終わりの見えない新型コロナウイルス感染症の蔓延。現在、われわれができる対策は、3密の回避、手洗いの励行、マスクの着用という極めてプリミティブなものばかりだ。これまで本連載で書いてきたように治療薬もまだ決定打と言えるものがなく、ワクチンも開発が進んできたとはいえ、先行きはまだ不透明である。医療従事者の中にも、またそれを見守る周囲の中にまだまだ閉塞感が充満しているだろうと思う。そんな最中、私はあるニュースに接し、勝手ながら個人的に光明を感じている。そのニュースとは世界で初めてHIVを克服したとされ「ベルリンの患者」と称されたティモシー・レイ・ブラウン氏の訃報である。他人の訃報を喜んでいるわけではない。今回ブラウン氏の訃報に接することで、「あのHIVも一部は克服ができていた」という忘却の彼方にあった事実を改めて思い出したからである。そしてこの訃報をきっかけに思い出したHIV克服にやや興奮してしまうのは、私がこの病気を長らく取材してきたからかもしれない。私が専門紙記者となったのは1994年である。そしてこの年、駆け出しの記者としていきなり国際学会の取材という重荷を負わされた。それが横浜市で開催された第10回国際エイズ会議である。当時はHIV感染症の治療は逆転写酵素阻害薬が3製品しかなく、薬剤耐性により治療選択肢は早々に尽き、最終的にはエイズを発症して亡くなる「死の病」の時代だった。また今でもHIV感染者に対する差別が根強いことは、昨年判決が下されたHIV感染者内定取り消し訴訟でも明らかだが、当時はそれ以上の偏見・差別が蔓延しており、感染者のプライバシーに配慮するとの観点から国際エイズ会議では感染者向けのセッションは報道関係者立ち入り禁止。当該セッション中の部屋に一歩でも立ち入った場合は記者証没収という厳しい措置が敷かれていた。これに加え日本の場合、当時のHIV感染者の多くが非加熱血液製剤を介して感染した、いわゆる「薬害エイズ」の被害者である血友病患者だったことも、この病気の負のイメージを増幅させていた。その結果、国内のHIV専門医は、一部の感染症専門医を除くと、もともとの感染原因を作った血友病専門医が多くを占めた。当時話を聞いたHIV感染血友病患者が「自分の住む地域では、そもそも血友病の専門医が限られているので、感染させた主治医であっても離れることはできず、同時に彼がHIVの主治医。正直言うと、主治医の前で顔では笑っていても腹の底には押し込めた恨みが充満しているよ」と語ったことが忘れられない。そして横浜での国際エイズ会議の翌年である1995年に、アメリカで新たな抗HIV薬としてプロテアーゼ阻害薬のサキナビルが上市。そこから後続の治療薬が相次いで登場すると、現在のHAART療法と呼ばれる多剤併用療法につながっていく。ちょうどこの頃、HIVの逆転写酵素阻害薬の開発者でもあり、当時は米・国立がん研究所内科療法部門レトロウイルス感染症部長だった満屋 裕明氏（後に熊本大学医学部第二内科教授）が日本感染症学会の講演で、「今やHIV感染症はコントロール可能な慢性感染症になりつつある」と語った時は、個人的にはややフライング的な発言ではと思ったものの、実際に今ではそのようになった。そして今回訃報が報じられたブラウン氏のように、血液がんの治療で行われる造血幹細胞移植によってHIVを克服した2例目が、昨年3月に科学誌ネイチャーで報告されている。HIV発見から10年強、医学は敗北を続けたものの、そこからは徐々に巻き返し、現在ではほぼコントロール下に置いたと言ってもいい状態まで達成している。現在、新型コロナの治療薬が抗ウイルス薬のレムデシビル、抗炎症薬のデキサメタゾンのみで、ここに前回紹介したようなアビガン、アクテムラが今後加わっていくことになるだろうが、まだ「いずれも決定打」とは言えない。ただ、この状況は2割打者同士の切磋琢磨から3割打者が登場する前夜の状況、過去のHIV治療で見れば逆転写酵素阻害薬3製品時代と同じなのかもしれないと、ふと思ったりもする。どうしても記者という性分は物事を悲観的に捉えすぎるきらいがある。しかし、あのHIVに苦戦していた当時から考えれば、医学も創薬技術も大きく進歩している。やや感傷的過ぎるかもしれないが、COVID-19もある臨界点を超えれば、思ったよりも早く共存可能なレベルに制御されてくるかもしれないとも考え始めている。まあ、逆にそう考えてしまうほど、自分も閉塞感に満ち満ちた状態で事態を眺めているからかもしれないが。

日本、中国、韓国、タイ、ベトナム、カンボジア、マレーシア等のアジアの国で新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染や新型コロナウイルス感染症（COVID-19）による死亡率が比較的低いことに関心が集まっていますが、理由はいまだ不明です。サハラ以南アフリカのいくつかの国でCOVID-19発症やその死亡率が低いことも注目に値します。おそらくその背景にはSARS-CoV-2の検査が広まっていないことや海外からの入国者が少ないことがあるでしょうが、それぞれの国に特有の遺伝的特徴も寄与しているかもしれません。SARS-CoV-2はヒト細胞のセリンプロテアーゼTMPRSS2の助けを借りて別の細胞表面タンパク質ACE2に結合して細胞に侵入します。セリンプロテアーゼ阻害薬・ナファモスタットやカモスタットはTMPRSS2を阻害することが分かっており、COVID-19患者へのそれら薬剤の臨床試験が進行中です。ヒトの血液中の主なセリンプロテアーゼ阻害タンパク質・α1-アンチトリプシン（AAT）もナファモスタットやカモスタットと同様にTMPRSS2を阻害することが最近の研究で確認されています1）。遺伝子変異のせいでAATが乏しい人が多いイタリアのロンバルディ地域ではCOVID-19感染率が高く2）、AAT欠乏の人の割合とCOVID-19感染率が関連するのではないかと考えられています。そこでイスラエルのテルアビブ大学の研究者3人は67ヵ国のデータを使い、AAT欠乏を招く一般的な遺伝子変異とCOVID-19流行の関連を世界規模で調べてみました。その結果イタリアでの疫学データと同様の傾向があり、AAT欠乏変異保有者が多い国ほどCOVID-19死亡率が高く、逆に少ない国ほどCOVID-19死亡率が低い事が示されました3,4）。たとえばスペインはCOVID-19死亡率が高く、100万人あたり640人がCOVID-19で死亡しており、1,000人あたり17人がPiZという主たるAAT欠乏変異を有していました。イタリアも同様で、100万人あたり620人がCOVID-19で死亡し、1,000人あたり13人に変異がありました。一方、COVID-19死亡率が世界で最も低い国々の一つ日本のPiZ変異保有は無視できるほど少なく、COVID-19死亡率はスペインの71分の1の100万人あたり9人です。興味深いことに、日本でCOVID-19が少ないことやCOVID-19重症化阻止との関連が示唆されているBCGワクチン接種は血中のAATを増やします5）。AATは抗ウイルス作用に加えて抗炎症作用もあります。副腎皮質ステロイド（コルチコステロイド）・デキサメタゾンはCOVID-19入院患者の死亡を防ぐことが示されていますが、AATの抗炎症作用はどうやら副腎皮質ステロイドの上を行きます6）。AATが生理濃度でヒト気道上皮へのSARS-CoV-2感染を阻害することも確認されており7）、COVID-19患者への吸入AAT投与の臨床試験（NCT04385836）8）がサウジアラビアで進行中です。参考1）Alpha 1 Antitrypsin is an Inhibitor of the SARS-CoV2-Priming Protease TMPRSS2. bioRxiv. May 05, 20202）Vianello A,et al. Arch Bronconeumol. 2020 Sep;56:609-610. 3）Shapira G, et al. FASEB J. 2020 Sep 22.4）Carriers of two genetic mutations at greater risk for illness and death from COVID-19 / Eurekalert 5）Cirovic B, et al. ell Host Microbe. 2020 Aug 12;28:322-334.e5. [Epub ahead of print]6）Schuster R,et al. Cell Immunol. 2020 Oct;356:104177.7）Alpha-1 antitrypsin inhibits SARS-CoV-2 infection. bioRxiv. July 02, 2020. 8）Trial of Alpha One Antitrypsin Inhalation in Treating Patient With Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2)（ClinicalTrials.gov）

