薬（68.9％）、胃腸鎮痙薬（40.9％）、利尿薬（33.8％）であった。　ハザード期とレファレンス期で抗コリン負荷のレベルが異なっていた患者では、レファレンス期よりもハザード期で、負荷レベルが高い患者が多かった。たとえば、抗コリン負荷がハザード期は1～2点、レファレンス期は0点の患者は1万7,603例であったのに対し、ハザード期は0点、レファレンス期は1～2点の患者は8,507例だった。　現状の抗コリン負荷が1～2点の場合の0点の場合と比較した（1～2点vs.0点）心血管イベント発生のオッズ比（OR）は、症例クロスオーバー分析では1.86（95％信頼区間[CI]：1.83～1.90）、対照クロスオーバー分析では1.35（95％CI：1.33～1.38）であり、CCTCのORは1.38（1.34～1.42）だった。　同様に、3点vs.0点のCCTCのORは2.03（95％CI：1.98～2.09）、3点vs.1～2点のCCTCのORは1.48（1.44～1.52）であり、現状の抗コリン負荷が大きいほど心血管イベントのリスクが高い傾向を認めた。　感度分析として、抗コリン負荷カテゴリーのカットオフ値の再定義をしたり、抗コリン負荷の測定に別のスケールを使用した評価を行ったが、一貫して主解析と同様の結果が得られた。　著者は、「これらの知見は、観察研究の結果を解釈する際には、protopathic biasを考慮する必要があることを強調するものである」としている。

　米食品医薬品局（FDA）の独立諮問委員会である非処方箋薬諮問委員会は9月11〜12日に開いた会合で、鼻詰まり解消の有効成分として何十年にもわたり市販の経口風邪薬に配合されてきたフェニレフリンにその効果はないと結論付けた。同委員会のこの裁定を受け、FDAは、フェニレフリンを含有する経口充血除去薬の店頭からの撤去に向けて動く可能性がある。　同委員会の患者代表であるJennifer Schwartzott氏は、「この経口薬は、もっと前に市場から撤去されるべきだったと思う。患者が必要とするのは、安全で効果的な治療薬だが、フェニレフリンがそれを満たしているとは思えない」と語ったとAP通信は報じている。　フェニレフリンは1970年代から市販の風邪薬に配合されており、剤形には、内服用液剤、錠剤、点鼻薬がある（ただし、今回の審議対象に点鼻薬は含まれていない）。フェニレフリン含有薬剤は、メタンフェタミン乱用者の急増に対する措置として行われた2005年の法改正により、非常に効果的な充血除去薬であるプソイド（擬似）エフェドリンの販売が制限されたことを受け、注目を集めるようになった。FDAによると、フェニレフリン含有風邪薬の2022年の販売数は2億4200万個以上であったのに対し、プソイドエフェドリン含有風邪薬の販売数は約5100万個であったという。米バージニア州シャーロッツビルの内科医であるWilliam Fox氏は、「2000年代にプソイドエフェドリンの販売が制限されるようになって以降、フェニレフリンは最も入手しやすく、広範に使用される充血除去薬の一つとなった。フェニレフリンは、プソイドエフェドリンを薬剤師から入手するときのような煩雑な手続きを必要とせず、薬局で簡単に買える」と語る。　しかし、近年の臨床試験や実験室での研究、エビデンスレビューの結果を受け、FDAはフェニレフリンの有効性に疑問を持つようになっていた。例えば、直近の臨床試験では、現在のフェニレフリンの推奨投与量では、アレルギー患者には効果がないことが示されている。こうした状況を受け、FDAはフェニレフリン承認の根拠とされた臨床試験の再評価を行った。その結果、当初の研究のデザインと実施方法に、方法論的、統計学的に重大な問題のあることが判明した。　FDAは、フェニレフリンが有効に働かないのは、体内にうまく吸収されないため、その効果が限定的なことにあると見ている。高用量であれば効果が現れる可能性はあるが、その場合には著しい血圧上昇を招くリスクがある。そのためFDAは、鼻詰まり解消を目的とした高用量での使用を検討する余地はなさそうだとしている。　消費者ヘルスケア製品協会（CHPA）は、FDAのこうした見解に異を唱えている。CHPAの規制・科学問題担当副会長のMarcia Howard氏は、「フェニレフリンの有効性を示す複数の臨床試験のデータと数十年にわたる市場経験を考慮し、われわれは、同薬剤の明確なベネフィットと公衆衛生における重要な役割を認識するようFDAの諮問委員会に対し強く求める」と委員会へ向けた声明で述べている。CHPAはまた、消費者に与え得る影響を考慮すべきことも、委員会に要請している。Howard氏は、「端的に言えば、風邪薬の選択肢や入手可能性の低下に起因する負担は、消費者とすでに多くの問題に直面している米国の医療制度に直接のしかかることになる。だからこそ、CHPAはFDAの非処方箋薬諮問委員会に対し、このような広範な影響を及ぼし得る決定を下す際には、消費者の実体験とニーズを考慮するよう促すのだ」と説明している。　しかし、Fox氏によると、フェニレフリンの有効性を疑問視する研究結果は何年も前から存在しており、医師らはすでに、患者にフェニレフリンを勧めるのを控える傾向にあるという。同氏は、「風邪の症状には、プソイドエフェドリンおよびオキシメタゾリン点鼻薬が効果的だ。プソイドエフェドリンはほとんどの州で購入制限の対象となっており、薬局で購入することはできないが、有効な運転免許証があれば薬剤師から購入することができる」と話す。同氏はさらに、「特に高血圧の患者は、充血除去薬よりも抗ヒスタミン薬を試してみる方が良いかもしれない」と付け加えている。

　ネモリズマブは、アトピー性皮膚炎（AD）に伴うそう痒を有し、外用薬や経口抗ヒスタミン薬で効果不十分な6～12歳の小児患者にとって、新たな治療選択肢となる可能性が示された。いがらし皮膚科東五反田院長（前NTT東日本関東病院 皮膚科部長）の五十嵐 敦之氏らが、6～12歳の日本人AD患者を対象に行った第III相多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照試験の結果を報告した。ヒト化抗IL-31受容体Aモノクローナル抗体ネモリズマブは、13歳以上のAD患者において外用薬との併用でそう痒を軽減し、QOLを改善することが示されていたが、13歳未満のAD患者における有効性および安全性に関するデータは不足していた。British Journal of Dermatology誌オンライン版2023年7月31日号掲載の報告。ネモリズマブによるそう痒の改善は投与2日目から観察された　研究グループは、ADに伴う中等度～重度のそう痒を有し、外用薬や経口抗ヒスタミン薬で効果不十分な6～12歳の日本人小児患者を対象とした試験を2020年9月より実施し、外用薬との併用投与によるネモリズマブの有効性と安全性を評価した。　被験者を1対1の割合で無作為にネモリズマブ30mgを投与する群（ネモリズマブ群）またはプラセボを投与する群（プラセボ群）に割り付け、4週ごとに投与し、16週間追跡比較した。　ネモリズマブの有効性の主要エンドポイントは、かゆみスコア（範囲：0～4、点数が高いほどそう痒が重度、3点以上を効果不十分と定義）の週平均値のベースライン時から16週時までの変化とした。ネモリズマブの有効性の副次エンドポイントは、そう痒（かゆみスコアのベースライン時から2週時までの変化、16週時における1点以下の達成率など）、AD指標（Eczema area and severity index［EASI］のベースライン時から16週時までの変化など）およびQOLであった。安全性は、有害事象および臨床検査値によって評価した。　ネモリズマブの有効性と安全性を評価した主な結果は以下のとおり。・合計で89例が無作為化され試験を完了した（ネモリズマブ群45例、プラセボ群44例）。・ベースライン時のネモリズマブ群とプラセボ群の患者特性は類似していた。被験者の平均年齢（標準偏差[SD]）は9.1歳（1.9）、AD平均罹病期間（SD）は8.5年（2.7）であった。・かゆみスコアのベースライン時から16週時までの変化は、ネモリズマブ群－1.3点、プラセボ群－0.5点であり、ネモリズマブ群がプラセボ群と比較して有意に改善した（最小二乗平均差：－0.8、95％信頼区間[CI]：－1.1～－0.5、p＜0.0001）。・ネモリズマブによるそう痒の改善は、投与2日目から観察された。・副次エンドポイントについても、ネモリズマブ群が良好であった。・投与中止に至った有害事象は報告されなかった。また、6～12歳のAD患者における安全性プロファイルは、13歳以上のAD患者におけるものと一貫していた。

