わが国初のエムポックス治療薬「テポックスカプセル200mg」今回は、テコビリマト水和物「テコビリマト水和物（商品名：テポックスカプセル200mg、製造販売元：日本バイオテクノファーマ）」を紹介します。本剤は、エムポックスも適応とするわが国初の抗ウイルス薬で、公衆衛生上の危機に瀕した際の治療薬として期待されています。＜効能・効果＞痘そう、エムポックス、牛痘、痘そうワクチン接種後のワクチニアウイルスの増殖による合併症の適応で、2024年12月27日に製造販売承認を取得しました。＜用法・用量＞通常、成人および小児には、以下の用法および用量で14日間、食後に経口投与します。体重13kg以上25kg未満：テコビリマトとして200mgを1日2回12時間ごと体重25kg以上40kg未満：テコビリマトとして400mgを1日2回12時間ごと体重40kg以上120kg未満：テコビリマトとして600mgを1日2回12時間ごと体重120kg以上：テコビリマトとして600mgを1日3回8時間ごと ＜安全性＞副作用として、頭痛（10％以上）、浮動性めまい、上腹部痛、腹部不快感、下痢、悪心、嘔吐（1％以上）、ヘマトクリット減少、ヘモグロビン減少、白血球減少症、血小板減少症、食欲減退、肝機能検査値上昇、不安、うつ病、不快気分、易刺激性、パニック発作、注意力障害、味覚不全、脳波異常、不眠症、片頭痛、傾眠、錯感覚、心拍数増加、動悸、口腔咽頭痛、腹部膨満、アフタ性潰瘍、口唇のひび割れ、便秘、口内乾燥、消化不良、おくび、鼓腸、胃食道逆流性疾患、排便回数減少、口の錯感覚、触知可能紫斑病、全身性そう痒症、発疹、そう痒性皮疹、関節痛、変形性関節症、悪寒、疲労、びくびく感、倦怠感、疼痛、発熱、口渇（いずれも1％未満）があります。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、天然痘、エムポックス、牛痘に対して使用されます。2.この薬は、痘そうワクチン接種後のワクチニアウイルスの増殖による合併症に使用されます。3.この薬は、症状が発現した後、速やかに使用します。＜ここがポイント！＞エムポックスは、1970年にザイール（現：コンゴ民主共和国）で初めてヒトへの感染が確認されたオルソポックスウイルス属のエムポックスウイルスによる感染症です。以前は「サル痘」と呼ばれていましたが、2023年に感染症法上の名称がエムポックスに変更されました。エムポックスウイルスには、コンゴ盆地型（クレードI）と西アフリカ型（クレードII）の2系統があります。クレードIはクレードIIに比べて死亡率が高く、それぞれ10％程度および1％程度の致死率が報告されています。最近では、アフリカを中心にクレードIの蔓延があり、WHOは2024年8月に国際的に懸念される公衆衛生上の緊急事態を宣言しました。日本国内では、2022年に国内1例目の患者が報告されて以降、2025年3月までに合計252例が報告されています。天然痘（痘そう）は、1980年5月にWHOによって世界根絶が宣言され、日本でも定期種痘が中止されています。そのため、多くの人々が天然痘に対して免疫を持っておらず、今後、生物テロなどによる天然痘ウイルスの再出現によるアウトブレイクが発生した場合には、その対策が重要な課題となる可能性があります。テコビリマトはオルソポックスウイルス属のエンベロープの形成および細胞外への放出に関与するVP37タンパク質と宿主細胞の輸送タンパク質（Rab9 GTPaseおよびTIP47）との相互作用を阻害することにより、感染細胞からのウイルス放出を阻害します。本剤は、痘そう、エムポックス、牛痘、痘そうワクチン接種後のワクチニアウイルスの増殖による合併症に対するヒトでの有効性を評価する試験は行われていませんが、非臨床試験において抗ウイルス作用が示されたことから、主に公衆衛生上の危機に瀕した際、または危機に瀕する見込みがある際に使用される薬剤として承認されました。なお、本剤は、欧州などでの承認申請において提出した資料に基づき、審査および調査を迅速に進めるよう厚生労働省より依頼があったものです。また、国立研究開発法人日本医療研究開発機構（AMED）の「新興・再興感染症に対する革新的医薬品等開発推進研究事業」の支援を受けて開発されました。

帯状疱疹という病気を知る人は、医療者に限らず神経痛でのたうち回るイメージを持つ人が多いだろう。周囲でこの病気を体験した人からはよく聞く話である。身近なところで言うと、私の父は今から10年ほど前に帯状疱疹の痛みがあまりにひどく、夜中に救急車で病院に運ばれたことがある。私自身は現在50代半ばだが、実は18歳という極めて若年期に帯状疱疹を経験している。当時はアシクロビル（商品名：ゾビラックスほか）さえなかった時代だ。ただ、私の場合は軽い痛みはあったものの騒ぐほどではなかった。おそらく非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）を処方されたと思うのだが、それを服用するとその軽い痛みすらなくなった。受診した皮膚科の看護師からは「痛くない帯状疱疹、いいね」と謎のお褒めをいただいた。さて、帯状疱疹については1990年代以降、アシクロビルをはじめとする抗ウイルス薬や帯状疱疹の神経障害性疼痛治療薬のプレガバリン（商品名：リリカほか）などが徐々に登場し、薬物治療上は進歩を遂げている。加えて2020年には帯状疱疹専用の乾燥組換えタンパクワクチン・シングリックスが登場した。シングリックス登場以前は水痘の生ワクチンも帯状疱疹予防として使用されていたが、極端に免疫が低下しているケースなどには使えないので、この点でも進歩である。ちなみに新型コロナウイルスワクチンも含め21種類のワクチンを接種し、従来からワクチンマニアを自称する私は、2020年の発売後すぐにシングリックスの接種を終えている。それまで接種部位疼痛ぐらいしか副反応を経験していなかったが、シングリックスの1回目接種時は38℃を超える発熱を経験した。全身症状の副反応を経験した唯一のワクチンでもある。そして今春からはこの帯状疱疹ワクチンが定期接種化する。私自身はワクチンで防げる感染症は、積極的に接種を推進すべきとの考えであるため、これ自体も喜ばしいことである。だが、この帯状疱疹ワクチンの定期接種化がやや面倒なスキームであることはすでに多くの医療者がご存じかと思う。とにかく対応がややこしいB類疾病今回の帯状疱疹ワクチンの定期接種は、「個人の発症・重症化予防を前提に対象者内で希望者が接種する」という予防接種法に定めるB類疾病に位置付けられた。疾患特性上、この扱いは妥当と言えるだろう。季節性インフルエンザや肺炎球菌感染症などが該当するB類疾病はあくまで法的に接種の努力義務はなく、接種費用の一部公費負担はあるものの、接種希望者にも自己負担が生じる。まあ、これはこれで仕方がない。しかし、私見ながら国が定期接種と定めながら、市区町村による接種勧奨義務がないのはいただけない。自治体の対応は任意のため、地域によっては勧奨パンフレットなどを個々人に郵送しているケースもある。もちろんそこまではしていなくとも、個別配布される市区町村報などに接種のお知らせが掲載されている事例は多い。とはいえ、市区町村報は制作担当者の努力にもかかわらず、案外読まれないものである。集合住宅に居住する人ならば、郵便ポスト脇に設置されたポスティングチラシ廃棄用のゴミ箱に市区町村報が直行しているのを目にした経験はあるはずだ。しかも、今回の帯状疱疹ワクチンの定期接種スキームは、一般人はおろか医療者にとってもわかりにくい高齢者向け肺炎球菌ワクチンの接種スキームに酷似している。具体的には開始から5年間の経過措置を設け、2025年度に65歳となる人とそこから5歳刻みの年齢（70、75、80、85、90、95、100歳）の人が定期接種対象者になり、2025年度は特例として現時点で100歳以上の人はすべて対象者とする。今後、毎年この65歳とそこから5歳刻みの人が対象となるのだ。これ以外には60～64歳でヒト免疫不全ウイルス（HIV）による免疫機能障害があり、日常生活がほとんど不可能な人も対象である。この肺炎球菌ワクチンや帯状疱疹ワクチンの定期接種での対象者の5歳刻みは、私の知る限り医師からの評判はあまりよろしくない。「それだったら65歳以上の高齢者を一律接種可能にすべき」という声はたびたび聞くが、この措置はおそらくは公費負担分の予算確保の問題があるからとみられる。とりわけ今回の帯状疱疹ワクチンの場合の予算確保は、国や市区町村担当者にとってかなりの負担だろう。というのも、定期接種では水痘生ワクチンとシングリックスが使われる予定だが、前者は1回接種で全額自己負担の場合は約8,000円、後者は2ヵ月間隔の2回接種で計約4万円。後者は安めの居酒屋で何回たらふく飲み食いできるのだろうという価格である。すでに知られていることだが、今回の定期接種化決定以前に帯状疱疹ワクチンの接種に対して独自の助成を行っている自治体もあり、その多くは接種費用の5割助成、つまり自己負担割合は接種費用の5割である。今回の定期接種化で対象者の自己負担割合がどの程度になるかはまだ明らかになってはいないが、一説には接種費用の3割程度と言われている。この場合、より安価な接種が可能になるが、3割だとしてもシングリックスならば患者自己負担額は2回合計で約1万2,000円と決して安くはない。この（1）5歳刻みの複雑な接種スケジュール、（2）自治体の接種勧奨格差、（3）自己負担額、の3つの“悪”条件は、定期接種という決断を「絵に描いた餅」にしてしまう、いわゆる接種率が一向に高まらないとの懸念を大きくさせるものだ。実際、（1）～（3）がそのまま当てはまる肺炎球菌ワクチンの2019～21年の接種率は13.7～15.8％。この接種率の分母（推計対象人口）には、2019年以前の接種者を含んでいるため、現実の接種率よりは低い数字と言われているものの、結局、累積接種率は5割に満たないとの推計がある。接種率の低さゆえに2014年の定期接種化から設けられた5年間の経過措置は1度延長されたが、事実上対象者の接種率が5割に満たないまま、経過措置は今年度末で終了予定である。接種率向上がメーカーと現場の裁量に任されている？今回の帯状疱疹ワクチンをこの二の舞にしないためには、関係各方面の相当な努力が必要になる。接種率の貢献において一番期待されるのは現場の医師だが、かかりつけの患者であっても全員の年齢を正確に記憶しているわけではないだろうし、多忙な日常診療の中で、まるでA類疾病の自治体配布資料に当たるような説明に時間を割くのは容易ではないだろう。そんな中で先日、シングリックスの製造販売元であるグラクソ・スミスクライン（GSK）が帯状疱疹ワクチンに関するメディアセミナーを開催した。そこで質疑応答の際にこの懸念について、登壇した岩田 敏氏（熊本大学 特任教授/東京医科大学微生物学分野 兼任教授）、永井 英明氏（国立病院機構東京病院 感染症科部長）、國富 太郎氏（GSK執行役員・ガバメントアフェアーズ&マーケットアクセス本部 本部長）に尋ねてみた。各氏の回答の要旨は以下の通りだ。「われわれ、アカデミアが積極的に情報発信していくことと、かかりつけ医は専門性によってかなり温度差はあると思うが、やはりワクチンはかかりつけ医が勧めるのが一番有効と言われているので、そこの点をもう少し攻めていく必要があると思う」（岩田氏）「肺炎球菌ワクチンの場合は、啓発活動が十分ではなかったのかもしれない。肺炎球菌ワクチンではテレビCMなども流れていたが、やはり私たち医師や自治体がワクチンのことを知ってもらうツールを考えなければならない。その点で言うと私案だが、帯状疱疹ワクチンも含め高齢者に必要なワクチンの種類と接種スケジュールが記載された高齢者用ワクチン手帳のようなものを作成し、それを積極的に配布するぐらいのことをしないとなかなかこの状況（肺炎球菌ワクチンで現実となったB類疾病での低接種率）を打開でないのではないかと思っている」（永井氏）「疾患啓発、ワクチン啓発、予防の大切さを引き続きさまざまなメディアを使って情報発信を継続していきたい。一方、実施主体となる自治体も難しい内容をどう伝えたらよいか非常に苦慮し、限られた資材の中で住民にいかにわかりやすく伝えるかの相談を受けることも非常に多い。その場合に弊社が有するさまざまな資材を提供することもある」（國富氏）また、永井氏が講演の中で示した別の懸念がある。それは前述のように現時点では自治体が帯状疱疹ワクチンの接種に公費助成を行っているケースのこと。現在、その数は全国で700自治体を超える。そしてこの公費助成はワクチンの適応である50歳以上の場合がほとんどだ。ところが今回の定期接種化により、この公費助成をやめる自治体もある。となると、こうした自治体では今後50～64歳の人は完全自己負担の任意接種となるため、永井氏は「助成がなくなった年齢層の接種率は下がるのではないか？」と語る。もっともな指摘である。定期接種化により接種率が下がるというあべこべな現象がおきる可能性があるのだ。昨今は高額療養費制度の改正が大きな問題となっているが、たとえばその渦中で危惧の念を抱いているがん患者などは、抗がん剤治療などにより帯状疱疹を発症しやすいことはよく知られている。自治体の公費助成がなくなれば、該当する自治体で治療中の中年層のがん患者は、帯状疱疹ワクチンで身を守ろうとしても、これまた自己負担である。これでさらに高額療養費が引き上げられたら、たまったものではないはずだ。もちろん国や市区町村の財布も無尽蔵であるわけではないことは百も承知だ。しかし、今回の帯状疱疹ワクチンの定期接種化は喜ばしい反面、穴も目立つ。せめてB類疾病の自治体による接種勧奨の義務化くらい何とかならないものか？