新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の話ばかりが続いて恐縮だが、この1週間で新型インフルエンザ治療薬のアビガン（一般名：ファビピラビル）、ヒト化抗ヒトIL-6レセプターモノクローナル抗体で抗リウマチ薬のアクテムラ（同：トシリズマブ）に関して、それぞれCOVID-19を対象とした企業治験（第III相試験）の結果が公表された。いずれも公表ベースではポジティブな結果である。主要評価項目を達成したアクテムラまず、9月18日にスイス・ロシュ社がアクテムラの第III相試験「EMPACTA」を公表した。試験の対象となったのは新型コロナウイルスへの感染が確認され、人工呼吸器管理を必要としない酸素飽和度（SpO2）94％未満の18歳以上の入院患者389例。試験デザインは無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験である。主要評価項目は28日目までの死亡または人工呼吸器の装着を必要とする患者の累積割合で、アクテムラ投与群が12.2％、プラセボ群が19.3％となった。ハザード比（HR）は0.56 （95％信頼区間[CI]：0.32～0.97、p＝0.0348）となり、死亡・人工呼吸器装着に至るリスクはアクテムラ群で44％有意に低下した。ちなみに副次評価項目の一つである28日目までの死亡率は、アクテムラ群10.4％、プラセボ群8.6％（p= 0.5146）で有意差は認められず、そのほかの副次評価項目である28日目までの退院準備期間、臨床的改善に要した期間、臨床的悪化までの期間も有意差は認められていない。つまりアクテムラの投与では、少なくとも人工呼吸器の装着を避けられる可能性はあるということだ。なおアクテムラ投与群での有害事象は、便秘が5.6％、不安が5.2％、頭痛が3.2％などで従来のアクテムラ投与と比べて新たな有害事象は確認されていない。非重篤例で有意に症状改善したアビガンアビガンに関しても9月23日付で治験結果の一部が公表された。こちらの対象は非重篤な肺炎を有するCOVID-19患者で、解析対象156例の無作為化単盲検プラセボ対照比較試験である。主要評価項目は発熱、SpO2、胸部画像といった症状の軽快かつウイルス陰性化までの期間で、公表された結果ではこの期間がアビガン投与群で11.9日、プラセボ投与群では14.7日となり、調整後HRは1.593 (95％CI：1.024～2.479、p=0.0136) となり、アビガン投与群で有意に症状を改善する可能性が示された。安全性については新たな有害事象は確認されていないと述べるにとどまっている。一方、アビガンに関しては過去に本連載でも触れた藤田医科大学での無症候・軽症者のCOVID-19に対する臨床研究では、ウイルス消失率で有意な差は認めていない。今後の各社対応あれこれちなみにロシュ側は今回のEMPACTA試験の結果を受けて米・FDAなどの規制当局と結果を共有するとし、富士フイルムは10月中に国内で承認申請するとしている。アクテムラの場合は、既に欧米でCOVID-19による重症肺炎患者を対象に実施した第III相試験「COVACTA」で主要評価項目とした臨床状態の改善、死亡率のいずれもプラセボと比較して有意差が認められなかったと発表している。その一方で、現在、COVID-19による重症肺炎患者を対象に、日本国内では承認を受けている抗ウイルス薬のベクルリー（同：レムデシビル）との併用療法をプラセボ対照で比較する無作為化二重盲検の第III相試験「REMDACTA」など複数の治験が進行中である。この点は、過去のがん領域でのアバスチン（同：ベバシズマブ）で見せた、途中でネガティブな結果が出ようとも、さまざまながん種で単剤から併用療法まで数多くの治験を行ってきたロシュらしい周到さがにじみ出ている。ここで今回の企業治験で示された結果を持って、アクテムラとアビガンが承認された場合を仮定して国内でどのような状況になるかを考えてみたい。その場合、使える治療薬は既存のベクルリー、ステロイド薬のデキサメタゾンに加えて4種類となる。少なくとも死亡率低下が認められているのはデキサメタゾンのみであることや、残る3種類では死亡率低下効果が示せていない点を考えると、重症肺炎例で選択肢となるのはデキサメタゾンのみとなる。また、3種類に関しては治験の対象患者群などから考えると、いずれも公表されている「新型コロナウイルス感染症 診療の手引き 第3版」での重症度分類にある「中等症I呼吸不全なし」（93％＜SpO2＜96％）に適応となることが予想される。ただ、率直に言えば、3種類の治験結果は「どんぐりの背比べ」と言っても過言ではないだろう。では、臨床での使い分けはどのようになるだろうか？この場合、選択肢の軸となりうるものが個人的には2つ思い浮かぶ。1つは供給量である。3種類の中でもっとも供給量に不安があるのは、今回のCOVID-19パンデミックで初めて世に出たベクルリーである。これに加え製薬会社の地理的条件や製造労力を考えると、供給量はベクルリー＜アクテムラ＜アビガンとなる。もう１つは安全性である。製造が比較的容易とは言え、アビガンによる催奇形性や尿酸値上昇の副作用が指摘されている以上、妊娠・挙児を希望する若年の男女、高齢者を中心とする尿酸値が高めの患者には使いにくい。アクテムラはこれまでの症例蓄積などから肝炎ウイルスキャリアや心血管疾患のある人、ベクルリーは腎機能低下例には不向きである。こうしてみると、臨床現場としては使い分けがやや悩ましいのではないだろうか、と勝手に想像している。

　レムデシビル（商品名：ベクルリー点滴静注液）はエボラウイルス病（旧エボラ出血熱）の原因病原体（マイナス1本鎖RNAウイルス）に対する治療薬として開発が進められてきた。レムデシビルは核酸類似体でRNA依存RNA合成酵素を阻害する。この薬物が、プラス1本鎖RNAウイルスである新型コロナにも効果が期待できる可能性があり、世界レベルで治験が施行されてきた。とくに、米国における期待度は高く、米国の新型コロナ感染症の第1例目にレムデシビルが投与され劇的な改善が得られたと報告された。それ以降、米国では科学的根拠が曖昧なまま“人道的（compassionate）”投与が繰り返された（Grein J, et al. N Engl J Med. 2020;382:2327-2336.）。しかしながら、中国・武漢で施行されたdouble-blind, randomized, placebo-controlled trial（症状発現より12日以内の中等症以上の患者、237例）では、薬物投与群（レムデシビル10日投与）と対照群の間で有意差を認めた臨床指標は存在しなかった（Wang Y, et al. Lancet. 2020;395:1569-1578.）。本稿で述べる重症度分類は本邦厚労省の『新型コロナウイルス感染症診療の手引き』に準ずる。米国国立アレルギー・感染症研究所（NIAID）のスポンサーシップの下で施行されたdouble-blind, randomized, placebo-controlled trial（本邦を含む世界9ヵ国が参加、中等症以上の患者、1,059例）の中途解析（731例）では、臨床症状/所見の回復が薬物投与群（レムデシビル10日投与）で対照群より4日短縮されることが示された（Beigel JH, et al. N Engl J Med. 2020 May 22. [Epub ahead of print]）。この結果を受け、米国FDAは5月1日にレムデシビルの重症例に対する緊急使用を承認した。本邦の厚労省も5月7日に呼吸不全を合併する中等症患者、機械呼吸/ECMOを必要とする重症患者（小児を含む）に対してレムデシビルの特例使用を許可した。投与期間に関しては、機械呼吸/ECMO導入例では最大10日間、それ以外の場合には5日間と規定された。　5月以降、レムデシビルの至適投与期間を決定するための治験が続行された。世界8ヵ国で施行されたレムデシビルの5日投与と10日投与のrandomized, open-label, phase 3 trial（中等症以上の患者、397例）で、臨床効果は両群で有意差がなく重篤な呼吸不全への進展を含む有害事象の発症は10日投与群で有意に高かった（Goldman JD, et al. N Engl J Med. 2020 May 27. [Epub ahead of print]）。Spinnerら（Spinner CD , et al. JAMA. 2020 Aug 21. [Epub ahead of print]）は、中等症入院患者（肺炎あり、しかし、室内気吸入時のSpO2＞94％）を対象としたrandomized, open-label, phase 3 trial（596例）を施行し、試験開始11日目における臨床症状/所見の改善度は対照の標準治療群に較べ5日投与群で有意に勝ることを示した。一方、10日投与群と標準治療群の間では有意差を認めなかった。Goldman、Spinnerらの治験結果は、レムデシビルの10日投与の臨床的意義に疑問を投げかけるものであった。Spinnerらの治験結果ならびにNIAID治験の最終結果（1,062例、臨床症状/所見の回復はレムデシビル投与群で5日間短縮）を受け、米国FDAは、8月29日、レムデシビルの投与対象を修正した。新しいFDAの指針では、重症度と無関係に入院中の小児を含むすべての患者（感染確定例、疑い例）にレムデシビルを投与してよいと改定された。　本邦においては、9月4日、『新型コロナウイルス感染症診療の手引き（第3版）』が厚労省より刊行されたが、レムデシビルの投与対象、投与期間は5月7日の特例承認の時とほぼ同じであった。第3版では、機械呼吸/ECMO導入なしの呼吸不全を伴う中等症において5日投与で臨床症状が改善しない場合は10日まで投与を延長できると記載されている。しかしながら、この投与期間の延長は、Goldman、Spinnerらの治験結果と矛盾するものであり再考が必要である。さらに、第3版では、肺の浸潤陰影が急速に増悪する場合（重症化）にはステロイドの投与と共にレムデシビルの使用を考慮すべきだと記載されている。このような状況は、ウイルスそのものに起因する一次性肺炎の増悪に加え生体の免疫過剰反応に惹起された二次的病変がより強く関与する病態と考えなければならず、ステロイドは正しい選択であるがレムデシビルに関してはどうであろうか？ レムデシビルはRNA合成酵素阻害薬で抗ウイルス薬の1つと位置付けられる。それ故、レムデシビルは原則としてウイルス量が多い感染初期に投与されるべき薬物である。重症化した症例ではウイルス量は低下せず維持される場合があることが示唆されている（Lucas C, et al. Nature. 2020;584:463-469.）。しかしながら、このような時期に抗ウイルス薬の投与が病態を改善するか否かについては解明されておらず、今後の検討が必要な課題である。　Beigelらのデータにおいて注意すべき点は、レムデシビルの効果（回復までの時間）が白人（試験参加人数：全体の53％）においては確実に認められるが、黒人（21％）、日本人を含むアジア人（13％）では標準治療群との間に有意差を認めていないという事実である（Beigelらの図3、subgroup解析参照）。すなわち、Beigelらのデータは、試験への参加人数が多かった白人に引っ張られた結果であり、レムデシビルが日本人に有効であることを示しているわけではない。それ故、厚労省のレムデシビルに関する指針には確固たる根拠がなく、日本人を対象とした独自の治験でレムデシビルの効果を直接検証する必要がある。