1 疾患概要■ 定義軟骨無形成症（achondroplasia：ACH、MIM100800）は四肢短縮型低身長症を呈する骨系統疾患の代表である。成人身長は男性で約130cm、女性で約124cmと低く著明な四肢短縮のため、患者は日常生活でさまざまな制約をうける。脊柱管狭窄のため中高年になると両下肢麻痺を呈したり、下肢アライメントの異常による変形性関節症を発症し、歩行障害を生じたりすることが少なくない（指定難病）。■ 疫学ACHの頻度は出生10,000～30,000に1人と報告されている。■ 病因ACHの97％以上に、染色体4p26.3に位置するFGFR3遺伝子のGly380Arg病的バリアント（ほとんどがc.1138G>A、ごく一部がc.1138G>C）を認め、遺伝型としての均質度は高い。遺伝様式は常染色体顕性遺伝であるが、約80％は新規突然変異によるものとされる。変異FGFR3は恒常的に活性化された状態にあり、軟骨細胞の分化、軟骨基質の産生および増殖が抑制される。軟骨組織を介して骨が形成される軟骨内骨化が障害されるため、長管骨の伸長不良、頭蓋底の低形成などが生じると考えられている。■ 症状ACHでは、近位肢節により強い四肢短縮型の著しい低身長、特徴的な顔貌、三尖手などがみられる（表）。成長とともに低身長が目立つようになる。思春期の成長スパートがみられず、この間にも相対的に低身長の程度が悪化する。成人身長は男性130cm程度、女性124cm程度である。顔貌の特徴は出生時からみられる。乳幼児期（3歳頃まで）に問題となるのは、大後頭孔狭窄および頭蓋底の低形成による症状である。大後頭孔狭窄では延髄や上位頚髄の圧迫により、頚部の屈曲制限、後弓反張、四肢麻痺、深部腱反射の亢進、下肢のクローヌスがみられ、中枢性無呼吸、脊髄症、水頭症、突然死の原因となる。ACHの脳室拡大は、2歳までに生じる可能性が最も高く、一般的には交通性であり、真の水頭症（神経症状を伴う脳室拡大）はまれであるが、重篤な合併症の1つである。上気道閉塞はよくみられ、10～85％の患者が睡眠時無呼吸や慢性呼吸障害の治療が必要とされる。胸郭の低形成が高度な場合、拘束性肺疾患や呼吸器感染症の反復、重症化も問題になる。中耳炎の罹患も多く、ACHの約90％で2歳までに発症する。多くは慢性中耳炎に移行し、30～40％で伝音性難聴を伴う。脊柱管狭窄は必発であり、幼児期に症状が発現することはまれであるが、成長とともに狭窄が増強し、しびれ、脱力、間欠性跛行、下肢麻痺、神経因性膀胱による排尿障害などを呈することが多い。40歳までに約7％の患者が手術を受けると報告されている。胸腰椎後弯、内反膝をよく認め、腰痛、下肢痛もしばしばみられる。乳児期に運動発達の遅延はあるが、知能は正常である。このほか、咬合不整、歯列不整がみられる。表　軟骨無形成症の診断基準A．症状1．近位肢節により強い四肢短縮型の著しい低身長（−3SD以下の低身長、指極/身長＜0.96の四肢短縮）2．特徴的な顔貌（頭蓋が相対的に大きい、前額部の突出、鼻根部の陥凹、顔面正中部の低形成、下顎が相対的に突出）：頭囲＞+1SD3．三尖手（手指を広げたときに中指と環指の間が広がる指）B．検査所見単純X線検査1．四肢（正面）管状骨は太く短い、長管骨の骨幹端は幅が広く不整で盃状変形（カッピング）、大腿骨頸部の短縮、大腿骨近位部の帯状透亮像、大腿骨遠位骨端は特徴的な逆V字型、腓骨が脛骨より長い（腓骨長/脛骨長＞1.1、骨化が進行していないため乳幼児期には判定困難）。2．脊椎（正面、側面）腰椎椎弓根間距離の狭小化（椎弓根間距離L4/L1＜1.0）（乳児期には目立たない）、腰椎椎体後方の陥凹。3．骨盤（正面）坐骨切痕の狭小化、腸骨翼は低形成で方形あるいは円形、臼蓋は水平、小骨盤腔はシャンパングラス様。4．頭部（正面、側面）頭蓋底の短縮、顔面骨低形成。5．手（正面）三尖手、管状骨は太く短い。C．鑑別診断以下の疾患を鑑別する。骨系統疾患（軟骨低形成症、変容性骨異形成症、偽性軟骨無形成症など。臨床症状、X線所見で鑑別し、鑑別困難な場合、遺伝子診断を行う）D．遺伝学的検査線維芽細胞増殖因子受容体3型（FGFR3）遺伝子のG380R変異を認める。＜診断のカテゴリー＞DefiniteAのうち3項目＋Bのうち5項目すべてを満たしCの鑑別すべき疾患を除外したもの。または、Probable、PossibleのうちDを満たしたもの。ProbableAのうち2項目以上＋、Bのうち3項目以上を満たしCの鑑別すべき疾患を除外したもの。PossibleAのうち2項目以上＋Bのうち2項目以上を満たしCの鑑別すべき疾患を除外したもの。（出典：難病情報センター　軟骨無形成症）■ 予後積極的な医学的評価を行わない場合、乳幼児期に約2～5％の突然死が生じる。突然死の原因は主に無呼吸であると考えられている。大半が知能面では正常であり、平均余命も正常であるとされる。脊柱管狭窄に伴う両下肢麻痺や下肢のアライメント異常による下肢変形が経年的に増加する。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）上記の症状と下記の骨単純X線所見と合わせて診断する（表）。骨X線所見にて、太く短い管状骨、長管骨の骨幹端は幅が広く不整で盃状変形（カッピング）、脛骨より長い腓骨、腰椎椎弓根間距離の狭小化、腰椎椎体後方の陥凹、坐骨切痕の狭小化などがみられる（表）。新生児期には、扁平椎を認めることがある。鑑別疾患として軟骨低形成症、変容性骨異形成症、偽性軟骨無形成症などが挙げられる。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 成長ホルモン（GH）治療ACHのヒトGH治療開始時の適応基準として、3歳程度以上、現在の身長が同性、同年齢の標準値-3SD以下、手術的治療を考慮するほどの大後頭孔狭窄、脊柱管狭窄、水頭症、脊髄・馬尾圧迫などの合併症がMRI ・CT所見上認められないこと。また、これらのための圧迫による臨床上問題となる神経症状が認められないことなどがある。GH治療の身長に対する短期的な効果はいくつか報告されている。5年間に身長SDSが低用量で1.3SD、高用量で1.6SD改善したという報告や、治療開始前に比べて成長速度が1年目に2.6cm/年、2年目に0.7cm/年増加したという報告がある。一方、3年間のGH治療で身長SDSの改善が0.3SDにとどまったという報告もある。成人身長の検討では、男性で0.6SD（3.5cm）の増加、女性で0.5SD（2.8cm）の増加がみられたと報告されている。■ C型ナトリウム利尿ペプチド（CNP）アナログ治療ACHに対してCNPアナログであるボソリチド（商品名：ボックスゾゴ）が2022年に製造販売承認された。国際多施設共同治験においてボソリチド群ではプラセボ群に比べて、52週において1.57cm/年の成長促進効果を認めたことが報告された。この成長促進効果は104週でも維持されていた。今後の中長期的な効果の検討が必要である。なお、ボソリチドは3歳未満の患者でも投与可能である。■ 四肢延長術：ACHの低身長、四肢短縮の改善のため実施されることが多い。創外固定器を用いた下肢延長術は長期の治療期間、高頻度の合併症がみられるため、脚延長術開始の意思決定は患者自身で行うことが望ましい。下肢延長術では8.4～9.8cmの平均獲得身長とされている。後遺症として、尖足、腓骨神経麻痺の残存、膝関節・足関節の外反変形、骨折、股関節の拘縮などが報告されている。上腕骨延長術も施行されているがまとまった報告は少ない。4 今後の展望新規治療として以下の第II相臨床試験が行われている。TransCon CNP（CNPアナログ/週1回注射）、Infigratinib（FGFR阻害薬/経口投与）、塩酸メクリジン（抗ヒスタミン薬/経口投与）、RBM-007（FGF2 アプタマー/1～4週間隔注射）。今後、成長障害や他の症状により有効な治療法が実施可能となることが期待される。5 主たる診療科小児科、整形外科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　軟骨無形成症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）小児慢性特定疾病情報センター　軟骨無形成症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）厚生労働科学研究費補助金難治性疾患政策研究事業「先天性骨系統疾患の医療水準と患者QOLの向上を目的とした研究」（医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報つくしんぼ－軟骨無形成症と骨疾患低身長の会（患者とその家族および支援者の会）つくしの会：軟骨無形成症患者・家族の会（患者とその家族および支援者の会）1）軟骨無形成症診療ガイドライン－日本小児内分泌学会2）GeneReviewsJapan：軟骨無形成症3）Hoover-Fong J, et al. Pediatrics. 2020;145(6):e20201010.4）Savarirayan R, et al. Nat Rev Endocrinol. 2022;18:173.公開履歴初回2023年8月7日