　本報告では、2024年3月から10月に米国で確認された高病原性鳥インフルエンザウイルスA（H5N1）のヒト感染例46症例の特徴が記されている。概要は「鳥インフルエンザA（H5N1）、ヒト感染例の特徴／NEJM」に記載のとおりである。　高病原性鳥インフルエンザ（Highly pathogenic avian influenza：HPAI）ウイルスA（H5N1）は、香港における生鳥市場を介したヒト感染例が1997年に報告されて以降、渡り鳥により世界中に広がり、世界24ヵ国で900例以上の報告がある。かつては、HPAIV（H5N1）はヒトや哺乳類には感染しにくく、ヒトヒト感染はまれだが、ヒトの感染例では重症化することがあり、死亡率も高い（約50％）と考えられていた。しかし、2003年ごろから哺乳類の感染事例が報告され、2024年3月下旬に米国の酪農場でヤギや乳牛で感染事例が報告されて以降は、米国内の複数州から乳牛の感染事例の報告が相次いでいた。　本ケースシリーズは、米国内において乳牛のHPAIV（H5N1）の報告がされた3月から10月にかけての感染リスクや臨床症状・経過や採取検体とその陽性率等のデータがまとめられている。　まず、今回のケースシリーズでは、ヒトヒト感染を確認した症例はなく、今のところHPAIV（H5N1）のヒトヒト感染のリスクは低そうである。　次に、検出された遺伝子型を確認する。遺伝子型の違いによるウイルス性状の違いは現時点で判明していないが、過去の報告では、野鳥や家禽に関連するHPAIV（H5N1）の遺伝子型はほとんどがD1.1で、牛に関連するHPAIV（H5N1）の遺伝子型はB3.13が多かった。今回の報告では、遺伝子型が調査されたうち、ほとんどがB3.13で家禽に曝露した4例のみがD1.1だった。　臨床像では93%が結膜炎を呈し、発熱は49％、気道症状（咳嗽、咽頭痛、息切れ）は36％でみられた。重症度は、入院を要した患者（曝露源不明）が1例のみで、死亡例はなく、過去の報告よりも軽症患者が多い印象だった。　検体は結膜から採取された症例が多く（45例中41例）、結膜スワブの陽性率は高かった（結膜炎報告例の90％が陽性）。　さて、本報告を読んで気になったことの1つに重症度がある。本ケースシリーズでは、HPAIV（H5N1）の入院例は1例のみで死亡者はおらず、HPAIV（H5N1）が軽症化しているかのように思われた。しかし、本報告と同日にNEJMで報告されたカナダにおける鳥インフルエンザウイルスA（H5N1）は重症例であり（Jassem AN, et al. N Engl J Med. 2024 Dec 31. [Epub ahead of print]）、HPAIV（H5N1）が軽症化したと考えるのは早計かもしれない。　考えられることの1つとして、今回の報告では、HPAIV（H5N1）に罹患した動物に曝露したヒトを10日間モニタリングしており、軽微な症状の症例も診断することができたために重症度が低下したようにみえた可能性が考えられる。本報告で入院した患者とカナダの重症化した患者の共通点は、感染経路不明である。過去にHPAIV（H5N1）に罹患した患者でも、重症化しなかったためにHPAIV（H5N1）の検査までは行われずに過去の報告では見逃されていた患者が存在したのかもしれない。　あるいは、遺伝子型の違いも考えられるかもしれない。カナダから報告された症例の遺伝子型は、D1.1だったが、今回のケースシリーズの遺伝子型の多くはB3.13だった。他に考えられることとしては、本報告では、ほとんどが発症後早期に診断され、オセルタミビルの投与がされていたことがある。感染経路不明の場合には、診断の遅れなどにより、抗ウイルス薬投与開始までの時間がかかるため、速やかな抗ウイルス薬投与が予後改善に関与していた可能性は残る。　本報告から、2024年に米国で確認されたHPAIV（H5N1）の特徴を知ることはできたが、HPAIV（H5N1）の経過や重症度、感染リスクを十分把握したとはいえず、今後も動向を監視する必要があるだろう。　最後に本邦におけるHPAIV（H5N1）の状況を振り返る。　HPAIV（H5N1）は、感染症法に基づく医師の届出の2類感染症に指定されているが、幸いにも国内でのヒト発症例の報告はない（国立感染症研究所「高病原性鳥インフルエンザウイルスA（H5N1）感染事例に関するリスクアセスメントと対応」）。ただし、国内でも鳥類でのHPAIV（H5N1）の検出事例は継続して報告されており、本邦でも引き続き動物を含めて発生動向を監視する必要があるだろう。　また、本邦におけるHPAIV（H5N1）の届出基準では検査材料に結膜拭い液は含まれていない。HPAIV（H5N1）と結膜炎の関係性は、米国の乳牛曝露例でも報告（Uyeki TM, et al. N Engl J Med. 2024;390:2028-2029.）されていたが、本ケースシリーズからも、結膜炎を呈する割合は高く、それらの患者で結膜スワブの陽性率は高かった。今後は、HPAIV（H5N1）疑いの患者で、結膜炎を呈する場合は、本邦でも角結膜拭い液の検査が検討されるようになるかもしれない。