　新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）の感染から回復した人は、感染が診断されてから4ヵ月後までは血清中の抗ウイルス抗体が低下しないことが、アイスランド・deCODE GeneticsのDaniel F. Gudbjartsson氏らが行ったアイスランドの住民約3万人を対象とした調査の結果、明らかとなった。また、アイスランドでは、SARS-CoV-2感染による推定死亡リスクは0.3％で、SARS-CoV-2感染患者の44％は定量的ポリメラーゼ連鎖反応（qPCR）による診断を受けていなかったことも示された。NEJM誌オンライン版2020年9月1日号掲載の報告。アイスランドの約3万例について抗体検査を実施　研究グループは、SARS-CoV-2感染に対する液性免疫応答の特性および持続性を明らかにする目的で、アイスランドにおける3万576例の血清中のSARS-CoV-2特異的抗体を、次の6種類の方法で検査した。　（1）ウイルス内部核蛋白（N）に対するpan-Ig（IgM、IgG、IgA）抗体（Roche）、（2）ウイルス表面スパイク蛋白S1サブユニット受容体結合領域（RBD）に対するpan-Ig抗体（Wantai）、（3）抗N IgM抗体および（4）抗N IgG抗体（Eagle BiosciencesのEDI）、（5）抗S1 IgG抗体および（6）抗S1 IgA抗体（Euroimmun）。　2つのpan-Ig抗体検査が両方とも陽性の場合に、血清陽性と定義。qPCR法で感染が確認された1,237例の診断後4ヵ月までに採取された2,102検体について検査した。　なお、SARS-CoV-2に曝露し隔離された人は4,222例、曝露不明は2万3,452例であった。アイスランドのSARS-CoV-2感染率は0.9％、致死率は0.3％　qPCR陽性でSARS-CoV-2感染から回復したのは1,797例であった。そのうち血清陽性が確認されたのは、1,107/1,215例（91.1％）であった。　2種類のpan-Ig抗体検査による抗ウイルス抗体力価は、qPCRによる感染診断後2ヵ月の間に増加し、調査期間終了時まで維持されていた。血清陽性率は、隔離された患者では2.3％、曝露不明者では0.3％であった。　アイスランド人の0.9％がSARS-CoV-2に感染し、致死率は0.3％と推定された。アイスランドの全SARS-CoV-2感染者のうち、56％はqPCRで診断されていたが、14％はqPCR検査を受けていない（あるいは検査結果が陰性）隔離者で、30％は隔離もqPCR検査も行われていなかった。

　8月31日、ギリアド・サイエンシズ社は同社が製造販売するレムデシビル（商品名：ベクルリー点滴静注液/点滴静注用）の添付文書の一部記載を自主改訂した。改訂箇所は「重要な基本的注意」「相互作用」「副作用」の3つ。　改訂の詳細は以下のとおり。●重要な基本的注意　これまでの「Infusion Reaction」にかかる注意喚起を、「Infusion Reaction、アナフィラキシーを含む過敏症」へ変更し、後段にこれらの発現を回避できる可能性のある方法として、本剤の緩徐な投与を考慮することについて注意喚起を追加した。 ●相互作用　本剤とヒドロキシクロロキン硫酸塩（商品名：プラケニル、国内においてSARS-CoV-2 による感染症に対して未承認）及びクロロキン（国内未承認）との相互作用について「レムデシビルの抗ウイルス活性が低下する可能性がある」と注意喚起を追加した。●副作用　重大な副作用の事象名を、「Infusion Reaction」から「過敏症（Infusion Reaction、アナフィラキシーを含む）」へ変更し、これらの徴候及び症状について追加及び変更した（低血圧、嘔気、嘔吐、発汗、振戦等があらわれることがある。→　低血圧、血圧上昇、頻脈、徐脈、低酸素症、発熱、呼吸困難、喘鳴、血管性浮腫、発疹、悪心、嘔吐、発汗、悪寒等があらわれることがある）。

まだ、治療薬もワクチンも決定打がない新型コロナウイルス感染症（COVID-19）。そんな最中、米国食品医薬品局（FDA）は8月23日、COVID-19から回復した患者の新型コロナウイルスの中和抗体を含む血漿を用いた回復期血漿療法に対し、緊急使用許可を発行した。FDAによる緊急使用許可は抗ウイルス薬レムデシビルに次いで2例目だ。この緊急時使用許可の直後の会見でドナルド・トランプ米大統領は「信じられないほどの成功率」「死亡率を35％低下させることが証明されている」「この恐ろしい病気と戦う非常に効果的な方法であるとわかった」などと絶賛。同席したFDAのステファン・ハーン長官もこの死亡率35％低下を強調。しかし、この死亡率低下の根拠データが不明確との批判を受け、ハーン長官自身が謝罪に追い込まれる事態となった。さてこの1件、そもそも発端となっているのはメイヨークリニック、ミシガン州立大学、ワシントン大学セントルイス医学大学院が主導する「National COVID-19 Convalescent Plasma Expanded Access Program」により行われた臨床研究である。この結果は今のところプレプリントで入手可能である。そもそもこの試験は単群のオープンラベルという設定である。ここで明らかになっている主な結果を箇条書きすると以下のようになる。診断7日後の死亡率は、診断3日以内の治療開始群で8.7％、診断4日目以降の治療開始群で11.9％ (p＜0.001)。診断30日後の死亡率は、診断3日以内の治療開始群で21.6％、診断4日目以降の治療開始群で26.7％ (p＜0.0001)。診断7日後の死亡率は、IgG高力価 (＞18.45 S/Co)血漿投与群で8.9％、IgG中力価(4.62～18.45 S/Co)血漿投与群で11.6％、IgG低力価 (＜4.62 S/Co) 血漿投与群で13.7％と、高力価投与群と低力価投与群で有意差を認めた(p=0.048)。低力価血漿投与群に対する高力価血漿投与群の相対リスク比は診断7日後の死亡率で0.65 、診断30日後の死亡率で0.77 だった。これらを総合すると、トランプ大統領が言うところの死亡率35％低下は、最後の診断7日後の高力価血漿投与群での相対リスク比を指していると思われる。もっとも最初に触れたようにこの臨床研究は単群のオープンラベルであって、対照群すらない中では確たることは言えない。その点ではトランプ大統領もハーン長官も明らかなミスリードをしている。そして各社の報道では、11月に予定されている米大統領選での再選を意識しているトランプ大統領による実績稼ぎの勇み足発言との観測が少なくない。とはいえ、COVID-19により全世界的に社会活動が停滞している現在、治療薬・ワクチンの登場に対する期待は高まる中で、今回の一件は軽率の一言で片づけて良いレベルとは言えないだろう。そして少なくともトランプ大統領周辺では大統領への適切なブレーキ機能が存在していないことを意味している。大統領選のダシにされた血漿療法、日本は他人ごと？もっとも日本国内もこの件を対岸の酔っぱらいの躓きとして指をさして笑えるほどの状況にはない。5月には安倍 晋三首相自身が、COVID-19に対する臨床研究が進行中だった新型インフルエンザ治療薬ファビピラビル（商品名：アビガン）について、その結果も明らかになっていない段階で、「既に3,000例近い投与が行われ、臨床試験が着実に進んでいます。こうしたデータも踏まえながら、有効性が確認されれば、医師の処方の下、使えるよう薬事承認をしていきたい。今月（5月）中の承認を目指したいと考えています」と前のめりな発言をし、後のこの試験でアビガンの有効性を示せない結果になったことは記憶に新しい。もっと最近の事例で言えば、大阪府の吉村 洋文知事が8月4日、新型コロナウイルス陽性の軽症患者41例に対し、ポビドンヨードを含むうがい薬で1日4回のうがいを実施したところ、唾液中のウイルスの陽性頻度が低下したとする大阪府立病院機構・大阪はびきの医療センターによる研究結果を発表。これがきっかけで各地のドラッグストアの店頭からポビドンヨードを含むうがい薬が一斉に底をついた。これについては過去にこの結果とは相反する臨床研究などがあったことに加え、医療現場にも混乱が及んだことから批判が殺到。吉村知事自身が「予防効果があるということは一切ないし、そういうことも言ってない」と釈明するに至っている。もっとも吉村知事はその後も「感染拡大の一つの武器になる、という強い思いを持っています」とやや負け惜しみ的な発言を続けている。ちなみに今年2月から始動し、7月3日付で廃止された政府の新型コロナウイルス感染症対策専門家会議の関係者は以前、私にこんなことを言っていたことがある。「吉村大阪府知事や鈴木北海道知事など新型コロナ対策で目立っている若手地方首長に対する総理の嫉妬は相当なもの。会議内で少しでもこうした地方首長を評価するかのような発言が出ると、途端に機嫌が悪くなる」今回の血漿療法やこれまでの経緯を鑑みると、新型コロナウイルス対策をめぐる政治家の「リーダーシップ」もどきの行動とは、所詮は自己顕示欲の一端、いわゆるスタンドプレーに過ぎないのかと改めて落胆する。新型コロナウイルス対策でがっかりな対応を見せた政治家は日米以外にもいる。もはや新型コロナウイルスが炙り出した「世界びっくり人間コンテスト」と割り切ってこの状況を楽しむ以外方法はないのかもしれない。