木の実でアナフィラキシー、原因食物を確定する検査は？講師あいち小児保健医療総合センター　免疫・アレルギーセンターセンター長 兼 免疫・アレルギーセンター長伊藤 浩明 氏【今回の症例】2歳の男児。鶏卵アレルギーの既往があるが、現在は加熱卵4分の1個程度を摂取している。生まれて初めてクルミの入ったクッキーを食べ、15分後に口唇腫脹、顔から体幹に広がる紅斑、25分後に喘鳴と呼吸困難を生じたため救急外来を受診。アナフィラキシーとしてアドレナリン0.1mg筋肉注射、生食の点滴、抗ヒスタミン薬にて症状は消失し、念のために1泊入院した。原因食物を確定するために有用な特異的IgE検査はどれか？1．ω5-グリアジン2．Ara h 23．Jug r 14．Ana o 3本患児に対する今後の指導について正しいのはどれか？1．よりリスクの高いピーナッツも、念のため除去する2．クルミに加えて、ペカンナッツも除去する3．すべての木の実類を除去する4．治療のため、このクッキーをごく少量から食べ続ける

四百七十一の段　花見と引っ越し大阪では桜が満開！私のマンションでは先週末、近所の公園で花見がありました。とはいえ、花粉症の私にとっては難行苦行。でも、自治会役員をしているので行かないわけにはいきません。10年ほど前にも自治会役員として参加しました。その時の参加者は10人ちょっと。全然盛り上がらなかったので、準備も進行も楽でした。でも、今回は予想外。よほどコロナの3年間がフラストレーションだったのでしょうか。なんと62人が参加表明しました。62人ですよ、62人！場所取りも、弁当の準備も、ビールを冷やすのも、何もかもが大掛かりです。中にはキリンじゃなくてアサヒをくれ、と言う人までいて大変。私も抗ヒスタミン薬を飲んで参加しました。幸い薬が効いたのか、桜の下で弁当を広げても問題なし。皆さん、ビールを飲んで楽しんでおられたようです。とはいえ、それだけと言えばそれだけ。前日に行われた近所の自治会の花見は異常に力が入っていました。詩吟だとか、ハワイアンフラだとか、フォークダンスだとか。どう考えても高齢者主体のプログラムですね。ウチの管理組合も自治会も、それぞれ10年ごとくらいに役員が回ってきます。が、住民の高齢化に伴い、体の動かない人も多くなってきました。最近は75歳以上を免除にしようという話があります。でも、そんなことをすると若い人にどんどん回ってくるかもしれません。現役で働きながら役員をするというのも厳しい話です。私も体が動く間だけでも貢献しようと思っているのですが……さて、週明けの月曜日は4月最初の出勤日。異動や定年で去った先生の部屋の前には、不要になった本が山積み。中には本棚とかソファまで廊下に置いていった人もいます。そのうち誰かが片付けてくれるのでしょうか？そういえば、親戚の家を片付けていた女房も、古本を買取屋に持っていったそうです。なぜか『サンタフェ』には値段が付かず『養生訓』が売れました。養生訓を書いたのは貝原 益軒ですが、何かと引用されますね。パッと浮かぶのは、「接して漏らさず」とか「腹八分目」とか。医師であるだけに、健康オタクでもあったようです。試しにChatGPTに「貝原 益軒の『接して漏らさず』を説明して」と尋ねてみました。すると、とんでもない答えが……「人と接する際には、相手の話を注意深く聞き、相手の言葉や気持ちを漏らさずに受け止めることが大切であるという意味が込められています」ほんまかいな！もっともらしい回答に思わず騙されそうになりました。知ったかぶりをしないよう、ChatGPTには説教しておくことにいたしましょう。ということで花見と引っ越し。すっかり年度替わりの風物詩になったようです。最後に1句新年度　異動で残る　本の山

はじめまして！聖マリアンナ医科大学病院 救急医学の沼田と申します。主に救急科で勤務しながら、総合診療医、小児救急、集中治療を勉強してきました。最近は緩和ケアを勉強しています。オフ・ザ・ジョブトレーニングでは、外科系救急初期診療を学ぶ「T&Aマイナーエマージェンシーコース」のコアメンバーとして活動しています。このコラムでは、かかりつけ医が診る機会の多い軽症救急疾患の治療を、救急医の視点でわかりやすく解説していきます。初回は熱傷の中でもI、II度の軽度熱傷の治療についてです。熱傷にはさまざまな原因がありますよね。天ぷらを揚げていた、子供が電気ケトルを倒した、カセットコンロが爆発した…など。熱傷の加療の方向性はほぼ同一ですが、医師によって使用する薬剤や被覆材にはばらつきがあると感じています。大まかな治療に関してはAmerican family physicianの「Outpatient burns: prevention and care」と日本熱傷学会の「熱傷診療ガイドライン（改訂第3版）」を基に、私の経験も交えながらポイントを解説します1,2）。22歳男性。夜間にカップラーメンを食べようとして、カップに熱湯を入れて移動した際に転倒し、熱湯が両腕にかかり受診。既往歴なし、内服歴なし、アレルギー歴なし、バイタル特記事項なし。右前腕に5cm程度の発赤、左前腕に3cm程度の発赤と水疱が2ヵ所ある。水疱の1つは1cm程度、もう1つは3cm程度で破れている。これは、私が近くに皮膚科がない地方の内科外来で働いていたときに経験した症例です。熱傷の治療は、ステップを踏んで診察をしていくことが重要ですので、今回はこの症例を基にどういう判断や対応を行ったかお話しします。1. すぐに入院が必要かどうかの判断（1）受傷部位私の専門が救急であり、火災などによる熱傷に遭遇することもありますが、その場合に最も警戒するのは気道熱傷です。火災が関連している熱傷では、顔面熱傷がないかどうかを確認し、気道熱傷がある場合は人工呼吸管理を行うため入院が必要です。今回の症例は、両腕に熱湯がかかったことによる熱傷ですので気道熱傷はありません。（2）熱傷面積熱傷の面積によっては病院や熱傷センターなどへの搬送が必要になりますので、熱傷の範囲を把握します。よく使われるのが「9の法則」です。頭部、右上肢、左上肢をそれぞれ9％、体幹部の前面、後面をそれぞれ18％、右下肢、左下肢をそれぞれ18％、陰部を1％として熱傷面積を推定します。画像を拡大するまた、熱傷面積が小さく、散在しているときは「手掌法」を用います。これは、手のひらの大きさを体表面積の1%と換算して熱傷面積を推定します。患者の入院の必要性を判断するにあたっては、「Artzの基準」がよく用いられます。II度熱傷の面積が15～30％、III度熱傷の面積が2～10％で一般病院での入院加療が必要とされています。逆に言えば、この面積以下であれば外来通院でよいでしょう。今回の症例の熱傷範囲は1～2%程度ですので、外来通院としました。2. 後日専門医への相談が必要かどうかの判断（1）受傷部位受傷部位で専門的な加療が必要かどうか変わってきます。顔面、手指、肛門、陰部の熱傷や、大関節（肩、膝、股関節）を超える熱傷は、美容や機能予後に影響を与えるので、可能であればなるべく早く専門医に診察してもらいましょう。（2）深達度熱傷には、I度、II度、III度があります。I度は発赤のみ、II度（浅達）は水疱を形成して水疱底の真皮が赤色、II度（深達）は水疱を形成して水疱底の真皮が白色、III度は白色皮革様もしくは褐色皮革様で感覚が消失します。III度熱傷は、適切に治療したとしても拘縮して植皮が必要になる可能性が高いため、専門医に紹介するべきです。II度の浅達か深達かの判別は専門医でなくては困難ですが、治療もとくに変わらないので必ずしも判別する必要性はないと考えます。この患者は、右前腕は発赤のみでI度、左前腕は水疱を形成していてII度熱傷となります。3. 治療（1）冷水での洗浄ここからは、症例のような軽症熱傷を通院加療する流れを記載します。どこで受傷したとしてもまず推奨されるのが冷水での洗浄です。実は強いエビデンスはないと言われていますが、熱傷を負った人の治療で「水で洗う vs.水で洗わない」の検証は倫理的に問題があり行えないため、実際の効果を検証することは困難です。どこでも、すぐに、安価にできるので、受傷後なるべく早く10分程度洗ってもらいましょう。ただし、20分以上の冷水での洗浄や氷水の使用は組織障害や低体温を起こすことがあるため控えます。●右腕（I度）右腕のI度熱傷の治療は、基本的には適切な鎮痛薬の内服のみで完了します。しかし、熱傷は時間とともに進行することがあり、今日はI度であったとしても翌日には水疱を形成してII度に進行していることはしばしば経験するので、進行する可能性があることをしっかりと説明しましょう。進行した場合はII度として治療を行います。●左腕（II度）II 度熱傷の場合は、まずは水疱が保たれているかどうかを確認しましょう。水疱内は清潔ですので、破れていなければ基本的には保存的に加療します。American Family physicianでは水疱のサイズが6mmを超える場合は破膜するよう指導されていますが、私は2～3cmでも保存的に加療しています。重要なのは、患者自身が水疱を保護できるかどうかで、難しいようであれば破膜します。