C型肝炎のフォローアップ問題65歳男性。C型肝炎による肝硬変のため通院中である。6ヵ月前に患者はC型肝炎感染と診断され、抗ウイルス療法を受けてウイルスは除去されている。1ヵ月前の超音波検査では肝臓に小さな結節が認められたが、腫瘤はなかった。身体診察ではバイタルサインも含め異常はない。6ヵ月ごとにα-フェトプロテイン（AFP）の測定と腹部造影CT検査を行うこととした。

　認知症は本人だけでなく介護者にも深刻な苦痛をもたらす疾患であり、世界での認知症による経済的損失は推定1兆ドル（1ドル155円換算で約155兆円）を超えるという。しかし、現在のところ、認知症に対する治療は対症療法のみであり、根本療法の開発が待たれる。そんな中、英ケンブリッジ大学医学部精神科のBenjamin Underwood氏らの最新の研究で、感染症の予防や治療が認知症を予防する重要な手段となり得ることが示唆された。　Underwood氏によると、「過去の認知症患者に関する報告を解析した結果、ワクチン、抗菌薬、抗ウイルス薬、抗炎症薬の使用は、いずれも認知症リスクの低下と関連していることが判明した」という。この研究結果は、同氏を筆頭著者として、「Alzheimer's & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions」に1月21日掲載された。　認知症の治療薬開発には各製薬企業が注力しているものの、根本的な治療につながる薬剤は誕生していない。このような背景から、認知症以外の疾患に使用されている既存の薬剤を、認知症治療薬に転用する研究が注目を集めている。この方法の場合、薬剤投与時の安全性がすでに確認されているので、臨床試験のプロセスが大幅に短縮される可能性がある。　Underwood氏らは、1億3000万人以上の個人、100万症例以上の症例を含む14の研究を対象としたシステマティックレビューを行い、他の疾患で使用される薬剤の認知症治療薬への転用可能性について検討を行った。　文献検索には、MEDLINE、Embase、PsycINFOのデータベースを用いた。包括条件は、成人における処方薬の使用と標準化された基準に基づいて診断された全原因認知症、およびそのサブタイプの発症との関連を検討した文献とした。また、認知症の発症に関連する薬剤（降圧薬、抗精神病薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬など）と認知症リスクとの関連を調べている文献は除外した。　検索の結果、4,194件の文献がヒットし、2人の査読者の独立したスクリーニングにより、最終的に14件の文献が抽出された。対象の文献で薬剤と認知症リスクとの関連を調べた結果、ワクチン、抗菌薬、抗ウイルス薬、抗炎症薬が認知症リスクの低減に関連していることが明らかになった。一方、糖尿病治療薬、ビタミン剤・サプリメント、抗精神病薬は認知症リスクの増加と関連していた。また、降圧薬と抗うつ薬については、結果に一貫性がなく、発症リスクとの関連について明確に結論付けられなかった。　Underwood氏は、「認知症の原因として、ウイルスや細菌による感染症が原因であるという仮説が提唱されており、それは今回得られたデータからも裏付けられている。これらの膨大なデータセットを統合することで、どの薬剤を最初に試すべきかを判断するための重要な証拠が得られる。これにより、認知症の新しい治療法を見つけ出し、患者への提供プロセスを加速できることを期待する」と述べた。　また、ケンブリッジ大学と共同で研究を主導した英エクセター大学のIlianna Lourida氏は、ケンブリッジ大学のプレスリリースの中で、「特定の薬剤が認知症リスクの変化と関連しているからといって、それが必ずしも認知症を引き起こす、あるいは実際に認知症に効くということを意味するわけではない。全ての薬にはベネフィットとリスクがあることを念頭に置くことが重要である」と付け加えている。

本研究のまとめ・免疫抑制療法患者において、抗SARS-CoV-2スパイク抗体（抗S Ab）陽性者は感染・入院リスクが低い・感染リスク要因：年齢が若い（18～64歳）、子供との同居、感染対策の実施・入院リスク要因：併存疾患の存在強み（Strong Points）・3つの異なる免疫抑制患者群におけるCOVID-19リスクを大規模データで解析・抗S Abの有無と感染・重症化リスクの関連を明確化・実臨床データとリンクし、健康アウトカムに関する実証的な証拠を提供限界（Limitations）・因果関係ではなく相関関係の分析に留まる・治療介入（抗ウイルス薬、モノクローナル抗体）の影響が不明確・ワクチンの種類や接種時期の詳細な分析が不足・行動要因（マスク着用、社会的距離）の影響が考慮されていない可能性　本研究は、免疫抑制患者におけるSARS-CoV-2スパイク抗体の有無が、感染および入院率にどのような影響を与えるかを評価する約2万人規模のコホート研究である。　免疫抑制療法では、ワクチン接種後の免疫応答が低下する可能性があり、COVID-19感染リスクが高いと考えられる。　英国の全国疾病登録データを用い、以下の3つの免疫抑制患者群において抗体の影響を評価した。1）固形臓器移植（SOT）2）まれな自己免疫性リウマチ疾患（RAIRD）3）リンパ系悪性腫瘍（lymphoid malignancies）主な結果と臨床的意義　いずれの群でも、抗体陽性者のCOVID-19感染率・入院率は、年齢・人種・既存疾患などを調整しても有意に低かった。より具体的には、抗体陰性者の感染リスクは1.5〜1.8倍、入院リスクは2.5〜3.5倍高かった。　これらの結果から、免疫抑制患者に対し抗体検査を活用することで、高リスク群を特定し、追加ワクチン接種や早期治療などの対応を提供できる可能性が示唆された。　しかし、本研究は相関関係の分析に留まるため、・「抗体ができやすい人＝健康状態が良く感染リスクが低い」・「抗体ができにくい人＝強力な免疫抑制療法を受けており感染・重症化リスクが高い」といった因果関係の逆転の可能性も考慮する必要がある。　また、本研究では、ワクチンの種類・接種回数の影響、抗体価の高低、行動習慣（通勤・外出頻度）の影響は評価されていない。感染リスク要因の考察　感染リスク要因として、年齢が若いこと、子供との同居、感染対策の実施が挙げられた。「感染対策をしている人の感染リスクが高い」という結果は直感的に意外だが、これは 「感染リスクが高い人ほど対策をしているが、免疫が弱いため、それでも感染しやすい」という背景を反映しているという可能性がある。　本研究は、免疫抑制患者における抗S Abの有無とCOVID-19感染・入院リスクの相関を示し、免疫抑制患者のCOVID-19管理戦略を考えるうえで重要な知見を提供していると考えられる。

　2024年12月、鳥インフルエンザにより入院していた米ルイジアナ州の住民が死亡した。米国初の鳥インフルエンザによる死亡例である。死亡した患者について同州の保健当局は、「65歳以上で基礎疾患があったと報告されている」と発表した。患者は、A型鳥インフルエンザウイルス（H5N1亜型）に感染した野鳥や個人の庭で飼育されていた家禽との接触により感染したという。なお、同州で他にヒトへの感染例は確認されていない。　米疾病対策センター（CDC）は1月6日付の声明で、「ルイジアナ州での死亡者について入手可能な情報を慎重に精査したが、一般市民に対するリスクは依然として低いとの評価に変わりはない。最も重要なのは、ヒトからヒトへの感染は確認されていないということだ」と強調している。　死亡した患者は遺伝子型がD1.1のH5N1亜型に感染していた。これは、2024年暮れにカナダで13歳の少女が感染・重症化した原因となったウイルスと同じ亜型である。ルイジアナ州の患者に感染したウイルスの遺伝子配列を解析したところ、感染の過程で生じたと考えられる、まれな変異が確認された。しかし、この変異はウイルスを媒介したとみられる動物では確認されなかった。CDCは、「気がかりなことであり、またH5N1亜型はヒトへの感染過程で変化し得ることを再認識させる出来事であるが、こうした変化が動物宿主やヒトでの感染の初期段階で確認されれば、より懸念が強まるだろう」と12月26日付のニュースで指摘している。　CDCの以前の説明によると、これまでに報告されている鳥からヒトへの他の感染例のほとんどは大手養鶏場の従業員で発生したものであり、「ルイジアナ州の患者は、庭で飼っている家禽との接触に関連した米国初のH5N1亜型による鳥インフルエンザ症例」とされている。　またCDCは、米国でH5N1亜型による重症の鳥インフルエンザ症例の出現は、予想外のことではなかったと強調。「H5N1亜型による感染症は、他国では2024年以前からヒトでの重症化に関係しており、その中には死亡に至った症例もあった」としている。それでも、今回のケースは、鳥に接触する機会がある人は誰もが注意する必要があることを再認識させるものだとの見方を示している。　米国では2024年以来、少なくとも66人の鳥インフルエンザ感染者が確認されている。最も多くの症例が報告されているのはカリフォルニア州であり、そのほかワシントン州やコロラド州などからも報告されている。感染者は、感染した家禽や乳牛と接触したことのある労働者が大部分を占めている。現時点で、鳥インフルエンザのヒトへの伝播を示すエビデンスはなく、ほとんどの症例は軽症で、主な症状は結膜炎である。また、ヒトからヒトへの感染による死亡例は報告されていない。　2024年12月10日、CDCは、カリフォルニア州在住の子どもから検出された鳥インフルエンザウイルスの株が、乳牛と家禽、過去の感染者から検出されたH5N1亜型に類似していたことを報告した。この子どもに、感染した家畜との接触歴はないという。一方、カリフォルニア州の保健当局も12月17日、この子どもがどのように鳥インフルエンザウイルスに曝露したのかを調査中であることを明らかにしている。なお、この子どもは抗ウイルス薬の投与を受け、その後回復している。このケースでは、ヒトからヒトへの感染は確認されておらず、子どもの家族も全員、検査で陰性だった。　米ネブラスカ大学グローバル・センター・フォー・ヘルスセキュリティーのJames Lawler氏は、「New York Times」の取材に対し、「これは、現時点で大いに懸念すべき問題だといえる。パニックになるべきではないが、何が起こっているのか明らかにするために多くのリソースを投じるべきであることは確かだ」と述べている。