第27回　コクラン共同計画のロゴマークからメタ解析を学ぶこの原稿を執筆している2020年7月末には、新型コロナウイルスへの感染者数が再び増加しています。パンデミック収束の気配はありません。数多くの、抗ウイルス薬やワクチンの開発の報道はありますが、決定的な方策はない状況です。どの薬剤にも、有効という臨床試験の結果もあれば、無効という結果もあるからです。同じ臨床上の課題について、それぞれの試験によって結果が異なることは、医学の世界では珍しいことではありません。このような場合に有効な方法がメタ解析です。メタ解析は、複数のランダム化比較試験の結果を統合し分析することです。メタ解析の「メタ」を辞書的にいえば、他の語の上に付いて「超」・「高次」の意味を表す接頭語で、『より高いレベルの～』という意味を示すそうです。メタ解析の結果は、EBMにおいて最も質の高い根拠とされます。ランダム化比較試験を中心として、臨床試験をくまなく収集・評価し、メタ解析を用いて分析することを、システマティック・レビューといいます。このシステマティック・レビューを組織的に遂行し、データを提供してくれるのが、コクラン共同計画です。英語のまま「コクラン・コラボレーション」（Cochrane Collaboration）と呼ばれることも多いです。本部は、英国のオックスフォード大学にあり、日本を含む世界中100ヵ国以上にコクランセンターが設立されています。システマティック・レビューを行い、その結果を、医療関係者や医療政策決定者、さらには消費者である患者に届け、合理的な意思決定に役立てることを目的としている組織です。フォレスト・プロット図をデザイン化した、コクラン共同計画のロゴマークをご存じでしょうか。早産になりそうな妊婦にステロイド薬を投与することによって、新生児の呼吸不全死亡への予防効果を検討した、メタ解析の結果が示されています。数千人の未熟児の救命につながったと推定される、システマティック・レビューの成功例なのです。この図を、Cochrane Collaborationの2つの「C」で囲んだデザインが、コクラン共同計画のロゴです。フォレスト・プロットの図から、メタ解析の結果を視覚的に理解することができます。横線がいくつか並んでいますが、これは、過去の複数のランダム化比較試験の結果を上から順に記載したものです。１本の縦線で左右に区切られており、この線の左側は介入群が優れていることを意味します。すべての研究を統合した結果が一番下の「ひし形」に示されます。ロゴの図をみると、7つの臨床研究の結果を統合し、ひし形が縦線の左にあることから、ステロイド薬使用という介入が有効であるという結果が読み取れます。縦線が樹木の幹で、各々の研究をプロットした横線が枝葉で、全体として1本の樹木のようにみえることからフォレスト・プロットと呼ばれるのです。個々の試験では、サンプルサイズが小さく結論付けられない場合に、複数の試験の結果を統合することにより、検出力を高めエビデンスとしての信頼度を高めるのがメタ解析です。症例数が多いほど、結論に説得力があるのです。数は力なのです。多ければ良いというものではない場合もあります。それは、猫の数です。面倒みることができないほど多くの猫の数になる、いわゆる多頭飼育崩壊です。メタ解析ではなく、「メチャ飼い過ぎ」でしょうか、苦しいダジャレです。仲良く猫たちが、じゃれ合う姿は可愛らしいものですが、何事にも程合いがあります。小生は、ただ1匹の猫さまに愛情を集中しています。ここでわが家の愛猫が、原稿を執筆しているパソコンのキーボードの上に横たわりました。自分が猫のことを考えているのが伝わったのか、邪魔をしようという魂胆のようです。ウーン可愛い過ぎる！ 原稿執筆終了です。

　軽症～中等症の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の入院患者の治療において、標準治療にヒドロキシクロロキン（HCQ）単剤またはHCQ＋アジスロマイシン（AZM）を併用しても、標準治療単独と比較して15日後の臨床状態を改善しないことが、ブラジル・HCor Research InstituteのAlexandre B. Cavalcanti氏らが行った「Coalition COVID-19 Brazil I試験」で示された。研究の詳細は、NEJM誌オンライン版2020年7月23日号に掲載された。HCQは、in vitroで抗ウイルス作用が確認され、小規模な非無作為化試験において、AZMとの併用で重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2型（SARS-CoV-2）のウイルス量を減少させると報告されている。これらの知見に基づき、HCQはCOVID-19患者の治療に用いられているが、安全性や有効性のエビデンスは十分ではないという。3群を比較する無作為化対照比較試験　本研究は、ブラジルの55の病院が参加した非盲検無作為化対照比較試験であり、2020年3月29日～5月17日の期間に患者登録が行われ、2020年6月2日にフォローアップを終了した（Coalition COVID-19 BrazilとEMS Pharmaの助成による）。　対象は、年齢18歳以上、酸素補充療法を受けていないか、最大4L/分の酸素補充を受けており、発症から14日以内の入院中のCOVID-19疑い例または確定例であった。　被験者は、標準治療を受ける群（対照群）、標準治療＋HCQ（400mg、1日2回）を受ける群（HCQ群）、標準治療＋HCQ（400mg、1日2回）＋AZM（500mg、1日1回）を受ける群（HCQ＋AZM群）に、1対1対1の割合で無作為に割り付けられ、7日間の治療が行われた。　主要アウトカムは、修正intention-to-treat（mITT）集団（COVID-19確定例）における、7段階の順序尺度（1［入院しておらず、活動に制限がない］～7［死亡］）で評価した15日後の臨床状態とした。すべての副次アウトカムにも差はない　667例が無作為割り付けの対象となり、504例がmITT解析に含まれた。221例がHCQ群、217例がHCQ＋AZM群、229例が対照群に割り付けられた。全体の平均年齢は50歳、58％が男性で、42％が酸素補充療法を受けていた。　COVID-19確定例における、15日後の7段階順序尺度スコア中央値は3群とも1（IQR：1～2）であった。高スコア（臨床状態不良）の比例オッズ（OR）は、対照群と比較して、HCQ群（OR：1.21、95％信頼区間[CI]：0.69～2.11、p＝1.00）およびHCQ＋AZM群（0.99、0.57～1.73、p＝1.00）のいずれにおいても有意な差は認められなかった。また、HCQ群とHCQ＋AZM群の間にも、差はみられなかった（0.82、0.47～1.43、p＝1.00）。　副次アウトカム（7日後の6段階［非入院～死亡］順序尺度、15日以内の呼吸補助なしの日数、15日以内の高流量鼻カニューレ/非侵襲的換気の使用日数、15日以内の機械的換気の使用日数、入院日数、院内死亡、15日以内の血栓塞栓症の発生割合、15日以内の急性腎障害の発生割合）のすべてで、有意差は確認されなかった。　補正後QT間隔の延長は、対照群に比べHCQ群およびHCQ＋AZM群で頻度が高く、フォローアップ期間中に連続心電図検査を受けた患者は対照群で少なかった。また、肝酵素値（ALT、AST）の上昇は、対照群に比しHCQ＋AZM群で高頻度であった。　著者は、「この研究の効果の点推定は、主要アウトカムに関して群間に大きな差はないことを示唆するが、試験薬の実質的な有益性および有害性のいずれかを確実に排除することはできない」としている。