保存的に加療する場合は、ガーゼをかぶせて保護し、もし破れてしまった場合は受診するよう指導します。この症例では、3cmの大きいほうの水疱が破れていました。水疱が破けている場合や、水疱を破膜した場合の治療はどうでしょうか？ 私はまずリドカイン塩酸塩ゼリー（商品名：キシロカインゼリー）を塗布してから創部を洗浄しています。その後、破れた水疱の膜を残しておくと感染のリスクがあるため除去します。なお、アルコールやポビドンヨード液などによる消毒は組織障害が生じるため、参考文献2つはいずれも推奨していません。私も創部がよほど汚染されていない限り使用はしません。（2）創部の被覆被覆材にはさまざまなものがあります。メディカルオンラインで「創傷・熱傷被覆材（ドレッシング材）」と検索すると、サイズや用途はさまざまですが130個ほど出てきます。これらの有意性に関する報告は限られていますが、元々熱傷にはスルファジアジン銀が使用されており、それに対する非劣性や有意性を示した論文はあるため、どれを選択しても大きくは変わらないと考えます。その中で、私は基本的には白色ワセリン＋ガーゼを使用しています。理由はどこの施設でも置いていて、安価で簡便だからです。患者には、ワセリンをたっぷりと塗って、最低1日1回交換するよう指導して帰宅とします。私がインストラクターとして参加しているT&Aマイナーエマージェンシーコースでは、ガーゼ1枚の範囲を覆う場合、約20gの白色ワセリンの使用を推奨しています。画像のとおり「ぷにゅっとする」くらい厚塗りします。画像を拡大する熱傷の範囲に合わせて調節しますが、熱傷の初期は浸出液が多く、頻回にガーゼ交換が必要ですので、私は患者に白色ワセリンを最低100g渡しています。以前、とある外来で、軟膏がすぐになくなったのでガーゼのみを張って、乾燥して創部に引っ付いてしまった患者がいて、剥ぐのに苦労したことがありました。必ず「軟膏なしでガーゼのみを張るのは控えましょう」と伝えてください。ちなみに、白色ワセリンはドラッグストアでも販売しているので、必ずしも病院を受診して受け取る必要はありません。（4）ステロイド軟膏ステロイド軟膏は、有用性を示すエビデンスに乏しく、安易に使用するべきではないという意見がある一方で、局所の炎症兆候に対して推奨する意見もあるのが現状です。American Family physicianでは使用を推奨せず、本邦の熱傷診療ガイドラインでは「専門医が抗炎症効果を期待して使用する際は、ステロイドの副作用に十分注意しながら、受傷早期（2日間程度）に使用することが望ましい」とされているので、非専門医である私は原則使用しません。（5）外来フォロー推奨された通院間隔はなく、あくまで私のプラクティスを紹介させていただきます。I度熱傷であれば通院の必要はなく、鎮痛薬の処方で終診です。しかし、II度へ移行した場合は再診するよう指導しています。II度熱傷は状況により通院間隔が異なります。その見極めは自力で被覆交換ができるかどうかです。自力で被覆交換が可能であれば、患者の症状に合わせて3～7日程度のサイクルで通院してもらいます。自力での被覆交換が難しい場合は1～3日ごとに通院してもらいます。被覆終了のタイミングは、「ガーゼに浸出液が付かなくなったとき」と伝えています。フォロー中に患者からよく訴えられる症状は、疼痛と掻痒感です。疼痛は初期から生じますので、私は初めからNSAIDsかアセトアミノフェンで対応しています。ただし、数日経って急激に痛みが増悪する、創部に熱感が生じる場合は感染した可能性があるため受診するよう指導します。かゆみが出た場合は抗ヒスタミン薬の有効性が示されているため処方します。今回は、軽度熱傷の症例を例に挙げながら、どういう判断や対応を行ったかお話ししました。軽度熱傷はかかりつけ医が診る機会がありますが、美容や機能予後に影響を与えることも多々あるので、重症度や受傷部位によっては専門医へ相談しましょう。これから定期的に非専門医向けの軽症救急処置のコラムを連載いたします。可能な限り根拠に基づきながら、自身の経験を織り交ぜていこうと思いますのでどうぞよろしくお願いします！1）Lanham JS, et al. Am Fam Physician. 2020;101:463-470.2）日本熱傷学会編. 熱傷診療ガイドライン（改訂第3版）.2021.

●今回のPoint1）患者さんの内服薬は処方薬以外も確認しよう！2）注意が必要な市販薬を知ろう！【症例】23歳女性。特記既往はなく、手術歴もない。仕事中に頭痛、嘔気を自覚した。しばらく様子をみていたが症状が改善せず、嘔吐も認めたため、仕事を早退し、外来を受診した。●来院時のバイタルサイン意識清明血圧108/61mmHg脈拍102回/分（整）呼吸18回/分SpO299％（RA）体温36.1℃中毒の入り口中毒患者さんはどのように来院するでしょうか。薬を過量に内服したことを自己申告ないし発見され来院する場合も多いですが、その他、意識障害、嘔気・嘔吐、頭痛、動悸、ふらつきなどを主訴に来院します。また、重篤な場合にはショック、痙攣、心停止状態で搬送されてくることもあります。今回は、どこでも来院しうる一見軽症そうにみえる中毒患者さんに関して取り上げます。市販薬の現状コロナ禍となり、自宅に解熱鎮痛薬や総合感冒薬を常備している方も多くなりました。発熱や咽頭痛を主訴に来院した患者さんに対して、アセトアミノフェンなどを処方するとともに、今後に備えて患者さん、ご家族へ市販薬を常備するようにオススメした方も少なくないと思います。適切に使用すれば基本的には問題ありませんが、内服量や方法を誤ってしまうと、いくら市販薬といえども危険なことはいくらでもあります。薬局やコンビニ、さらにはインターネット上で総合感冒薬などの市販薬はいくらでも入手可能です。規制がかかっている薬剤もありますが、実際のところ抜け穴はいくらでもあり、購入しようと思えば購入できてしまっているのが現状でしょう。注意が必要な市販薬処方薬ではベンゾジアゼピン系などの薬に注意が必要ですが、市販薬ではどのような薬剤が問題となっているのでしょうか。表11）が代表的な薬剤であり、みなさんもよくみかけると思います。実際に、救急外来で診療していると、これらの薬剤を過量に内服し、来院する方を多く経験するとともに、常備し乱用している方も少なくありません。これらの薬剤がなぜ問題なのか、代表的な2剤を中心に簡単に説明しておきましょう。表1　注意が必要な市販薬1）商品名：エスエスブロン錠（表2）成分は主に4つです。上から、オピオイド、エフェドリン、抗ヒスタミン薬、カフェインです。ジヒドロコデインは半合成オピオイドです。オピオイド受容体に結合し、中枢神経抑制作用や呼吸抑制作用を発揮し、高揚感や多幸感をもたらします。メチルエフェドリンは、エフェドリンの作用を抑えたものですが、アンフェタミン類に属し、中枢神経興奮作用や交感神経興奮作用を発揮します。これらの成分が含まれる薬剤を適正量以上に、また不用意に内服すると、他の成分と相互作用を及ぼし頭痛や嘔気・嘔吐、興奮などの症状、さらには意識障害やショック、痙攣、呼吸抑制などの重篤な病態を引き起こします。表2　エスエスブロン錠2）商品名：パブロンゴールドA（表3）エスエスブロン錠と共通している成分が多いことに気付くと思います。大きな違いとしてパブロン系の薬にはアセトアミノフェンが含有されているという点です。この点は非常に重要であり、アセトアミノフェンは多量に内服すると肝毒性があり、場合によっては肝不全に陥るリスクがあります（アセトアミノフェン中毒に関しては、以前の連載「第24回 風邪薬1箱飲んだら、さぁ大変」を参照してください。表3　パブロンゴールドAエスエスブロン錠は規制がかかっているため、本来は薬局などで購入する際は1瓶までです。これは販売元のホームページにも明記されています。また、値段も決して安くはないため、同成分が含まれ、比較的安価なパブロン系の薬剤を購入する流れがあります。パブロン系は規制がかかっていないため、多量に購入可能なのです（中国向けの転売目的で多量に購入されたニュースが今年に入ってから流れていましたよね）。市販薬を乱用している方は10代、20代も多く、最近の状況を知るためにはSNSも有用です。twitterで「ブロン」、「金パブ（パブロンゴールド）」、「メジコン」などで検索すると多くの投稿が閲覧できます。「市販薬中毒なんてそんなに多くないでしょ!?」、そう感じている先生はちょっとのぞいてみてください。本症ではどうだったか冒頭の症例はそもそも市販薬の中毒を疑わなければ診断は難しいかもしれません。実際に、初めは本人も薬を内服したことを話してくれませんでした。しかし、改めて確認すると職場のストレスなどを理由に市販薬を過量に飲んでしまったことを打ち明けてくれました。セルフメディケーションは大切です。しかし、一般用医薬品（OTC医薬品）を不適切に利用している方も少なくありません。「くすりもりすく」、これは処方薬だけでなく市販薬も含め常に意識し対応することが重要です。1）松本俊彦、他. 2020年全国の精神科医療施設における薬物関連精神疾患実態調査.2022.