　重症ではないインフルエンザ患者に対する抗ウイルス薬の効果を調査した結果、バロキサビルは高リスク患者の入院リスクを低減し、症状改善までの時間を短縮する可能性があったものの、その他の抗ウイルス薬は患者のアウトカムにほとんどまたはまったく影響を与えないか不確実な影響であったことを、中国・山東大学のYa Gao氏らが明らかにした。JAMA Internal Medicine誌オンライン版2025年1月13日号掲載の報告。　インフルエンザは重大な転機に至ることがあり、高リスク者ではとくに抗ウイルス薬が処方されることが多い。しかし、重症でないインフルエンザの治療に最適な抗ウイルス薬は依然として不明である。そこで研究グループは、重症ではないインフルエンザ患者の治療における抗ウイルス薬の有用性を評価するため、系統的レビューとネットワークメタ解析を行った。　研究グループは、MEDLINE、Embase、CENTRAL、CINAHL、Global Health、Epistemonikos、ClinicalTrials.govをデータベース開設から2023年9月20日まで検索した。対象は、重症ではないインフルエンザ患者の治療として、直接作用型インフルエンザ抗ウイルス薬をプラセボ、標準治療（各施設のプロトコールに準拠またはプライマリケア医の裁量）、他の抗ウイルス薬と比較したランダム化比較試験であった。ペアのレビュワーが独立して試験をレビューしてデータを抽出し、バイアスリスクを評価した。頻度論に基づく変量効果モデルを用いたネットワークメタ解析でエビデンスを要約し、GRADEアプローチでエビデンスの確実性を評価した。主要アウトカムは死亡率、入院、集中治療室入室、入院期間、症状緩和までの時間、抗ウイルス薬耐性の発現、有害事象などであった。　主な結果は以下のとおり。・3万4,332例が参加した73件の試験が適格となった。平均年齢の中央値は35.0歳、男性が49.8％であった。・評価された抗ウイルス薬は、バロキサビル、オセルタミビル、ラニナミビル、ザナミビル、ペラミビル、umifenovir、ファビピラビル、アマンタジンであった。・すべての抗ウイルス薬は、標準治療またはプラセボと比較して、低リスク患者と高リスク患者の死亡率にほとんどまたはまったく影響を与えなかった（エビデンスの確実性「高」）。・抗ウイルス薬（ペラミビルとアマンタジンはデータなし）は、低リスク患者の入院にほとんどまたはまったく影響を与えなかった（エビデンスの確実性「高」）。・高リスク患者の入院については、オセルタミビルはほとんどまたはまったく影響を与えず（リスク差[RD]：－0.4％、95％信頼区間[CI]：－1.0～0.4、エビデンスの確実性「高」）、バロキサビルはリスクを低減した可能性があった（RD：－1.6％、95％CI：－2.0～0.4、エビデンスの確実性「低」）。他の抗ウイルス薬は効果がほとんどないか不確実な影響である可能性があった。・バロキサビルは症状持続期間を短縮した可能性が高く（平均差[MD]：－1.02日、95％CI：－1.41～－0.63、エビデンスの確実性「中」）、umifenovirも症状持続期間を短縮した可能性があった（MD：－1.10日、95％CI：－1.57～－0.63、エビデンスの確実性「低」）。オセルタミビルは症状持続期間に重要な影響をもたらさなかった（MD：－0.75日、95％CI：－0.93～－0.57、エビデンスの確実性「中」）。・治療に関連する有害事象については、バロキサビルでは有害事象がほとんどまたはまったくなかった（RD：－3.2％、95％CI：－5.2～－0.6、エビデンスの確実性「高」）。オセルタミビルでは有害事象が増加した可能性が高かった（RD：2.8％、95％CI：1.2～4.8、エビデンスの確実性「中」）。　これらの結果より、研究グループは「この系統的レビューとメタ解析により、バロキサビルは重症でないインフルエンザ患者の治療に関連する有害事象を増加させることなく、高リスク患者の入院リスクを低減し、症状改善までの時間を短縮する可能性があることが判明した。他のすべての抗ウイルス薬は、アウトカムにほとんどまたはまったく影響を与えないか、または不確かな影響しかなかった」とまとめた。

エムポックス薬の日本承認に専門家が驚いているエムポックスに適応を有する抗ウイルス薬tecovirimatをこの年末に日本が承認したことに専門家が驚いています1）。というのも、昨年に結果が判明した無作為化試験2つ・PALM007試験とSTOMP試験のどちらでもエムポックス治療効果が認められなかったからです。東京の日本バイオテクノファーマが先月12月27日に日本でのtecovirimatの承認を手にしました2,3）。日本での商品名はテポックスで、適応にはエムポックスに加えて、痘そう、牛痘、痘そうワクチン合併症の治療を含みます。コンゴ民主共和国（Democratic Republic of the Congo）での無作為化試験であるPALM007試験の結果は昨夏2024年8月に発表され、クレードIのエムポックスの小児や成人の病変消失の比較で残念ながらtecovirimatはプラセボに勝てませんでした4）。PALM007試験で対象としたクレードIはコンゴ民主共和国やコンゴ共和国（Republic of the Congo）などの中央アフリカのいくつかの国で多く5）、感染の病状はより重く、西アフリカで広まるクレードIIに比べて死亡率が高いことが知られます（クレードIIの死亡率は約4％、クレードIは約11％6））。先月12月に結果が速報されたもう1つの無作為化試験であるSTOMP試験はクレードIIのエムポックス患者を対象とし、病変消失までの期間がtecovirimat群とプラセボ群でやはり差がありませんでした7）。ヒトへ安全に投与しうるが効果のほどはわかっていなかった2022年に、欧州連合（EU）と英国は男性と性交する男性（MSM）におけるエムポックス蔓延を受けてtecovirimatを承認しています。その承認時にEUは新たな試験結果が判明したらその扱いを見直すとしており、実際PALM007試験とSTOMP試験の結果を俎上に載せると欧州医薬品庁（EMA）の部門長Marco Cavaleri氏は言っています1）。また、ブラジル、スイス、アルゼンチンで進行中の試験結果も検討されます。そういう状況で日本がtecovirimatを承認したことはなんとも不可解だとCavaleri氏は話しています。エムポックスの疫学、ワクチン、治療、政策に関する論文8）を昨年11月に発表したメリーランド大学の薬理学者John Rizk氏は、承認の経緯が不可解なことが多いのは承知しているが、それでも日本のtecovirimat承認には驚愕した（shocker to me）と言っています。EUと同様に2022年にtecovirimatを承認した英国はというと、異例な事態の下で承認された薬すべてを毎年見直すことにしているとScienceに伝えています1）。米国FDAはエムポックスへのtecovirimat使用を承認していません。しかし、生物兵器として悪用される恐れがある痘そう（smallpox）への使用を日本と同様に承認しています。tecovirimatのエムポックスと痘そうに対する効果の仕組みは同じであり、痘そうへの同剤の承認も再考が必要かもしれません。生物兵器の襲来に備えた治療は必要だと思うが、tecovirimatに頼るのは気乗りしないとSTOMP試験リーダーTimothy Wilkin氏は言っています1）。参考1）In a ‘shocker’ decision, Japan approves mpox drug that failed in two efficacy trials / Science 2）新医薬品として承認された医薬品について / 厚生労働省3）テポックスカプセル 200mg（Tecovirimat）製造販売承認を取得 / 日本バイオテクノファーマ株式会社4）NIH Study Finds Tecovirimat Was Safe but Did Not Improve Mpox Resolution or Pain / NIH 5）Epidemiology of Human Mpox ‐ Worldwide, 2018-2021 / CDC 6）Bunge EM, et al. PLoS Negl Trop Dis. 2022;16:e0010141.7）The antiviral tecovirimat is safe but did not improve clade I mpox resolution in Democratic Republic of the Congo / NIH8）Rizk Y, et al. Drugs. 2025;85:1-9.