　HIV曝露前予防（PrEP）を目的としたエムトリシタビン/テノホビル・アラフェナミド（F/TAF）1日1回投与は、エムトリシタビン/テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩（F/TDF）1日1回投与に対して有効性は非劣性であり、忍容性はいずれも良好であった。また、F/TAFは、骨および腎に対する安全性のバイオマーカーに関して、F/TDFに対する優越性が認められた。米国・Fenway HealthのKenneth H. Mayer氏らが、多施設共同無作為化二重盲検実薬対照第III相非劣性試験「DISCOVER試験」の結果を報告した。先行研究でテノホビル・アラフェナミド（TAF）はテノホビル ジソプロキシルフマル酸塩（TDF）と比較して、HIV治療に用いた場合に高い抗ウイルス効果と腎および骨の安全性を改善することが示されていた。Lancet誌2020年7月25日号掲載の報告。曝露前予防投薬を行い、HIV発症率を比較　DISCOVER試験は、欧州と北米にある地域、公的、病院に関連した94のクリニックで実施された。対象は、高リスクの性的行動が記録（過去12週間について自己申告）されている、HIV感染リスクが高い成人男性同性愛者または男性から女性への性転換者（直近［登録後24週間以内］の記録あり）で、現在または既往PrEPでエムトリシタビンおよびテノホビル ジソプロキシルフマル酸塩を受けていた参加者は除外した。　被験者を、エムトリシタビン200mg/テノホビル・アラフェナミド25mg 1日1回投与（F/TAF）群、またはエムトリシタビン200mg/テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩300mg 1日1回投与（F/TDF）群に1対1の割合で無作為に割り付け追跡した。全被験者とも2錠が投与された。　試験のスポンサー、研究者、被験者および試験スタッフ（試験薬の投与、アウトカムの評価、データ収集を実施）は、割り付けについて知らされなかった。　主要評価項目はHIV感染（HIV発症率）とし、全例が48週間の追跡調査を完遂した時、かつ半数が96週間の追跡調査を完遂した時に評価された。解析対象は、割り付けられた治験薬を1回以上投与され、試験開始後に1回以上HIV検査を受けた、すべての無作為割り付け患者とした。　F/TAFのF/TDFに対する非劣性マージンは、HIV発症率比（IRR）の95.003％信頼区間（CI）上限値が1.62とした。また、安全性に関し、骨と腎の安全性を示す6つのバイオマーカーを副次評価項目として事前に定義した。F/TAFのF/TDFに対する非劣性を確認　2016年9月13日～2017年6月30日に、適格性を評価した5,857例のうち5,387例（92％）が無作為化された（F/TAF群2,694例、F/TDF群2,693例）。　主要有効性解析において、IRRは事前規定の非劣性マージンを満たし、F/TAFのF/TDFに対する非劣性が確認された（IRR：0.47、95％CI：0.19～1.15）。　追跡期間8,756人年においてHIV感染は計22例認められ、そのうちF/TAF群は7例（0.16/100人年、95％CI：0.06～0.33）、F/TDF群は15例（0.34/100人年、95％CI：0.19～0.56）であった。　両群とも忍容性は良好で、治験薬の中止に至った有害事象の報告は少数例であった（F/TAF群2,694例中36例［1％］vs.F/TDF群2,693例中49例［2％］）。F/TAF群では、事前に定義した骨密度および腎機能検査の6つのバイオマーカーのすべてで、F/TDFに比べ有意に良好であることが示された。

中国武漢での非無作為化試験1）や香港での無作為化試験2）等で示唆されていたインターフェロン1型（1型IFN）の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）治療効果が小規模ながら待望のプラセボ対照無作為化試験で裏付けられました3,4）。先週月曜日（20日）の速報によると、英国のバイオテクノロジー企業Synairgen社の1型IFN（インターフェロンβ）吸入薬SNG001を使用したCOVID-19入院患者が重体になる割合はプラセボに比べて79％低く、回復した患者の割合はプラセボを2倍以上上回りました。わずか100人ほどの試験は小規模過ぎて決定的な結果とはいい難いと用心する向きもありますが、SNG001は新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）食い止めに大いに貢献する吸入薬となりうると試験を率いた英国・サウサンプトン大学の呼吸器科医Tom Wilkinson教授は言っています5）。Synairgen社を率いるCEO・Richard Marsden氏にとっても試験結果は朗報であり、COVID-19入院患者が酸素投与から人工呼吸へと悪化するのをSNG001が大幅に減らしたことを喜びました。投資家も試験結果を歓迎し、Synairgen社の株価は試験発表前には36ポンドだったのが一時は236ポンドへと実に6倍以上上昇しました。この記事を書いている時点でも200ポンド近くを保っています。Synairgen社は入院以外でのSNG001使用も視野に入れており、COVID-19発症から3日までの患者に自宅でSNG001を吸入してもらう初期治療の試験をサウサンプトン大学と協力してすでに英国で始めています6）。米国では1型IFNではなく3型IFN（Peginterferon Lambda-1a）を感染初期の患者に皮下注射する試験がスタンフォード大学によって実施されています7）。インターフェロンは感染の初期治療のみならず予防効果もあるかもしれません。中国・湖北省の病院での試験の結果、インターフェロンを毎日4回点鼻投与した医療従事者2,415人全員がその投与の間（28日間）COVID-19を発症せずに済みました8）。インターフェロンはウイルスの細胞侵入に対してすぐさま強烈な攻撃を仕掛ける引き金の役割を担います。新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）はどうやらインターフェロンを抑制して複製し、組織を傷める炎症をはびこらせます4,9）。ただしSARS-CoV-2がインターフェロン活性を促すという報告10）や1型IFN反応が重度COVID-19の炎症悪化の首謀因子らしいとする報告11）もあり、インターフェロンは場合によっては逆にCOVID-19に加担する恐れがあります。米国立衛生研究所（NIH）のガイドライン12）では、重度や瀕死のCOVID-19患者へのインターフェロンは臨床試験以外では使うべきでないとされています。2003年に流行したSARS-CoV-2近縁種SARS-CoVや中東で依然として蔓延するMERS-CoVに感染したマウスへのインターフェロン早期投与の効果も確認されており13,14）、どの抗ウイルス薬も感染初期か場合によっては感染前に投与すべきと考えるのが普通だとNIHの研究者Ludmila Prokunina-Olsson氏は言っています15）。参考1）Zhou Q, et al. Front Immunol. 2020 May 15;11:1061.2）Hung IF, et al. Lancet. 2020 May 30;395:1695-1704.3）Synairgen announces positive results from trial of SNG001 in hospitalised COVID-19 patients / GlobeNewswire 4）Can boosting interferons, the body’s frontline virus fighters, beat COVID-19? / Science 5）Inhaled drug prevents COVID-19 patients getting worse in Southampton trial 6）People with early COVID-19 symptoms sought for at home treatment trial 7）OVID-Lambda試験（Clinical Trials.gov）8）An experimental trial of recombinant human interferon alpha nasal drops to prevent coronavirus disease 2019 in medical staff in an epidemic area. medRxiv. May 07, 2020 9）Hadjadj J, et al. Science. 2020 Jul 13:eabc6027.10）Zhuo Zhou, et al. Version 2. Cell Host Microbe. 2020 Jun 10;27(6):883-890.11）Lee JS, et al. Sci Immunol. 2020 Jul 10;5:eabd1554.12）Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines,NIH 13）Channappanavar R, et al. Version 2. Cell Host Microbe. 2016 Feb 10;19:181-93. 14）Channappanavar R, et al. J Clin Invest. 2019 Jul 29;129:3625-3639.15）Seeking an Early COVID-19 Drug, Researchers Look to Interferons / TheScientist

