新型コロナウイルスに感染した際には、生理食塩水でうがいと鼻洗浄（鼻うがい）をすることで、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）による入院リスクを低減できる可能性のあることが、小規模研究で明らかになった。米テキサス大学ヒューストン医療科学センター産婦人科・生殖科学分野教授のJimmy Espinoza氏らによるこの研究結果は、米国アレルギー・喘息・免疫学会年次総会（ACAAI 2023 Annual Scientific Meeting、11月9～13日、米アナハイム）で発表された。　この研究では、2020年から2022年の間に新型コロナウイルスのPCR検査で陽性が確認された58人（18〜65歳）を、低濃度（27人、平均年齢39歳）または高濃度（28人、同41歳）の生理食塩水でうがいと鼻洗浄をする群にランダムに割り付け、COVID-19の症状の発症頻度や持続期間、転帰（入院、集中治療室入室、機械的人工換気によるサポート、死亡）について比較を行った。対照者は、本試験期間中に新型コロナウイルスに感染した9,398人（平均年齢45歳）とした。生理食塩水は、8オンス（約237mL）のお湯に2.13gの塩を溶かした場合を低濃度、6gを溶かした場合を高濃度とし、対象者には1日4回、14日にわたってうがいと鼻洗浄を行ってもらった。対象者のうちの3人は追跡不能となった。　その結果、入院率は低濃度群で18.5％、高濃度群で21.4％であったのに対して対照群では58.8％であり、生理食塩水によるうがいと鼻洗浄を行った群では濃度の高低にかかわらず、対照群よりも入院率が有意に低いことが明らかになった（P＜0.001）。それ以外の検討項目については、いずれの群でも対照群との間に有意な差は認められなかった。　Espinoza氏は、「われわれの目的は、生理食塩水によるうがいと鼻洗浄が、新型コロナウイルス感染に伴う呼吸器症状の改善と関連するかどうかを確認することだった。検討の結果、高濃度または低濃度のいずれであっても生理食塩水でうがいと鼻洗浄を行った人では、対照群と比べてCOVID-19による入院率が低いことが明らかになった」と話す。その上で同氏は、「この生理食塩水によるうがいと鼻洗浄の効果に関する結果は、より大規模な試験で検証する必要がある。また、この方法が新型コロナウイルスのあらゆる株に有効であるかどうかについての検討も必要だ」と述べている。　ただしEspinoza氏は、生理食塩水によるうがいや鼻洗浄がワクチン接種や抗ウイルス薬に取って代わるものではないことを強調している。同氏は、「うがいや鼻洗浄は非常に単純な介入だが、われわれが臨床で行っている介入に取って代わるものではない。しかし、実施の容易さから、補完的な介入にはなるだろう。実際、塩は安価な上にどこででも入手可能だ」と話す。　一方、この研究には関与していない、米ノースショア大学病院の感染症専門医であるBruce Hirsch氏は、「生理食塩水によるうがいや鼻洗浄をCOVID-19の治療の一部とするには時期尚早だ」との見方を示す。同氏は、「ささいな介入ではあるが、私は、生理食塩水によるうがいや鼻洗浄を患者に勧めるのはもう少し様子を見てからにしたいと考えている」とコメントしている。

　抗ウイルス薬のパクスロビド（一般名ニルマトレルビル・リトナビル、日本での商品名パキロビッドパック）は新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の重症化予防に有効ではあるが、その反面、再発リスクを著しく高める可能性のあることが、新たな研究で明らかにされた。パクスロビドを投与されたおよそ5人に1人で、そのようなウイルス学的なリバウンドが認められたという。米マサチューセッツ総合病院の感染症専門医であるMark Siedner氏らによるこの研究の詳細は、「Annals of Internal Medicine」に11月14日掲載された。　この研究では、新型コロナウイルス検査で陽性の判定を受けたCOVID-19患者127人を対象として、ウイルス学的リバウンドの発生率を、パクスロビドによる治療を受けた患者（72人、投与群）と受けていない患者（55人、非投与群）との間で比較した。新型コロナウイルスのウイルス学的リバウンドは、1）新型コロナウイルス検査で陰性の判定後に陽性の判定が出た場合、2）ウイルス量が前回の測定値から1.0 log10 copies/mL（1mL当たりのウイルスのコピー数が10個）以上増加し、4.0 log10 copies/mL（1mL当たりのウイルスのコピー数が10の4乗個）未満であったウイルス量が、検査で2回連続して4.0 log10 copies/mL以上になった場合、と定義された。　投与群には、非投与群に比べて平均年齢と新型コロナワクチン接種率が高く、免疫抑制状態にある人が多いという特徴が認められた。新型コロナウイルスのウイルス学的リバウンドは、投与群の20.8％、非投与群の1.8％で確認された（絶対差19.0％、95％信頼区間9.0〜29.0％、P＝0.001）。多変量解析では、投与群のみウイルス学的リバウンドと有意に関連することが示された（調整オッズ比10.02、95％信頼区間1.13〜88.74、P＝0.038）。また、ウイルス学的リバウンドの発生率は、パクスロビドによる治療開始時期が診断と同日（0日）の場合で29.3％、診断から1日後で16.7％、2日以上後で0％と、開始時期が早いほど高いことも判明した。さらに、リバウンドしなかった患者でのウイルス排出期間（中央値）は3日であったのに対し、リバウンドが生じた患者での排出期間は14日と長かった。　Siedner氏は、「われわれの研究から、パクスロビドを投与された人の20％以上でウイルス学的リバウンドという現象が認められ、この現象が予想よりもはるかに頻繁に生じていることが明らかになった。また、リバウンドが生じた人ではウイルスの排出期間も長かった。このことは、これらの人が、COVID-19から回復後もウイルスを伝播させる可能性のあることを示唆している」と述べている。　なお、これまでの臨床試験では、パクスロビドを投与された患者の中でウイルス学的リバウンドが生じたのは1〜2％であったことが報告されている。研究グループは、この数字の違いは、過去の臨床試験が2つの時点でしか患者を評価していないことに起因する可能性があるとの見方を示す。これに対して今回の研究では、新型コロナウイルス感染から治療を経てウイルス学的リバウンドが生じるまで、患者が注意深く観察された。論文の共著者である、米ブリガム・アンド・ウイメンズ病院のJonathan Li氏は、「われわれは、週に3回、時には数カ月にわたって患者をフォローアップし、自宅でのサンプル採取を行った。ウイルスRNAレベルとウイルス培養データの両方があることで、パクスロビドを使用した患者の経験をより包括的、かつ詳細にとらえることができた」と述べている。　ウイルス学的リバウンドのリスクがどの程度のものであれ、研究グループは、パクスロビドの有用性を支持している。Li氏は、「私にとって、パクスロビドがCOVID-19重症化リスクの高い患者に対する救命薬であることに変わりはない」と話す。同氏は、「この研究は重要な情報を提供するものではあるが、パクスロビドが入院や死亡の予防に優れた効果を発揮するという事実を変えるものではない。むしろ、パクスロビドを投与された患者に関する貴重な洞察を提供する結果であり、同薬の投与後の患者の転帰を予測するのに役立つ」と話している。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の治療薬として知られるパクスロビド（一般名ニルマトレルビル・リトナビル、日本での商品名パキロビッドパック）のCOVID-19の罹患後症状（post-COVID-19 conditions；PCC）に対する効果に疑問を投げかける研究結果が報告された。COVID-19の重症化リスクや死亡リスクが高い患者に処方されることが多い抗ウイルス薬のパクスロビドを投与された患者と投与されなかった患者の間で31種類のPCCについて比較したところ、肺塞栓症・静脈血栓塞栓症以外はリスクが同等であることが示されたのだ。米Veterans Affairs Puget Sound Health Care Systemおよび米ワシントン大学消化器学分野のGeorge Ioannou氏らによるこの研究の詳細は、「Annals of Internal Medicine」に10月31日掲載された。　Ioannou氏らは、米国退役軍人健康管理局の記録から、COVID-19罹患に対してパクスロビドによる治療を受けた9,593人の退役軍人（年齢中央値66歳、ワクチン未接種率17.2％）を特定した。これらの退役軍人は、2022年1月1日から同年の7月31日までの間にCOVID-19の診断を受け、重症化リスクは高いが入院には至っていなかった。さらに、COVID-19に罹患したがパクスロビドによる治療は受けていない9,593人を対照として選出し、両群で、治療開始またはそれに相当する日から31日後と180日後時点におけるPCCの累積発生率を比較した。PCCは、心臓、肺、腎臓、消化器系、脳、筋肉に生じる問題、抑うつや不安神経症のような気分障害、倦怠感や勃起不全のような一般的な問題など31種類が対象とされた。　その結果、ほとんどのPCCのリスクについて、PCC別に検討しても、臓器系で分類して検討しても、パクスロビド群と対照群との間に有意な差は認められないことが明らかになった。ただし、肺塞栓症・静脈血栓塞栓症については、パクスロビド群の方が対照群よりもリスクが有意に低いことが示された（サブハザード比0.65、95％信頼区間0.44〜0.97）。この結果についてIoannou氏は、「肺塞栓症と静脈血栓塞栓症は、PCCのことが知られていなかったパンデミック初期においてさえも、COVID-19罹患後に認められる症状として、常に新型コロナウイルスと関連付けられてきたものだ」と説明している。　Ioannou氏は、「COVID-19に罹患したが基本的には健康な人が、長期的な症状を予防する目的でパクスロビドを服用しても無駄な可能性が示唆された。このような目的でパクスロビドを服用している人は、服用を考え直した方が良いだろう」と述べている。　本研究には関与していない、米マウントサイナイ病院の内科医であるFernando Carnavali氏は、「これらの結果から、PCCが必ずしもCOVID-19の重症度と関係しているわけではなく、感染による微妙な影響によって引き起こされていることがうかがわれる」と話す。同氏は、「Cell」10月26日号に掲載された米ペンシルベニア大学の研究報告において、ブレインフォグなどの神経や認知機能に関わるPCCがセロトニンレベルの低下と関連し、セロトニンレベルの低下は感染後に腸内に残存する新型コロナウイルスに起因する可能性が示唆されたことを指摘し、「もし、PCCが腸内の残存ウイルス粒子により引き起こされているのであれば、パクスロビドのような抗ウイルス薬の効果には疑問符が付く」と述べている。　Carnavali氏は、PCCに関する相反するデータに混乱を覚える人は、主治医や専門医に相談することを勧めている。「PCCに関する研究と治療はいまだ初期段階にある。それゆえ、相反する情報が報告されるのは当然のことだし、この状況は、今後もしばらく続くだろう。必要なのは、自分のために情報を整理してくれる人だ」と述べている。