　米国疾病予防管理センター（CDC）のShikha Garg氏らは、米国で2024年3月～10月に確認された高病原性鳥インフルエンザA（H5N1）のヒト感染症例46例の特徴について報告した。1例を除き、感染動物への曝露により短期間の軽度の症状を呈し、ほとんどの患者は迅速な抗ウイルス治療を受け、ヒトからヒトへのA（H5N1）ウイルスの伝播は認められなかったという。NEJM誌オンライン版2024年12月31日号掲載の報告。米国での46例について調査報告　米国の州および地域の公衆衛生当局は、A（H5N1）ウイルスの感染疑いまたは感染が確認された動物（家禽、乳牛）に、職業上曝露した人々を曝露後10日間モニタリングし、症状のある人から検体を採取してCDCのヒトインフルエンザリアルタイムRT-PCR診断パネルインフルエンザA（H5）亜型アッセイを用いてA（H5N1）ウイルスが検出された人を特定した。感染が確認された患者に対し、標準化された新型インフルエンザ症例報告書を用いて調査が行われた。　2024年3月28日～10月31日に、6州でA（H5N1）のヒト感染症例が18歳以上の成人において46例確認された。このうち、感染家禽への曝露が20例、感染牛への曝露が25例で、1例は動物または症状のある人への曝露が特定できなかった。　この1例は、複数の基礎疾患を有しており非呼吸器症状で救急外来を受診・入院し、インフルエンザA陽性であったためオセルタミビルによる治療を受け3日後に退院したが、定期サーベイランスにより州公衆衛生研究所にてA（H5N1）感染が検出された。感染動物への曝露症例は全例が殺処分作業従事者、症状は軽度　動物曝露45例の年齢の中央値は34歳で、全例、感染動物の殺処分作業に従事しており、感染患者同士の直接接触は確認されなかった。　全例が軽症で、入院や死亡は報告されなかった。最も多い症状は結膜炎（42例、93％）で、次いで発熱22例（49％）、呼吸器症状16例（36％）の順であった。15例（33％）は結膜炎のみであった。症状発症日のデータがあり症状が消失した16例において、症状持続期間中央値は4日（範囲：1～8）であった。　ほとんどの患者（39例、87％）はオセルタミビルを投与され、データ入手できた患者において、症状発現から投与開始までの期間中央値は2日（範囲：0～8）、投与期間中央値は5日（範囲：3～10）であった。　動物曝露患者の家庭内接触者97例において、新たな感染症例は確認されなかった。　なお、最も多く使用されていた個人防護具（PPE）の種類は、手袋（71％）、保護メガネ（60％）、フェイスマスク（47％）であった。

　医薬品医療機器総合機構（PMDA）は12月17日、新型コロナウイルス感染症治療薬のエンシトレルビル フマル酸（商品名：ゾコーバ錠）およびモルヌピラビル（商品名：ラゲブリオカプセル）について、妊娠する可能性のある女性への投与における適正使用のお願いを発出した1）。　新型コロナウイルス感染症の経口抗ウイルス薬であるエンシトレルビルおよびモルヌピラビルは、催奇形性リスクを有することから、妊婦または妊娠している可能性のある女性への投与は禁忌とされている。一方で、各薬剤の投与後に妊娠が判明した症例の報告が現在も継続している。これまでに、エンシトレルビルで54例、モルヌピラビルで19例が報告されている。　今回公表された「PMDAからの医薬品適正使用のお願い」には、以下のとおり記載している。妊娠する可能性のある女性への投与に際しての注意事項　妊娠する可能性のある女性への投与に際しては、本剤投与の必要性を十分に検討すること。また、投与が必要な場合には、次の注意事項に留意すること。●本剤投与開始前に十分な問診により患者が妊娠していないこと及び妊娠している可能性がないことを確認すること。●次の事項について、本剤投与開始前に患者に説明すること。・妊娠中に本剤を服用した場合、胎児に影響を及ぼす可能性があること。・本剤服用中に妊娠が判明した又は疑われる場合は、直ちに服用を中止すること。・本剤服用中及び最終服用後2週間（ゾコーバ錠）又は4日間（ラゲブリオカプセル）における妊娠が判明した又は疑われる場合は、速やかに医師、薬剤師等に相談すること。　これらの注意事項の確認とともに、製造販売業者が周知している薬剤服用時の事前のチェックリスト（医薬品リスク管理計画書[RMP]医療従事者向け資材）および処方された女性患者と家族向けの資材（RMP患者向け資材）の活用を促している2～5）。　また厚生労働省は同日に、上記の内容について、両剤の添付文書の重要な基本的注意の項目に追記する改訂指示を発出した。

妊娠はウイルス様配列を目覚めさせて胎児発育に必要な造血を促す体内の赤ちゃんを育てるにはいつもに比べてかなり過分な血液が必要で、赤血球は妊娠9ヵ月の終わりまでにおよそ2割増しとなって胎児や胎児を養う胎盤の発達を支えます1）。その赤血球の増加にホルモンが寄与していますが、ヒトやその他の哺乳類が妊娠中に赤血球をどういう仕組みで増やすかはよくわかっていませんでした。先週24日にScienceに掲載された研究で、哺乳類ゲノムにいにしえより宿るウイルス様要素が妊娠で目覚め、免疫反応を誘発して血液生成を急増させるという思いがけない仕組みが判明しました2,3）。それらのウイルス様配列はトランスポゾンや動く遺伝子（jumping gene）としても知られます。トランスポゾンは自身をコピーしたり挿入したりしてゲノム内のあちこちに移入できる遺伝配列で、ヒトゲノムの実に半数近くを占めます。哺乳類の歴史のさまざまな時点でトランスポゾンのほとんどは不活性化しています。しかしいくつかは動き続けており、遺伝子に入り込んで形成される長い反復配列や変異はときに体を害します。トランスポゾンは悪さをするだけの存在ではなく、生理活性を担うことも示唆されています。たとえば、トランスポゾンの一種のレトロトランスポゾンは造血幹細胞（HSC）を助ける作用があるらしく、炎症反応を生み出すタンパク質MDA5の活性化を介して化学療法後のHSC再生を促す働きが先立つ研究で示唆されています4）。妊娠でのレトロトランスポゾンの働きを今回発見したチームははなからトランスポゾンにあたりをつけていたわけではありません1）。University of Texas Southwestern Medical Centerの幹細胞生物学者Sean Morrison氏とその研究チームは、妊娠中に増えるホルモン・エストロゲンが脾臓の幹細胞を増やして赤血球へと発達するのを促すことを示した先立つ取り組みをさらに突き詰めることで今回の発見を手にしました。研究チームはまず妊娠マウスとそうでないマウスの血液幹細胞の遺伝子発現を比較しました。その結果、幹細胞はレトロトランスポゾンの急増に応じて抗ウイルス免疫反応に携わるタンパク質を生み出すようになり、やがてそれら幹細胞は増え、一部は赤血球になりました。一方、主だった免疫遺伝子を欠くマウスは妊娠中の赤血球の大幅な増加を示しませんでした。また、レトロトランスポゾンが自身をコピーして挿入するのに使う酵素を阻止する逆転写酵素阻害薬を投与した場合でも妊娠中に赤血球は増えませんでした。研究はヒトに移り、妊婦11人の血液検体の幹細胞が解析されました。すると妊娠していない女性（3人）に比べてレトロトランスポゾン活性が高い傾向を示しました。HIV感染治療のために逆転写酵素阻害薬を使用している妊婦6人からの血液を調べたところヘモグロビン濃度が低下しており、全員が貧血になっていました。逆転写酵素阻害薬を使用しているHIV患者は妊娠中に貧血になりやすいことを示した先立つ試験報告5）と一致する結果であり、逆転写酵素阻害薬使用はレトロトランスポゾンがもたらす自然免疫経路の活性化を阻害することで妊婦の貧血を生じ易くするかもしれません。より多数の患者を募った試験で今後検討する必要があります。他の今後の課題として、妊娠がどういう仕組みでレトロトランスポゾンを目覚めさせるのかも調べる必要があります。レトロトランスポゾンを目覚めさせる妊娠以外の要因の研究も価値がありそうです。たとえば、細菌が皮膚細胞（ケラチノサイト）の内在性レトロウイルスを誘って創傷治癒を促す仕組みが示されており6）、組織損傷に伴って幹細胞のレトロトランスポゾンが活性化する仕組みがあるかもしれません。また、組織再生にレトロトランスポゾンが寄与している可能性もあるかもしれません。参考1）Pregnancy wakes up viruslike ‘jumping genes’ to help make extra blood / Science 2）Phan J, et al. Science. 2024 Oct 24. [Epub ahead of print]3）Children’s Research Institute at UT Southwestern scientists discover ancient viral DNA activates blood cell production during pregnancy, after bleeding / UT Southwestern 4）Clapes T, et al. Nat Cell Biol. 2021;23:704-717.5）Jacobson DL, et al. Am J Clin Nutr. 2021;113:1402-1410.6）Lima-Junior DS, et al. Cell. 2021;184:3794-3811.