　エーザイとバイオジェン・インクは2023年1月7日付のプレスリリースで、可溶性（プロトフィブリル）および不溶性アミロイドβ（Aβ）凝集体に対するヒト化IgG1モノクローナル抗体lecanemabについて、米国食品医薬品局（FDA）がアルツハイマー病の治療薬として、迅速承認したことを発表した。　本承認は、lecanemabがADの特徴である脳内に蓄積したAβプラークの減少効果を示した臨床第II相試験（201試験）の結果に基づくもので、エーザイでは最近発表した大規模なグローバル臨床第III相検証試験であるClarity AD試験のデータを用い、フル承認に向けた生物製剤承認一部変更申請（sBLA）をFDAに対して速やかに行うとしている。lecanemabの米国における適応症＜適応症＞　lecanemabの適応症はアルツハイマー病（AD）の治療であり、lecanemabによる治療は、臨床試験と同様、ADによる軽度認知障害または軽度認知症の患者において開始すること。これらの病期よりも早期または後期段階での治療開始に関する安全性と有効性に関するデータはない。本適応症は、lecanemabの治療により観察されたAβプラークの減少に基づき、迅速承認の下で承認されており、臨床的有用性を確認するための検証試験データが本迅速承認の要件となっている。＜用法・用量（対象者・投与方法・ARIAのモニタリング）＞　治療開始前にAβ病理が確認された患者に対して、10mg/kgを推奨用量として2週間に1回点滴静注。lecanemabによる治療の最初の14週間は、アミロイド関連画像異常（ARIA）についてとくに注意深く患者の様子を観察することが推奨される。投与開始前に、ベースライン時（直近1年以内）の脳MRI、および投与後のMRIによる定期的なモニタリング（5回目、7回目、14回目の投与前）が行われる。＜副作用＞　lecanemabの安全性は、201試験においてlecanemabを少なくとも1回投与された763例で評価されている。lecanemab（10mg/kg）を隔週投与された被験者（161例）の少なくとも5％に報告され、プラセボ投与被験者（245例）より少なくとも2％高い発生率であった。主な副作用は、infusion reaction（lecanemab群：20％、プラセボ群：3％）、頭痛（14％、10％）、ARIA浮腫/滲出液貯留（ARIA-E；10％、1％）、咳（9％、5％）および下痢（8％、5％）だった。lecanemabの投与中止に至った最も多い副作用はinfusion reactionであり、lecanemab群は2％（161例中4例）に対して、プラセボ群は1％（245例中2例）だった。lecanemabの重要な安全情報＜重要な安全情報（警告・注意事項）＞アミロイド関連画像異常（ARIA）　lecanemabはARIAとして、MRIで観察されるARIA-E、あるいはARIA脳表ヘモジデリン沈着（ARIA-H）として微小出血、脳表ヘモジデリン沈着症を引き起こす可能性がある。ARIAは通常無症候であるが、まれに痙攣、てんかん重積状態など、生命を脅かす重篤な事象が発生することがある。ARIAに関連する症状として、頭痛、錯乱、視覚障害、めまい、吐き気、歩行障害などが報告されている。また、局所的な神経障害が起こることもある。ARIAに関連する症状は、通常、時間の経過とともに消失する。［ARIAのモニタリングと投与管理のガイドライン］・lecanemabによる治療を開始する前に、直近1年以内のMRIを入手すること。5回目、7回目、14回目の投与前にMRIを撮影すること。・ARIA-EおよびARIA-Hを発現した患者における投与の推奨は、臨床症状および画像判定による重症度によって異なる。ARIAの重症度に応じて、lecanemabの投与を継続するか、一時的に中断するか、あるいは中止するかは、臨床的に判断すること。・ARIAの大半はlecanemabによる治療開始後14週間以内にみられることから、この期間はとくに注意深く患者の状態を観察することが推奨される。ARIAを示唆する症状がみられた場合は臨床評価を行い、必要に応じてMRIを実施すること。MRIでARIAが観察された場合、投与を継続する前に慎重な臨床評価を行うこと。・症候性ARIA-E、もしくは無症候でも画像判定によって重度のARIA-Eとされた場合に投与を継続した経験はない。無症候でも画像判定によって軽度から中等度のARIA-Eとされた場合に投与を継続した症例に関する経験は限られている。ARIA-Eの再発症例への投与データは限られている。［ARIAの発現率］・201試験において、lecanemab群の3％（5/161例）に症候性ARIAが発現した。ARIAに伴う臨床症状は、観察期間中に80％の患者で消失した。・無症候性ARIAを含めると、ARIAの発現率はlecanemab群の12％（20/161例）、プラセボ群の5％（13/245例）であった。ARIA-Eは、lecanemab群の10％（16/161例）、プラセボ群の1％（2/245）で観察された。ARIA-Hは、lecanemab群の6％（10/161例）、プラセボ群の5％（12/245例）で観察された。プラセボと比較して、lecanemab投与によるARIA-Hのみの発現率の増加は認められなかった。・直径1cmを超える脳内出血は、lecanemab群の1例で報告されたが、プラセボ群では報告されなかった。他の試験では、lecanemabの投与を受けた患者において、致死的事象を含む脳内出血の発生が報告された。［アポリポタンパク質Eε4（ApoEε4）保有ステータスとARIAのリスク］・201試験において、lecanemab群の6％（10/161例）がApoEε4ホモ接合体保有者、24％（39/161例）がヘテロ接合体保有者、70％（112/161例）が非保有者であった。・lecanemab群において、ApoEε4ホモ接合体保有者はヘテロ接合体保有者および非保有者よりも高いARIAの発現率を示した。lecanemabを投与された患者で症候性ARIAを発症した5例のうち4例はApoEε4ホモ接合体保有者であり、うち2例は重度の症状が認められた。lecanemab投与を受けた被験者で、ApoEε4ホモ接合体保有者ではApoEε4ヘテロ接合体保有者や非保有者と比較して症候性ARIAおよびARIAの発現率が高いことが、他の試験でも報告されている。・ARIAの管理に関する推奨事項は、ApoEε4保有者と非保有者で異ならない。・lecanemabによる治療開始を決定する際に、ARIA発症リスクを知らせるためにApoEε4ステータスの検査が考慮される。［画像による所見］・画像による判定では、ARIA-Eの多くは治療初期（最初の7回投与以内）に発現したが、ARIAはいつでも発現し、複数回発現する可能性がある。lecanemab投与によるARIA-Eの画像判定による重症度は、軽度4％（7/161例）、中等度4％（7/161例）、重度1％（2/161例）であった。ARIA-Eは画像による検出後、12週までに62％、21週までに81％、全体で94％の患者で消失した。lecanemab投与によるARIA-H微小出血の画像判定の重症度は、軽度4％（7/161例）、重度1％（2/161例）であった。ARIA-Hの患者10例のうち1例は軽度の脳表ヘモジデリン沈着症を有していた。［抗血栓薬との併用と脳内出血の他の危険因子について］・201試験では、ベースラインで抗凝固薬を使用していた被験者を除外した。アスピリンやクロピドグレルなどの抗血小板薬の使用は許可された。また、臨床試験中に併発事象の処置のため4週間以内の抗凝固薬を使用する場合は、lecanemabの投与を一時的に中断した。・抗血栓薬を使用した被験者はほとんどがアスピリンであり、他の抗血小板薬や抗凝固薬の使用経験は限られており、これらの薬剤の併用時におけるARIAや脳内出血のリスクに関しては結論づけられていない。lecanemab投与中に直径1cmを超える脳内出血が観察された症例が報告されており、lecanemab投与中の抗血栓薬または血栓溶解薬（組織プラスミノーゲンアクチベーターなど）の投与には注意が必要である。・さらに、脳内出血の危険因子として、201試験においては以下の基準により被験者登録を除外している。直径1cmを超える脳出血の既往、4個を超える微小出血、脳表ヘモジデリン沈着症、血管性浮腫、脳挫傷、動脈瘤、血管奇形、感染病変、多発性ラクナ梗塞または大血管支配領域の脳卒中、重度の小血管疾患または白質疾患。これらの危険因子を持つ患者へのlecanemabの使用を検討する際には注意が必要である。infusion reaction・lecanemabのinfusion reactionは、lecanemab群で20％（32/161例）、プラセボ群で3％（8/245例）に認められ、lecanemab群の多く（88％、28/32例）は最初の投与で発生した。重症度は軽度（56％）または中等度（44％）だった。lecanemab投与患者の2％（4/161例）において、infusion reactionにより投与が中止された。infusion reactionの症状には、発熱、インフルエンザ様症状（悪寒、全身の痛み、ふるえ、関節痛）、吐き気、嘔吐、低血圧、高血圧、酸素欠乏症がある。・初回投与後、一過性のリンパ球数の減少（0.9×109/L未満）がプラセボ群の2％に対して、lecanemab群の38％に認められ、一過性の好中球数の増加（7.9×109/Lを超える）はプラセボ群の1％に対して、lecanemab群の22％で認められた。・infusion reactionが発現した場合には、注入速度を下げ、あるいは注入を中止し、適切な処置を開始する。また次回以降の投与前に、抗ヒスタミン薬、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬、副腎皮質ステロイドによる予防的投与が検討される場合がある。