ちょうど約1ヵ月前、薬剤師の祭典とでも言うべき日本薬剤師会学術大会が和歌山市で開催された。私は毎年、同大会に参加しており、顔見知りの薬剤師も多い。今回、そうした薬剤師に会うたびに、私は半ばあいさつ代わりにあることを尋ねていた。「〇〇って処方出てる？」その質問をすると、クールな表情のまま「ああ、そこそこに出てますよ」と言う人もいれば、ある人はニヤリとしながら「まあ出ていることは出ていますね」と答えてくれた。〇〇とは何か？ ずばり国産の新型コロナウイルス感染症（以下、新型コロナ）治療薬であるエンシトレルビル（商品名：ゾコーバ）のことである。新型コロナのパンデミックで登場した治療薬は、ほとんどが外資系製薬企業からの導入品だが、これだけは薬機法改正で創設された緊急承認制度の第1号の国産治療薬として2022年11月に承認された。あれから間もなく1年が経つので、現場の実感を聞きたいというのが、このことを片っ端から尋ねた意図だった。「それならば医師に聞けばいいだろう」という声も聞こえてきそうだが、私の周囲の医師では、感染症の非専門医を含め、まったくと言って良いほど処方事例を聞かない。ご存じのように緊急承認時のデータは有効性がクリアに証明されたとは言えず、医師の間で評価が二分し、私の周りにはたまたま懐疑的な医師が多い。しかし、一説ではエンシトレルビルは新型コロナ経口薬の市場シェアで過半数を超えるとも伝わる。だからこそ、このギャップが何なのかを知りたかった。エンシトレルビルも含め、新型コロナの経口薬は外来処方が中心となるので、この辺の事情を薬局薬剤師に聞くのはあながち間違いではないだろうと考えたのだ結局、尋ねた薬剤師の答えを総合すると、そこそこ以上に処方はされていることはわかった。そしてこの質問を一番目に尋ねた薬剤師が重要な“ヒント”をくれた。「出ていることは出ているんですが、だいたい特定の医師の処方箋に集中してますね。ああ、もちろん感染症の専門医とかではなく、いわゆる一般内科医ですよ」彼にこの話を聞いてからは、「出てますよ」と答えた薬剤師には「処方元はどんな医師？」と尋ねるようにしたところ、ほぼ全員が処方元は特定の医師に集中しがちと答えてくれた。良いか悪いかは別にして、どうやら私はある種“偏った”環境にいるようだ（「それはあなたが偏っているから」との声も聞こえてきそうだが…）。そして私は無理を承知で、薬剤師の目から見た「処方感」、要は効果のほども尋ねてみた。この質問には「うーん、効いてるんですかね？」「よくわからないです」「目先の評価として3た論法（使った、治った、効いた）で言えば効いたことになるでしょうかね」と、何ともはっきりしない。関西地方のある薬剤師は、「そもそもこの薬を処方された患者さんは若い人が中心で、中には初めてお薬手帳を作ったという人もいるくらい。しかも、5日分の飲み切り終了ですから、処方された患者さんが再来することはないので、効いているかどうか確認のしようがないですよ」と話してくれた。まあ、ごもっとも。これは薬剤師だけでなく処方した医師も同じではないだろうか？そうした中で臨床実感ではないが、関東圏のある薬剤師が話してくれた事例は興味深かった。彼が話してくれたのは、在宅の認知症高齢者へのエンシトレルビルの処方事例。最初に聞いたときは「え？」となった。新型コロナは「高齢」が重症化の最大のリスクファクター。このため経口薬では、重症化予防効果のエビデンスがあり、適応上も重症化リスクがある人向けのモルヌピラビル（商品名：ラゲブリオ）、ニルマトレルビル/リトナビル（商品名：パキロビッド）のいずれかが優先されるはずだ。このうちエビデンス上、重症化予防効果の数字上が高いのはニルマトレルビル/リトナビルのほうだが、併用禁忌薬が多いため使えないケースが少なくないことは良く知られている。しかし、この併用禁忌薬の多さは同じ作用機序であるエンシトレルビルも同じこと。ということは、この薬剤師が話してくれたケースは、ニルマトレルビル/リトナビルも処方できるはずで、医学的にもそのほうが妥当だと思われる。そう問うと、彼は「単純ですよ。分1（1日1回）なので、高齢者ではそのほうがアドヒアランスを確保しやすいですから。とくにこのケースは認知症ですからね」との答え。エビデンスを単純に当てはめられないという意味で、これは妙に納得がいった。もっとも、結果として知りたかった臨床実感は何ともぼんやりしたものしかないまま終わってしまった。そして後日、実際の専門医にも話を聞く機会があったが、そこでも実際の処方は数例で効果を判断できるレベルではないと告げられ、今も「詰んだ」状態である。ちょうど同じころ、塩野義製薬が重症化リスク因子のある患者での治療選択肢になりうる可能性があるとのデータをプレスリリースした。これは重症化リスク因子がある軽～中等症の新型コロナ入院患者で3日間以上レムデシビルを投与し、十分な抗ウイルス効果が確認されなかった21人（平均年齢78.0歳、ワクチン接種率76.2％）に対し、エンシトレビルの5 日間投与を行ったというもの。この結果、エンシトレルビル投与終了翌日までに66.7％の患者でウイルスクリアランス（鼻腔内抗原量

　現在、新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）の変異株は、アジアや欧州、北米を中心に、オミクロン株EG.5系統（エリス）の感染が急増し、主流となっている。XBB系統（XBB.1.9.2）の子孫株であるEG.5系統は、世界保健機関（WHO）により、XBB.1.5、XBB.1.16と共に注目すべき変異株（VOI）に分類されている。東京大学医科学研究所の佐藤 佳氏らの研究コンソーシアム「The Genotype to Phenotype Japan（G2P-Japan）」は、EG.5系統のEG.5.1のウイルス学的特徴を解析したところ、XBB.1.5に比べて1.2倍高い伝播力を示し、XBBの中和抗体に対して1.4倍高い抵抗性を示したことを明らかにした。本結果はThe Lancet Infectious Diseases誌オンライン版2023年9月11日号に掲載された。　本研究では、オミクロン株EG.5.1のウイルス学的特性を、流行動態、感染性、免疫抵抗性などの観点から検証した。変異株間の流行拡大能力の比較の指標として、実効再生産数を用いた。実効再生産数とは、特定の状況下において1人の感染者が生み出す2次感染者数の平均。また、ウイルスの感染性を評価するために、レンチウイルスベースの疑似ウイルスを製作して用いた。ウイルスの中和抗体回避能を調べるために、新型コロナワクチンを2回接種し2週間以上経過してXBBに感染した人の血清（XBB BTI血清）を用いた。　主な結果は以下のとおり。・中国、韓国、米国、日本、シンガポール、カナダのウイルスゲノム疫学調査情報を基に、ヒト集団内におけるオミクロン株の実効再生産数を推定した。その結果、各国のデータで共通して、EG.5.1の実効再生産数は、XBB.1.5に比べて1.2倍程度高かった。・一方で、ウイルスの培養細胞における感染性を評価したところ、EG.5.1はXBB.1.5/1.9.2より有意に低い感染価を示した。※XBB.1.5とXBB.1.9.2のスパイクタンパク質は同一。・EG.5.1がXBB系統のブレークスルー感染によって誘導される中和抗体の抗ウイルス効果を回避するかどうかを調べるために、XBB BTI血清を用いて中和アッセイを行った。EG.5.1に対するXBB BTI血清の50％中和力価（NT50）は、親株のXBB.1.5/1.9.2に対するものより有意に（1.4倍）低く、免疫回避しやすいことが示された。・XBB.1.5/1.9.2、XBB.1.16、XBB.1.5/1.9.2+Q52Hに対するXBB BTI血清のNT50値は同等であった。しかし、XBB.1.5/1.9.2+F456Lに対するNT50値は、親株のXBB.1.5/1.9.2よりも有意に（1.9倍）低かった。このことから、EG.5.1のスパイクタンパク質に存在するF456L変異は免疫回避につながる重要な変異であることが示唆された。　研究チームは本結果に関するリリースにて、EG.5.1の流行拡大を回避するために有効な感染対策を講じることが肝要だと述べている。