　中国・温州医科大学のDong Chen氏らは新型コロナウイルス感染症（COVID-19）患者における治療転帰との関連性を見いだすため、低カリウム血症の有病率、原因、および臨床的影響を調査する目的で研究を行った。その結果、COVID-19患者において低カリウム血症の有病率が高いこと、さらにその原因として、新型コロナウイルス（SARS-Cov-2）がアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）に結合することにより、ACE2（レニン-アンジオテンシン系を抑制）が分解され、レニン-アンジオテンシン系が活性化して持続的に腎からカリウムが排泄されることが示唆された。JAMA Network open誌2020年6月1日号掲載の報告。COVID-19重症および重篤患者40例のうち34例が低カリウム血症　本研究は、2020年1月11日～2月15日までの期間に中国・Wenzhou Central Hospital とWenzhou No.6 People's Hospitalで実施。対象者は入院中Chinese Health Bureauの基準に従いCOVID-19の診断を受けた患者とした。患者を重症低カリウム血症（血漿カリウム濃度：＜3mmol/L）、低カリウム血症（同：3～3.5mmol/L）、カリウム正常値（同：＞3.5mmol/L）に分類し、臨床的特徴、治療、および臨床転帰について3群間で比較した。主要評価項目は低カリウム血症群の有病率とカリウム補充による治療への反応で、血漿と尿中カリウムの濃度を分析した。また、患者は抗ウイルス療法などを受け、研究者らはそれらの疫学的および臨床的特徴を収集した。　新型コロナウイルス感染症と低カリウム血症の関連を調査した主な結果は以下のとおり。・175例（女性：87例［50％］、平均年齢±SD：45±14歳）の内訳は、重症低カリウム血症：31例（18％）、低カリウム血症：64例（37％）、およびカリウム正常値：80例（46％）だった。・重症低カリウム血症群の患者は、低カリウム血症群の患者と比べ有意に高体温だった（平均体温±SD：37.6±0.9℃ vs. 37.2±0.7℃、差：0.4℃、95％信頼区間[CI]：0.2～0.6、p=0.02）。また、カリウム正常値群の患者体温は、平均体温±SD：37.1±0.8℃（差：0.5℃、95％CI：0.3～0.7、p= 0.005）だった。・重症低カリウム血症群の患者はクレアチンキナーゼ（CK）も高く、平均±SD：200±257U/L（中央値：113 U/L、四分位範囲[IQR]：61～242U/L）、 低カリウム血症群は同：97±85U/L、カリウム正常値群は同：82±57U/Lだった。・クレアチニンキナーゼMB分画タンパク量（CK-MB）は、重症低カリウム血症群で平均±SD：32±39U/L（中央値：14 U/L、IQR：11～36U/L）、低カリウム血症群で同：18±15U/L、カリウム正常値群で同：15±8U/Lだった。・乳酸脱水素酵素（LDH）は、重症低カリウム血症群で平均±SD：256±88U/L、低カリウム血症群では同：212±59U/L、およびカリウム正常値群は同：199±61U/Lだった。・C反応性タンパク（CRP）は、重症低カリウム血症群で平均±SD：29±23mg/L、低カリウム血症群では平均±SD：18±20mg/L（中央値：12mg/L、IQR：4～25mg/L）およびカリウム正常値群では平均±SD：15±18mg/L（中央値：6U/L、IQR：3～17U/L）だった。・COVID-19重症および重篤患者40例のうち34例（85％）は低カリウム血症だった。重症低カリウム血症の患者には、入院中に1日当たり40mEqのカリウムが投与され、平均総投与量±SDは塩化カリウムで453±53mEqだった。・回復において、カリウム補充への反応は良好だった。

　人工呼吸器を必要としていない新型コロナウイルス感染症（COVID-19）重症患者において、レムデシビル投与期間は5日間と10日間とで有意差は認められなかった。米国・ワシントン大学のJason D. Goldman氏らが、COVID-19重症患者を対象とした国際共同無作為化非盲検第III相臨床試験の結果を報告した。レムデシビルは、in vitroで強力な抗ウイルス活性を示し、COVID-19の動物モデルで有効性が示されたRNAポリメラーゼ阻害薬であるが、レムデシビルを用いた治療の効果のある最短投与期間を明らかにすることが、喫緊の医療ニーズであった。NEJM誌オンライン版2020年5月27日号掲載の報告。レムデシビルの投与期間5日と10日で有効性を比較　研究グループは、米国、イタリア、スペイン、ドイツ、香港、シンガポール、韓国および台湾の55施設にて本臨床試験を実施した。2020年3月6日～26日の期間に、PCR検査でSARS-CoV-2感染が確認され、酸素非投与/投与下で酸素飽和度94％以下、画像で肺炎所見を認めた入院患者を登録。レムデシビル5日間静脈内投与（5日）群または10日間静脈内投与（10日）群に1対1の割合で無作為に割り付け、1日目にレムデシビル200mg、その後は1日1回100mgを投与した。　主要評価項目は、投与開始14日時点における臨床状態（7段階評価 1：死亡、2：侵襲的機械換気またはECMO、3：非侵襲的機械換気または高流量酸素療法、4：低流量酸素療法、5：酸素投与は不要だが治療を継続、6：入院しているが酸素投与や治療は不要、7：退院）、副次評価項目は、レムデシビル最終投与後最長30日までの有害事象であった。レムデシビル投与期間の違いによる有効性に有意差なし　計402例が無作為化され、このうち397例でレムデシビル投与による治療が開始された（5日群200例、10日群197例）。治療期間中央値は、5日群が5日（四分位範囲：5～5）、10日群が9日（四分位範囲：5～10）であった。ベースラインの患者背景は、5日群に比べ10日群で段階評価が2（2％ vs.5％）および3（24％ vs.30%）の患者が多く、結果的に臨床状態が有意に悪かった（p＝0.02）。　14日時点における臨床状態がベースラインから2段階以上改善していた患者の割合は、5日群64％、10日群54％であった。ベースラインの臨床状態を補正後、14日時点における各臨床状態の分布は5日群と10日群で類似していた（p＝0.14、層別ウィルコクソン順位和検定）。　レムデシビル投与期間の違いによる有害事象の発現率は、全Gradeが5日群で70％（141/200例）、10日群で74％（145/197例）、Grade3以上がそれぞれ30％および43％で、重篤な有害事象はそれぞれ21％および35％、投与中止に至った有害事象は4％および10％に認められた。　主な有害事象は、悪心（10％ vs.9％）、急性呼吸不全（6％ vs.11％）、ALT増加（6％ vs.8％）、便秘（6％ vs.7％）などであった。

　国立国際医療研究センター（NCGM）は5月29日（金）、メディア勉強会を行い、これまでのCOVID-19に関する取り組みや現在行う治療、研究開発について発表した。このうち、NCGMセンター病院 国際感染症センター長の大曲 貴夫氏がレムデシビル（商品名：ベクルリー）のアダプティブCOVID-19治療治験（ACTT、国際多施設共同無作為化二重盲検比較試験）について中間解析結果を発表した。　対象患者の主な選択基準は以下のとおり。・PCRまたはその他の検査法でSARS-CoV-2 感染が確定された入院患者・成人男性または妊娠していない成人女性・以下のいずれかが認められる患者（胸部X線撮影／CTスキャンなどによるX線撮影浸潤／臨床評価（検査時のラ音・断続性ラ音の所見）および室内空気でSpO2が94%以下／酸素補給が必要／機械換気が必要）　1,063例が登録され、無作為化後のデータが入手可能な1,059例が解析対象となった。対象患者は、レムデシビル群（538例）とプラセボ群（521例）に無作為に割り付けられた。アジア人は12.6%（134例）と少なく、白人が53.2%（565例）と最多だった。主要評価項目は、「酸素補給・治療の継続とも不要」な状態以上に回復するまでの時間だった。　主な結果は以下のとおり。・回復時間中央値はレムデシビル群11日（95％信頼区間[CI]：9～12）、プラセボ群15日（95％CI：13～19）と有意な差が見られた。・一方で、14日までの死亡率はレムデシビル群7.1％、プラセボ群で11.9％と有意差は見られなかった（死亡のハザード比0.70、95％CI：0.47～1.04）。・有害事象の発現率は、レムデシビル群114例（21.1％）、プラセボ群141例（27.0％）であった。・Lancetに掲載された中国における試験結果１）と同様の傾向が認められた。　ACTTは、レムデシビルによる回復時間短縮が確認されたことから盲検化を早期解除した。現在、データのチェックを行っており、最終報告、論文化の目処は未定としている。　さらに、JAK1/JAK2阻害薬バリシチニブをレムデシビルに併用する効果を見るACTT-2（多施設共同無作為化二重盲検比較試験）の登録を開始したことを発表。これは抗ウイルス薬のCOVID-19治療効果の可能性を認めつつも依然死亡率が高いことを受け、サイトカインおよびケモカイン作用の炎症性免疫応答を標的としたバリシチニブの併用によって、抗ウイルス薬だけでは得られない相乗効果を期待したものだ。必要患者数は1,032例、現在国内では患者数が減少傾向にあることから、試験終了までにはある程度時間がかかる見込みだという。（ケアネット　杉崎 真名）※本文中に誤りがあったため、一部訂正いたしました（2020年6月4日11時）。