　アナフィラキシーガイドラインが8年ぶりに改訂され、主に「1.定義と診断基準」が変更になった。そこで、この改訂における背景やアナフィラキシー対応における院内での注意点についてAnaphylaxis対策委員会の委員長である海老澤 元宏氏（国立病院機構相模原病院 臨床研究センター長）に話を聞いた。アナフィラキシーガイドライン2022で診断基準が改訂　改訂となったアナフィラキシーガイドライン2022の診断基準では、世界アレルギー機構（WAO）が提唱する項目として3つから2つへ集約された。アナフィラキシーの定義は『重篤な全身性の過敏反応であり、通常は急速に発現し、死に至ることもある。重症のアナフィラキシーは、致死的になり得る気道・呼吸・循環器症状により特徴づけられるが、典型的な皮膚症状や循環性ショックを伴わない場合もある』としている。海老澤氏は「基準はまず皮膚症状の有無で区分されており皮膚症状がなくても、アナフィラキシーを疑う場面では血圧低下または気管支攣縮または喉頭症状のいずれかを発症していれば診断可能」と説明した。◆診断基準［アナフィラキシーガイドライン2022 p.2］※詳細はガイドライン参照　以下の2つの基準のいずれかを満たす場合、アナフィラキシーである可能性が非常に高い。1.皮膚、粘膜、またはその両方の症状（全身性の蕁麻疹、掻痒または紅潮、口唇・下・口蓋垂の腫脹など）が急速に（数分～数時間で）発症した場合。さらに、A～Cのうち少なくとも1つを伴う。　　A. 気道/呼吸：呼吸不全（呼吸困難、呼気性喘鳴・気管支攣縮、吸気性喘鳴、PEF低下、低酸素血症など）　　B. 循環器：血圧低下または臓器不全に伴う症状（筋緊張低下［虚脱］、失神、失禁など）　　C. その他：重度の消化器症状（重度の痙攣性腹痛、反復性嘔吐など［特に食物以外のアレルゲンへの曝露後］）2.典型的な皮膚症状を伴わなくても、当該患者にとって既知のアレルゲンまたはアレルゲンの可能性がきわめて高いものに曝露された後、血圧低下または気管支攣縮または喉頭症状が急速に（数分～数時間で）発症した場合。　また、アナフィラキシーガイドライン2022はさまざまな国内の研究結果やWAOアナフィラキシーガイダンス2020に基づいて作成されているが、これについて「国内でもアナフィラキシーに関する疫学的な調査が進み、ようやくアナフィラキシーガイドライン2022に反映させることができた」と、前回よりも国内でのアナフィラキシーの誘因に関する調査や症例解析が進んだことを強調した。アナフィラキシーガイドライン2022に盛り込まれた変更点　今回の取材にて、同氏は「アナフィラキシーに対し、アドレナリン筋注を第一選択にする」ことを強く訴えた。その理由の一つとして、「2015年10月1日～2017年9月30日の2年間に医療事故調査・支援センターに報告された院内調査結果報告書476件のうち、アナフィラキシーが死因となる事例が12件もあった。これらの誘因はすべて注射剤で、造影剤、抗生物質、筋弛緩剤などだった。アドレナリン筋注による治療を迅速に行っていれば死亡を防げた可能性が高いにもかかわらず、このような事例が未だに存在する」と、アドレナリン筋注が必要な事例へ適切に行われていないことに警鐘を鳴らした。　ではなぜ、アナフィラキシーに対しアドレナリン筋注が適切に行われないのか？ これについて「アドレナリンと聞くと心肺蘇生に用いるイメージが固定化されている医師が一定数いる。また、アドレナリン筋注を経験したことがない医師の場合は最初に抗ヒスタミン薬やステロイドを用いて経過を見ようとする」と述べ、「アドレナリン筋注をプレホスピタルケアとして患者本人や学校の教員ですら投与していることを考えれば、診断が明確でさえあれば躊躇する必要はない」と話した。　アナフィラキシーを生じやすい造影剤や静脈注射、輸血の場合、症状出現までの時間はおよそ5～10分で時間的猶予はない。上記に述べたような症状が出現した場合には、原因を速やかに排除（投与の中止）しアドレナリン筋注を行った上で集中治療の専門家に委ねる必要がある。　また、アドレナリン筋注と並行して行う処置として併せて読んでおきたいのが“補液”の項目（p.24）である。「これまでは初期対応に力を入れて作成していたが、今回はアナフィラキシーの治療に関しても委員より盛り込むことの提案があった」と話した。　以下にはWAOガイダンスでも述べられ、アナフィラキシーガイドライン2022に盛り込まれた点を抜粋する。◆治療 2.薬物治療：第一選択薬（アドレナリン）［アナフィラキシーガイドライン2022 p.21］・心疾患、コントロール不良の高血圧、大動脈瘤などの既往を有する患者、合併症の多い高齢患者では、アドレナリン投与によるベネフィットと潜在的有害事象のリスクのバランスをとる必要があるものの、アナフィラキシー治療におけるアドレナリン使用の絶対禁忌疾患は存在しない1）・アドレナリンを使用しない場合でもアナフィラキシーの症状として急性冠症候群（狭心症、心筋梗塞、不整脈）をきたすことがある、アドレナリンの使用は、既知または疑いのある心血管疾患患者のアナフィラキシー治療においてもその使用は禁忌とされない1）・経静脈投与は心停止もしくは心停止に近い状態では必要であるが、それ以外では不整脈、高血圧などの有害作用を起こす可能性があるので、推奨されない2）◆治療 2.薬物治療：第二選択薬（アドレナリン以外）［アナフィラキシーガイドライン2022 p.23］・H1およびH2抗ヒスタミン薬は皮膚症状を緩和するが、その他の症状への効果は確認されていない3）　このほか、同氏は「食物アレルギーの集積調査が進み、国内でも落花生やクルミなどのナッツ類や果物がソバや甲殻類よりも誘因として高い割合を示すことが明らかになった」と話した。さらに「病歴の聞き取りが不十分なことで起こるNSAIDs不耐症への鎮痛薬処方なども問題になっている」と指摘した。　なお、アナフィラキシーガイドライン2022は小児から成人までのアナフィラキシー患者に対する診断・治療・管理のレベル向上と、患者の生活の質の改善を目的にすべての医師向けに作成されている。日本アレルギー学会のWebからPDFが無料でダウンロードできるのでさまざまな場面でのアナフィラキシー対策に役立てて欲しい。

痒みを速やかに改善するアトピー性皮膚炎抗体薬「ミチーガ皮下注用60mgシリンジ」今回は、ヒト化抗ヒトIL-31受容体Aモノクローナル抗体「ネモリズマブ（遺伝子組換え）注射剤（商品名：ミチーガ皮下注用60mgシリンジ、製造販売元：マルホ）」を紹介します。本剤は、アトピー性皮膚炎に伴うそう痒を標的とした抗体医薬品であり、掻破行動による皮膚症状の悪化やそう痒の増強を防ぐことで、患者QOLの向上が期待されています。＜効能・効果＞アトピー性皮膚炎に伴うそう痒（既存治療で効果不十分な場合に限る）の適応で、2022年3月28日に承認され、8月8日より販売されています。本剤は、ステロイド外用薬やタクロリムス外用薬などの抗炎症外用薬および抗ヒスタミン薬などの抗アレルギー薬による適切な治療を一定期間施行しても、そう痒を十分にコントロールできない患者に投与します。＜用法・用量＞通常、成人および13歳以上の小児にはネモリズマブ（遺伝子組換え）として1回60mgを4週間の間隔で皮下投与します。本剤はそう痒を治療する薬剤であり、そう痒が改善した場合であっても本剤投与中はアトピー性皮膚炎の必要な治療を継続します。＜安全性＞国内第III相試験において、本剤投与群210例中122例（58.1％）に副作用が認められました。主な副作用は、アトピー性皮膚炎34例（16.2％）、サイトカイン異常11例（5.2％）、好酸球数増加および上咽頭炎各8例（3.8％）、蜂巣炎および蕁麻疹各7例（3.3％）でした。重大な副作用として、ウイルス、細菌、真菌などによる重篤な感染症（3.4％）、アナフィラキシー（血圧低下、呼吸困難、蕁麻疹）などの重篤な過敏症（0.3％）が報告されています。＜患者さんへの指導例＞1.本剤は、体内のリンパ球が産生するIL-31の働きを抑えることで、アトピー性皮膚炎のそう痒を改善します。2.血圧低下、息苦しさ、意識の低下、ふらつき、めまい、吐き気、嘔吐、発熱、咳、のどの痛みなどの症状が現れた場合はご連絡ください。3.そう痒が治まっていても、普段と異なる新たな皮疹が生じたり、悪化したりした場合は受診してください。4.刺激の強い食べ物やアルコール、タバコは控え、身体を清潔にして規則正しい生活を心がけましょう。睡眠中に皮膚をかかないように工夫して、皮膚刺激の少ない衣類を選択し、アレルゲン対策などにも留意しましょう。＜Shimo's eyes＞本剤は、アトピー性皮膚炎の「痒み」を誘発するサイトカインであるIL-31をターゲットとした世界初のヒト化抗ヒトIL-31受容体Aモノクローナル抗体製剤です。そう痒に伴う掻破行動は、皮膚症状を悪化させ、さらに痒みが増強するという悪循環（Itch-scratch cycle）を繰り返すとともに、皮膚感染症や眼症状などの合併症を誘引する恐れがあります。