　今回、65歳以上の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）患者の退院後の長期にわたる転帰を調査した米国の後ろ向きコホート研究の結果が、BMJ誌2023年8月9日号に報告された。高齢者におけるCOVID-19の急性期症状や短期的な転帰についてはよく研究されているが、長期的な転帰については十分判明していなかった。本研究ではインフルエンザの退院患者を対照群として選択し比較した。その結果、COVID-19患者の退院後の全死因死亡リスクは30日時点で10.9％、90日時点で15.5％、180日時点で19.1％であり、インフルエンザ患者と比較して高率だった。再入院のリスクは30日時点で16.0％、90日時点で24.1％でありインフルエンザ患者より高率だったが、180日時点では30.6％で同等だった。再入院は心肺機能の問題で入院することが多く、再入院時の初期診断としては敗血症（セプシス）、心不全、肺炎の順に多く認めた。　本研究では、COVID-19関連の入院後に退院した65歳以上の高齢者では、退院後180日以内の死亡リスクが過去のインフルエンザ対照群と比較して高いことが示された。インフルエンザの重症度は流行株による違いが大きいことが知られており、比較対象とするシーズンによって結果が異なることが予想されるものの、入院を要したCOVID-19が高齢患者に与えるダメージが大きいことは現場で感じる感覚と合致する。両群の死亡リスクの増加の違いは主に退院後30日以内の違いによって引き起こされているようであり、COVID-19のほうがより急性感染症として重篤であることや血栓塞栓症などの合併症を多く引き起こすことが理由として考えられる。　COVID-19関連の退院後の死亡リスクはパンデミックの過程で大幅に減少していた。抗ウイルス薬、ステロイドの投与といった有効な治療法の確立、重症化予防が期待できるワクチン接種など、治療や予防の進歩が寄与した可能性が高いと思われる。そのほか、コロナウイルスの変異に伴う毒性の変化も死亡リスク減少の理由として考えられる。　高齢者は高血圧や糖尿病など基礎疾患を有することが多く、COVID-19に罹患した場合、入院が必要となることも多い。入院中の急性期の治療はもちろん大切だが、高齢者では退院後の死亡率、再入院率が高いことを認識し、退院後も継続的に経過観察することが重要と考える。

＜先週の動き＞1.コロナワクチン接種、来年度も高齢者向けは無料、一般は自己負担に／厚労省2.コロナ病床確保料504億円過大支給、医療機関に返還要求／厚労省3.新型コロナ治療薬の自己負担、10月より最大9,000円へ／厚労省4.2022年度、医療費の高騰続く、高額薬の影響で「高額レセプト」過去最多更新／健保連5.出産費用、全国平均で2万円増加、456施設が値上げ／厚労省6.医師の過労自殺問題、日医会長と遺族が働き方改革を訴える1．コロナワクチン接種、来年度も高齢者向けは無料、一般は自己負担に／厚労省来年度の新型コロナウイルスワクチンの接種に関する方針が明らかになった。厚生労働省は、厚生科学審議会予防接種・ワクチン分科会予防接種基本方針部会を9月8日に開き、来年度のコロナウイルスワクチン接種について、65歳以上の高齢者や重症化リスクの高い人を対象に、年1回とする案を議論した。これまで「臨時接種」の位置付けで行われていた無料接種は、今年度をもって終了し、2024年度からは原則自己負担となる見込み。なお、高齢者らは公費助成の「定期接種」として、無料または低額での接種が検討されている。一方、65歳未満の人々は「任意接種」としての扱いとなり、自己負担が必要となる可能性が高い。今回の方針変更の背景には、新型コロナの変異株オミクロンの重症化率の低下や感染症法上の「5類」への移行、さらに抗ウイルス薬の普及などが影響しており、厚労省は接種の目的を「重症化予防」と位置付け、接種時期を「秋・冬」とする案も示している。参考1）第55回厚生科学審議会予防接種・ワクチン分科会予防接種基本方針部会（厚労省）2）高齢者接種、年1回で調整 来年度コロナワクチン 厚労省（時事通信）3）コロナワクチン、国費での無料接種終了へ 65歳未満は原則自己負担（毎日新聞）4）新型コロナワクチン、無料接種は今年度限りで終了…高齢者らには助成も検討（読売新聞）2．コロナ病床確保料504億円過大支給、医療機関に返還要求／厚労省厚生労働省は2020年度と2021年度の2年間で、新型コロナウイルスの感染拡大に対応し、病床を確保した医療機関に支払われる「病床確保料」に関して、計約504億円を過大に支給していたと発表した。この過大交付は、岩手と徳島を除く45都道府県の延べ1,536の医療機関で発生。原因として、退院日を空き病床と誤判断して病床確保料を申請した医療機関が多数確認され、その95％以上が制度の誤認識によるものとされている。また、医師や看護師の不足により患者を受け入れられないにもかかわらず、誤って申請していたケースも見受けられた。会計検査院は昨年、病床確保料の過大支給が約55億円発生していたとの報告を公表。これを受け、厚労省は全国の医療機関に対する調査を進めていた。厚労省は、これらの医療機関に対して全額返還を求めている。参考1）病床確保料 国が504億円過大支給…医療機関に全額返還求める（読売新聞）2）コロナ病床確保料、500億円過大交付 医療機関からの返還求める（朝日新聞）3）コロナ患者の病床確保料、過大交付500億円超 制度の認識誤りか（毎日新聞）3．新型コロナ治療薬の自己負担、10月より最大9,000円へ／厚労省新型コロナウイルス治療薬に関する政府の支援策の変更により、10月以降、高額治療薬の費用に自己負担が導入されることが明らかになった。これまで治療薬の費用は全額公費で賄われていたが、今後、窓口負担が3割の患者には最大9,000円、2割の患者では6,000円、1割の患者では3,000円の自己負担が求められる方向で調整が進められている。今回の方針変更では、治療1回当たりの患者負担に上限額を設け、それを超えた分は公費でカバーされる予定。高額な治療薬には、米メルクのモルヌピラビル（商品名：ラゲブリオ）や米ファイザーのニルマトレルビル/リトナビル（同：パキロビッドパック）があり、これらの薬価は9万円以上となっている。さらに入院費用の補助も公費支援自体は継続されるものの、10月以降については減額される方針で、これは他の5類感染症との公平性を踏まえて重症患者に重点化される見通し。新型コロナの法的な位置付けが5月に「5類」に移行して以降、医療対応は平時に近付いており、8月時点での新型コロナウイルスに対応する外来は4.9万ヵ所、入院対応可能な病院も7,300病院となっていることが明らかにされた。参考1）コロナ薬、患者負担9,000円 10月以降、低所得者は軽減（東京新聞）2）コロナ治療薬自己負担 “最大”9,000円 来月から（FNN）3）コロナ治療薬、3割負担なら上限9,000円に 厚労省調整（日経新聞）4．2022年度、医療費の高騰続く、高額薬の影響で「高額レセプト」過去最多更新／健保連健康保険組合連合会（健保連）が9月7日に発表した2022年度のデータによれば、1ヵ月の医療費が1,000万円以上となる「高額レセプト」が前年度比275件増の1,792件となり、過去最多を記録したことが明らかになった。この増加の背景には、高額な医薬品の保険適用が大きく影響している。とくに、脊髄性筋萎縮症の治療薬オナセムノゲン アベパルボベク（商品名：ゾルゲンスマ）や白血病など治療薬チサゲンレクルユーセル（同：キムリア）の利用が目立つ。ゾルゲンスマは1億6,708万円で、国内で保険適用されている薬の中で最も高額。上位9位までの患者は主に脊髄性筋萎縮症の治療薬利用者であり、1億円超の医療費を記録している。健保連では、このような高額薬の増加による医療費の膨張を受け、医療の効率化や合理化の推進が必要であると指摘している。参考1）令和4年度 高額医療交付金交付事業における高額レセプト上位の概要 （健保連）2）医療費月1,000万円以上過去最多 22年度、高額薬利用が増加 健保連調査（時事通信）3）高額レセプト件数8年連続で過去最多 22年度1,792件、健保連集計（CB news）4）2022年度の1か月医療費上位1－9位は脊髄性筋萎縮症患者で各々1億7,000万円程度、1,000万円超レセは1,792件で過去最高－健保連（Gem Med）5．出産費用、全国平均で2万円増加、456施設が値上げ／厚労省厚生労働省は、9月7日に社会保障審議会医療保険部会を開き、出産費用の見える化について議論した。この中で、令和5年7月時点で分娩を取り扱っている分娩取扱施設を対象に行ったアンケート調査の結果、出産育児一時金が2022年12月に原則42万円から50万円に増額された後、出産費用を値上げした医療機関が全国で456施設に上ることが明らかになった。2023年5月時点の出産費用の平均は50万3,000円となり、昨年と比べて約2万円増加していた。値上げの主な理由として、「光熱費などの高騰」が約9割、「一時金の増額で妊産婦の自己負担への影響が少ないと考えた」という回答が半数以上であった。厚労省は、出産費用の「見える化」を目的として、施設ごとの費用内訳を公式ホームページで公開する予定。参考1）出産費用の見える化等について（厚労省）2）出産費用、半数近くが値上げ 「出産育児一時金の増額」も理由に（朝日新聞）3）出産費値上げ、医療機関の26.5％ 一時金の増額後に（日経新聞）4）出産費用4月までに増額4割超、厚労省調べ 医療保険部会で、「一時金引き上げに伴い上昇」（CB news）5）出産育児一時金引き上げ後に出産費用値上げは456施設 厚労省（NHK）6．医師の過労自殺問題、日医会長と遺族が働き方改革を訴える神戸市東灘区の甲南医療センターで2022年に26歳の専攻医・高島 晨伍さんが自殺し、この問題では西宮労働基準監督署が、長時間労働が原因として労災認定を行った。そして、高島さんの過去1ヵ月の時間外労働が、国の基準を超える207時間50分だったことが明らかになった。8月31日、高島さんの母・淳子さんは、厚生労働省にて嘆願書を提出し、医師の働き方改革を求め、「医療、行政、社会が協力してほしい」と訴えた。日本医師会の松本 吉郎会長は9月6日の記者会見でこの件を重く受け止め、医師の労働環境改善と再発防止の取り組みを強化するとの考えを示した。参考1）医師の自殺 労災認定 “再発防止に力尽くす” 日本医師会会長（NHK）2）松本日医会長、兵庫県の勤務医過労自殺「大変重く受け止めている」－会見で弔意を表明（日本医事新報）3）「息子の死を教訓に」医師の働き方改革を　甲南医療センター過労自殺の遺族、厚労省に嘆願書（神戸新聞）