　インフルエンザウイルス曝露者に対する抗ウイルス薬の有効性を評価したシステマティックレビューとネットワークメタ解析の結果が、2024年8月24日号のLancet誌に報告された。本研究では、MEDLINE、Embase、Cochrane Central Register of Controlled Trials、Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature、Global Health、Epistemonikos、ClinicalTrials.govを用いて、11,845本の論文と関連レビューから18件の研究を確認し、このうち33件の研究をシステマティックレビューに含めている。概要は「季節性インフル曝露後予防投与、ノイラミニダーゼ阻害薬以外の効果は？／Lancet」のとおりでザナミビル、オセルタミビル、ラニナミビル、バロキサビルは、重症化リスクの高い被験者において、季節性インフルエンザ曝露後、速やか（48時間以内）に投与することで症候性インフルエンザの発症を大幅に軽減する可能性が示唆され、重症化リスクの低い人では、症候性インフルエンザの発症を大幅に軽減しない可能性が示唆された。　過去には、2017年のインフルエンザウイルス曝露者に対する予防投与のシステマティックレビューで、オセルタミビルまたはザナミビルの曝露後予防投与により有症状のインフルエンザ発生を減少させる効果が報告されていたが（Doll MK, et al. J Antimicrob Chemother. 2017;72:2990-3007）、エビデンスの質や確実性は評価されていなかった。当時は、これらのエビデンスを参考に、WHOやIDSAのガイドライン（Uyeki TM, et al. Clin Infect Dis. 2019;68:e1-e47.）では、インフルエンザウイルス曝露後に、合併症のリスクが非常に高い患者に対して、抗ウイルス薬の予防投与が推奨された。本邦の現場でも、インフルエンザウイルス曝露後の予防投与は保険適用外だが、病院や医療施設内で曝露者が発生したときなどに、重症化や合併症リスクを参考に、個々の患者ごとに適応を検討していた。　本研究の結果から、2024年9月17日にWHOのガイドラインが更新されており、抗インフルエンザ薬（バロキサビル、ラニナミビル、オセルタミビル、ザナミビル）の曝露後予防投与は、ワクチン接種の代わりにはならないが、きわめてリスクの高い患者（85歳以上の患者、または複数のリスク要因をもつ若年者）には曝露後48時間以内の投薬が推奨されている。　さて、われわれのプラクティスについて考えてみる。本研究では、曝露後予防投与で入院や死亡率の低下を確認することはできていないが、曝露後予防投与はインフルエンザ重症化リスクの高い患者群では発症抑制（確実性は中程度）の効果が期待でき、重症化リスクの低い人では、季節性インフルエンザに曝露後、速やかに投与しても症候性インフルエンザの発症を大幅に軽減しない可能性が示唆された（確実性は中程度）。インフルエンザ重症化リスクの高い患者群では、インフルエンザに罹患することで重症化やADL低下につながることが予測され、適切な患者を選定して曝露後予防投与を行うことはメリットがあるだろう。　そのため、インフルエンザウイルス曝露後予防は、これまでどおりインフルエンザの重症化や合併症リスクを個々の症例で検討することが良いと考える。　曝露後予防投与時の抗ウイルス薬では、オセルタミビルやザナミビルに加えて、本研究では、ラニナミビルやバロキサビルも有効性を確認することができた。ラニナミビルやバロキサビルは、オセルタミビルやザナミビルに対して、単回投与が可能という強みをもつため、抗ウイルス薬の複数回投与が困難な環境ならば使用を考慮してもよいのかもしれない。しかし、オセルタミビルのように、過去の使用実績が豊富で安価な薬剤を選択できる場合は、これまでどおりこれらの薬剤を選択してよいと考える。

　入院を要する重症インフルエンザに対する抗ウイルス薬の有効性を評価したシステマティックレビューとネットワークメタ解析の結果が、Lancet誌2024年8月24日号に報告された。評価対象としたアウトカムは、症状改善までの期間、入院期間、ICU入院、侵襲的機械換気への移行、機械換気の期間、死亡、退院先、抗ウイルス薬耐性の発現、有害事象、治療関連有害事象、重篤な有害事象に設定された。季節性インフルエンザによる入院期間は、オセルタミビル（平均群間差：－1.63日、95％信頼区間：－2.81～－0.45）およびペラミビル（－1.73日、－3.33～－0.13）投与において有意な短縮を認めたものの、エビデンスの確実性は「低（low）」であった。ランダム化比較試験のデータが乏しく、死亡率など重要な患者の転帰に及ぼす効果について確実性の高いエビデンスは得られなかった。　インフルエンザは入院を要するウイルス性呼吸器感染症の重要な原因である。季節性インフルエンザの入院患者は、重症肺炎、呼吸不全、多臓器不全、二次的な細菌感染症などの合併症を発症し、死亡につながる可能性がある。インフルエンザで入院した成人の致死率は4～8％程度であるが、新型インフルエンザによるパンデミックの際や免疫不全の患者では致死率が高くなる場合がある（10～15％以上）。したがって、重症インフルエンザに対する効果的な治療法を特定することは、公衆衛生上重要な課題である。　ノイラミニダーゼ阻害薬などの抗ウイルス薬は、重症インフルエンザ患者に対して投与することが推奨されている。過去に報告されたシステマティックレビューとメタ解析では、ノイラミニダーゼ阻害薬による早期治療は、治療が遅れたり治療しなかった場合と比較して、死亡率の低下や入院期間の短縮につながる可能性があることが示唆されていた。ただし、重症インフルエンザに対して利用可能なすべての抗ウイルス薬治療を評価したネットワークメタ解析はなく、最適な抗ウイルス薬は不明であった。　本研究では8件のランダム化比較試験がシステマティックレビューに含まれ、そのうち6件がネットワークメタ解析の対象となった。重症インフルエンザで入院した患者において、オセルタミビルとペラミビルは標準治療またはプラセボと比較して入院期間を短縮する可能性が示されたが、含まれているランダム化比較試験の数が少なくデータが不足していたため、証拠の確実性は低いものであった。同様の理由で、すべての抗ウイルス薬が死亡率やその他の重要な患者の転帰に及ぼす影響を正確に評価することは困難であった。そのため、重症インフルエンザ患者に対する抗ウイルス薬の有効性を精密に評価するためには、十分な検出力を持つ臨床試験を行う必要があると述べられている。　本研究のLimitationとして、二次性細菌感染症やインフルエンザのタイプ（A型、B型）が結果に与える影響を評価することができなかったことや、小児および高齢者に対する抗ウイルス薬の有効性を検討できなかったことが挙げられる。また、本研究では重症インフルエンザ患者を対象としており、われわれが日常で診療することが多い外来レベルのインフルエンザ患者に対する抗ウイルス薬の有効性については言及できない。

わが国初のダニ媒介性脳炎予防ワクチン「タイコバック水性懸濁筋注」今回は、組織培養不活化ダニ媒介性脳炎ワクチン（商品名：タイコバック水性懸濁筋注0.5mL/小児用水性懸濁筋注0.25mL、製造販売元：ファイザー）を紹介します。本剤はわが国初のダニ媒介性脳炎の予防ワクチンであり、致死的な経過および後遺症の予防が期待されています。＜効能・効果＞本剤は、ダニ媒介性脳炎の予防の適応で、2024年3月26日に製造販売承認を取得しました。＜用法・用量＞初回免疫の場合、16歳以上には1回0.5mL、1歳以上16歳未満には1回0.25mLを3回、筋肉内に接種します。2回目接種は1回目接種の1～3ヵ月後、3回目接種は2回目接種の5～12ヵ月後に接種します。免疫の賦与を急ぐ場合には、2回目接種を1回目接種の2週間後に行うことができます。追加免疫の場合、16歳以上には1回0.5mL、1歳以上16歳未満には1回0.25mLを筋肉内に接種します。＜安全性（0.5mL製剤の場合）＞重大な副反応として、ショック、アナフィラキシー、多発性硬化症、急性散在性脳脊髄炎、ギラン・バレー症候群、脊髄炎、横断性脊髄炎、脳炎（いずれも頻度不明）があります。その他の頻度の高い副反応として、注射部位疼痛（35.0％）、下痢（10％以上）があります。10％未満の副反応には、注射部位出血、注射部位腫脹などの局所症状、上気道感染、浮動性・回転性めまい、悪心、嘔吐、腹痛、皮膚そう痒症、発疹などがあります。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、ダニ媒介性脳炎を予防するためのワクチンです。2.ワクチン接種したすべての人で、ダニ媒介性脳炎ウイルスへの感染が完全に予防されるわけではありません。マダニに咬まれるリスクが高い環境下では、虫よけ剤の使用や皮膚の露出を少なくするなど、基本的な感染リスク低減対策をとってください。3.接種は、3回の接種を行う「初回免疫」と必要に応じて接種を行う「追加免疫」があります。初回免疫1回目の接種のみでは、発症の予防を期待することはできません。4.ショック、アナフィラキシーが現れることがあるので、医師の監視下で接種を行います。接種後、少なくとも15分間は座って安静にしてください。＜ここがポイント！＞ダニ媒介性脳炎（tick-borne encephalitis：TBE）は、TBEウイルスを保有するマダニに咬まれることで感染・発症します。TBEは重度の急性臨床経過をたどり、日本に多い極東亜型ウイルスの感染では、7～14日の潜伏期間後に頭痛、発熱、悪心、嘔吐が現れ、進行すると精神錯乱や昏睡、痙攣などの脳炎症状が生じることがあります。致死率は20％以上で、生存者であっても30～40％に後遺症が残るとされています。TBEに対する抗ウイルス治療はなく、対症療法が中心となります。本剤はTBEを予防するためのワクチンで、TBEリスク地域でレクリエーションや農業・林業などの野外活動でマダニに咬まれるリスクがある人に接種が推奨されます。ただし、接種したすべての人で感染が予防されるわけではないので、マダニに咬まれるリスクが高い場合には、虫よけ剤の塗布や防護服の着用または皮膚露出を避けるなど、感染リスク低減のための基本的な対策が重要です。本剤は、TBEウイルスをSPF発育鶏卵から採取したニワトリ胚初代培養細胞で増殖させ、得られたウイルスをホルムアルデヒドで不活化した後、精製し、安定剤およびアジュバント（水酸化アルミニウム懸濁液）を加えたものです。TBEウイルスに感染歴のない日本人健康成人および健康小児を対象とした国内第III相試験（B9371039試験：初回免疫）において、本剤を3回接種した4週間後にTBEウイルス中和抗体陽性率は成人および小児とも90％以上に達しました。また、追加免疫における海外第IV相試験（223試験）や免疫持続性における海外第IV相試験（690701試験、691101［B9371010］試験）で本剤の有効性が確認されています。なお、ダニ媒介性脳炎ワクチンは、医療上の必要性が高いワクチンとして厚生労働省からの要請を受けて開発されました。