また、そう痒はアトピー性皮膚炎患者において、寝られない、仕事や勉強に集中できない、など大きな悩みであり、そう痒が解消されることでQOLの改善が期待できます。アトピー性皮膚炎のそう痒に対する治療法としては、ステロイド外用薬やタクロリムス外用薬の併用のもとで、抗ヒスタミン薬の内服が推奨されています。シクロスポリン内服液も痒みを軽快させることが知られていますが、安全性の観点から対象患者や投与期間が限定されています。抗体医薬品としては、デュピルマブ皮下注（商品名：デュピクセント）が承認されていますが、皮疹の炎症が強い場合はデュピルマブ、そう痒を主訴とする場合はネモリズマブが選択されるなど、投与対象患者は異なると考えられます。本剤はアトピー性皮膚炎に伴うそう痒を治療する薬剤であり、本剤投与中はそう痒が改善した場合であっても、ステロイド外用薬、タクロリムス外用薬、デルゴシチニブ外用薬、保湿外用薬など、アトピー性皮膚炎の他の症状に対する治療は中止せずに継続します。経口ステロイド薬の急な中断にも注意が必要です。既存治療を実施したにも関わらず中等度以上のそう痒を有するアトピー性皮膚炎患者を対象とした国内第III相試験において、本剤投与開始16週後のそう痒変化率は、プラセボ群に比べて有意に改善しました。臨床試験において、投与翌日よりプラセボに対して有意な改善が認められ、多くの患者は治療開始から16週頃までには効果が発現しています。なお、2023年6月1日より、本剤は在宅自己注射指導管理料の対象薬剤となり、在宅自己注射が保険適用となりました。

　2022年9月15日、マルホ主催によるプレスセミナーが開催され、同年8月に発売されたアトピー性皮膚炎（AD）のかゆみの治療薬、抗IL-31受容体A抗体ネモリズマブ（商品名：ミチーガ）について、京都大学医学研究科の椛島 健治氏が講演を行った。かゆみは、AD患者の生活の質（Quality of Life：QOL）を著しく低下させる。椛島氏は、「これまでADのかゆみを有効に抑えることが困難だった。かゆみを改善し、ADを早期に良くしていくことが本剤の狙いであり、画期的ではないか」と述べた。　ADは、増悪・寛解を繰り返す、かゆみのある湿疹を特徴とする慢性の皮膚疾患である。その病態は、皮膚バリア機能異常、アレルギー炎症、かゆみの3要素が互いに連動し、形成される（三位一体病態論）。国内には推計約600万人のAD患者がおり、年々増加傾向にある。このように身近な疾患であるADは、治療法も確立されているかのように見える。しかし、AD患者の悩みは深刻だ。かゆみで「眠れない」「集中できない」悩めるAD患者　AD患者は、蕁麻疹、乾癬、ざ瘡や脱毛症患者の中でQOLが最も障害されている。その要因の1つに、かゆみ症状が挙げられる。かゆみに伴う掻破行動は、皮膚症状の悪化を招くだけでなく、さらにかゆみを増強させる悪循環（イッチ・スクラッチサイクル）を引き起こす。ADのかゆみは強く、かゆみ閾値の低下、抗ヒスタミン薬が効きにくい、嗜癖的掻破行動、夜間の強いかゆみ、増悪因子が多数あるなどの特徴があり、治療に難渋する医師も多いという。実際、医師のアンケート調査において、13歳以上のAD患者の約30％はかゆみコントロールが不十分であるとされている。　AD患者にとって、治療目標の最たるものは「かゆみをなくしたい」である。AD患者は、とくに夜～就寝後の時間帯でかゆみを強く感じる。約半数がかゆみによって寝付けず、途中で目覚めるともいわれ、睡眠が大きく障害されていることがわかる。さらに、仕事への影響も深刻であり、約30％が「仕事ができない」という。それにもかかわらず、AD患者に薬物治療で不満な点を尋ねると、「かゆみが十分に改善されない」が最も多く、「皮膚症状が十分に改善されない」よりも多かった。かゆみの対策は、長く臨床上のアンメットニーズとなっていた。アトピー性皮膚炎のかゆみメディエーター　IL-31の登場　IL-31は、かゆみを誘発するサイトカインであり、ADに伴うかゆみの発生に深く関与している。ADの病態において、活性化Th2細胞から産生されたIL-31は、神経細胞などに発現するIL-31受容体Aに結合し、神経伝達を介して脳にかゆみを伝える。同氏らは、十数年前よりIL-31に着目し、抗IL-31受容体A抗体ミチーガの創製元である中外製薬および、製造販売元であるマルホと共に開発を行ってきた。ミチーガは早期からかゆみを改善　ミチーガは、IL-31受容体Aを競合的に阻害することでかゆみの抑制作用を示す、世界初の抗体医薬品である。全国69施設が参加した国内第III相臨床試験において、既存治療を実施したにもかかわらず中等度以上のそう痒を有するAD患者を対象に、有効性と安全性が検討された。　主要評価項目である投与開始16週後のそう痒VAS※変化率は、プラセボ群（72例）で－21.39％、ミチーガ群（143例）で－42.84%であり、ミチーガ群で有意にかゆみが改善した。かゆみの改善は初回投与の1日後から観察され、「かゆみを抑える効果が非常に早い」（同氏）。そのほか、睡眠やQOLも有意に改善したことが示された。一方、主な副作用は、皮膚感染症（18.8％）、AD（18.5％）であった。同氏は、本剤使用時の留意点として「かゆみが治まってもしっかり塗り薬は続けてほしい」ことを患者に伝えるべき、とした。　従来の治療法は炎症抑制作用を主なターゲットとする一方、本剤は、患者の主訴であるかゆみに着目した薬剤である。かゆみに対する新たな治療選択肢が広がることにより、AD患者の早期のかゆみ改善およびQOL改善に寄与することを期待したい。　なお、本剤は最適使用推進ガイドライン対象品目となっている。※そう痒VAS（Visual Analogue Scale）：0をかゆみなし、100を想像されうる最悪のかゆみとして患者が評価

1 疾患概要■ 概念・定義外陰部に好発する難治性炎症性疾患である。男性の陰茎部に生じるbalanitis xerotica obliterans、女性の外陰部にみられるkraurosis vulvaeやhypoplastic dystrophyと呼ばれる疾患も本症と同義である。■ 疫学性差は男女比が1：9と、圧倒的に女性の罹患者が多い。初経前と閉経後の2つの年齢層に発症のピークがある。男性例は30～50歳の壮年層に発症頻度が高い。■ 病因不明であるが、Borrelia burgdorferi感染の関与が示唆されたことはあるが、菌体が同定された報告は無く、現在では否定的と考えられている。■ 症状女性外陰部の病変は、象牙色調の浸潤を触れる硬化性または萎縮性の紅色局面が主体で、びらん、水疱、紫斑、出血を伴うことがある（図1）。図1 女性外陰部の硬化性苔癬大陰唇から膣口にびらん、苔癬化、脱色素斑が混在する。劇痒と形容される強い瘙痒感や、灼熱感を訴えることが多い。約3割で肛門周囲にも病変がみられ、外陰部から肛門周囲にかけて「8の字型」と称される連続病変を呈することがある（図2）。図2 外陰部から肛囲までの8の字病変肛門部では萎縮した白色調の病変が広がり、さまざまな程度で色素脱失や色素沈着が混在することが多い。同部の皮膚粘膜境界部に生じた場合には、尿道口や腟口部の狭窄を来たしうる。経過中に瘢痕を生じやすく、進展すると癒着による小陰唇の消失や陰核包皮の癒着・閉鎖、陰核の埋没などを来す。通常は腟や子宮頸部などの粘膜部位は侵さないが、辺縁の皮膚病変からびらん、亀裂、腟口部の狭窄が進展した場合には、自発痛や排尿痛、性交痛を生じることがある。その一方、高齢者では無症状の場合もあり、健診で初めて指摘されることもある。男性例は、成人では包皮、冠状溝、亀頭部、小児では通常包皮に生じる。女性例に比べて瘙痒が主症状になることは少なく、陰茎や肛囲の病変はまれである。高度の包茎や癒着による尿道口の狭小化のため、排尿異常を生じることがある。■ 分類性差を問わず、ほとんどが外陰部のみに限局する。外陰部以外の病変が併存することや、外陰部外のみの症例もあるが、諸外国と比べてわが国では極めてまれである。■ 予後長期の罹患に伴って上皮系悪性腫瘍（ほとんどが有棘細胞がん）が本症の5～11％で出現し、最も予後に影響する。また、溶血性貧血、白斑、自己免疫性水疱症のような自己免疫疾患や臓器特異的な自己抗体が検出される症例が、おのおの全体の2割と4割に合併することが知られており、予後に関わるものもある。中でも甲状腺疾患が12％、次いで白斑が6％と多い。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 諸検査1）皮膚生検と病理組織学的所見病理組織学的に不全角化を伴う過角化、毛孔性角栓を伴う様々な厚さの表皮肥厚や液状変性を認め、完成期には萎縮して表皮突起が平坦化する。直下の真皮浅層では、毛細血管拡張やリンパ球を主体とする炎症細胞浸潤に加え、膠原線維が均一化した無構造物「硝子様均質化（ヒアリン化, hyalinization）」が特徴的である（図3）。生検組織の蛍光抗体直接法では、免疫グロブリンや補体の沈着は通常認めない。図3 外陰部硬化性苔癬の病理組織像過角化、表皮突起の不規則化と消失、真皮上層の毛細血管拡張とヒアリン化、リンパ球浸潤を特徴とする。2）血液学的所見一般血液・生化学検査は正常であることが多く、本疾患の診断や病勢把握に有益な保険適応内のバイオマーカーは存在しない。上述のように、10～30％に自己免疫異常（抗甲状腺抗体、抗BP180抗体など）を認めることがある。■ 鑑別疾患外陰部カンジダ症を含む股部白癬、扁平苔癬、乳房外パジェット病、粘膜類天疱瘡、限局性強皮症（モルフェア）、白斑、円板状ループスエリテマトーデスなどを鑑別する必要がある。