　本研究は、2020年10月から2021年12月までに新型コロナウイルス肺炎で入院した患者に対して、標準治療に加えて、アバタセプト、cenicriviroc、あるいはインフリキシマブを追加した治療群とプラセボ群を比較した試験であり、和文要約は「コロナ肺炎からの回復、アバタセプトやインフリキシマブ追加で短縮せず/JAMA」にまとめられている。　本研究は、マスタープロトコルを使用したランダム化二重盲検プラセボ対照比較試験で、プライマリーエンドポイント（1次アウトカム）は新型コロナウイルス肺炎からの28日目までの回復期間（8段階の順序尺度を使用して評価）と設定されたが、標準治療にアバタセプト、cenicriviroc、あるいはインフリキシマブを追加してもプラセボ群に比較して短縮しなかった。しかし、本研究結果のうち、アバタセプトとインフリキシマブのセカンダリーエンドポイント（2次アウトカム）である28日死亡率および14日後の臨床状態は、統計的な有意差こそ認められなかったものの、プラセボに対しては良好な結果だった。　今回の試験結果は、1次アウトカムに対する効果を示せなかったが、2次アウトカムは良好そうに見える結果でもあり、単純にNegative studyと片付けてしまわずに、今回のような結果になった理由を考える必要はあるだろう。本論文のEDITORIAL（Kalil AC, et al. JAMA. 2023;330:321-322.）でも、この1次アウトカムと2次アウトカムのねじれに対する解釈を提案している。　さて、本研究結果ではアバタセプトとインフリキシマブのセカンダリーエンドポイントは良好に見えたと記載はしたものの、この結果のみでは実臨床で新型コロナウイルスに伴う肺炎患者に対する臨床プラクティスを変更するほどの影響はないと考える。　では、今後どのような研究結果が判明すれば臨床プラクティスを変更しうるかを考えてみる。まずアウトカムは、今回のセカンダリーアウトカムである28日死亡率の低下や14日後の臨床状態の改善を設定することがよいだろう。そして、本研究で有意差を示すことができなかった理由は、検出力が不足していた可能性が考えられる。本研究結果を参考に28日死亡率の低下、14日後の臨床状態の改善で有意差を示すことができる参加者人数を再計算して、臨床試験を実施し、アウトカムの改善を再現することができれば、臨床のプラクティスとして検討してもよさそうである。　ただし、2023年8月の本原稿執筆時点としては、わざわざそのような臨床試験を行うメリットは乏しいと考える。　理由を説明するうえで、新型コロナウイルス肺炎に対する免疫抑制薬・免疫調整薬の役割について振り返ってみようと思う。重症COVID-19患者では、肺障害および多臓器不全をもたらす全身性炎症反応が宿主免疫反応により発現するが、コルチコステロイドの抗炎症作用薬が有効であることがRECOVERY試験（RECOVERY Collaborative Group. N Engl J Med. 2021;384:693-704.）で示された。本邦でも中等症II以上の患者で、宿主免疫反応に対して、抗ウイルス薬のレムデシビルと共にデキサメタゾンやバリシチニブ（Kalil AC, et al. N Engl J Med. 2021;384:795-807., Wolfe CR, et al. Lancet Respir Med. 2022;10:888-899.）が用いられている。その後、ステロイド薬とトシリズマブの併用により全死亡率が低下する可能性も示唆され（RECOVERY Collaborative Group. Lancet. 2021;397:1637-1645., WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies (REACT) Working Group. JAMA. 2021;326:499-518.）、本邦の「COVID-19に対する薬物治療の考え方」や、米国国立衛生研究所（NIH：National Institutes of Health）の「COVID-19治療ガイドライン」でもデキサメタゾン、バリシチニブ、トシリズマブは治療薬の候補に記載されている。　中等症II以上の新型コロナウイルス肺炎に対する治療薬としては、上記のようにエビデンスのある薬剤がすでにあり、これらの薬剤の効果を上回ることが期待される薬剤でなければ、わざわざ費用をかけて臨床試験を行うメリットは乏しいだろう。　また、新型コロナウイルスの変異株の特徴とワクチン・抗ウイルス薬の効果についても考えてみる。　宿主免疫反応による肺炎による死亡者の増加は、主にデルタ株流行下以前で問題となることが多かった。現在の本邦における新型コロナウイルスの亜系統検出割合はEG.5.1を含めたXBB系統が上昇傾向であり、免疫回避の高いオミクロン株が主流である（国立感染症研究所感染症疫学センター. 新型コロナウイルス感染症サーベイランス週報: 発生動向の状況把握. 2023年第31週［2023年7月31日～2023年8月6日］）。オミクロン株流行下でも、まれにデルタ株流行下のようなCOVID-19肺炎患者を診療する機会はあるが、頻度は低く、本研究の対象となったようなCOVID-19に対する宿主免疫反応が原因で中等症Ⅱ～重症となるような患者層は、適切なワクチン接種や抗ウイルス薬の投与が行われるならば、今後も臨床現場で診療する機会は以前よりは少なくなると考える。　以上より、本研究は、臨床診療を担当する立場からは本邦の新型コロナウイルス感染症治療に与える影響は乏しい試験と考えるが、臨床研究を担当する立場としては、パンデミック状況下で複数の治療候補薬がある際に、適切かつ効果的なランダム化プロセスとバイアスを最小限にする工夫をした試験であり、今後の臨床研究でも参考にすることができる研究デザインと考える。