食塩水点鼻で風邪の小児が2日早く回復食塩水の点鼻が風邪の小児の回復を早めました。英国・エジンバラ大学のSteve Cunningham氏が欧州呼吸器学会（European Respiratory Society：ERS）年次総会で発表したELVIS-Kids試験結果によると、親が塩を溶かして作る濃い目の食塩水の点鼻でくしゃみや鼻詰まりなどの風邪症状が、そうしなかった小児に比べて2日早く治まりました1,2）。Cunningham氏によると、子供は1年に多ければ10～12回も風邪を引きます。風邪症状を引き起こしうるウイルスは200種を超えます3）。ゆえにそれら全般を網羅してかつ有効な治療を開発するのは困難であり、アセトアミノフェンやイブプロフェンの服用などの治療のほとんどは風邪の期間の短縮ではなく症状を緩和するのみです。Cunningham氏いわく、風邪の回復を早めうる治療はありません。しかし例外的に有望な効果を示しているものがあります。その1つが食塩水の点鼻です。食塩水の鼻への注入や噴霧が症状を減らし、回復を早めることや他の人へ移してしまうのを減らしうることが成人患者を募った先立つ試験で示唆されています4,5）。また、ELVIS-Kids試験を率いたSandeep Ramalingam氏によると、南アジアの人は風邪治療としてしばしば食塩水で鼻をすすいだりうがいをしたりしています。同氏はその治療が本当に効くのかどうかを確かめたいと思っていました。Ramalingam氏の願いがかなって実現したELVIS-Kids試験は6歳までの小児407例を募り、濃い目の食塩水を点鼻する治療といつもの手当てが比較されました。食塩水を点鼻する群の親には海塩を手渡し、それを溶かして2.6％の食塩水を作り、子への1日4回以上の点鼻を症状が解消するまで続けるように指示しました。食塩水の点鼻をしない群の親は子に店頭販売の薬を与えたり、体を休めたりすることを促すなどのいつもの手当てをしました。被験者の小児407例のうち風邪を引いたのは301例で、食塩水を点鼻する群に割り振られたその約半数の150例の風邪症状は、食塩水の点鼻なしの151例に比べて2日早く解消しました。食塩水点鼻群の風邪症状の期間は6日間、食塩水の点鼻なしの群は8日間でした。また、食塩水点鼻群の小児は薬の使用が少なくて済みました。食塩水の点鼻は他の人に風邪を移し難くする作用もあるようで、食塩水点鼻小児の同居人は風邪症状の発生をより免れていました。食塩水点鼻小児の同居人のうち風邪症状を発生したのは半数に満たない41％でしたが、食塩水点鼻なしの小児の同居人はおよそ5人に3人（58％）が風邪を引きました。食塩水点鼻治療の親の反応は良く、そのおかげで子が早く回復したと82％の親が判断しました。また、同じく8割強の81％の親は次も食塩水を点鼻すると言っています。塩は言わずもがなナトリウムと塩素でできています。その塩素が点鼻食塩水の効果を担うのかもしれません。鼻や気管の内側を覆う細胞は塩素を使って抗ウイルス作用を担う次亜塩素酸を作ります。食塩水などで塩素を増やすことはそれら細胞の次亜塩素酸生成を促し、その結果ウイルス複製が収まり、ウイルス感染期間が短縮し、症状の解消を早めうるとCunningham氏は説明しています。ただし、科学ニュースNewScientistによると、米国・バンダービルト大学のWilliam Schaffner氏はその説明を疑っています。ただの水やより低濃度の食塩水を投与する群が試験にあったとしたら、点鼻食塩水がウイルスを討って回復を早めたのか単に鼻粘膜を潤すことで症状を緩和したのかがわかったかもしれないと同氏は述べています6）。参考1）Saline nasal drops reduce the duration of the common cold in young children by two days / European Respiratory Society2）A randomised controlled trial of hypertonic saline nose drops as a treatment in children with the common cold （ELVIS-Kids trial）/ European Respiratory Society （ERS） Congress 20243）About Common Cold / CDC4）Little P, et al. Lancet Respir Med. 2024;12:619-632. 5）Ramalingam S, et al. Sci Rep. 2019;9:1015.6）Evidence mounts that saline nasal drops and sprays help treat colds / NewScientist

　重症化リスクの高い季節性インフルエンザウイルス曝露者に対し、ザナミビル、オセルタミビル、ラニナミビル、バロキサビルによる曝露後予防投与は、症候性季節性インフルエンザのリスクを低下させる可能性が示された。また、これらの抗ウイルス薬は、ヒトへの感染で重症化を引き起こす新型インフルエンザAウイルス曝露者に対しても、予防投与により人獣共通インフルエンザの発症リスクを軽減する可能性が示されたという。中国・重慶医科大学附属第二医院のYunli Zhao氏らがシステマティックレビューおよびネットワークメタ解析の結果を報告した。抗ウイルス薬のノイラミニダーゼ阻害薬による曝露後予防投与は、インフルエンザの発症および症候性インフルエンザのリスクを低減することが可能だが、その他のクラスの抗ウイルス薬の有効性は不明のままであった。Lancet誌2024年8月24日号掲載の報告。6種の抗ウイルス薬についてシステマティックレビューとネットワークメタ解析　研究グループは、WHOインフルエンザガイドラインの更新サポートのために、システマティックレビューおよびネットワークメタ解析により、抗ウイルス薬のインフルエンザ曝露後予防について評価した。　MEDLINE、Embase、Cochrane Central Register of Controlled Trials、Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature、Global Health、Epistemonikos、ClinicalTrials.govを用いて、インフルエンザ予防における抗ウイルス薬の有効性と安全性を他の抗ウイルス薬、プラセボまたは標準治療と比較した、2023年9月20日までに公開された無作為化比較試験を系統的に検索。2人1組のレビュワーが独立して試験をレビューし、データを抽出、バイアスリスクを評価した。　ネットワークメタ解析は頻度論的（frequentist）ランダム効果モデルを用いて行い、GRADE（Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation）アプローチを用いてエビデンスの確実性を評価した。　重視したアウトカムは、症候性または無症候性の感染、入院、全死因死亡、抗ウイルス薬に関連した有害事象、重篤な有害事象であった。　検索により公表論文1万1,845本を特定し、6種の抗ウイルス薬（ザナミビル、オセルタミビル、ラニナミビル、バロキサビル、アマンタジン、リマンタジン）に関する33試験・被験者1万9,096例（平均年齢6.75～81.15歳）をシステマティックレビューおよびネットワークメタ解析に組み入れた。ほとんどの試験でバイアスリスクは低いと評価された。ザナミビル、オセルタミビル、ラニナミビル、バロキサビルは軽減効果がある可能性　ザナミビル、オセルタミビル、ラニナミビル、バロキサビルは、重症化リスクの高い被験者において、季節性インフルエンザ曝露後、速やかに投与することで（例：48時間以内）症候性インフルエンザの発症を大幅に軽減する可能性が示唆された（ザナミビル［リスク比：0.35、95％信頼区間[CI]：0.25～0.50］、オセルタミビル［0.40、0.26～0.62］、ラニナミビル［0.43、0.30～0.63］、バロキサビル［0.43、0.23～0.79］、確実性は中程度）。これらの抗ウイルス薬は、重症化リスクの低い人では、季節性インフルエンザに曝露後、速やかに投与しても症候性インフルエンザの発症を大幅に軽減しない可能性が示唆された（確実性は中程度）。　また、ザナミビル、オセルタミビル、ラニナミビル、バロキサビルは、感染したヒトの重症化と関連する新型インフルエンザAウイルス曝露後に、速やかに投与したときは、人獣共通インフルエンザの発症を大幅に軽減する可能性が示唆された（確実性は低度）。　オセルタミビル、ラニナミビル、バロキサビル、アマンタジンは、すべてのインフルエンザのリスクを低下させる可能性が示唆された（症候性および無症候性の感染：確実性は中程度）。　ザナミビル、オセルタミビル、ラニナミビル、バロキサビルは、無症候性インフルエンザウイルスの感染または全死因死亡の予防に、ほとんどまたはまったく効果がない可能性が示唆された（確実性は高度または中程度）。　オセルタミビルは、入院への効果は、ほとんどまたはまったくない可能性が示唆された（確実性は中程度）。　6種の抗ウイルス薬はすべて、エビデンスの確実性は異なるが、薬剤関連の有害事象または重篤な有害事象の発現頻度を有意に増加させないことが示唆された。