第38回　休日診療の帯状疱疹にはご注意をしがない皮膚科勤務医デルぽんです☆先日、ゴールデンウイーク明けのこと。帯状疱疹の患者さんが、私の皮膚科外来に来ました。連休中どこも休診だったため、休日診療を受診し、そこで処方箋をもらったとのこと。お薬手帳を確認すると、ファムシクロビル1回250mgを1日3回（単純疱疹の用量）で処方されていました。しかし、帯状疱疹の治療では、ファムシクロビル1回500mgを1日3回内服する必要があります。その旨を説明したところ、薬局でもそのように指導され、帯状疱疹の用量で正しく内服していたことが判明。後日、薬局から疑義照会がいき、修正されたといったところでしょうか。「よしよし、薬局グッジョブ！」と思ったのもつかの間、患者さんからは「痛み止めも倍の量を飲んでいました」との追加申告が…。痛みがひどかったため、自己判断で倍量服用していたようです。抗ウイルス薬が倍なのだから、痛み止めもいいだろう、という考えだったのでしょうか。「たくさん飲めば効くと思って…」と話す患者さん。「薬は量が増えると副作用のリスクも増えるので、指示された量で服用しましょうね」とお話ししました。普段、処方した側は“患者さんが処方のとおりに内服してくれている”と思い込みがちですが、患者さんによっては、自己判断などで正しく服用できていない例もあります。処方後のフォローの重要性をあらためて実感した出来事でした。何はともあれ、このたびは何事もなくてよかったです。それでは、また～！

　主に軽症～中等症の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の入院患者の治療において、標準治療にヒドロキシクロロキン（HCQ）を併用しても、標準治療単独に比べ重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）の陰性化の割合に差はなく、ウイルス除去効果は改善されないことが、中国・上海交通大学医学院のWei Tang氏らの検討で示された。また、HCQ併用で有害事象の発生率も増加した。研究の成果は、BMJ誌2020年5月14日号に掲載された。HCQは、COVID-19の治療薬としてin vitro研究や臨床試験で有望なデータが得られているが、その効果は十分に明確化されていないにもかかわらず、中国のガイドラインでは適応外使用が推奨されているという。また、HCQは、世界的に注目を集めたこともあり、その負の側面が目立たなくなっているが、マラリアやリウマチ性疾患の治療では、網膜症や消化器・心臓への副作用が報告されている。　本研究は、中国の16ヵ所の指定COVID-19治療センターが参加した非盲検無作為化対照比較試験であり、2020年2月11日～29日の期間に実施された（中国Emergent Projects of National Science and Technologyなどの助成による）。　対象は、年齢18歳以上、上気道または下気道の検体を用いたリアルタイム逆転写ポリメラーゼ連鎖反応法（RT-PCR）で確定されたCOVID-19入院患者であった。登録時の胸部CTによる肺炎所見は必須ではなかった。　被験者は、HCQ＋標準治療または標準治療単独を受ける群に、無作為に割り付けられた。HCQは、負荷投与量1,200mg/日を3日間投与後、維持投与量800mg/日を連日投与した。治療期間は、軽症～中等症患者は2週間で、重症患者は3週間とされた。　主要アウトカムは、28日以内のSARS-CoV-2の陰性化とし、intention to treat解析を行った。陰性化の定義は、24時間以上間隔を置いた2回の検査でSARS-CoV-2が連続して陰性で、試験終了までに陽性の報告がない場合とした。150例を登録、99％が軽症～中等症　150例が登録され、HCQ併用群に75例、標準治療単独群にも75例が割り付けられた。全体の平均年齢は46.1（SD 14.7）歳で、82例（55％）が男性であった。148例（99％）は軽症～中等症で、重症例が2例含まれた。　症状発現から無作為割り付けまでの平均期間は16.6（SD 10.5、範囲：3～41）日であった。無作為割り付け前に90例（60％）が併用薬物療法を受けており、52例（35％）には抗ウイルス薬が投与され、32例（21％）は抗HIV薬ロピナビル・リトナビルの投与を受けていた。割り付け後の抗ウイルス薬や抗菌薬の投与状況は、両群でほぼ同様であった。　2020年3月14日（データカットオフ日）の時点で、追跡期間中央値は、HCQ併用群が20日（IQR：3～31）、標準治療単独群は21日（2～33）であった。HCQ併用群のうち6例がHCQの投与を受けなかった。HCQ併用群の中等症の1例が、重症COVID-19に進行した。死亡例はなかった。28日陰性化割合：85.4％ vs.81.3％　28日以内に、109例（73％、HCQ併用群53例、標準治療単独群56例）でSARS-CoV-2が陰性化した。残りの41例（27％、22例、19例）は、ウイルスの陰性化が達成されなったため打ち切りとした。カットオフ日の時点で、最長SARS-CoV-2陽性期間は23日だった。　28日陰性化割合は、HCQ併用群が85.4％（95％信頼区間[CI]：73.8～93.8）、標準治療単独群は81.3％（71.2～89.6）とほぼ同様であり、群間差は4.1％（95％CI：－10.3～18.5）であった。陰性化までの期間中央値も、HCQ併用群が8日（5～10）、標準治療単独群は7日（5～8）と、ほぼ同様だった（ハザード比[HR]：0.85、95％CI：0.58～1.23、p＝0.34［log rank検定］）。　4、7、10、14、21日時の陰性化割合にも両群間に差はなかった。また、28日時の症状軽減例の割合（HCQ併用群59.9％ vs.標準治療単独群66.6％、群間差：－6.6％、95％CI：－41.3～28.0）および臨床症状軽減までの期間中央値（19日vs.21日、HR：1.01、95％CI：0.59～1.74、p＝0.97［log rank検定］）も、両群間に差を認めなかった。有害事象は30％、重篤2例、下痢10％　安全性の評価は、HCQ投与群（70例）と非投与群（80例）で行った（HCQ併用群のうちHCQの投与を受けなかった6例を非投与群、標準治療単独群のうちHCQの投与を受けた1例を投与群に含めた）。HCQ投与群のHCQ投与期間中央値は14日（範囲：1～22）だった。　有害事象は、HCQ投与群が21例（30％）、非投与群は7例（9％）で認められた。HCQ投与群は重篤な有害事象が2例（病勢進行、上気道感染症）で発現したが、非投与群では発現しなかった。　非重篤有害事象のうち、HCQ投与群で最も頻度が高かったのは下痢（7例、10％）であり、非投与群では下痢の報告はなかった。HCQ投与群で、霧視のため1例が投与を中止し、口渇を訴えた1例では減量が行われたが、いずれも一過性の有害事象であり、症状は1～2日で消散した。　著者は、「今回の研究は、COVID-19の治療におけるヒドロキシクロロキンのベネフィット・リスク評価に関する初期のエビデンスをもたらし、今後の研究を支援するリソースとして役立つ可能性がある」としている。