　厚生労働省は8月21日、「新型コロナウイルス感染症（COVID-19）診療の手引き 第10.0版」を公開し、全国の自治体や関係機関に通知した。2023年2月に公開された「新型コロナウイルス感染症（COVID-19）診療の手引き 第9.0版」以来、5類移行後初めての改訂となる本版は、オミクロン株に置き換わって以降の国内外の知見が反映され、よりコンパクトな内容になっている。とくに外来診療にも役立てられるよう、COVID-19診療の手引きの第4章では、前版までは重症度別に記載されていたマネジメントが、「外来診療」「入院診療」「集中治療」別にまとめなおされ、「外来診療」の項目には、成人の外来診療における抗ウイルス薬の選択フロー図が示された。また、COVID-19診療の手引きを基に「COVID-19 外来診療の基礎知識」の表も公開された。COVID-19診療の手引きに抗ウイルス薬の選択フロー図を追加　「新型コロナウイルス感染症（COVID-19）診療の手引き 第10.0版」の主な改訂点は以下のとおり。太字は5類移行に関連する改訂点。【1 病原体・発生状況】・病原体/発生状況を更新【2 臨床像】・臨床像に第9.0版の胸部画像所見、合併症の内容を追加し、更新・重症化リスク因子/小児例の特徴/妊婦例の特徴を更新・COVID-19ワクチンに関する説明を追加【3 診断・サーベイランス】・症例定義に関する記載を削除・検体と採取法を説明する表を追加・届出に関する記載を参考として更新　［参考］定点医療機関における届出基準　2023年5月8日より、COVID-19は、流行の状況や症状等を鑑み、感染症法上の位置づけを見直し、5類感染症に位置づけ、インフルエンザと同様、診療科名に内科・小児科を含む指定届出機関による届出対象疾病に追加された。したがってCOVID-19指定届出機関の管理者が届出基準を満たした患者を診断した場合に届出を行うこととなった。【4 重症度分類とマネジメント】・序文、重症度分類/高齢者の管理/小児の管理/妊産婦の管理を更新・重症度別に記載していたマネジメントを「外来診療」「入院診療」「集中治療」にまとめなおし、内容を更新・G-MISを活用した入院調整に関する説明を参考として追加【5 薬物療法】・抗ウイルス薬/中和抗体薬/免疫抑制・調節薬/妊婦に対する薬物療法を更新・オミクロン流行期以降に実施された臨床研究の表、抗ウイルス薬の選択フロー図を追加・日本国内で開発中の主な薬剤を削除し、国内外で開発が中止された主な薬剤を更新 【6 院内感染対策】・序文/職員の健康管理、個人防護具/妊婦および新生児への対応/死後のケアを更新・病理解剖業務における感染対策/医療従事者の就業制限を追加　［参考］医療従事者の就業制限　5類移行後は感染症法に基づく就業規制は行われないが、国は医療機関や高齢者福祉施設等に対して、COVID-19に罹患した従事者の就業制限を考慮するよう呼びかけている。位置づけ変更後の新型コロナ患者の療養の考え方（発症日を0日目として5日間、かつ解熱および症状軽快から24時間経過するまでは外出を控えることが推奨される）等を参考に、罹患した者の体調や業務内容、地域の流行状況、事業継続性等を総合的に判断して、施設ごとに対応することが求められている。・退院基準、解除基準（第9.0版）の内容を感染予防策を実施する期間として更新　［参考］感染予防策を実施する期間　医療施設内で感染予防策を実施する期間（隔離期間）の基準は示されていないが、新型インフルエンザ等感染症に指定されていた際の退院基準を参考にするなど、医療機関ごとに対応が求められる。

　インターフェロンを使用せず直接作用型抗ウイルス薬（DAA）で治療に成功したC型肝炎患者では、一般集団と比較して死亡率が高く、この過剰な死亡の主な要因は薬物や肝臓関連死であることが、英国・グラスゴー・カレドニアン大学のVictoria Hamill氏らの調査で示された。研究の成果は、BMJ誌2023年8月2日号に掲載された。カナダと英国の3地域のコホート研究　本研究は、ブリティッシュコロンビア州（カナダ）、スコットランド（英国）、イングランド（英国）の3つの地域のデータを用いた住民ベースのコホート研究である（研究資金は主に、責任著者のHamish Innes氏［グラスゴー・カレドニアン大学］が英国のMedical Research Foundationから受けたウイルス性肝炎フェローシップの報奨金が充てられた）。　対象は、インターフェロンフリーの抗ウイルス薬治療の時期（2014～19年）に、C型肝炎の治療に成功（ウイルス学的著効［SVR］を達成）した2万1,790例であった。　これらの参加者を肝疾患の重症度で、肝硬変なし（肝硬変前）、代償性肝硬変、末期肝疾患（ESLD）の3つの群に分けた（イングランドは肝硬変とESLDのみ）。追跡調査は、抗ウイルス薬治療の終了後12週の時点から開始し、死亡日または2019年12月31日に終了した。　主要アウトカムは、粗死亡率と年齢・性別標準化死亡率、および標準化死亡率比であり、年齢、性別、年度で調整した一般集団と比較した。ポアソン回帰分析で、全死因死亡率と関連する因子を同定した。3地域とも、肝疾患の重症度の上昇と共に死亡率増加　追跡期間中に1,572例（7％）が死亡した。主な死因は、薬物関連死（383例、24％）、肝不全（286例、18％）、肝がん（250例、16％）だった。　粗全死因死亡率（1,000人年当たりの死亡数）は、ブリティッシュコロンビア州が31.4（95％信頼区間[CI]：29.3～33.7）、スコットランドが22.7（20.7～25.0）、イングランドが39.6（35.4～44.3）であった。また、標準化死亡率はそれぞれ31.4（95％CI：29.3～33.7）、28.6（24.7～32.5）、38.5（34.1～42.9）だった。　全死因死亡率は、各コホートおよびすべての重症度の群において、一般集団に比べC型肝炎治療成功者でかなり高かった。たとえば、ブリティッシュコロンビア州の全死因死亡率は、肝硬変のない集団では一般集団の約3倍（標準化死亡率比：2.96、95％CI：2.71～3.23、p＜0.001）、肝硬変の集団では約4倍（3.96、3.26～4.82、p＜0.001）、ESLDの集団では10倍以上（13.61、11.94～15.49、p＜0.001）であった。　また、スコットランドとイングランドでも同様に、疾患の重症度が上がるに従って全死因死亡率の標準化死亡率比が高くなり、いずれも有意な差が認められた（すべてのp＜0.001）。　回帰分析では、高齢、最近の薬物乱用による入院、アルコール乱用による入院、併存疾患が死亡率の上昇と関連していた。　著者は、「これらの知見は、直接作用型抗ウイルス薬の効果を最大限に発揮させるためには、C型肝炎の治療が成功した後も、継続的な支援と追跡調査が必要であることを強調するものである」としている。

コロナ後遺症への抗ウイルス薬パキロビッド長期投与の試験開始新型コロナウイルス感染症（COVID-19）罹患後症状（long COVID）を治療しうる手段をいくつかに分類して次々に検討する第II相試験の2つが米国で始まりました1）。それら試験はCOVID-19の長期経過の把握、治療、予防を目指す米国国立衛生研究所（NIH）の取り組みであるResearching COVID to Enhance Recovery（RECOVER）の一環として実施されています。早速始まった2試験の1つはRECOVER-VITAL2）と呼ばれます。ウイルス感染の持続、ウイルスの再活性化、過剰あるいは慢性的な免疫反応や炎症がlong COVIDに寄与し、ウイルスの除去や炎症の抑制をもたらす治療でlong COVIDが改善しうるという仮説の検証を目的としています。RECOVER-VITAL試験でプラセボと対決する治療の先鋒として白羽の矢が立てられたのはファイザーの抗ウイルス薬であるニルマトレルビル・リトナビル（日本での商品名：パキロビッドパック）です。より長期（25日間）の同剤投与によるlong COVID症状改善効果の検討への被験者組み入れはすでに始まっています。RECOVER-VITALとともに始まったRECOVER-NEURO3）という名称のもう1つの試験は遂行機能や注意などのlong COVID絡みの認知機能の低下を改善しうる治療手段の検討を目当てとしています。RECOVER-NEUROで検討される手段はすでに3つが決まっています。1つはインターネットを介した脳トレで、BrainHQと呼ばれます。BrainHQは認知障害の改善手段としてすでに普及しています。もう1つはPASC-Cognitive Recovery（PASC CoRE）と呼ばれ、BrainHQと同様にインターネットを介した脳トレであり、注意や遂行機能を改善する効果があります。3つ目は脳の活動や血流増加を助けることが知られるSoterix Medical社の製品を利用した脳の電気刺激です。同社の経頭蓋直流刺激（tDCS）製品は自宅で簡単にできるように作られています。睡眠や自律神経に注目した2つの試験RECOVER-SLEEPとRECOVER-AUTONOMICも準備段階にあり、間もなく始まります。RECOVER-SLEEPはコロナ感染後に変化した睡眠習慣や寝付きに対処しうる手段を検討します。同試験の一環として過眠や日中の過度の眠気への覚醒促進薬2種の効果がプラセボと比較されます。また、入眠や睡眠の維持の困難などの睡眠障害に睡眠の質を改善する手段が有効かどうかも検討されます。準備段階のもう1つの試験はRECOVER-AUTONOMICと呼ばれ、心拍、呼吸、消化などの生理機能ひとそろいを制御する自律神経系の失調と関連する症状への対処法を調べます。心拍異常、めまい、疲労などの症状を特徴とする体位性頻脈症候群の治療手段いくつかが手始めに検討されます。免疫疾患治療薬とプラセボの比較がその1つで、心拍亢進を伴う慢性心不全の治療薬とプラセボの比較も予定されています。運動できなくなることや疲労への手段を検討する試験も患者や専門家からの意見を取り入れて開発されています。今後次々に始まっていくRECOVER試験はlong COVIDの影響が最も大きい地域を含めて被験者を募っていきます。試験参加施設は自治体と協力してlong COVIDについての理解を促し、RECOVER試験への参加の普及に努めます。効果的な治療や手当てを検討する臨床試験はlong COVIDへの政府の取り組みの肝であり、苦労が絶えない患者やその家族が楽になるように努力していくと米国政府の役員は言っています1）。参考1）NIH launches long COVID clinical trials through RECOVER Initiative, opening enrollment / NIH 2）RECOVER-VITAL試験（ClinivalTrials.gov） 3）RECOVER-NEURO試験（ClinivalTrials.gov）