　重症インフルエンザの治療に最適な抗ウイルス薬は未だ不明とされる。中国・蘭州大学のYa Gao氏らは、重症インフルエンザの入院患者において、標準治療やプラセボと比較してオセルタミビルおよびペラミビルは、入院期間を短縮する可能性があるものの、エビデンスの確実性は低いことを示した。研究の成果は、Lancet誌2024年8月24日号で報告された。WHO診療ガイドライン改訂のためのネットワークメタ解析　研究グループは、世界保健機関（WHO）のインフルエンザ診療ガイドラインの改訂を支援するために、重症インフルエンザ患者の治療における抗ウイルス薬の有用性を評価する目的で、系統的レビューとネットワークメタ解析を行った（WHOの助成を受けた）。　医学関連データベースを用いて、2023年9月20日までに発表された論文を検索した。対象は、インフルエンザが疑われるか、検査で確認された入院患者を登録し、直接作用型抗インフルエンザウイルス薬をプラセボ、標準治療（各施設のプロトコールに準拠またはプライマリケア医の裁量による）、あるいは他の抗ウイルス薬と比較した無作為化対照比較試験であった。　注目すべき主要アウトカムとして、症状改善までの期間、入院期間、死亡率のほか、侵襲的機械換気への移行、機械換気の期間、退院先、抗ウイルス薬耐性の発現、有害事象、治療関連有害事象、重篤な有害事象などの評価を行った。　頻度論に基づく変量効果モデルを用いたネットワークメタ解析でエビデンスを要約し、GRADE（Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation）アプローチによりエビデンスの確実性を評価した。死亡率に対する効果、エビデンスの確実性は「非常に低」　8件の試験（1,424例、平均年齢の幅36～60歳、男性の割合の幅43～78％）が系統的レビューの対象となり、このうち6件をネットワークメタ解析に含めた。　季節性インフルエンザおよび人獣共通インフルエンザにおけるオセルタミビル、ペラミビル、ザナミビルの死亡率に対する効果に関しては、プラセボまたは標準治療と比較した場合、どの薬剤も有効性に差はなく、エビデンスの確実性は「非常に低（very low）」であった。また、オセルタミビルとペラミビル、オセルタミビルとザナミビル、ペラミビルとザナミビルの比較でも、死亡率に対する有効性に差を認めず、エビデンスの確実性はいずれも「非常に低」だった。　季節性インフルエンザによる入院期間は、プラセボまたは標準治療に比べオセルタミビル（平均群間差：－1.63日、95％信頼区間[CI]：－2.81～－0.45）およびペラミビル（－1.73日、－3.33～－0.13）で短縮したが、いずれもエビデンスの確実性は「低（low）」だった。　また、症状改善までの期間については、標準治療と比較してオセルタミビル（平均群間差：0.34日、95％CI：－0.86～1.54、エビデンスの確実性「低」）およびペラミビル（－0.05日、－0.69～0.59、エビデンスの確実性「低」）で差がほとんどないか、差を認めなかった。有害事象、重篤な有害事象の頻度も3剤で有意差なし　有害事象および重篤な有害事象の頻度には、オセルタミビル、ペラミビル、ザナミビルで有意な差はなく、エビデンスの確実性はいずれも「非常に低」であった。　機械換気への移行、機械換気の期間、抗ウイルス薬耐性の発現、治療関連有害事象ではネットワークメタ解析を行うことはできなかったが、ペアワイズメタ解析は可能であり、機械換気への移行、抗ウイルス薬耐性の発現、治療関連有害事象に関してはザナミビルに対するオセルタミビルのリスク比は1.20～2.89の範囲であった（エビデンスの確実性はいずれも「非常に低」）。退院先を評価した試験はなかった。　著者は、「これらの知見は、重症インフルエンザ患者の治療における抗ウイルス薬の効果に関する不確実性を強調するものであるが、抗ウイルス薬の使用をある程度正当化する」「重症インフルエンザ患者における抗ウイルス薬の臨床的有用性、安全性、抗ウイルス薬耐性への影響について知るためには、より多くの臨床試験が必要である」としている。

　塩野義製薬は7月29日の第1四半期決算説明会にて、新型コロナウイルス感染症治療薬のゾコーバ（一般名：エンシトレルビル フマル酸）について、現在流通する3剤の経口コロナ治療薬の中でシェアを拡大し、とくに2024年4月以降は重症化リスク因子を有する患者への処方が多く、7月第3週時点でシェア67.6％に達したことを明らかにした。ゾコーバの重症化リスクのある患者の入院抑制効果など、リアルワールドエビデンスが蓄積されていることについて、以下のとおり説明された。入院リスクを37％減少　本剤が日本で緊急承認された2022年11月22日～2023年7月31日の期間において、国内の18歳以上のCOVID-19来院患者16万7,310例を対象に、レセプトデータベース（JMDC）を用いた入院抑制効果について、ゾコーバ群5,177例と標準対症療法群（抗ウイルス薬治療なし）16万2,133例とを比較して、投与から1ヵ月間の入院率を検証した。本結果は、Infectious Diseases and Therapy誌2024年8月号に掲載された1）。　本試験の結果、主要評価項目である理由を問わない入院イベントに関して、ゾコーバ群は対症療法群と比較して、約37％入院リスクが減少し、有意に入院イベントを抑制した（入院リスク：ゾコーバ群：0.494％ vs.対症療法群：0.785％、リスク比：0.629［95％信頼区間[CI]：0.420～0.943］、リスク差：－0.291［－0.494 ～－0.088］）。　本結果について同社は、オミクロン流行下でワクチン接種済みの患者が多い環境下においても、早期に本剤を服用することにより重症化を抑制できることを強く示唆するデータが得られたと見解を述べた。症状消失に関するグローバル第III相試験　また、患者1,888例を対象に症状消失およびLong COVIDについてフォローアップしたグローバル第III相試験（SCORPIO-HR試験）の結果について、ドイツ・ミュンヘンで開催された第25回国際エイズ学会（AIDS 2024）で発表された内容の一部についても言及された。本試験では、主要評価項目を、15の症状について症状が完全に消失し2日間以上経過したことと定義し、本剤とプラセボを比較した。本試験の結果、15症状消失までの時間短縮を示したが、統計学的な有意差は認められなかった（ゾコーバ群：12.5日vs.プラセボ群13.1日、p＝0.14）。　アジア圏（日本、韓国、ベトナム）における第III相試験（SCORPIO-SR試験）では、5症状（鼻水または鼻づまり、喉の痛み、咳、熱っぽさまたは発熱、倦怠感［疲労感］）について消失して1日以上経過したと定義し、本剤とプラセボを比較した。本試験の結果、ゾコーバ群：10.1日vs.プラセボ群10.9日、p＝0.04となり、統計学的に有意な結果が示された。　SCORPIO-HR試験およびSCORPIO-SR試験において、同じ施設でPCRの測定をしたところ、本剤を服用することでプラセボよりも速やかにウイルス量を低下させ、症状を伴うウイルス力価のリバウンドはみられなかったという。　現在、本剤について、国内の小児を対象とした症例集積や、グローバルでの予防効果の試験、グローバルでの入院から早期復帰の試験（STRIVE試験）、国内でのLong COVIDに対する前向き試験なども進行中だ。

言葉の由来“influenza”という言葉は、ラテン語の“influentia”（流れ込む）から派生したものだそうです。これは“influence”（影響）という英単語の語源でもあるようです。過去の記録によれば、当時の人々は、この病気が天体の影響によって引き起こされると考えていたようで、とくに占星術の影響が強かった中世では、星々の位置が地上の出来事に影響を与えると信じられていたそうです。このため、突然広がる流行性の病気は、天体からの影響だと解釈されていたわけです。興味深いことに、18世紀ごろまでは“influenza di freddo”（寒さの影響・流れ込み）という言い方もされており、寒気が体内に「流れ込む」ことで病気が発生するとも考えられていたようです。時代が変わり、19世紀後半に病原体としてのウイルスが発見されるまで、この「天体の影響」や「寒気の流れ込み」という概念が続いていました。現代の医学では、インフルエンザはウイルス感染症であることが明らかになっていますが、その名称には中世の人々の世界観が今も残っているようです。なお、“influenza”は日本語でも「インフルエンザ」ですが、日本では古くは「地域名＋かぜ」あるいは「流行性感冒」と呼ばれており、ウイルスが分離され、命名されるまでは、この病気に対する特別な名前はなかったようです。併せて覚えよう！ 周辺単語抗ウイルス治療antiviral therapy混合感染concomitant infection抗原シフトantigenic shiftワクチンvaccine飛沫感染予防droplet precautionこの病気、英語で説明できますか？Influenza, commonly known as "flu", is a highly contagious respiratory illness caused by influenza viruses. It can cause mild to severe illness and, at times, can lead to death. 参考1）Michael Quinion. “Influenza”. World Wide Words. 1998-01-03.（参照2024-07-23）2）“Tis the (Flu) Season: The History of ‘Influenza”. Merriam-Webster.（参照2024-07-23）講師紹介