新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に対する既存薬の活用が期待される一方、新型コロナの感染予防・軽傷者の重症化予防やメンタルヘルスに対する漢方薬の活用が注目されている。日本東洋医学会では、漢方薬などによる対症療法とその後の重症化の有無との関連を調べるため、医療機関に症例の報告を呼び掛けている1)。また、薬局・薬店からなる日本中医薬研究会は新型コロナ治療の予防・治療に対し、中国漢方である中医薬（中国伝統医薬）の有効性を探るため、日中の医師や薬剤師らによるウェブ交流会を4月に行った。振り返ると、2009年の新型インフルエンザ流行時には、麻黄湯や銀翹散、小柴胡湯などの漢方薬に抗ウイルス作用が確認されている。タミフルやリレンザといった抗インフルエンザ治療薬に麻黄湯などの漢方薬を合わせて使うと一定の効果が見られたという。COVID-19に関連し、中国は3月、顕著な治療効果が見られたという「三薬三方（三つの処方と薬）」を選出し、清肺排毒湯、化湿敗毒方、宣肺敗毒方という3つの中医薬を推奨している。このうち、COVID-19用に創薬され、軽症から重症までカバーするという清肺排毒湯には麻黄湯と小柴胡湯が構成生薬の一部として使われている。新型コロナの感染確認者の91.5％が中医薬を使い、臨床治療の効果観察では、中医薬の総有効率は90％超に上っているという。日本国内においても、清肺排毒湯を日本で処方可能なエキス剤で作り、軽症者の重症者化予防に処方している医療機関がある。無症状者を含めた予防には、免疫力を高める効果が報告されている補中益気湯や十全大補湯などがある。メンタルヘルスに関しては、新型コロナによる自粛生活で、高齢者を中心に運動不足による持病悪化や、ストレスや経済的不安によるうつ病症状を訴える人が増えている。また、経済の悪化に伴う失業者の増加により、累計自殺者数が27万人増との試算もある。「コロナうつ」への対応も重要な課題だが、精神科や心療内科の受診をためらう人は少なからずいる。それに比べると、漢方薬はハードルがいくぶん低くなるようだ。ストレス緩和効果が得られる漢方薬には、加味逍遙散や柴胡加竜骨牡蛎湯、酸棗仁湯などがある。ただ、漢方薬は西洋薬の処方のようにはいかないのはご存じの通り。漢方薬は病名ではなく、患者個々人の体質と症状に対する処方が原則だ。漢方薬においても、現段階でCOVID-19への特効薬がない以上、予防段階では体力を付けて免疫力を上げる、感染したら発熱しないようにする、発熱したら早く治るようにするというように、段階によって使う漢方薬が異なり、患者ごとに症状を見ながら処方を判断しなければならない。ただ、新型コロナウイルスは変異の速いRNAウイルスの一種で、現在効いている新薬がいつ効かなくなるかわからない懸念がある。漢方薬を扱っている医療従事者は「免疫力の強化を本来重視する漢方薬は、変異に対してもある程度有効なのでは」と期待している。1）COVID-19一般治療に関する観察研究ご協力のお願い（日本東洋医学会）

　米国では、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の治療薬として、ヒドロキシクロロキンが広く投与されているが、その使用を支持する頑健なエビデンスはなかったという。同国コロンビア大学のJoshua Geleris氏らは、ニューヨーク市の大規模医療センターでCOVID-19入院患者の調査を行い、本薬はこれらの患者において気管挿管や死亡のリスクを抑制しないと報告した。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2020年5月7日号に掲載された。ヒドロキシクロロキンは、マラリアやリウマチ性疾患の治療に広く使用されており、抗炎症作用と抗ウイルス作用を持つことから、COVID-19に有効な可能性が示唆されている。米国では、2020年3月30日、食品医薬品局（FDA）が緊急時使用許可（Emergency Use Authorization）を発出し、臨床試験に登録されていないCOVID-19患者への使用が認可された。ガイドラインでは、肺炎のエビデンスがある入院患者に本薬の投与が推奨されており、世界中の数千例の急性期COVID-19患者に使用されているという。米国の単施設のコホート研究　研究グループは、COVID-19患者におけるヒドロキシクロロキンの使用は、気管挿管および死亡のリスクを抑制するとの仮説を立て、これを検証する目的でコホート研究を行った（米国国立衛生研究所［NIH］の助成による）。　対象は、2020年3月7日～4月8日の期間に、ニューヨーク市のマンハッタン区北部に位置する急性期病院であるニューヨーク・プレスビテリアン病院（NYP）-コロンビア大学アービング医療センター（CUIMC）に入院し、鼻咽頭または口咽頭拭い液を検体として用いた検査でSARS-CoV-2陽性の成人患者であった。　救急診療部受診から24時間以内に、気管挿管、死亡、他の施設へ転送となった患者は除外された。フォローアップは4月25日まで継続した。ヒドロキシクロロキンは、1日目に負荷投与量600mgを2回投与後、400mgを1日1回、4日間投与するレジメンが推奨された。　主要エンドポイントは気管挿管および死亡の複合としtime-to-event解析を行った。傾向スコアによる逆確率重み付けを用いた多変量Coxモデルを使用して、ヒドロキシクロロキンの投与を受けた患者と非投与患者を比較した。有益性、有害性とも排除されない、推奨はすでに削除　1,376例が解析の対象となった。フォローアップ期間中央値22.5日の時点で、346例（25.1％）に主要エンドポイントのイベントが発生した（挿管されずに死亡166例、挿管180例）。データのカットオフ時（4月25日）には、232例が死亡（66例は挿管後）し、1,025例が生存退院しており、119例は入院中（挿管なしは24例のみ）だった。　1,376例中811例（58.9％）にヒドロキシクロロキンが投与され（投与期間中央値5日）、565例（45.7％）には投与されなかった。投与群の45.8％は救急診療部受診後24時間以内に、85.9％は48時間以内に投与が開始された。　傾向スコアでマッチさせていない患者では、ヒドロキシクロロキン投与量は、年齢層や性別、人種/民族、BMI、保険の有無、喫煙状況、他の薬剤の使用状況の違いで異なっていた。また、ベースラインの重症度は、投与群が非投与群に比べて高く、動脈血酸素分圧（PaO2）/吸入気酸素濃度（FIO2）比中央値は投与群が223、非投与群は360であった。　傾向スコアでマッチさせた患者は、投与群が811例、非投与群は274例だった。　未補正の粗解析では、ヒドロキシクロロキン投与群は非投与群に比べ、主要エンドポイントのイベント発生率が高かった（32.3％［262/811例］vs.14.9％［84/565例］、ハザード比[HR]：2.37、95％信頼区間[CI]：1.84～3.02）。　一方、傾向スコアによる逆確率重み付けを用いた多変量解析では、ヒドロキシクロロキンとイベント発生率に有意な関連は認められなかった（HR：1.04、95％CI：0.82～1.32）。　著者は、「この観察研究の結果は、デザインと95％CI値を考慮すると、ヒドロキシクロロキン治療の有益性と有害性のいずれをも排除しないが、現時点では、有効性を検証する無作為化臨床試験以外では、その使用を支持しない」としている。なお、NYP-CUIMCでは、すでにガイダンスを改訂し、COVID-19患者におけるヒドロキシクロロキン治療の推奨は削除されたという。

　軽症～中等症の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の入院患者に対し、早期に開始したインターフェロン（INF）-β-1b＋ロピナビル・リトナビル配合剤＋リバビリンの3剤併用療法は、ロピナビル・リトナビル配合剤単独療法に比べ、SARS-CoV-2ウイルス陰性化までの期間および入院期間を有意に短縮し、安全性にも問題がないことが確認された。香港・Queen Mary HospitalのIvan Fan-Ngai Hung氏らが、127例の入院患者を対象に行った第II相の多施設共同前向き非盲検無作為化試験の結果を報告した。COVID-19パンデミックを制圧するため、効果的な抗ウイルス薬治療を見いだすことに1つの重点が置かれている。今回の結果について著者は、「さらなる臨床研究で、INF-β-1bをバックボーンとする2剤併用抗ウイルス薬療法の検討も行う必要がある」と述べている。Lancet誌オンライン版2020年5月8日号掲載の報告。鼻咽頭スワブによるRT-PCR検査で陰性化までの期間を比較　研究グループは2020年2月10日～3月20日に、香港の6病院を通じて、ウイルス検査でCOVID-19が確認され入院した18歳以上の患者127例を対象に試験を行った。INF-β-1b＋ロピナビル・リトナビル配合剤＋リバビリンの3剤併用抗ウイルス薬療法と、ロピナビル・リトナビル配合剤単独療法を比較し、その有効性と安全性を評価した。被験者の症状の程度は、軽症～中等症だった。　被験者を無作為に2対1の割合で2群に分け、一方にはロピナビル400mg・リトナビル100mg、リバビリン400mgをいずれも12時間ごと14日間投与し、併せてINF-β-1b 800万IUを隔日3回投与した（3剤併用群、86例）。もう一方の群には、ロピナビル400mg・リトナビル100mgを12時間ごとに14日間投与した（対照群、41例）。　主要エンドポイントは、鼻咽頭スワブによる逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（RT-PCR）検査の結果でSARS-CoV-2ウイルスが陰性化するまでの期間とし、ITT解析で評価した。陰性化に関する3剤併用群のハザード比は4.37　発症から治療開始までの期間中央値は、5日（IQR：3～7）だった。　鼻咽頭スワブ検査でSARS-CoV-2ウイルスが陰性化するまでの期間中央値は、対照群12日（IQR：8～15）に対し、3剤併用群は7日（同：5～11）と有意に短かった（ハザード比：4.37、95％信頼区間：1.86～10.24、p＝0.0010）。　有害事象は吐き気や下痢などが認められたが、両群間で有意差はなかった。対照群の1例が、肝炎のため治療を中止した。試験期間中の死亡は報告されなかった。