　ケニアで行われた臨床試験である。途上国では2000年以降、非核酸系逆転写酵素阻害薬（NNRTI）をKey drugとして、核酸系逆転写酵素阻害薬（NRTI）2剤との3剤を合剤にしたGeneric薬が、治療の中心として用いられてきた。もちろん、これにより多くの命が救われた。しかし、NNRTIを中心とする治療は、治療に失敗した場合に薬剤耐性ウイルスが出やすい一方、薬の種類が少ないため、2回目以降の治療の選択肢は限られていた。その後、プロテアーゼ阻害薬（PI）がKey drugとなってから治療失敗による薬剤耐性の頻度はやや減ったが、PIは薬剤の相互作用が多く、脂質異常など副作用も多いため、すでに先進国ではあまり使用されていない。　現在、先進国での治療の中心は今回のドルテグラビルを中心としたインテグラーゼ阻害薬（INSTI）である。INSTIは強力な抗ウイルス薬で、薬剤耐性が出にくく、PIに比べ薬剤相互作用や脂質系の副作用も少ない。最近、われわれがコホートを持つベトナムでもTLDと呼ばれるテノホビル/ラミブジン/ドルテグラビルの合剤が使用可能となり、治療の主流となりつつある。また、途上国では、治療変更時に薬剤耐性検査などできない場合がほとんどである。したがって、治療失敗歴がありPIベースの治療で副作用がある場合などに、薬剤耐性の情報なしにTLDに変更しなければならない状況は少なくない。　このような背景の中、今回の臨床試験で、「PIベースの治療で現在治療がうまくいっている患者において、薬剤耐性の情報なしにドルテグラビルベースへの治療変更を行っても治療成績に差はなかった」、という報告である。おおよそ予想された結果であるが、これがしっかりとした無作為割り付け試験で証明されたことで、安心して治療変更が可能になったといってもよい。途上国でもINSTIベースの治療が主流となる日が近づいたといえる。

　亜鉛の補給によって、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）患者の死亡リスクが有意に低下することが、米国・Patel College of Allopathic MedicineのSpencer Z. Rheingold氏らのメタ解析によって明らかになった。Cureus誌2023年6月10日号掲載の報告。　亜鉛は必須微量元素の1つで、炎症や感染症における免疫系の重要な調節因子であるとともに、直接的な抗ウイルス作用もあることが報告されている。COVID-19患者の予後を改善するために多くの研究グループが亜鉛補給に関する試験を実施しているが、その効果には議論の余地がある。そこで研究グループは、亜鉛を補給したCOVID-19患者と補給していないCOVID-19患者の死亡率と症状の関連についてメタ解析を行った。　2022年7～8月にPubMedline/Medline、Cochrane、Web of Science、CINAHL Completeを用いて、亜鉛補給とCOVID-19の関連を評価した試験を検索した。重複を除去した結果、1,215本の論文が検索され、これらの研究のうち5試験を死亡率のアウトカムの評価に、2試験を症状のアウトカムの評価に用いた。COVID-19患者の亜鉛摂取と死亡率や症状の関係を評価するために、リスク比（RR）と95％信頼区間（CI）を算出した。異質性はI2統計量を用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。・亜鉛を投与されたCOVID-19患者では、投与されなかったCOVID-19患者と比較して死亡リスクが有意に減少した（RR＝0.63、95％CI：0.52～0.77、p＝0.005）。・症状については、亜鉛を投与されたCOVID-19患者と、亜鉛を投与されなかった患者で差はなかった（RR＝0.52、95％CI：0.00～2万4,315.42、p＝0.578）。・亜鉛は広く入手可能であり、COVID-19患者の死亡リスクを低減する費用対効果の高い方法として有望な可能性がある。

アメナリーフに再発性の単純疱疹が追加＜対象薬剤＞アメナメビル（商品名：アメナリーフ錠200mg、製造販売元：マルホ）＜改訂年月＞2023年2月＜改訂項目＞［追加］効能・効果再発性の単純疱疹［追加］効能・効果に関連する注意単純疱疹（口唇ヘルペスまたは性器ヘルペス）の同じ病型の再発を繰り返す患者であることを臨床症状および病歴に基づき確認すること。患部の違和感、灼熱感、そう痒などの初期症状を正確に判断可能な患者に処方すること。＜Shimo's eyes＞本剤の適応症はこれまで帯状疱疹のみでしたが、2023年2月から「再発性の単純疱疹」が追加されました。帯状疱疹の場合は1日1回2錠を原則7日間投与ですが、再発性の単純疱疹では1回6錠の単回投与となります。初発例は適応になりません。用法・用量に関連する注意には「次回再発分の処方は1回分に留めること」とあり、患者さんの判断で服用するPIT（Patient Initiated Therapy）分を前もって1回分処方することができます。患者さん自身が単純疱疹の症状の兆候を認識した際に速やかに服用することで、早期の対応が可能となります。パキロビッド：パック600と中等度腎機能障害用のパック300が承認＜対象薬剤＞ニルマトレルビル・リトナビル（商品名：パキロビッドパック600／同300、製造販売元：ファイザー）＜承認年月＞2022年11月＜改訂項目＞［変更］医薬品名、規格パキロビッドパック600、同300が承認＜Shimo's eyes＞パキロビッドパックは、モルヌピラビル（商品名：ラゲブリオ）に続く、2番目の新型コロナウイルス感染症の経口薬として2022年2月に承認されました。2023年3月21日以前は、登録センターに登録することで特定の医療施設に配分されていました。今回パキロビッドパック600/同300が薬価収載され、2023年3月22日以降は一般流通されています。パキロビッドパック600は従来のパキロビッドパックと同等の製剤で通常用のパッケージです。一方、パキロビッドパック300は中等度の腎機能障害（eGFR30mL/min以上60mL/min未満）の患者さん用のパッケージです。600と300はブースターであるリトナビルの投与量は同じですが、抗ウイルス薬であるニルマトレルビルが300では半分の量になっています。ミチーガ：在宅自己注射が可能に＜対象薬剤＞ネモリズマブ（遺伝子組換え）（商品名：ミチーガ皮下注用60mgシリンジ、製造販売元：マルホ）＜在宅自己注射の保険適用日＞2023年6月1日＜改訂項目＞［追加］重要な基本的注意自己投与の適用については、医師がその妥当性を慎重に検討し、十分な教育訓練を実施した後、本剤投与による危険性と対処法について患者が理解し、患者自ら確実に投与できることを確認したうえで、医師の管理指導のもと実施すること。自己投与の適用後、本剤による副作用が疑われる場合や自己投与の継続が困難な状況となる可能性がある場合には、ただちに自己投与を中止させ、医師の管理のもと慎重に観察するなど適切な処置を行うこと。また、本剤投与後に副作用の発現が疑われる場合は、医療施設へ連絡するよう患者に指導を行うこと。使用済みの注射器を再使用しないように患者に注意を促し、すべての器具の安全な廃棄方法に関する指導を行うと同時に、使用済みの注射器を廃棄する容器を提供すること。［追加］薬剤交付時の注意患者が家庭で保管する場合は、光曝露を避けるため外箱に入れたまま保存するよう指導すること。＜Shimo's eyes＞本剤は、4週間の間隔で皮下投与する抗体医薬品のアトピー性皮膚炎治療薬として2022年8月に発売され、2023年6月から在宅自己注射が可能となりました。近年、新しい作用機序のアトピー性皮膚炎治療薬が続々と開発されています。経口薬としては、関節リウマチへの適応から始まったJAK阻害薬、本剤のような抗体医薬品、外用薬ではPDE4阻害薬が発売され、難治性の患者さんにも選択肢が増えています。RA系阻害薬：妊娠禁忌について再度注意喚起＜対象薬剤＞RA系阻害薬＜改訂年月＞2023年5月＜改訂項目＞［新設］妊娠する可能性のある女性、妊婦妊娠する可能性のある女性に投与する場合には、本剤の投与に先立ち、代替薬の有無なども考慮して本剤投与の必要性を慎重に検討し、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。また、投与が必要な場合には次の注意事項に留意すること。（1）本剤投与開始前に妊娠していないことを確認すること。本剤投与中も、妊娠していないことを定期的に確認すること。投与中に妊娠が判明した場合には、ただちに投与を中止すること。（2）次の事項について、本剤投与開始時に患者に説明すること。また、投与中も必要に応じ説明すること。妊娠中に本剤を使用した場合、胎児・新生児に影響を及ぼすリスクがあること。妊娠が判明したまたは疑われる場合は、速やかに担当医に相談すること。妊娠を計画する場合は、担当医に相談すること。＜Shimo's eyes＞RA系阻害薬に関しては、2014年9月に妊婦や妊娠の可能性がある女性には投与しないこと、投与中に妊娠が判明したらただちに中止することなどが注意喚起されていましたが、それ以降も妊娠中のRA系阻害薬投与により、胎児や新生児への影響が疑われる症例（口唇口蓋裂、腎不全、頭蓋骨・肺・腎の形成不全、死亡など）が継続的に報告されていました。医師が妊娠を把握せずにRA系阻害薬を使用していた例が複数存在していたため、RA系阻害作用を有する降圧薬32成分（ACE阻害薬、ARB、レニン阻害薬、アンジオテンシン受容体・ネプリライシン阻害薬）の添付文書改訂が指示されました。