■ 合併症進行すると尿道狭窄や性交障害など、排尿や外陰部の機能障害を来すことがある。女性外陰部の硬化性苔癬では7～11％、また表皮が肥厚した病変では約30％に有棘細胞がんが出現するとの報告がある（図4）。図4 有棘細胞がんを合併した女性外陰部の硬化性苔癬右大陰唇から小陰唇の病変部内に隆起性の腫瘤を認める。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 治療目標ほとんどの症例が難治であり、各種治療に難渋することが多い。長期にわたって症状のコントロールが不良な症例では局所発癌の頻度が高まるため、通常の治療に抵抗する場合は、まず症状の緩和とその維持を目指す。■ 治療内容1）初期治療局所へのステロイド外用剤が第1選択である。外陰部は他の部位と比べて薬の吸収率が良いものの（42倍 vs. 0.14～13倍：前腕内側の吸収率を1とした場合）、治療効果を優先して、欧米やわが国のガイドラインでは強めのステロイド外用剤の使用が推奨されている。掻爬行為によって症状が悪化するため、抗ヒスタミン薬などを併用して瘙痒のコントロールを行うこともある。2）治療後期症状が軽快したのちも無治療ではなく、保湿剤による外陰部の保護を継続することで、再燃やそのピークが抑えられる場合が多い。3）治療抵抗例保険適応外ではあるが、ステロイド外用に加えてタクロリムス含有軟膏の併用や、局所への光線療法が奏効する場合もある。男性の場合、既存の包茎が症状の遷延化を招くことが多いため、症状に応じて専門科への紹介を考慮する。4）合併症への治療硬化性苔癬における外科的治療は、悪性腫瘍合併例の病変部切除や尿道口狭窄例の尿道拡張術や尿道再建手術などに限って行う。4 今後の展望■ 治療外用療法が基本となるため、ステロイド以外の抗炎症作用ならびに免疫抑制効果をもつ外用剤が期待されている。上述したタクロリムス外用や活性型ビタミンD3外用剤、局所紫外線療法の奏効例が報告されている（本邦保険適用外）。全身療法ではシクロスポリンやバリシチニブ（JAK阻害薬）の内服が奏効した報告がある。■ 診断本症の確定診断には皮膚生検による病理組織所見の確認が必須であるが、女性の罹患者が多く、病変部がプライベートパーツであることから、生検が困難な症例も少なくない。患者血清中の細胞外基質extracellular matrix protein 1（ECM1）に対するIgG抗体を用いた血清診断が、非侵襲的かつ経過中の病勢の把握に有用バイオマーカーになる可能性が指摘されている。いまだ本抗体の病的意義は不明であり、今後の検討が待たれる。5 主たる診療科皮膚科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報日本皮膚科学会　硬化性萎縮性苔癬　診断基準・重症度分類・診療ガイドライン（医療従事者向けのまとまった情報）1）長谷川 稔ほか. 日皮会誌. 2016;126:2251-2257.2）強皮症・皮膚線維化疾患の診断基準・重症度分類・診療ガイドライン作成委員会．全身性強皮症・限局性強皮症・好酸球性筋膜炎・硬化性萎縮性苔癬の診断基準・重症度分類・診療ガイドライン 2017. 金原出版;2017.3）Lewis FM, et al. Br J Dermatol. 2018;178:839-853.4）Kirtschig G, et al. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2017;31:e81-e83.5）Oyama N, et al. Lancet. 2003;362:118-123.公開履歴初回2022年3月2日

　今回は、ステロイド・抗ヒスタミン配合錠を中止する際に注意すべきポイントを紹介します。ステロイドを長期投与中に急激に減量・中止した場合、コルチゾールの需要増大により急性副腎不全に似た離脱症状（withdrawal症候群）が出現する恐れがあります。ステロイド配合錠でも同様に考える必要がありますが、減薬提案時にそれを見落としており、ヒヤッとした事例でした。患者情報69歳、男性（介護施設入居）基礎疾患アルツハイマー型認知症、うっ滞性皮膚炎服薬管理施設職員処方内容1.クエチアピン錠25mg 1錠 分1 就寝前2.チアプリド錠25mg 6錠 分3 毎食後3.クエチアピン錠12.5mg 3錠 分3 毎食後4.ルパタジン錠10mg 1錠 分1 就寝前5.ベタメタゾン・d-クロルフェニラミンマレイン酸塩配合錠 4錠 分2 朝夕食後本症例のポイントこの患者さんの2回目の訪問診療時の血液検査結果はHbA1c：7.5％で、初回介入時よりも上昇していました。医師は糖尿病の基礎疾患こそないものの、長期的なステロイド使用により血糖異常に至っていると判断しました。うっ滞性皮膚炎の掻痒感も安定していたことから、医師と相談し、ベタメタゾン・d-クロルフェニラミンマレイン酸塩配合錠を中止し、炎症や掻痒感の強い部分に関しては外用ステロイド薬の塗布で対応することになりました。薬局に戻り、同行時の記録を見直していたところ、以前書籍1）で読んだベタメタゾン・d-クロルフェニラミンマレイン酸塩配合錠（ベタメタゾン0.25mg/錠）の中止により離脱症状を来した事例を思い出し、今回の急激な中止は問題ではないかと気付きました。ベタメタゾン1mg（4錠分）＝プレドニゾロン換算約6mgに相当し、数年間服用していたことから、この患者さんは副腎が萎縮（副腎機能低下）している可能性があります。もしこのまま急に中止した場合、全身倦怠感、脱力感、食思不振、悪心、嘔吐、不穏、頭痛、筋痛、関節痛などのステロイド離脱症候群が生じ、患者さんの負担になる恐れがあると考えました。漸減するにしても、副腎の回復を念頭に置いて時間をかけて慎重に行う必要があるため、トレーシングレポートとしてまとめることとしました。処方提案と経過下記のトレーシングレポート内容を医師に提出し、医師が話せる時間帯に電話で指示を確認することにしました。対象薬剤ベタメタゾン・d-クロルフェニラミンマレイン酸塩配合錠報告内容本剤の急激な中断で副腎不全による離脱症候群が出現し、全身倦怠感、脱力感、食思不振、悪心、嘔吐、不穏、頭痛、筋痛、関節痛などの症状が生じる懸念があります。過去に別の事例で、長期的に服用していたプレドニゾロン換算5mgの中止に伴う下痢と食思不振が副腎不全の影響であったことを思い出しました。本件の現行量がプレドニゾロン換算約6mgに相当しますので、長期投与していることから副腎萎縮の可能性があります。訪問診療時にお伝えできず申し訳ございません。提案内容副腎不全の懸念から、下記（1）→（3）の段階的な減量はいかがでしょうか。（1）ベタメタゾン・d-クロルフェニラミンマレイン酸塩配合錠 2錠 朝食後に減量。2週間様子見。（2）ベタメタゾン・d-クロルフェニラミンマレイン酸塩配合錠 1錠 朝食後に減量。2週間様子見。（3）ベタメタゾン・d-クロルフェニラミンマレイン酸塩配合錠 中止。その後、トレーシングレポートを確認した医師より電話があり、提案の内容で指示変更の承認を得ることができました。その後の患者さんの様子ですが、リバウンドで皮膚炎の症状が悪化することはなく、また離脱症状の出現もなく無事にベタメタゾン・d-クロルフェニラミンマレイン酸塩配合錠を中止することができました。1）矢吹拓. 薬の上手な出し方&やめ方. 医学書院;2020.2）PfizerPRO「ステロイド・プラクティス」

　多くの高齢者では、睡眠障害の治療のため、ベンゾジアゼピンや睡眠薬が使用されている。フランス・リール大学のMorgane Masse氏らは、睡眠薬の中止を検討するため、高齢者の就寝時の習慣や睡眠パターンを調査し、使用している睡眠薬の特定を試みた。Healthcare（Basel）誌2022年1月13日号の報告。　患者の就寝時の習慣、睡眠パターン、睡眠薬の使用を評価するため、専門家グループによる構造化面接ガイドを作成した。睡眠障害の訴えがあり、ベンゾジアゼピン、ベンゾジアゼピン誘導体（Z薬）、抗ヒスタミン薬、メラトニンのいずれかまたは複数を使用している65歳以上の高齢者を対象に、地域薬局でインターンシップ中の6年生薬学生103人により、それぞれ10回のインタビューを実施した。2016年1月4日～6月30日の期間にプロスペクティブ観察研究を実施した。　主な結果は以下のとおり。・インタビューの回数は960回（男性：330回、女性：630回、平均±標準偏差：75.1±8.8）であった。・最も使用されていた薬剤は、Z薬のゾルピデム（465例、48％）とゾピクロン（259例、27％）であった。・睡眠薬の使用経験があった患者は、768例（80％）と多数であった。・使用期間の中央値（四分位範囲）は120（48～180）ヵ月であった。・睡眠習慣が不良な患者は約75％（696例）、複数の睡眠習慣不良が確認された患者は41％以上（374例）であった。・患者の77％（742例）は、夜中に起きたと報告していて、その内64％（481例）は、夜間頻尿によるものであった。・患者の35％（330例）は、睡眠薬中止に前向きであり、その内29％（96例）は、薬剤師からかかりつけ医に連絡し中止についての相談を望んでいた。　著者らは「フランスにおいては、薬学生や監督する地域薬剤師から患者の睡眠パターンに関する簡単なアンケートを行うことで、睡眠障害に関連する問題を抽出することが可能であった。かかりつけ医とともに、地域の薬剤師は、患者と睡眠薬の使用について話し合うことが推奨される」としている。