　COVID-19に罹患した一部の患者にさまざまな罹患後症状（いわゆる後遺症）を認めることがわかってきたが、その原因やメカニズムはまだ解明されておらず、効果的な介入方法も確立していない。罹患後症状はpost COVID-19 condition、long COVID、post-acute sequelae of SARS-CoV-2 infection（PASC）などと呼ばれ、WHOは「新型コロナウイルスに感染した人にみられ、少なくとも2ヵ月以上持続し、他の疾患による症状として説明できないもの」と定義している。罹患後症状の種類や有病率、長期経過の把握は、治療方法や介入方法を検討するための臨床試験の設計につながる有益な情報となる。　今回、COVID-19罹患2年後までの健康状態の変化を追跡したスイスの人口ベース前向き縦断コホート研究の結果がBMJ誌2023年5月31日号に報告された。感染者と未感染者を比較していることが本研究の特徴の1つである。患者の訴える症状がCOVID-19に関連する症状かどうかを判断することは難しいが、未感染者と比較することで統計学的に評価することが可能となっている。時間の経過とともに症状の重症度や健康障害は軽減していたが、罹患24ヵ月後の時点で感染者の18.1％（95％信頼区間：14.8～21.9）にCOVID-19関連症状を認めた。罹患6ヵ月後の時点で頻度の高かった罹患後症状と思われる症状は、味覚・嗅覚の変化（9.8％）、労作後倦怠感（9.4％）、集中力低下（8.3％）、呼吸困難（7.8％）、記憶障害（5.7％）、疲労（5.4％）などであった。　COVID-19罹患後症状の長期的な転帰を評価した過去の研究の多くは入院患者などに限定した集団を対象としており、さまざまな重症度のCOVID-19の症状や回復経過のばらつきを完全には反映していない可能性があった。本研究では疾患の重症度では対象を限定せず、幅広く解析対象に組み込んでいることが特徴である。ただし、18歳以上の成人、ワクチン未接種者、初回感染である者などに対象を限定しており、小児やワクチン接種者での罹患後症状の経過については判断できない。とくに現在はワクチン接種者が数多く存在するようになっており、ワクチン接種が罹患後症状にどのような影響を与えるかは興味ある点である。　本研究では解析されていないが、抗ウイルス薬の投与が罹患後症状の予防に有効であることが報告されてきている。重症化防止のみならず、罹患後症状の予防という観点は、今後の抗ウイルス薬投与の方針を決めるうえで重要な要素になると考える。

　新型コロナウイルス感染症罹患後、数週間から数ヵ月にわたってさまざまな症状が続くことがあり、海外では「long COVID」や「postacute sequelae of SARS-CoV-2 infection：PASC」、本邦では新型コロナウイルス感染症の罹患後症状と呼称されている。世界各国から報告されているが、この罹患後症状の明確な診断基準はなく、病態も判明しきってはいない。WHOは「post COVID-19 condition」について、新型コロナウイルス感染症に罹患した人で、罹患後3ヵ月以上経過しており、少なくとも2ヵ月以上症状が持続し、他の疾患による症状として説明がつかない状態を定義しており（詳細はWHO HP、Coronavirus disease (COVID-19): Post COVID-19 condition.［2023/06/18最終確認］を参照）、本邦の「新型コロナウイルス感染症（COVID-19）診療の手引き 別冊 罹患後症状のマネジメント 第2.0版」でも引用されている。　このPASC（本研究同様、コロナ罹患後症状をこの文章ではPASCと記載する）は世界各地から報告されているが、有病率や認められる罹患後症状の頻度は地域差がある。筆者らはこの有病率の違いについて、過去の報告は個々の症状の頻度に焦点を当てている点、後ろ向き研究である点や、非感染者といった比較群が存在しない点が理由ではないかと提案し、本研究では前向きコホート研究の結果に基づいてPASCの疾患定義を作成し、PASCの調査を行っている。　さて、一般に疾患定義は、医師や研究者に疾患の理解や研究を進めるための基準を提供し、原因や病態の推定・把握、治療方法の開発に役立ち、疾患の発生率や流行の推移を追跡するなどの疫学調査を行う場合にも重要である。PASCの定義を作成するに当たって、病態について考えると、PASCは単一の病態で説明することができるのか、先行するCOVID-19により引き起こされる複数の異なる病態なのかはわかっていない。病態が複合的に関与する可能性を提案する論文では（1）持続感染、（2）Epstein-Barrウイルスやヒトヘルペスウイルス6などのような再活性化、（3）腸内細菌叢に対するSARS-CoV-2の影響、（4）自己免疫、（5）微小血管血栓症、（6）脳幹・迷走神経の機能障害といった病態を指摘している（Davis HE, et al. Nat Rev Microbiol. 2023;21:133-146.）。PASCの病態が単一ではない場合は、患者の表現型となる症状も複数のパターンがある可能性があり、治療法も個々の病態で異なるかもしれない。　本研究でも、PASCが複数の病態から構成される可能性は検討しており、PASCのサブグループについても記載があるが、今後の研究によっては、PASCの診断は単一のスコアリングで判断するのではなく、PASCのクラスターごとに診断基準を作成する必要が出てくる可能性がある。また、仮に、診断基準が1つでまとめられることとなったとしても、筆者も述べているように、今回提案された診断定義は、今後のさらなるデータを追加して改良を重ねてゆくことが求められるとともに、世界的な基準とする場合は外的妥当性を確認するための追加研究も必要となる。　最後に、本研究から得られたPASCの特徴についても確認してゆく。　PASC陽性者の特徴は過去の報告と同様の傾向で、オミクロン株以前が流行していた時期の罹患者がオミクロン株流行時期よりもPASCの割合は高く、COVID-19ワクチン接種非完了者のほうが完了者よりも高く、初回感染よりも再感染の患者で罹患率が高かった。また、急性期に入院している患者や、女性でPASC陽性の割合は高かった。　PASCは、オミクロン株ではデルタ株などよりも罹患後症状有病率は低下しているが、COVID-19患者が増えれば、PASCも増加することが懸念される。抗ウイルス薬がPASC予防に有効であることを示唆する後ろ向きコホート研究（Xie Y, et al. JAMA Intern Med. 2023;183:554-564., Xie Y, et al. BMJ. 2023;381:e074572.）も報告されつつあるが、抗ウイルス薬は高価であり、不確定な情報を参考に、COVID-19患者というだけでやみくもに処方するわけにもゆかないだろう。PASCのために困っている患者さんがいることも事実であり、病態解明が進み、より正確な罹患後有病率や罹患因子の把握、抗ウイルス薬のエビデンスが確立して、現在および未来の患者さんによりよいCOVID-19の治療が行われることを願っている。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）罹患時に抗ウイルス薬が投与されなかった患者で、症状がいったん軽快した後に再燃したり、ウイルス量が増加したりすることが少なくないという報告が、「Annals of Internal Medicine」に2月21日掲載された。米ハーバード大学のRinki Deo氏らの研究によるもの。　COVID-19に対する抗ウイルス薬の一つであるニルマトレルビル/リトナビルによる治療後に、症状が再燃（リバウンド）することが報告されている。ただし、抗ウイルス薬を用いていない患者でのCOVID-19の自然経過は十分明らかになっていない。Deo氏らの研究は、非入院COVID-19患者に有効な薬剤探索のための多施設共同プラットフォーム試験「ACTIV-2/A5401」のデータを用いた後方視的研究により、この点を検討した。　解析対象は、ACTIV-2/A5401でプラセボが投与されていた外来COVID-19患者563人。参加者は、薬剤（本研究ではプラセボ）投与開始から28日目まで毎日、発熱、咳、呼吸困難、咽頭痛、筋肉痛、倦怠感、頭痛、悪寒、鼻閉、嘔気、嘔吐、下痢という13の症状の自己評価に基づく重症度を記録。また、14日目までの毎日と、21日目、28日目には、鼻スワブで検体を採取してもらい、そのウイルス量の変化を把握した。　経過観察開始後、出現している症状が4種類以上増加した場合に、「症状のリバウンド」と定義。また、「ウイルス量のリバウンド」は、直前の検査から0.5log10コピー/mL以上増加した場合と定義し、さらに5.0log10コピー/mL以上のレベルで同様の増加が観察された場合は「ウイルス量の高レベルなリバウンド」と定義した。　解析の結果、COVID-19罹患後の最初の症状発現から中央値11日後（四分位範囲9～14）に、26％の患者に症状のリバウンドが発生していたことが確認された。ウイルス量のリバウンドは参加者の31％に認められ、ウイルス量の高レベルなリバウンドは13％に認められた。　症状のリバウンドの89％、およびウイルス量のリバウンドの95％は、1時点でのみ認められた。このことから、症状やウイルス量のリバウンドは、治癒に向かう自然経過の中で生じる一時的な現象と考えられた。また、症状のリバウンドとウイルス量の高レベルなリバウンドの双方が認められた患者は全体の3％と少なかった。　以上より著者らは、「抗ウイルス薬による治療を受けていないCOVID-19患者では、症状やウイルス量のリバウンドが一般的に生じているようだ。ただし、それら両者のリバウンドが併発することは少ないと考えられる」と結論付けている。なお、本研究の解析対象となった患者は大半がオミクロン株出現以前のCOVID-19患者であり、かつワクチン未接種者であることは、結果解釈上の留意点として残されている。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）について、5月8日に感染症法上の位置付けが5類に移行した。ワクチンや治療薬によってパンデミックの収束に貢献してきたファイザーは6月2日、「5類に移行した新型コロナウイルス感染症への対策や心構えとは～一般市民への最新意識調査の結果を交え～」と題してメディアに向けたラウンドテーブルを開催した。講師として石和田 稔彦氏（千葉大学 真菌医学研究センター感染症制御分野 教授）と舘田 一博氏（東邦大学 医学部 微生物・感染症学講座 教授）が登壇した。小児に対する新型コロナワクチン接種の意義　石和田氏は講演「小児に対する新型コロナワクチン接種の意義」にて、第6派以降の小児の新型コロナの感染経路や症状の傾向、ワクチン接種率の低い背景などについて解説した。　小児の新型コロナ感染は、第5波（デルタ株）までは主に成人が中心で小児患者は少なく、成人家族からの感染が主体だったが、第6波（オミクロン株）以降は小児患者も急増し、小児の集団感染例もみられるようになった。また、小児の入院受け入れ先が不足しており、流行時に小児患者の収容が困難な状態が続いている。　小児のコロナ入院患者の症状としては、発熱、呼吸苦、咳嗽、下痢、川崎病様症状などがあるが、とくにオミクロン株流行以降は、けいれん、クループ、嘔吐といった症状が増加しているという。また、コロナ罹患後症状（コロナ後遺症、long COVID）は、小児においても懸念されている。　一方で、国内の小児の新型コロナワクチン接種率は、成人の接種率と比べて極めて低いままとどまっている。2023年6月20日時点での接種率は、全年齢では2回接種80.0％、3回接種68.7％に対して、小児（5～11歳）では2回接種（初回シリーズ）23.4％、3回接種（追加接種1回）9.7％、乳幼児（生後6ヵ月～4歳）では3回接種（初回シリーズ）2.8％である1）。　米国の2023年5月11日時点での接種率は、全年齢の初回シリーズ接種69.5％、追加接種17.0％に対して、5～11歳の初回シリーズ32.9％、追加接種4.8％、乳幼児の初回シリーズでは2～4歳6.1％、2歳未満は4.7％であり2）、11歳以下の初回シリーズの接種率はいずれも日本を上回っている。　石和田氏は本邦における小児のワクチン接種が低い背景として、成人へのワクチンよりも導入が遅れたこと、流行の初期では小児の感染例が少なかったこと、ウイルス変異による軽症化、先に接種した保護者がワクチン副反応について懸念を抱いていたことを挙げた。小児科医の間でも、当初は国内での臨床試験結果がなかったことで副反応への懸念があったという。　より高い感染予防効果を得るためには、接種率を上げて集団免疫を得ることが必要とされる。コロナ感染によって基礎疾患のない小児でも重症化・死亡する例も認められており、なおかつ現状では小児に使用できる治療薬も極めて少ないことも危惧されている。　同氏は最後に、3月28日にWHOが発表したワクチン接種ガイダンス3）において、「健康な小児・青少年が低優先度」と記載されたことについて誤解のないように解釈することの重要性を指摘した。諸外国では感染またはワクチンによる高い集団免疫が得られつつあり、その他の疾病負担や費用対効果、医療体制の維持を考慮することが前提にある。　一方で、日本では新型コロナに対する免疫を持たない小児がいまだに多く、集団免疫が不十分である。また、医療資源が限定される国ではないため、接種に優先順位を付ける必要性は低く、小児へのコロナワクチン接種の意義は高い。本件については6月9日に、日本小児科学会からも「小児への新型コロナワクチン接種に対する考え方（2023.6追補）」のなかで、すべての小児への初回シリーズおよび適切な時期の追加接種を推奨するという提言が発表された4）。どの患者に抗ウイルス薬を推奨するか　続いての舘田氏の講演「新型コロナウイルス感染症の総括と今後心掛けるべきこと」では、新型コロナが5類移行となったことを受けてファイザーが実施した意識調査の結果が紹介された。　本調査では、2023年4月に全国の20～79歳の1,200人を対象に、新型コロナウイルス感染症について人々が抱くイメージなどを聞いたところ、流行当初は8割近くが「怖い病気である」と認識されていたものの、現在は逆に、全体の65.4％が「流行当初よりも怖い病気でないと感じている」と認識していた。一方、重症化に対する意見では全体の8割以上が不安に思っており、「非常に怖いと思う」と答えた人は、60代で38％、20代では27％であった。舘田氏は、若い世代でも恐怖感を抱いている人の割合が高いことは注目に値すると言及した。　本アンケートによると、新型コロナの経口抗ウイルス薬の認知度は、「詳しく知っている」9.3％、「あることは知っているが、詳しく知らない」65.1％、「あることを知らなかった」25.7％であり十分な認知度ではなかったが、新型コロナに感染した場合は「抗ウイルス薬を使ってほしい」割合は70.9％に上った。その理由として多い順に「重症化したくない」「早く治したい」「後遺症が怖い」が挙げられた。　舘田氏は、抗ウイルス薬は医療経済的な視点からも、リスクの高い患者から優先順位を付けて投与することが望ましく、推奨する患者の特徴を次のように挙げた。・高齢者で基礎疾患から重症化しやすいと思われる人・抗がん剤、免疫抑制剤などを服用している人・呼吸苦、低酸素血症、肺炎像など、主治医の判断で重症化が否定できない人・インターフェロン（INF）-λ3検査で高値を示す人・I型INFなどに対する自己抗体を有している人・ワクチン接種を受けていない人/受けられない人・不安が強く早期の治療を希望する人　上記を踏まえて、感染した場合は早期受診と早期治療という感染症の基本原則が重要だと訴え、また今後発表されるエビデンスを注視しながら、使用方法を考慮していかなければならないとした。

意外と知らない消毒（3）エタノールが効果を発揮する皮膚接触時間Questionエタノールは何秒以上皮膚にあれば抗菌・抗ウイルス作用を発揮する？

　COVID-19を季節性インフルエンザと比較した場合、死亡リスクの差はどのくらいか。COVID-19パンデミックの初年度、米国の2つの研究では、COVID-19で入院した人は、季節性インフルエンザで入院した人と比べ、30日死亡リスクが約5倍になることが示唆されている1）2）。その後、COVID-19の臨床ケア、集団免疫など、多くの変化があり、この数字は変化した可能性がある。　米国・VAセントルイス・ヘルスケアシステムのYan Xie氏らは、2022～23年の秋から冬にかけ、年齢、ワクチン接種状況、COVID-19感染状況などに分類したうえで、COVID-19が季節性インフルエンザと比較して死亡リスクが高いことに変わりはないかどうかを評価した。JAMA Network Open誌2023年4月6日号リサーチレターの報告。　分類した要素は以下のとおり。・年齢（65歳以下と65歳超）・COVID-19ワクチン接種状況（未接種、1～2回接種、ブースター接種）・COVID-19感染状況（初感染、再感染）・外来でのCOVID-19抗ウイルス治療歴（あり、なし）。ニルマトレルビル/リトナビル、モルヌピラビル、レムデシビルのいずれかを含む。　米国退役軍人省（VA）の電子健康データベースを使用し、2022年10月1日～2023年1月31日に、SARS-CoV-2またはインフルエンザの検査結果が陽性で、COVID-19または季節性インフルエンザの入院診断を受けた2日前～10日後の間に、少なくとも1回の入院記録がある人を登録した。両方の感染症で入院した143例は除外した。コホートは死亡、入院後30日、または2023年3月2日まで追跡調査された。　主な結果は以下のとおり。・COVID-19による入院は8,996例（30日以内の死亡538例［5.98％］）、季節性インフルエンザによる入院は2,403例（死亡76例［3.16％］）だった。・30日後死亡率は、COVID-19で5.97％、インフルエンザで3.75％、超過死亡率は2.23％（95％信頼区間[CI]：1.32～3.13％）であった。インフルエンザによる入院と比較して、COVID-19による入院は高い死亡リスクと関連していた（ハザード比：1.61［95％CI：1.29～2.02］）。・死亡リスクは、COVID-19ワクチンの接種回数が多いほど減少した（未接種と接種の関連はp＝0.009、未接種とブースター接種の関連はp＜0.001）。ほかのサブグループでは、統計的に有意な差はみられなかった。　研究者らは「COVID-19とインフルエンザの間の死亡率の差はパンデミックの初期から減少しているようで、COVID-19で入院した人の死亡率は2020年に17～21％だったのが本研究では6％弱、インフルエンザで入院した人の死亡率は2020年に3.8％だったのが、本研究では3.7％だった。COVID-19で入院した人の死亡率が低下したのは、SARS-CoV-2変異株の影響、ワクチン接種や過去の感染による免疫レベルの向上、臨床ケアの改善によるものと思われる。また、死亡リスクの増加は、ワクチン接種者またはブースター接種者と比較してワクチン未接種者でより大きかった。この結果は、COVID-19による死亡リスクを低減するためのワクチン接種の重要性を強調している」としている。